1

Temadag Proteinuri Hematuri 2014

Caroline Heijl, Njurmedicin Martin Johansson, Patologi Malmö

1.  Remissen och dennas anamnestiska uppgifter. V.B komplettering via kontakt med klinikern 2. Mikroskopi

a)  Ljusmikroskopi, v.b immunohistokemi b)  Immunofluorescens c)  Elektronmikroskopi

Verktygen vid bedömning av njurbiopsier:

2

Mikroskopi

Patologen bedömer 4 s.k compartments, dessa utgör hela njuren:

1. Glomeruli 2. Tubuli 3. Kärlen 4. Interstitet

Terminologi

diffus vs - alla glomeruli är påverkade fokal - vissa glomeruli är sjuka andra normala global vs - en hel glomerulus är påverkad segmentell - en del av en glomerulus är påverkad

3

5  

4

7  

5

Fall I

19-årig kvinna, går sista året i gymnasiet, bor hemma hos föräldrarna. Röker inte. Aktiv fotbollspelare. Tidigare frisk.

Inkommer till njurmedicinen från vårdcentralen med anledning av viktökning 5kg under den senaste månaden, Klagar över bensvullnad och viss svullnad i ansiktet. Trött, men har inga andra symtom, ingen feber, inga förkylningssymtom, ingen värk.

Fall I

  Status: Ung kvinna i opåverkat at, men med bilaterala pittingödem upp till knäna   Mos ua   Ytl lg ua   Cor regelbunden rytm, frekvens 75/min., inga

biljud   Pulm ua   Buk ua

6

  Urin +++ alb, 0 hem, 0 glukos   SR 73mm/tim   CRP   Hb   P-Alb 19 g/L   P-Na 140   P-K 4   P-Kreatinin 60 umol/L   U-alb/kreatindex 668   U-alb 14 g/L   P-Tg2,3   LDL-cholesterol 6,0, HDL-cholesterol 2,7

Fall I

ANA neg RF neg ANCA neg AntiGBM neg Complementfaktorer ua Antikardiolipinak neg Leverstatus ua HIV, hepatitserologi negativ Urinsediment normalt fynd i icke-polariserat ljus Njurbiopsi

7

Ljusmikroskopi

8

Ljusmikroskopi

Visar ingenting anmärkningsvärt

IF

Visar ingenting (endast bakgrundsinfärgning)

9

EM

Schematisk skiss över specifik lesion

EM

Visar utbredda sammansmältningar av podocyternas sekundärutskott

10

EM

Visar utbredda sammansmältningar av podocyternas sekundärutskott

Diagnosförslag ?

11

Minimal change disease (MCD)

Debuterar som nefrotiskt syndrom och benignt sediment. Hos 20-30 % ses mikroskopisk hematuri. På kliniken omöjligt att skilja från FSGS, men hos barn förutsätter man att nefrotiskt syndrom beror på MCD (90%) och biopsi företas endast om barnet inte svarar på steroider

Hos vuxna svarar MCD för 15 – 20 % av de nefrotiska syndromen

MCD är eftergivligt för steroider och har utmärkt prognos. Hos barn spontanremission hos 30-40 %. Med steroider 90 % Hos vuxna kan upprepade kurer krävas och leder till bot hos 90 %.

Minimal change disease (MCD)

12

Etiologi

● Idiopatisk - majoriteten. Relaterad till abnorm cytokinutsöndring ledande till påverkan av den glomerulära permeabiliteten och som inte är sklerogent verkande

● Associerat med systemiska sjukdomar eller droger Droginducerad interstitell nefrit, NSAID, rifampicin, interferon Hodgkins sjukdom HIV

Fall II

  72årig vital herre, tidigare elektriker, slutat röka för 5 år sedan, är gift och har 5 barn-alla utflugna. Hustru diabetes mellitus.   Tidigare sjukhusvårdad p.g.a. gallsten, op för detta

1945. Tablettbehandlad hypertoni under de senaste 15 åren, men i övrigt har han varit frisk.   Söker vårdcentralen p.g.a. trötthet, blir lätt

andfådd - nu också vid promenad på plan mark. Han har svårt att få på sig skorna på eftermiddagen. Tycker det är konstigt att det blir så mycket skum i toaletten då han har kastat vatten.

13

Fall II   Tab. Salures-K 1+0+0   Tab. Metoprolol zoc 200mg 1+0+0   Status ödem fotryggar   Cor ua   BT 160/100   Pulm förlängt expirium, för övrigt ua   Buk Adipositas och svårpalperad, inga säkra resistenser   PR ua

Fall II   SR 80mm/tim   CRP 5   Hb 118 g/L   LPK 5.8   TPK 320   Leverstatus ua   P-Alb 25g/L   Elektrolyter ua

  P-Kreatinin 140 umol/l   Urin alb+++, hem +,

glukos 0   U-Albumin 10g/l   U-albumin/kreatininindex

540 g/mol   U-IgG/kreatinin index

100g/mol   Urinsediment enstaka

fingranulär cylinder, lipoidkors för övrig ua

14

Fall II   ANA neg   Antikardiolipinak neg   Complementfaktorer ua   RF neg   ANCA neg   AntiGBM neg   HIV, hepatitserologi negativ   Njurbiopsi

15

Visar ett snitt från ett tidigt stadium. Om man inte har en bra intern referens för tjockleken av kapillärlooparna är det svårt att se att de de facto är förtjockade

16

Ett sent stadium av sjukdomen visar markant förtjockade kapilllärväggar

17

Diagram över stadium II av sjukdomen. Karaktäristiskt är deposition av immunkomplex i den subepiteliala zonen. I senare stadier av sjukdomen inbakas depositen i nytt GBM och bli intramembranösa.

Stadium II av tillståndet visar kapillärt lumen, endotelial cytoplasma, ursprungligt basalmembran, subepiteliala deposit och utskott av GBM mellan depositen.

18

Typisk granulär IF vid detta tillstånd, där man även ser EM visande depositen in situ. Den granulära IF inmärkningen är diffus och global.

Det granulära IF-mönstret motsvarar de elektrontäta depositen. Diffust och globalt. Inmärkning av kapillärväggarna. Sällsynta fall kan ha segmentell inmärkning IF domineras av IgG, och ofta C3 denna inmärkning är vanligen av synnerligen låg intensitet vid primär sjukdom. Till skillnad från läget vid postinfektiös MG där det ses intensiv C3 inmärkning.

19

Diagnosförslag ?

 Membranös glomerulonefrit

20

Sjukdomar som orsakar nefrotiskt syndrom med immunkomplex: Membranös glomerulonefrit Vanlig orsak till NS hosVuxna

Etiologi -membranös glomerulonefrit

● De flesta fall är idiopatiska. De subepiteliala depositen tros uppstå från in situ immunkomplex formation. Antigenet i de idiopatiska fallen är okänt, men postuleras tillhöra podocyterna. Infektiösa agens, bakteriella, virala eller parasiter

21

Membranös glomerulopati

IgG + C3 är ju immunkomplex, är detta verkligen en podocytsjukdom Håller postulatet om podocytskadan ?

41

Diagram över de olika stadierna av membranös glomerulopati. Stadium I: Inga GBM utlöpare ses i anslutning till depositen. Stadium II: GBM utskott mellan depositen. Stadium III: Depositen ingjutes i GBM. Stadium IV: De elektrontäta partierna bleknar bort och lämnar ljusa hål och

förtjockat GBM. Stadium V: Normal subepitelial zon hos GBM, som har reparerats och

störningen har drivits mot den subendoteliala zonen.

22

Terapi vid membranös nefropati

  Maximal ACE- + ev. ARB-inhibition   Blodtryck 125/75 mmg Hg – eller lägre   Observans 6 månader; om kvarstående höggradig proteinuri; immunosuppressiv behandling   Antikoagulantia, lipidsänkare ev.

Prognos membranös nefropati

  Njuröverlevnad –  65-75% 10 år –  60% efter 15 års uppföljning

23

Fall III   39-årig man, ensamboende, frånskild, chef på mindre företag. Röker ej.   För fem år sedan drabbats av ”utbrändhet”, mycket stress, kontrollerade då blodtrycket och man sade att det var högt. För två år sedan konstaterades hypertoni (170/100) och man insatte antihypertensiva mediciner; metoprolol, tiaziddiuretikum, och för ett år sedan även nifedipin.   BT nu 130/85 mmHg

Fall III   Man har på vårdcentralen konstaterat ++för blod

på urinsticka, detta fynd fanns dock även för två år sedan (++). Patienten berättar, vid direkt förfrågan att han har nog noterat att urinen blivit lite mörkare i samband med förkylningar, ibland även då haft trängningar till miktion.   Mår nu bra, är i fullt arbete och känner sig frisk   Patienten kommer så till njurmedicinen, är mycket

irriterad över att ha blivit skickad hit- förstår inte alls varför

24

Fall III   Status gott, inga ödem, Längd 165 cm, vikt 78 kg   Mos ua   Ytl lgl ua   Cor fys ua   BT 135/85 mm Hg   Pulm ua   Buk ua   PR ua

Fall III   SR 10 mm/tim   CRP 3   Hb 150 g/L   P-Kreatinin 90 umol/L   Blodstatus, leverstatus,

blodglukos och elstatus är helt inom normalt referensområde

    Urin; +++ blod, + alb, 0

glukos   Urinsediment !

  ANA neg   Antikardiolipinak neg   RF neg   ANCA neg   Anti GBM neg   HIV, hepatiserologi

neg.

25

2711

Bild på mesangioproliferativ gn

26

Beskrivning: Glomerulus med mesangiella och perifera IgA deposit. De perifera kapillärslingorna utklädes av IgA deposit.

2742

IgA IF

Beskrivning: Massiv IgA deponering i mesangiet och i periferin, som når den vaskulära polen.

2741

IgA

27

2745

IgA

2744

IgA

28

Beskrivning: Immundepositen som ses med IF kan också beskådas ultrastrukturellt med EM och då som elektrontäta deposit, mest uttalat i mesangiet.

Beskrivning: Små deposit i ett mesangiellt fält.

29

Diagnosförslag ?

IgA nefropati

Patogenensen är okänd. IgAN förekommer primärt, som del i Henoch-Schönleins purpura, sekundärt till leversjukdom. Dessutom flera associationer till diverse tillstånd.

IgA nefropati (IgAN) är den vanligaste typen av glomerulonefrit i njurbiopsier över hela världen.

Ljusmikroskopiskt så varierar bilden vid IgA nefropati mellan minimal mesangiell expansion till diffusa proliferativa lesioner med halvmånebildning och utbredd skleros

30

IgA nefropati

IgA nefropati är en glomerulär sjukdom med dominerande IgA eller codominant IgA deposition i mesangiet, exkluderande SLE nefrit

Symtom i all enkelhet: Patienten debuterar med makro eller mikroskopisk hematuri och varierande grad av proteinuri, i undantagsfall till nefrosdimensioner

31

IgA nefropati orsakas sannolikt av ett flertal olika etiologier och patogena processer 1.  Abnorm struktur och funktion hos IgA molekyler (abnorm glykosylering av IgA) 2.  Reducerad clearance av cirkulerande IgA komplex 3.  Ökad affinitet för eller reducerad clearance av IgA deposit från glomerulära mesangiet 4.  Excessiv IgA produktion som svar på antigenexposition via slemhinnorna 5.  Excessiv exposition för ag via slemhinnorna 6.  Ökad permeabilitet av mukosan för antigen 7.  Kombination av dessa faktorer

Den histologiska bilden av IgA nefrit varierar kraftigt! Men korrelerar delvis med den kliniska bilden!

Ingen synlig lesion Fokal eller diffus mesangioproliferativ glomerulonefrit Fokal eller diffus proliferativ glomerulonefrit Fokal eller diffus skleroserande glomerulonefrit

Kombinerad proliferativ och skleroserande glomerulonefrit

32

Diagnos: Mesangioproliferativ glomerulonefrit vid IgA nefropati (PAS färgning)

2712 Mesangiell matrixökning och hypercellularitet >/=4 cellkärnor

Kärllumina är dock öppna och fina.

Diagnos: IgA nephropati med mesangiell proliferativ glomerulonefit

33

Diagnos: IgA nefropati: segmentell fokal proliferativ glomerulonefrit segmentella extrakapillära halvmånar

Henoch-Schönlein purpura ● Purpura ● Buksmärtor ● Artralgier ● Nefrit –oskiljaktlig från IgA nefrit Henoch-Schönlein purpura ses som en systemisk manifestation av IgA problemet. Präglas av vaskulit med IgA dominant immundeposit som påverkar små kärl i.e kapillärer, venoler eller arterioer. Typiskt drabbas hud GI kanalen och glomeruli. Association med artralgier och artriter

34

Fall IV   65-årig man, tidigare frisk inkommer akut p.g.a.

trötthet, diffus värk, matleda.   Han är gift, har tidigare arbetat på Posten

(brevbärare). Rökte i ungdomen, maximalt under 1-2års tid.   Viktnedgång 5 kg under de senaste månaderna.   Inga förkylningssymtom, men känner sig lite

frusen på senaste tiden, klagar över att hustrun jämt vill ha öppet fönstren. Ingen ledvärk. Inga diarréer, inget illamående – men känner ingen matlust. Inga miktionsbesvär.

Fall IV   SR 50 mm/tim   CRP 89   Hb 107 g/L   LPK 15   TPK 410   Leverstatus ua   Elstatus ua förutom;   P-Albumin 32 g/L   P-Kreatinin 620 umol/L   P-urea 20

  Urin alb 0, hem +++, glukos 0   U-albumin/kreatinin-

index 2,5   U-elfores ingen

proteinuri     Urinsediment !!

35

Fall IV   ANA neg   Antikardiolipinak neg   RF pos   Complementfaktorer ua   ANCA; MPO-ANCA positiv 320 enheter   Anti GBM negativ   Hepatit, HIV serol neg

  Njurbiopsi

36

En enskild glomerulus som fylls av halvmånebildning. Notera cellulariteten hos interstitiet.

37

  Immunfluorescensundersökningen är BLANK!!!   ( IgG, IgA, IgM, C3, C4c, F, kappa, lambda, C1q)

 Diagnosförslag?

38

  Pauci-immun crescentisk glomerulonefrit

Glomerulonefriter utan glomerulär IF kallas pauci-immun glomerulonefrit. Dessa har oftast istället höga titrar av ANCA cANCA eller pANCA

39

cANCA (PR3-ANCA)

pANCA

pANCA (MPO-ANCA)

40

Rapidly Progressive Glomerulonephritis (RPGN) och ANCA Glomerulonefriter med dramatiskt och förödande förlopp (>50 % njurfunktionsförlust inom tre månader), kallas RPGN OBS Ett kliniskt begrepp

Kännetecknande är extensiv glomerulär kapillärskada som leder till halvmånebildning, i sig ospecifikt, men indikator på svår glomerulär skada.

Halvmånebildning kan ses som den histologiskt mest svårartade expressionen av glomerulär inflammation, och då även korrelerar med grav klinisk expression.

Ett antal olika tillstånd kan ge halvmånenefrit inkl post-strep sjd, SLE, Wegeners granulomatosis och anti GBM sjd. Tidig diagnos är kritisk.

Snabb och noggrann diagnos av den glomerulonefrit som orsakar RPGN är viktig för att behandla patienten i tid.

Halvmånebildning innebär att makrofager strömmar in i Bowmans kapsel och leder till proliferation av de epiteliala celler som utkläder kapseln. Dessa tillsammans med plasmafaktorer och trombocyter utgör källa för de tillväxtfaktorer som driver bildandet av halvmånar. Vilken process som helst som leder till kapillärruptur kan ge halvmånebildning

WHO > 50 % skall ha halvmåne innan termen crescentic GN kan gälla

41

Småkärlsvaskuliter

» Temadag Inflammatoriska

systemsjukdomar

Patientfall V

  78-årig kvinna, icke rökare   Temporalisarterit för 8 år sedan   Tablettbehandlad hypertoni sedan många år

tillbaka   Gastrit, ulcus ventriculi för något år sedan.   Vårdas efter TIA med dysfasi, ordinerad Plavix   Hemskrivning uppskjuten med anledning av

kreatininstegring 100-170 µmol/L   Patienten känner sig trött

42

Fall V

  CRP 35-100   Hb 134-93 g/L   Kreatinin 73-95-267 µmol/L   U-redia; 0 albumin 0 glukos ++ blod   U-sediment 10 erythrocyter samt >25 leukocyter/tubuliceller, enstaka cellcylinder bestående av leukocyter/tubuliceller

Fall V

43

Fall V

  U-alb/kreatindex 27 g/mol (ref <3)   U-IgG/kreatindex inom normalt refomr   U-HC/kreatinin 23g /mol (ref < 0,5)

  U-sediment 10 erythrocyter samt >25 leukocyter/tubuliceller, enstaka cellcylinder bestående av leukocyter/tubuliceller

44

45

 Diagnosförslag?

46

Akut tubulointerstitiell nefrit

  Läkemedelsutlöst ( NSAID, antibiotika)

Diabetesnefropati är den ledande orsaken till ESRD i västvärlden

-ESRD är ett irreversibelt tillstånd som kräver dialys för att säkra överlevnad, alternativet tp. - Upp till 40 % av patienterna som behandlas med dialys dör inom 2 år efter initierad dialys.

Incidensen för End Stage Renal Disease ökar globalt

DM II är den vanligaste diabetesmanifestationen Upp till 40 % av diabetespatienterna utvecklar diabetesnefropati

End Stage Renal Disease (ESRD)

47

Diabetesnefropati är primärt en glomerulär sjukdom Progressionen av njursjukdom är multifaktoriell, men delas grovt in i:

- Hemodynamiska faktorer - Icke Hemodynamiska faktorer

Angiopati, advanced glycation end products (AGEs) Angiotensin II.

48

Diffus glomeruloskleros

Nodulär skleros -Kimmelstiel Wilson

49

Nodulär skleros -Kimmelstiel Wilson

Skleros av glomeruli vid ESRD sek till diabetesnefropati

50

Hyalin arterioskleros

SLUT