temas 24.- biodisponibilidad y bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD
∗ Introducción y Concepto (Tipos) ∗ Factores que afectan a la Biodisponibilidad
∗ Métodos de estimación de la Biodisponibilidad
∗ Biodisponibilidad en Magnitud
Datos plasmáticos (dosis única o múltiple)
Datos urinarios
Alcance y limitaciones BD en Magnitud ∗ Biodisponibilidad en Velocidad
∗ Importancia de la Biodisponibilidad
Temas 24.-BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
Temas 24.-BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
DisgregaciónDisgregación DisoluciónDisolución BiodisponibilidadBiodisponibilidadForma dedosificaciónForma de
dosificación
25
50
75
100
010 20 30 400 Tiempo
Con
cent
raci
ón sé
rica
Minutos
% d
isue
lto
Administración de medicamentos.Solubilidad y Permeabilidad
AbsorciónAbsorción
La disolución es necesaria para laabsorción de los principios activos
22
Biofarmacia cuyo objetivo es obtener la máxima BiodisponibilidadLa rama de la Ciencias Farmacéuticas que describe de forma cuantitativa la variabilidad de la respuesta en función de la mejor o peor formulación del medicamento.
La respuesta terapéutica se halla condicionada por:
1.- PROP. FISICO-QUIMICAS (inherente al medicamento)
2.- FORMA DE DOSIFICACION (Factores galénico-tecnológicos)
3.- SUSTRATO BIOLOGICO (organismo humano)
BIOFARMACIA. FECHAS RELEVANTES1945 Oser y col. introducen el concepto de Disponibilidad Fisiológica.
1948 Las farmacopeas más avanzadas comienzan a incorporar el ensayo de disgregación de comprimidos.
1960 Levy define la Biofarmacia (Biopharmaceutics).
1961 Levy llama la atención acerca de las limitaciones del ensayo de disgregación.
1963 Campagna y col. dan cuenta del fallo terapéutico de un tratamiento con Prednisonaprovocado por un cambio de marca de comprimidos.
1965 Se publica una revisión de Morrisan y Campbel sobre la utilidad de los ensayos in vivo e in vitro.
1970 Un grupo de médicos australianos informa de la existencia de problemas de sobredosificación con Difenilhidantoína en numerosos pacientes que atribuyen a un incremento en la biodisponibilidad originado por un cambio de excipiente en la formulación.
1972 La Asociación de Farmacéuticos Americanos (APHA) publica recomendaciones sobre ensayos biofarmacéuticos en humanos.
1974 La Oficina de Asesoramiento Técnico de los Estados Unidos emite un informe sobre evaluación de la biodisponibilidad.
Se publican en los Estados Unidos unas normas para la evaluación de informes sobre ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia.
1987 Las recomendaciones de la C.E.E. relativas a ensayos de productos farmacéuticos incluyen una referencia al control de biodisponibilidad y bioequivalencia.
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Fracción o porcentaje de la dosis que la forma de dosificación pone a disposición del organismo en condiciones óptimas de
absorbabilidad”.
Fracción o porcentaje de la dosis que la forma de dosificación pone a disposición del organismo en condiciones óptimas de
absorbabilidad”.
DISPONIBILIDAD FISIOLÓGICADISPONIBILIDAD FISIOLÓGICA
Velocidad y Cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, SE HACE DISPONIBLE EN SU LUGAR DE ACCIÓN”.
Velocidad y Cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, SE HACE DISPONIBLE EN SU LUGAR DE ACCIÓN”.
BIODISPONIBILIDAD F.D.A.BIODISPONIBILIDAD F.D.A.
Velocidad y Magnitud a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, ALCANZA LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA”.
Velocidad y Magnitud a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, ALCANZA LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA”.
BIODISPONIBILIDAD A.Ph.A.BIODISPONIBILIDAD A.Ph.A.
I.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos1.- Propiedades Fisicoquímicas2.- Propiedades Farmacotécnicas
II.-Factores Farmacocinéticos1.- Modalidad y vía de administración2.- Características farmacocinéticas (ADME)
III.- Factores Fisiológicos
I.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos1.- Propiedades Fisicoquímicas2.- Propiedades Farmacotécnicas
II.-Factores Farmacocinéticos1.- Modalidad y vía de administración2.- Características farmacocinéticas (ADME)
III.- Factores Fisiológicos
2.- Factores que Modifican la Biodisponibilidad2.- Factores que Modifican la Biodisponibilidad
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1.1.-- PROPIEDADES PROPIEDADES FISICOQUFISICOQUÍÍMICASMICAS●Tamaño de partícula● Forma cristalina
Factores que afectan a su ● PolimorfismoDisolución ● pKa-pH
(solubilidad o velocidad) ● Solvatos● Hidratos, sales, ésteres
● pKa-pH● Coeficiente de reparto
Factores que afectan al ● PolimorfismoTransporte a través de la ● Volumen molecular
Membrana ● Difusividad membrana● Cargas eléctricas● Mucus
I.-Factores Biofarmacéuticos y FarmacotécnicosI.-Factores Biofarmacéuticos y Farmacotécnicos
2.- PROPIEDADES FARMACOTÉCNICAS
Dispersiones sólidasFormación de complejos
Modificadores Cosolventesde la Solubilidad Solubilización micelar
Sustancias Hidrotropas
DiluyentesInfluencia de los Aglutinantes
Excipientes LubrificantesDisgregantes
Influencia Proceso Tipo de granulaciónTecnológico Compresión
2.2.-- PROPIEDADES FARMACOTPROPIEDADES FARMACOTÉÉCNICASCNICAS
Dispersiones sólidasFormación de complejos
Modificadores Cosolventesde la Solubilidad Solubilización micelar
Sustancias Hidrotropas
DiluyentesInfluencia de los Aglutinantes
Excipientes LubrificantesDisgregantes
Influencia Proceso Tipo de granulaciónTecnológico Compresión
I.-Factores Biofarmacéuticos Y FarmacotécnicosI.-Factores Biofarmacéuticos Y Farmacotécnicos
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Edad Vaciado gástricoSexo Motilidad intestinalPeso corporal EmbarazoTemperatura Polimorfismo genéticoMedio ambiente Flujo sanguíneo
Tiempo de administración
Edad Vaciado gástricoSexo Motilidad intestinalPeso corporal EmbarazoTemperatura Polimorfismo genéticoMedio ambiente Flujo sanguíneo
Tiempo de administración
III.- Factores FisiológicosIII.- Factores Fisiológicos
1.- MODALIDAD Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
2.- CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS (ADME)
1.1.-- MODALIDAD Y VMODALIDAD Y VÍÍA DE ADMINISTRACIA DE ADMINISTRACIÓÓNN
2.2.-- CARACTERCARACTERÍÍSTICAS FARMACOCINSTICAS FARMACOCINÉÉTICAS (ADME)TICAS (ADME)
II.-Factores FarmacocinéticosII.-Factores Farmacocinéticos
1.- Respuesta clínica
2.- Efecto Farmacológico agudoEjemplos: Dilatación pupila, Velocidad Corazón, P. sanguíneaPero Diferencias Farmacocinéticas y Farmacodinámicas interindividuales
Alimentación, Flujo sanguíneo, Estado físicoNecesario Curvas Efecto Farmacológico/ti o Dosis/Respuesta (AUC)
3.- Datos plasmáticos- AUC- Tmax- Cmax
4.- Datos urinarios- U∞ Cantidad máxima excretada- ∆U/∆t Vel excreción urinaria- Tmax tiempo excreción urinaria máximo
1.- Respuesta clínica
2.- Efecto Farmacológico agudoEjemplos: Dilatación pupila, Velocidad Corazón, P. sanguíneaPero Diferencias Farmacocinéticas y Farmacodinámicas interindividuales
Alimentación, Flujo sanguíneo, Estado físicoNecesario Curvas Efecto Farmacológico/ti o Dosis/Respuesta (AUC)
3.- Datos plasmáticos- AUC- Tmax- Cmax
4.- Datos urinarios- U∞ Cantidad máxima excretada- ∆U/∆t Vel excreción urinaria- Tmax tiempo excreción urinaria máximo
3.- Métodos de Estimación de la Biodisponibilidad3.- Métodos de Estimación de la Biodisponibilidad
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4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud
1a) Datos Plasmáticos Dosis Unica.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente
Biodisponibilidad Absoluta
Biodisponibilidad Relativa
1a) 1a) Datos PlasmDatos Plasmááticos Dosis ticos Dosis UnicaUnica..--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente
Biodisponibilidad Absoluta
Biodisponibilidad Relativa
∞= 0AUC·ClpD·F
DAUC·Clp
F 0∞
=
EV
IV
IV0
EV0
IV
IV0IV
EV
EV0EV
IV
EVABSOLUTA D
D·
AUC
AUC
DAUC·Cl
DAUC·Cl
FF
F∞
∞
∞
∞
===
∞= QeD·F
oblPr
fRe
fRe0
oblPr0
fRe
fRe0fRe
oblPr
oblPr0oblPr
REFERENCIA
PROBLEMARELATIVA D
D·
AUC
AUC
DAUC·Cl
DAUC·Cl
FF
F∞
∞
∞
∞
===
Tiempo
Conc
.plasm
ática
∞0AUC
1b) Datos Plasmáticos Dosis Múltiple.-Modelos farmacocinéticos lineales:el AUC durante un intervalo de dosificación y una vez alcanzado el estado estacionario, equivale al AUC0
∞ medida después de la administración de una sola dosis de M, siempre que se mantengan la D, F, el intervalo (∆t) y Cl
Areas comprendidas entre los tramos en estado de equilibrio en un ∆tAUCo
∞REF A1 = AUCEE A4 = AUCEE A5
AUCo∞
PRBL Dosis única = AUCEE B4 = AUCEE B5
1b) 1b) Datos PlasmDatos Plasmááticos Dosis Mticos Dosis Múúltiple.ltiple.--Modelos farmacocinéticos lineales:el AUC durante un intervalo de dosificación y una vez alcanzado el estado estacionario, equivale al AUC0
∞ medida después de la administración de una sola dosis de M, siempre que se mantengan la D, F, el intervalo (∆t) y Cl
Areas comprendidas entre los tramos en estado de equilibrio en un ∆tAUCo
∞REF A1 = AUCEE A4 = AUCEE A5
AUCo∞
PRBL Dosis única = AUCEE B4 = AUCEE B5
4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud
REFERENCIADosis única
Conc
entr
ación
plas
mát
ica
IntervaloTiempo
REF. CMAX
PRBL. CMAX
Tiempo
AUCREF=
5.40
A1
A2
A3
A4A5 A6
PROBLEMADosis únicaAUC =4,32
AUCPRB=
4.32
AUC=5.40
5 2010 35 45 55
B1 B2 B3 B4 B5B6
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2a) Datos Urinarios Dosis Unica.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente
2a) 2a) Datos Urinarios Dosis Datos Urinarios Dosis UnicaUnica..--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficiente
DAUC·Clp
F 0∞
=Tiempo
Excr
etad
a(Q
er) QMAX EXCR.
∞= 0RENAL AUC·ClQer
D·feQer
DClrQer·Clp
DAUC·Clp
F 0 ===∞
EV
IV
IV
EV
IV
IV
EV
EV
IV
EVABSOLUTA D
D·
QerQer
D·feQer
D·feQer
FF
F ===Biodisponibilidad Absoluta
Biodisponibilidad RelativaPRBL
REF
REF
PRBL
REF
PROBLRELATIVA D
D·QerQer
FF
F ==
4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud
2b) Datos Urinarios Dosis Múltiple.-Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficienteAdministrar las Formas Dosificación Referencia y Problema a ∆t fijosAnalizar muestras de orina Cantidades excretadas acumuladasConstruir la gráfica Qexcretadas (Ut) frente al tiempoDespués de un periodo de latencia líneas se rectifican ∆U/∆t = constante
para cada una de las formas de dosificación
2b) 2b) Datos Urinarios Dosis MDatos Urinarios Dosis Múúltiple.ltiple.--Q accede = Q eliminada al cabo del tiempo suficienteAdministrar las Formas Dosificación Referencia y Problema a ∆t fijosAnalizar muestras de orina Cantidades excretadas acumuladasConstruir la gráfica Qexcretadas (Ut) frente al tiempoDespués de un periodo de latencia líneas se rectifican ∆U/∆t = constante
para cada una de las formas de dosificación
Tiempo
Cantidad Excretada (Ut)
REFERENCIA
PROBLEMA
∆t
∆ URef
∆ UPrbl
PRBL
REF
REF
PRBLDD
·t/Ut/U
BD∆∆
=
4.- Biodisponibilidad en Magnitud4.- Biodisponibilidad en Magnitud
88
Ventajas Dosis Múltiple sobre Dosis Única•Cp mayores y mejor detección que con Dosis única•Cp son realmente terapéuticas •El propio paciente actúa como control•El nº de muestras se reduce (conocer farmacocinética)
Inconvenientes Dosis Múltiple sobre Dosis Única•Mucho tiempo hasta medir las áreas•Dificultad para mantener reproducibles las condiciones del ensayo (dieta, hidratación...)
Ventajas Dosis MVentajas Dosis Múúltiple sobre Dosis ltiple sobre Dosis ÚÚnicanica•Cp mayores y mejor detección que con Dosis única•Cp son realmente terapéuticas •El propio paciente actúa como control•El nº de muestras se reduce (conocer farmacocinética)
Inconvenientes Dosis MInconvenientes Dosis Múúltiple sobre Dosis ltiple sobre Dosis ÚÚnicanica•Mucho tiempo hasta medir las áreas•Dificultad para mantener reproducibles las condiciones del ensayo (dieta, hidratación...)
Parámetros a) Puntuales (exigen las autoridades sanitarias) CmaxTmax
corregidos: Cmax/AUC0∞ , AUC0
tmax /AUC0∞
b) No CompartimentalesMAT tiempo medio de absorciónMIT = MRTEV - MRTIV
c) CompartimentalesKa si cinética de orden uno a partir de datos EV e IV por:
•Wagner y Nelson•Loo-Riegelman•Deconvolución
d) Grado de Absorción Si no sigue cinética de orden uno no se puede expresar por Ka grado de absorción
Parámetros a) Puntuales (exigen las autoridades sanitarias) CmaxTmax
corregidos: Cmax/AUC0∞ , AUC0
tmax /AUC0∞
b) No CompartimentalesMAT tiempo medio de absorciónMIT = MRTEV - MRTIV
c) CompartimentalesKa si cinética de orden uno a partir de datos EV e IV por:
•Wagner y Nelson•Loo-Riegelman•Deconvolución
d) Grado de Absorción Si no sigue cinética de orden uno no se puede expresar por Ka grado de absorción
4.- Biodisponibilidad en Velocidad4.- Biodisponibilidad en Velocidad
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No es igualmente importante para todos los Medicamentos:• Estrecha relación Dosis/Respuesta• Bajo Indice Terapéutico Toxicidad• Escasa Solubilidad• Forma de Dosificación:
No es igualmente importante para todos los Medicamentos:• Estrecha relación Dosis/Respuesta• Bajo Indice Terapéutico Toxicidad• Escasa Solubilidad• Forma de Dosificación:
6.- Importancia de la Biodisponibilidad6.- Importancia de la Biodisponibilidad
Solución< Suspensión <Emulsión<Cápsulas<Comp.<Comp. RecubiertosSolución< Suspensión <Emulsión<Cápsulas<Comp.<Comp. Recubiertos
Bioequivalencia
Con
cent
raci
ón
Tiempo
Con
cent
raci
ón
Tiempo
Con
cent
raci
ón
Tiempo
Efe
cto
Biodisponibilidad
Efe
cto
Biodisponibilidad
B
A
A-B
Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas
1010
PROBLEMAS DE BIODISPONIBILIDADEN DIFERENTES FORMAS DE DOSIFICACIÓN
ALTAComprimidos
Comp. RecubiertosFormas Cesión
SostenidaSuspositorios
MEDIASuspensiones
Comp. MasticablesGranulosCápsulas
BAJA Sol. Acuosas Jarabes Elixires
Se realiza un estudio de Biodisponibilidad para comparar dos formulaciones del fármaco X. La dosis administrada de ambas formas de dosificación fue de 250 mg.Las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los volunatrios, fueron:
Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t
Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)
En ambos estudios se recogió la orina durante 48 h, siendo los volúmenes y la concentraciones de fármaco:
Comprimidos: Vol = 2,8 L Corina = 21,5 mg/LCápsulas: Vol = 3,4 L Corina = 22 mg/L
En un estudio previo por vía I.V. rápida, se administró a este individuo una dosis de 200 mg. y se recogió su orina durante 48 h. La Co fue de 23,24 µg/mL. y la cantidad total excretada de 65 mg.
Se realiza un estudio de Biodisponibilidad para comparar dos formulaciones del fármaco X. La dosis administrada de ambas formas de dosificación fue de 250 mg.Las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los volunatrios, fueron:
Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t
Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)
En ambos estudios se recogió la orina durante 48 h, siendo los volúmenes y la concentraciones de fármaco:
Comprimidos: Vol = 2,8 L Corina = 21,5 mg/LCápsulas: Vol = 3,4 L Corina = 22 mg/L
En un estudio previo por vía I.V. rápida, se administró a este individuo una dosis de 200 mg. y se recogió su orina durante 48 h. La Co fue de 23,24 µg/mL. y la cantidad total excretada de 65 mg.
Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad
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Dosis Co(µg/h) Co (µg/h) Ao(µg/h) Ke(h-1) Ka(h-1)Comp 250 -------- 37.72 45.13 0.275 0.75Cáp 250 -------- 35.5 35.5 0.275 1.13I.V. 200 23.24 -------- -------- 0.275 --------
MONOCOMPARTIMENTAL
Ct = (F· D/ Vd) · (Ka/ (Ka - Kel)) · (e-Kel ·t - e-Ka·t)
Co = (F· D/ Vd) · (Ka/ (Ka - Kel))
Comprimidos Ct (µg/h)= 37,72· e-0,275·t - 45,13· e-0,75·t
Cápsulas Ct (µg/h)= 35,5·(e-0,275·t - e-1,13·t)
Comprimidos Aº ≠ CºPeriodo de latencia:
t0 (h) = (ln (Aº/Cº)) / (Ka - Kel) = 0.3776to (min) = 22.7
Comprimidos Aº ≠ CºPeriodo de latencia:
t0 (h) = (ln (Aº/Cº)) / (Ka - Kel) = 0.3776to (min) = 22.7
Tiempo al que se alcanza la Concentración máxima:tmax = ln ((Ka/Kel)x(Aº/Cº)) / (Ka - Kel) (h)Cmax = Cº· e-Kel ·(tmax) - Aº· e-Ka·(tmax)
Tiempo al que se alcanza la Concentración máxima:tmax = ln ((Ka/Kel)x(Aº/Cº)) / (Ka - Kel) (h)Cmax = Cº· e-Kel ·(tmax) - Aº· e-Ka·(tmax)
Comprimidos Cápsulastmax 2.49 h 1.65 h
Cmax 12.05 µg/mL 17.05 µg/mL
Comprimidos Cápsulastmax 2.49 h 1.65 h
Cmax 12.05 µg/mL 17.05 µg/mL
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Comprimidos: HAY perido de latencia AUCto
& = AUCo& - AUCo
to
AUCto∞=(Cº / Kel)-(Aº / Ka) -(Cº/Kel (1 -e-Kel.to) - Aº/Ka (1 - e-Ka·to))
AUCto∞= 78.3.µg· h/mL
AUCo∞ = 76.99 µg· h/mL AUCo
to = -1.31 µg·h/mL
AUCto∞ = AUCo
∞ - AUCoto = 78.30 µg·h/mL
Comprimidos: HAY perido de latencia AUCto
& = AUCo& - AUCo
to
AUCto∞=(Cº / Kel)-(Aº / Ka) -(Cº/Kel (1 -e-Kel.to) - Aº/Ka (1 - e-Ka·to))
AUCto∞= 78.3.µg· h/mL
AUCo∞ = 76.99 µg· h/mL AUCo
to = -1.31 µg·h/mL
AUCto∞ = AUCo
∞ - AUCoto = 78.30 µg·h/mL
Cápsulas: NO hay perido de latencia
AUCo∞ =(Co / Kel)-(Ao / Ka) = 97.67 µg· h/mL
Cápsulas: NO hay perido de latencia
AUCo∞ =(Co / Kel)-(Ao / Ka) = 97.67 µg· h/mL
Administración I.V.:
AUCo∞ =(C0 / Kel) = 85.51 µg· h/mL
Administración I.V.:
AUCo∞ =(C0 / Kel) = 85.51 µg· h/mL
EV
IV
IV0
EV0ABSOLUTA D
D·
AUC
AUCF
∞
∞
=
oblPr
fRe
fRe0
oblPr0
REFERENCIA
PROBLEMARELATIVA D
D·
AUC
AUCFF
F∞
∞
==
Comprimidos: FCOMPRIMIDOS= 0.74
Comprimidos: FCOMPRIMIDOS= 0.74 mg250
mg200·FABSOLUTA µg·h/mL 84.51 µg·h/mL 78.30
=
BDRELATIVA= 80.17 Comp/CapsulasBDRELATIVA= 80.17 Comp/Capsulas
Cápsulas:
FCAPSULAS = 0.92
Cápsulas:
FCAPSULAS = 0.92mg250mg200·FABSOLUTA µg·h/mL 84.51
µg·h/mL 97.67=
1313
Con datos de excreción urinaria el tiempo de recogida de orina debe ser de al menos 7 t1/2 (Ke)
t1/2 = 2.52 h 7 t1/2 = 17.64 hPeriodo de lavado 10 t1/2 = 25.2 h
I.V. Qer = 65 mg
Capsulas Qer = Cu x Vu = 74.8 mgFABSOLUTA = QER(Cap) x DIV/ QER(IV) x DCap = 0.92
Comprimidos Qer = Cu x Vu = 60.2 mgFABSOLUTA = QER(Comp) x DIV/ QER(IV) x DComp = 0.74
Con datos de excreción urinaria el tiempo de recogida de orina debe ser de al menos 7 t1/2 (Ke)
t1/2 = 2.52 h 7 t1/2 = 17.64 hPeriodo de lavado 10 t1/2 = 25.2 h
I.V. Qer = 65 mg
Capsulas Qer = Cu x Vu = 74.8 mgFABSOLUTA = QER(Cap) x DIV/ QER(IV) x DCap = 0.92
Comprimidos Qer = Cu x Vu = 60.2 mgFABSOLUTA = QER(Comp) x DIV/ QER(IV) x DComp = 0.74
"F" tambien puede calcularse a partir de:
* Cº de la ecuación de Batteman
Ct = Cº · (e-Kel ·t - e-Ka·t)
Co = Co Ka/(Ka-Ke) = (D · F / Vd) · Ka/(Ka-Ke)
F = Co · Vd (Ka-Ke) / D·Ka
"F" tambien puede calcularse a partir de:
* Cº de la ecuación de Batteman
Ct = Cº · (e-Kel ·t - e-Ka·t)
Co = Co Ka/(Ka-Ke) = (D · F / Vd) · Ka/(Ka-Ke)
F = Co · Vd (Ka-Ke) / D·Ka
1414
"F" tambien puede calcularse a partir de:
* Aclaramiento
F Comp = 0.741F Cáp = 0.925
F Comp = 0.741F Cáp = 0.925
"F" tambien puede calcularse a partir de:
* Aclaramiento
F Comp = 0.741F Cáp = 0.925
F Comp = 0.741F Cáp = 0.925
EV
EVEV
IV
IVIV AUC
F·DCl
AUCD
Cl ===
EV
EV
IV
IV
EV
EVIVD
AUC·
AUCD
DAUC·Cl
F ==
EV
EV
EV
EVEV
IV
IVIV AUC
fe·F·DAUCQer
ClrAUCQer
Clr ====
fe·DAUC
·AUCQer
fe·DAUC·Clr
FEV
EV
IV
IV
EV
EVIV ==
0
4
8
12
16
20
24
0 2 4 6 8 10
Tiempo (h)
CplasmaComprimidos Cápsulas I.V.
Comprimidos TINICIO TFINAL
Conc. Tiempo Conc. Tiempo Conc. Tiempo IV 0 3.8823.24 0 8.00 1.09 8.01 0.33 Comp 1.09 5.258.01 3.88 8.02 5.25 8.00 5.38 Cap 0.33 5.38
I.V. CápsulasPERIODO DE EFICACIA
Periodo de eficacia C.M.E = 8 µg/mlPeriodo de eficacia C.M.E = 8 µg/ml
1515
En el desarrollo de un medicamento se preparan cuatro formulaciones del fármaco: dos en suspensión y otras dos en solución, que se administraron intramuscularmente a perros. La dosis en todas ellas fue de 500 mg. y las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los voluntarios, fueron:
Administrado el fármaco por vía I.V., la ecuación que mejor se ajustóa los datos plasmáticos fue Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t
Calcular la BD absoluta y relativa (Susp/Sol).
En el desarrollo de un medicamento se preparan cuatro formulaciones del fármaco: dos en suspensión y otras dos en solución, que se administraron intramuscularmente a perros. La dosis en todas ellas fue de 500 mg. y las ecuaciones que se obtuvieron al realizar el tratamiento de los niveles plasmáticos alcanzados en los voluntarios, fueron:
Administrado el fármaco por vía I.V., la ecuación que mejor se ajustóa los datos plasmáticos fue Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t
Calcular la BD absoluta y relativa (Susp/Sol).
Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad
Suspensión (S1) Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t - 312.5 e-5·t
Suspensión (S2) Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t - 250 e-5·t
Solución (S3) Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t
Solución (S4) Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t
Suspensión (S1) Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t - 312.5 e-5·t
Suspensión (S2) Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t - 250 e-5·t
Solución (S3) Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t
Solución (S4) Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t
Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t -312.5 e-5·t
Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t -250 e-5·t
Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t
Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t
Ct = 277.8 · e-4·t + 34.7 ·e-1·t -312.5 e-5·t
Ct = 222.2 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t -250 e-5·t
Ct = 116.7 · e-4·t + 23.3 ·e-1·t - 140 e-6·t
Ct = 133.3 · e-4·t + 26.7 ·e-1·t - 160 e-6·t
Bicompartimental E.V.:
Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t - Ro e-ka·t
Bicompartimental E.V.:
Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t - Ro e-ka·t
Ct = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·tCt = 55.5 · e-4·t + 27.8 ·e-1·t
Bicompartimental I.V.
Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t
Bicompartimental I.V.
Ct = Ao· e-α·t + Bo ·e-β·t
1616
α β KaI.V. 4 1 ----
S-1 4 1 5S-2 4 1 5S-3 4 1 6S-4 4 1 6
Concentraciones plasmáticos
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Tiempo (h)
I.V.
S-1
S-2
S-3
S-4
S-5
Problema de BiodisponibilidadProblema de Biodisponibilidad
Ao Bo Ro AUC F55,56 27,78 -------- 41,67
277,78 34,72 -312,50 41,67 1,00222,22 27,78 -250,00 33,33 0,80116,67 23,33 -140,00 29,17 0,70133,33 26,67 -160,00 33,33 0,80