3 LF 6R TI G FDM 1

Terapeutická intervenceTerapeutická intervence

Výběr farmaka Výběr farmaka a určení a určení

dávkovacího dávkovacího režimu režimu

MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických

a toxických účinkůa toxických účinků

PK PD

Klinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDMKlinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDM

3 LF 6R TI G FDM 2

Terapeutická intervenceTerapeutická intervence

- stanovení diagnózystanovení diagnózy - výběr vhodného farmaka výběr vhodného farmaka - volba účinného podávánívolba účinného podávání

3 LF 6R TI G FDM 3

Stanovení diagnózy

klinický obrazklinický obrazlaboratorní vyšetřenílaboratorní vyšetřeníepidemiologická dataepidemiologická data

3 LF 6R TI G FDM 4

Výběr vhodného farmaka

farmakodynamikafarmakodynamikafarmakokinetikafarmakokinetikaklinická a nákladová efektivitaklinická a nákladová efektivita

3 LF 6R TI G FDM 5

Volba účinného podávání

jednotlivá dávka, denní dávkajednotlivá dávka, denní dávkadávkovací intervaldávkovací intervaldoba podávání (doba léčby)doba podávání (doba léčby)

3 LF 6R TI G FDM 6

Farmakodynamické aspekty farmakoterapie

- nástup účinku nástup účinku - trvání účinkutrvání účinku- žádoucí (klinické) účinkyžádoucí (klinické) účinky- toxické účinkytoxické účinky

3 LF 6R TI G FDM 7

Farmakodynamické aspekty farmakoterapie

- klinický účinek klinický účinek - - klinicky snadno hodnotitelný, klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelnýkvantifikovatelný - klinicky obtížně hodnotitelný- klinicky obtížně hodnotitelný- toxický účinektoxický účinek

3 LF 6R TI G FDM 8

Farmakodynamické aspekty farmakoterapie

- výsledky léčby výsledky léčby - primární ukazatele- primární ukazatele - sekundární ukazatele- sekundární ukazatele- dopady na kvalitu péčedopady na kvalitu péče- dopady na nákladydopady na náklady

3 LF 6R TI G FDM 9

Farmakokinetické aspekty

- farmakokinetické parametry farmakokinetické parametry - vliv faktorů variability na vliv faktorů variability na farmakokinetické parametryfarmakokinetické parametry

3 LF 6R TI G FDM 10

FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA

popisuje časový průběh koncentrací farmaka v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech, kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)

popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotikapopis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika

3 LF 6R TI G FDM 11

FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRYbiologická dostupnost - F (%)

max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l)

vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%)

distribuční objem - Vd (l/kg)

clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1)

clearance non-renální - CLNR (%)

biologický poločas - t1/2 (h)

3 LF 6R TI G FDM 12

Klinické využití farmakokinetikyvyužití populačních farmakokinetických parametrů využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informaceinformace

v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorůorganismu či jiných faktorů

3 LF 6R TI G FDM 13

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F)

určuje podíl z extravaskulárně podaného určuje podíl z extravaskulárně podaného léčiva,léčiva,

který se vstřebá a dosáhne systémového který se vstřebá a dosáhne systémového oběhu krevníhooběhu krevního

absolutní biologická dostupnost:

- i.v. podání 100% - jiné cesty podání < 100%

relativní biologická dostupnost: porovnání dvou přípravků různých výrobců

3 LF 6R TI G FDM 14

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F)

podíl first-pass efektupodíl first-pass efektu

funkce jaterfunkce jater

3 LF 6R TI G FDM 15

VAZBA NA PLAZMATICKÉ BÍLKOVINY(fb %)

Pouze nevázaná - volná frakce farmaka:Pouze nevázaná - volná frakce farmaka: - je transportována přes membrány- je transportována přes membrány

- je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránáchmembránách

- proteinémieproteinémie- vytěsňování z vazby – kinetické interakce vytěsňování z vazby – kinetické interakce

3 LF 6R TI G FDM 16

DISTRIBUČNÍ OBJEM(Vd l/kg)

pojem urpojem urččený vztahem mezi podanou ený vztahem mezi podanou dávkou dávkou farmaka a jeho koncentrací v krvi farmaka a jeho koncentrací v krvi

Klinický významKlinický význam- jeho jeho velká velká hodnota urhodnota urččuje uje potřebu podat na potřebu podat na zahájení léčby zahájení léčby

nárazovou dávkunárazovou dávku - jeho jeho malá malá hodnota urhodnota urččuje uje potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý

distribuční objem se rychle naplnídistribuční objem se rychle naplní

3 LF 6R TI G FDM 17

CLEARANCE(CL ml/min)

pojem urpojem urččený vztahem mezi ený vztahem mezi rychlostí eliminace rychlostí eliminace farmakafarmaka a jeho koncentrací v krvi a jeho koncentrací v krvi

Klinický významKlinický význam- určuje udržovací dávkuurčuje udržovací dávku

- při stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovací dávku při stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovací dávku upravovat (renální nebo hepatální insuficience)upravovat (renální nebo hepatální insuficience)

3 LF 6R TI G FDM 18

CLEARANCE(CL ml/min)

pojem pojem additivníadditivní

CL = CL CL = CL RENREN + CL + CL NRNR

Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL RENREN obvykle vyžadují úpravu obvykle vyžadují úpravu

dávkování při renální insuficiencidávkování při renální insuficienci

Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL NRNR obvykle vyžadují úpravu obvykle vyžadují úpravu

dávkování při jaterní insuficiencidávkování při jaterní insuficienci

3 LF 6R TI G FDM 19

Biologický poločas eliminace Biologický poločas eliminace t1/2(h)

- je sekundární farmakokinetický parametr, který určuje dobu za kterou poklesne množství

farmaka v organismu (resp. koncentrace farmaka v krvi) na polovinu

- klinický význam: -po jednorázovém podání určuje trvání účinku - při opakovaném podávání umožňuje odhad doby

nezbytné k dosažení ustáleného stavu a velikost dávkovacího intervalu

3 LF 6R TI G FDM 20

ZÁKLADNÍ FAKTORY DÁVKOVÁNÍ FARMAKA

11) cesta ) cesta přpřívoduívodu farmaka farmaka biologická dostupnost (F) u extravaskulární aplikace22) dávka (D) ) dávka (D) = množství jednorázově podaného lé léččiva  iva  3) dávkovací interval (T)3) dávkovací interval (T)   poměr FD/T tj. poměr dávky a dávkovacího intervalu určuje rychlost

podávání4) 4) trvání léčbytrvání léčby

3 LF 6R TI G FDM 21

TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí

Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém

rozmezírozmezí

•Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect.

•The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients.

3 LF 6R TI G FDM 22

při opakovaném podávání farmaka dochází k postupnému zvyšováním koncentrací až do dosažení ustáleného stavu

- kumulace je funkcí dávkování, nikoli vlastností farmaka- kumulace vzniká vždy, pokud se další dávka farmaka podá v

době, kdy se předchozí množství podaného farmaka ještě zcela nevyloučilo

- k tomu dochází vždy, když se další dávka farmaka podá v době kratší než je 1,5 násobek biologického poločasu

Kumulace

3 LF 6R TI G FDM 23

je stav , který: - se vytváří při opakovaném podávání- je charakterizován oscilací hladin mezi špičkami

(maximy) a údolními koncentracemi (minimy)- vzniká tehdy, když se během dávkovacího

intervalu vyloučí právě to množství, které se udržovací dávkou dodá

Ustálený stav (steady state) (steady state) (1)(1)

3 LF 6R TI G FDM 24

je stav , který: - se vytváří po uplynutí 4-5 biologických poločasů

(protože se vyrovná lineární rychlost přívodu farmaka s exponenciální rychlosti jeho eliminace)

- je zrcadlovým obrazem procesu eliminace farmaka (také trvá úplná eliminace farmaka 4-5 biologické poločasy)

Ustálený stav (steady state) (steady state) (2) (2)

3 LF 6R TI G FDM 25

Vliv farmakodynamických faktorů na interindividuální variabilituVliv farmakodynamických faktorů na interindividuální variabilitu

Účinek farmaka in vitro lze popsat jednoduše

Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné:

• Účinnost (potency) ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý

• Maximální účinek (maximal effect) není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat

• Sklon (slooe) je relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí

• Individuální variabilita závisí na faktorech genetických, vlivu věku, nemoci a na receptorovém účinku farmaka.

3 LF 6R TI G FDM 26

MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením klinického účinkuhodnocením klinického účinku

Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky

FuFurosrosemidemid Srdeční urey otoků Těžká selhání dehydratace hypotenze

Carbidopa/DOPACarbidopa/DOPA Parkinsonova špatná konfúzenemoc (dyskinézy) blefarospasmus kontrola deprese

ThiopentThiopentalal Indukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání

3 LF 6R TI G FDM 27

MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením výsledků hodnocením výsledků in vitroin vitro vyšetření vyšetření Indikace potřeba potřeba toxické

dávku dávku příznaky

WarfarinWarfarin tromboembolie vysoký INR nízký INR krvácení

ThyroxinThyroxin hypothyreóza nízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza

StatinStatin zvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie

3 LF 6R TI G FDM 28

MonitorMonitorování antikoagulační terapieování antikoagulační terapie

Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea)

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten) Kumarinové deriváty:

- etybiskumacetát Pelentan- warfarin

INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina

3 LF 6R TI G FDM 29

MonitorMonitorování farmakoterapie pomocí ování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM)biologických tekutinách (TDM)

Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky.

• Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity)?

• Terapeutické selhání vzniká obvykle, když:

(1) farmakon má nízký terapeutický index

(2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku

- saturabilní eliminace- genetických faktorů (špatně metabolizující jedinci)- současné onemocnění- polypragmázie a zvýšené riziko interakcí

vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby

3 LF 6R TI G FDM 30

TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí

Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém

rozmezírozmezí

•Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect.

•The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients.

3 LF 6R TI G FDM 31

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability

AbsorAbsorpcepceobecně maximální v horním GITobecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž.

AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika, fenothiaziny a antihistaminika

Vliv potravy je těžko predikovatelnýVliv potravy je těžko predikovatelný může absorpci (INH, rifampicin nebo kaptopril)

- nebo (chlorochin)Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídleSpecifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny

grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin

First-pass metabolismFirst-pass metabolismusus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace) lumen střevní insuliny/benzylpenicillinstěna střevníl tyramin/salbutamoljátra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain

3 LF 6R TI G FDM 32

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityEliminaEliminacece

RenRenálníální i insuficience nsuficience přímo ovlivnění Clpřímo ovlivnění ClR R a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkovinya nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny::

- - je ovlivněna vazba farmak typu kyselinje ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD) neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano- snížená jaterní clearance (např metipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii

Jaterní insuficience (napřJaterní insuficience (např cir cirhohossaa) ) ovlivňujeovlivňuje first-pass first-pass efekt efekt (1) (1) přímým poškozením funkce hepatocytůpřímým poškozením funkce hepatocytů (2)(2) “ “shuntingshunting“ přímo do systémové cirkulace“ přímo do systémové cirkulace

- - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobnězvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně- pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE- současná hypoalbuminémie komplikuje situaci pokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance- určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida

3 LF 6R TI G FDM 33

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450

1) INDUINDUKCEKCE farmaky a jinými chemikáliemi z prostředí

- zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní)

- obecně specifické z hlediska enzymu látkalátka indukovaná indukovaná IsoformIsoformaa polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouře CYP1A antikonvulzíva CYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazid CYP2E1

(2) INHIBIINHIBICECE současně podávanými farmaky- kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformy např. CHINIDIN (2D6) - Hem-Fe vazba např. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN.- „sebevražedné“ inhibitory např. perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty

(3) GENETICGENETICKÝKÝ POLYMORPHISM POLYMORPHISMUSUS v rámci v rámci genů CYP .

- subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. - Nejlépe známým je CYP2D6 až u 10% bělochů- až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ).

3 LF 6R TI G FDM 34

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability

Metabolismus – vliv P450(Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí)

• Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I

• řada enzymů - 12 genových rodin

• Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní

• CYP3A4 je hlavní isoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl.

3 LF 6R TI G FDM 35

KKliniclinické implikace -ké implikace - CYP2D6: CYP2D6:

Farmaka metabolizovaná Farmaka metabolizovaná CYP2D6CYP2D6

KardiovaskulárníFlekainid MetoprololPropafenon TimololMexilitin Propranolol

PsychoaktivníClozapin AmitriptylinHaloperidol ImipraminPerfenazin ClomipraminThioridazin

„Slabý metabolizátor“ (poor metaboser) mají větší AUC ve srovnání se „silným metabolizátorem“ (extensive metaboliser). U „slabých metabolizátorů“ vysoké

plazmatické hladiny zvyšují frekvenci nežádoucích účinků a zhoršuje se jejich tolerance. Proto u metoprololu vzniká

velké riziko vzniku hypotenze a bradykardie i při normálních „terapeutických“ dávkách

3 LF 6R TI G FDM 36

Monitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidů• -- . - prakticky u všech léčených nemocných

AMG se akumulují v kůře ledvin, dosahují zde až 100krát vyšších koncentrací než v plazmě

>95% AMG se eliminuje glomerulární filtrací

•Toxicita se projevuje jako: Nefrotoxicita (proximální tubuly) Ototoxicita (vlasové buňky)

Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.špička 30-60 min po podání = 5-10 mg/l ) Ale riziko toxicity při současné podání údolní koncentrace před další dávkou < 2 mg/l ) kličkových diuretik (furosemid)

kochleární (postižení sluchu)- neomycin/amikacin

vestibulární (porucha rovnováhy)- streptomycin/gentamicin

3 LF 6R TI G FDM 37

3 LF 6R TI G FDM 38

3 LF 6R TI G FDM 39

3 LF 6R TI G FDM 40

3 LF 6R TI G FDM 41

Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)•Terapeutické rozmezí - 40-80mol/l (celková látka) Hypoalbuminémie a vyšší urea podíl volné látky

•Toxicita – se projevuje jako nystagmus, ataxie a zmatenost(závislé na dávce v tomto pořadí)

Extensivní ale saturabilní hydroxylace v játrech tj. kinetika eliminace 0tého řádu 1ho řádu„zdánlivý“ poločas se prodlužuje z 10-15 h až na >150h *

* Zvyšování dávek v terapeutickém rozmezí – ne o více než 25-50mg

Slabý induktor C P450 , zvyšuje clearanci warfarinu, dexametazonu, ciklosporinu A a pethidinu.

3 LF 6R TI G FDM 42

Změny clearance Změny clearance zvýšuje snížuje

rifampicin erythromycinantikonvulzíva ciprofloxacinkuřáci (>10 cigaret/den) verapamil

metipranolol

Monitorování teofylinuMonitorování teofylinu• Terapeutické rozmezí - 5-20g/ml (28-110mol/l)

• Toxicita - se projevuje jako tachyarytmie, zvracení a křeče

• Farmakokinetické problémy – Biologická dostupnost: široká variabilita mezi přípravky, je nižší u lékových forem s řízeným uvolňováním.• Nelineární clearance: 90% se eliminuje játry a 10% v nezměněné formě močí (u novorozenců obrácený poměr) •.u renální insuficience není třeba upravovat dávkování,• ale dávky při poškození hepatocelulární funkce

Změřit hladinu vždy před i.v. aplikaci a pokud jsou pochyby, nepodávát nárazovou dávku.

3 LF 6R TI G FDM 43

Monitorování lithiaMonitorování lithiaTerapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l v ustáleném stavu, před další dávkou

Toxicita - příznaky jsou vodítkem tremor - ataxie a průjem, těžká intoxikace (>3): zmatenost

Farmakokinetické problémy Úplnost absorpce - slow-realease lékové formy mají nižší špičkové koncentrace > 95% se vylučuje ledvinami, počáteční t1/2 12hod, ale terminální je podstatně delší

70-80% reabsorbce v proximálních tubulech, na rozdíl od Na žádná reabsorpce v distálním tubulu retence v proximálním tubulu je a tím i riziko toxicity při: - snížení směnitelného sodíku jakékoli příčiny - současné podání kličkových nebo thiazidových diuretik - nesteroidní antiflogistika, inhibitory ACE.Zvláštní problémy Gravidita – potřeba vyšších dávek v důsledku renální clearance. Lithium je teratogenní a vylučuje se mlékem! Těžká intoxikace – obvykle vyžaduje dialýzu, ale pro pomalou clearanci z některých kompartmentů může dojít k opětnému zvýšení hladin, což může vyžadovat opakovanou hemodialýzu.

3 LF 6R TI G FDM 44

Monitorování digoxinuMonitorování digoxinu• Terapeutické rozmezí 1-2ng/l (odebráno >6h po dávce; 1ng/l=1.3nmol/) pro inotropní účinky, vyšší u fibrilace síní

• Toxicita - mohou být nespecifické příznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha nebo zmatenost ale pozor na bradykardii a rostoucí bloky (zejména AV junkční únikové rytmy) a poruchy vidění (ostré, barevné).

• Farmakokinetické problémy - 10% populace má střevní bakterii (E. lentum) metabolizující digoxin. Digoxin má obrovský distribuční objem ( 5l/kg beztukové tělesné hmotnosti) a vylučuje se nezměněný močí

• řada interakcí

MechanismMechanismusus Stav//farmakonfarmakon

FK Vd a CL Thyreotoxikóza/T4 Vd a/nebo CL Verapamil, amiodaron, propafenon

absorpce Erythromycin, omeprazol absorpce kaolin GF poruchy funkce ledvin jakékoli příčiny/Ciklosporin

FD zvyšuje blokádu Hypokalémie/Kaliuretická diuretikaNa pumpy

3 LF 6R TI G FDM 45

Indukce/inhibice enzymů antikonvulzívyIndukce/inhibice enzymů antikonvulzívy::

FFenytoin, enytoin, ffenobarbenobarbitalital,, karbamazepinkarbamazepinLamotriginLamotriginValproValproááttFelbamFelbamáátt

EthosuximidEthosuximidGabapentinGabapentinTiagabinTiagabinVigabatrinVigabatrin

** CYP/UGT CYP/UGT UGT (UGT (slabýslabý)) UGT/epoxidUGT/epoxidázyázy/CYP2C/CYP2C 3A43A4 2C19 2C19

Žádný vlivŽádný vliv

=inhibition; =inhibition; / / =induction =induction (+/++)