terapia insulinica · 2009-02-11 · sequenza patogenetica nel diabete tipo 2 (7)mitrakou a et al.,...
TRANSCRIPT
![Page 1: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/1.jpg)
TERAPIA INSULINICA
L. ALVIGGI Ospedale del Ceppo
Pistoia
![Page 2: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/2.jpg)
Morbilità e Mortalità del Diabete
American Diabetes Association, Vital Statistics 1996.
4a causa principale di morte per malattia7a causa principale di morte
Causa principale di
cecità nell’adulto
Amputazioni(15-40 x )
Malattia cardiovascolaree ictus(2-4 x )
Causa principale di nefropatia end-
stage
negli USA
![Page 3: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/3.jpg)
STUDI CLINICI
• Forte effetto protettivo della correzione della iperglicemia cronica nel diabete tipo 1 e tipo 2 sullo sviluppo delle complicanze.
![Page 4: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/4.jpg)
Iperglicemia e complicanze croniche
Studi Clinici• DCCT (1993) N.Engl.J.Med. 1993;
329:977-86
• UKPDS (1998) Lancet 1998; 352:837-53
• EDIC (2000) N.Engl.J.Med. 2000; 342:381-9
![Page 5: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/6.jpg)
UKPDSRiduzione del rischio di
complicanze microvascolari
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853, with permission.
% p
azie
ntic
on u
n ev
ento Gruppo trattamento intensivo
25% riduzione rischio globaleP =.0099
ConvenzionaleIntensiva
0 3 60
10
20
30
9 12 15Tempo dalla randomizzazione (anni)
![Page 7: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/7.jpg)
Quale messaggio viene suggerito dagli studi clinici?
• La consegna terapeutica è, quindi, una persistente aggressività sul controllo glicemico sia nel tipo 1 che nel tipo 2.
![Page 8: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/8.jpg)
Attuali obiettivi riportati dalle linee guida relativi ailivelli di HbA1C, glicemia a digiuno (FPG) e post
prandiale (PPBG)
HbA1c= emoglobina glicata1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4–S422. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1):40–823. International Diabetes Federation. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf
* DCCT-allineato; **1–2 ore postprandiali; ***2 ore postprandiali
<7.8 (<140)
<5.6 (<100)
<6.0 (<110)
≤6.0 (<110)
5.0−7.2(90−130)
FPG mmol/L (mg/dL)
<8.0** (<145)
≤7.8*** (<140)
<10.0** (<180)
PPBG mmol/L (mg/dL)
<6.5≤6.5<7.0HbA1c* (%)
IDF3AACE2ADA1SanoControlloglicemico
<6.0
![Page 9: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/9.jpg)
DIABETE MELLITO
Tipo 1 Tipo 2
Assenza di insulina
Ridotta secrezionedi insulina
Insulinoresistenza
+
![Page 10: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/10.jpg)
Perdita prima fase risposta insulinicaPerdita prima fase risposta insulinica
TEMPOTEMPO
Mas
saB
eta
Cel
lule
Mas
saB
eta
Cel
lule
DiabeteDiabete“Pre”-Diabete“Pre”-
DiabetePredisposizione
GeneticaPredisposizione
GeneticaInsulite Danno Beta
CellulareInsulite Danno Beta
Cellulare
Fasi di sviluppo del Diabete Tipo 1 Fasi di sviluppo del Diabete Tipo 1 Positività
anticorpi multipliPositività
anticorpi multipliGeneticamente
a rischioGeneticamente
a rischio
Mod. da J. Skyler
Diabete neo-diagnosticatoDiabete neo-diagnosticato
![Page 11: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/11.jpg)
assenza di secrezioneinsulinica
pancreas
DIABETE MELLITO TIPO 1
![Page 12: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/12.jpg)
Deficit della fase precoce dellasecrezione
insulinica nel diabete Tipo 2
0
200
400
600
800
6.00 10.00 14.00 18.00 22.00 2.00 6.00 ore
secr
ezio
ne in
sulin
ica
(pm
ol/m
in)
colazione pranzo cena
diabetici Tipo 2
normali
(1)Polonsky et al. N Engl J Med 1988
![Page 13: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/13.jpg)
Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2
(7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990
1Ridotta secrezione Precoce di insulina
2Ridotta soppressione
della produzione epatica di glucosio
3
Iperglicemiapost-prandiale
controlli
produzione endogenadi glucosio (µmol/kg/min)
0
4
8
12
-60 0 60 120 180 240 300 360
min
glicemia (mmol/l)
0
5
10
15
20
-60 0 60 120 180 240 300 360
min
Insulinemia (pmol/l)
0
120
240
360
-60 0 60 120 180 240 300 360
min
Ingestione di glucosio
normalediabetico
![Page 14: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/14.jpg)
DMT2 una malattia progressiva La storia naturale del DMT2
Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
−−2020 −−1010 00 1010 2020 3030AnniAnni con con DiabeteDiabete
FunzioneFunzione ββ--cellularecellulare
GlicemiaGlicemia
Insulin resistanceInsulin resistance
Insulin secretionInsulin secretion
126 mg/126 mg/dLdL GlicemiaGlicemia a a digiunodigiuno
GlicemiaGlicemiapost post prandialeprandiale
![Page 15: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/15.jpg)
Storia e sviluppo della terapia insulinica
• Scoperta da Banting e Best nel 1921
• Nel 1946 Hagerdon e nel 1951 Hallas Moller introdussero l’ insulina NPH e l’ insulina Lenta
• Nel 1955 identificata la sequenza della struttura dell’ insulina
• Nel 1963 sintesi dell’ insulina
![Page 16: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/16.jpg)
Human Insulin
PHE
VAL
ASN
GLN
ARG
CYSSER
HIS LEU VALGLUCYS GLY GLU
TYRALAGLY
LEU
LEU LEUPHE PHE TYR THRPRO
GLY
THRLYS
B chain
GLYILE
VALGLU
GLN
CYSCYS
THRSER ILE
CYSSERLEU TYRGLN LEU GLU ASN TYR ASNCYS
A chain
SS
SS
SS
B30
HIS
VAL
![Page 17: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/17.jpg)
Idealmente, la terapia insulinica dovrebbe mimare la fisiologica secrezione di insulina
Lo schema di terapia insulinica “basal-bolus”
Insu
linem
ia(m
U/L
)
06:00 12:00 24:0018:000
15
30
45
06:00
Colazione Pranzo Cena Secrezione insulinica fisiologicaInsulina basale idealeInsulina prandiale ideale
Tempo
Figura adattata da Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21
![Page 18: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/18.jpg)
Modello fisiologico dell’ omeostasiglicemica
• Per limitare l’ incremento post-prandiale della glicemia, è necessario un picco precoce di insulinemia
• Per prevenire l’ ipoglicemia inter-prandiale, specie quella notturna, è necessaria un’ insulinemia bassa ma costante.
![Page 19: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/19.jpg)
Storia e sviluppo della terapia insulinica (2)
• Ricerche successive orientate a trovare nuove molecole insuliniche che avrebbero dovuto assicurare migliore controllo glicemico con minori effetti collaterali:
molecole cioè capaci di mimare la secrezione fisiologica endogena di insulina.
![Page 20: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/20.jpg)
QUALI FORMULAZIONI INSULINICHE ?
• Insulina umana regolare• Analoghi ad azione rapida• Insuline insolubili ad azione ritardo • Analoghi ad azione ritardata
![Page 21: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/21.jpg)
Insulin-Conc.
[μU/ml]
Tempo dopo il pasto (ore)
Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706
Insulina umana s.c.
Fisiologia dellasecrezione insulinica
0 2 4 6 8 100
20
40
60
80
Insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea
![Page 22: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/22.jpg)
Insulina umana regolare
Azione e durata che non riproduce completamente la secrezione insulinica endogena
iperglicemia postprandiale ed altre oscillazioni glicemiche durante il giorno.
![Page 23: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/23.jpg)
Insulin-Conc.
[μU/ml]
Tempo dopo il pasto (ore)
Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706
Insulina umana s.c.
Fisiologia dellasecrezione insulinica
0 2 4 6 8 100
20
40
60
80
Inferiorità dell’insulina umana regolare(RHI) rispetto agli analoghi rapidi
– troppo lenta Flessibilità ↓
– troppo “bassa” Sottodosata
– troppo lunga Ipoglicemie
![Page 24: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/24.jpg)
Analoghi ad azione rapida dell’ insulina
Molecole che differiscono dall’ insulina umana nella sequenza aminoacidica, si legano agli stessi recettori dell’ insulina ed agiscono in modo simile.Sono assorbite più rapidamente dell’ insulina umana regolare.L’ attività biologica è più precoce, ma anche più breve
![Page 25: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/25.jpg)
Analogo ideale ad azione rapida
• Inizio di azione in meno di un’ ora• Durata inferiore alle 4 ore• Potenza ipoglicemizzante uguale o maggiore rispetto
alla insulina umana regolare• Effetti simili in tutti i pazienti
![Page 26: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/26.jpg)
Rapid-acting, long-acting, and premixedinsulin analogs
Rapid-acting analogs:Lispro, Aspart, Glulisine
Long-acting analogs:Glargine, Detemir
Premixed analogs:Humalog 75/25 (75% neutral protamine lispro, 25% lispro) Humalog 50/50 (50% n.p.lispro, 50% lispro) Novomix 70/30 (70% protamine aspart, 30% aspart)
![Page 27: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/27.jpg)
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S S
Catena-A
Catena-B
Asn
21
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S SAsn
21
*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.
* * * *
* * * * * Lys-Pro
Insulina Lispro (Humalog)
![Page 28: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/28.jpg)
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S S
Catena-A
Catena-B
Asn
21
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S SAsn
21
*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.
* * * *
* * * * * Asn
Insulina Aspart (Novorapid)
![Page 29: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/29.jpg)
Lispro e Aspart:profili plasmatici
400350300250200150100
PastoIniezione SC
500
0 30 60Tempo (min)
90 120 180 210150 240
Lispro
Regolare Umana
500450400350300250
150
50
200
100
00 50 100
Tempo (min)150 200 300250
Aspart
Regulare Umana
Plas
ma
Insu
lin (p
mol
/L)
Plas
ma
Insu
lin (p
mol
/L)
PastoIniezione SC
Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.
![Page 30: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/30.jpg)
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S S
Catena-A
Catena-B
Asn
21
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S SAsn
21
*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.
* * * *
* * * * * Glu
Insulina Glulisina (Apidra)
Lys
![Page 31: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/31.jpg)
ANALOGHI AD AZIONE RAPIDA
INSULINA RAPIDA
Inizio Entro 15 minuti
30-45 minuti
Piccod’azione 30-70
minuti1-3 ore
Duratad’azione
2-5 ore
5-7 ore
FarmacocineticaFarmacocinetica
Charbonnel B., Blanchard P.: Diabète & Metabolisme 1994;20:194-205.
![Page 32: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/32.jpg)
Analogo ad azione rapida
colazionecolazione cenacenapranzopranzo
InsulinaInsulina LisproLispro o o AspartAspart o o GlulisinaGlulisina
AdattatoAdattato dada::1.1. Leahy JL. In: Leahy JL, Leahy JL. In: Leahy JL, CefaluCefalu WT, eds. WT, eds. Insulin Therapy. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel New York, NY: Marcel DekkerDekker, Inc.; 2002., Inc.; 2002.2.2. BolliBolli GB et al. GB et al. DiabetologiaDiabetologia. . 1999;42:11511999;42:1151--1167.1167.
![Page 33: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/33.jpg)
Razionale di impiego degli analoghidell’insulina ad azione rapida
Razionale di impiego degli analoghidell’insulina ad azione rapida
Profilo più vicino a quello dell’insulina fisiologica
Somministrazione flessibile ai pasti
Migliore controllo della glicemia post-prandiale
Diminuzione del rischio di ipoglicemia tardiva
Valori miglori di HbA1c
![Page 34: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/34.jpg)
Insuline insolubili ad azione ritardo
• NPH e la Lenta:Preparazioni insuliniche nelle quali l’ insulina ad azione rapida è precipitata con additivi che formano cristalli insolubili nel tessuto s.c., e quindi l’ assorbimento è ritardato.
• Per la NPH l’additivo è la proteina protamina• Per la Lenta è l’ eccesso di zinco il fattore di cristallizzazione.
![Page 35: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/35.jpg)
Problemi legati all’ uso dell’ insulina Lenta o della NPH
• Rischio di ipoglicemia notturna (picco alla quinta-sesta ora dall’ iniezione s.c.)
• Decremento importante di attività dopo la sesta-ottava ora (iperglicemia a digiuno)
• Notevole variabilità di assorbimento sottocutaneo (glicemie molto variabili da una mattina all’ altra)
![Page 36: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/36.jpg)
Analoghi insulinici basali
• Assorbimento lento e costante• Emivita lunga tale da consentire un’ unica
somministrazione giornaliera• Essere privo di picco
![Page 37: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/37.jpg)
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S S
Catena-A
Catena-B
Asn
21
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
S
S S
S
COOH
NH2
S SAsn
21
*Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.
* * * *
* * * * *
Insulina Glargine(Lantus)
Gly
Arg
30a
Arg
30b
Arg
30a
Punto isoelettrico pH =6.7
![Page 38: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/39.jpg)
Insulina glargine: meccanismo di azione
MeccanismoMeccanismo di di rilasciorilascio prolungatoprolungato1,21,2
Iniezione della soluzione acidica Iniezione della soluzione acidica ((pHpH 4.0)4.0)33
Microprecipitazione dellMicroprecipitazione dell‘‘insulina insulina glargine nel tessuto sottocutaneo glargine nel tessuto sottocutaneo in in aggregati stabilizzatiaggregati stabilizzati ((pHpH 7.4)7.4)33
Lenta dissoluzioneLenta dissoluzione di di esameriesameri di di insulina glargine libera dai insulina glargine libera dai microprecipitatimicroprecipitati 33
AzioneAzione prolungataprolungata33
1. Lantus. Riassunto delle caratteristiche del prodotto2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.
![Page 40: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/40.jpg)
Insulina glargine: profilo cinetico
Tempo in ore Tempo in ore dall’iniezionedall’iniezionesottocutaneasottocutaneaTa
sso
Tass
odidi
utili
zzaz
ione
utili
zzaz
ione
didigl
ucos
iogl
ucos
io(m
g/kg
/min
)(m
g/kg
/min
)
303000112233445566
00 20201010
== fine del fine del periodoperiodo didiosservazioneosservazione
InsulinaInsulina glargineglargine (n=20)(n=20)
InsulinaInsulina NPH (n=20)NPH (n=20)
AdattatoAdattato dada Lantus.Lantus. RiassuntoRiassunto delledelle caratteristichecaratteristiche del del prodottoprodotto..
![Page 41: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/41.jpg)
DETEMIR
• Rimosso in posizione B30 l’aminoacido treonina• Acilazione della lisina in posizione 29 con l’ acido
miristico a 14 atomi di carbonio
• Autoaggregazione nel sito di iniezione con formazione di diesameri e susseguente legame con l’ albumina
![Page 42: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/43.jpg)
![Page 44: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/44.jpg)
DETEMIR (LEVEMIR)(vantaggi terapeutici)
• Profilo di attività relativamente piatto• Bassa variabilità intrapaziente• Rischio più basso di ipoglicemia mattutina (dopo dose
notturna)• Minore aumento ponderale
![Page 45: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/45.jpg)
DETEMIR (LEVEMIR)
• Emivita che aumenta con l’ aumento della dose• Picco ed emivita intermedi tra quelli della insulina
glargine e della NPH.
![Page 46: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/48.jpg)
Varie modalità di terapia insulinica
![Page 49: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/49.jpg)
Conventional Physiologic Insulin Regimen
![Page 50: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/50.jpg)
Examples of physiologic insulin delivery regimen
![Page 51: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/51.jpg)
Diabete tipo 1
![Page 52: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/52.jpg)
Terapia del Diabete tipo 1
Finalità terapeutica: • Garantire la sopravvivenza
•Mantenere un buon controllo metabolico per evitare l’insorgenza di complicanze croniche
![Page 53: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/53.jpg)
Obiettivo della terapia insulinicanel diabete tipo 1
- Mimare la fisiologica secrezione insulinica ai pasti
- Assicurare un livello costante di insulinemiabasale durante le 24 ore
![Page 54: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/54.jpg)
QUALE TERAPIA?
TERAPIA INSULINICA INTENSIVA
![Page 55: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/55.jpg)
Schema insulinico “basal bolus”con glargine: insulina glargine alla sera e Lispro o Aspart ai 3 pasti
nei pazienti diabetici di tipo 1
colazionecolazione cenacenapranzopranzo bedtimebedtime
InsulinaInsulina glargineglargine
InsulinaInsulina LisproLispro o o AspartAspart
AdattatoAdattato dada::1.1. Leahy JL. In: Leahy JL, Leahy JL. In: Leahy JL, CefaluCefalu WT, eds. WT, eds. Insulin Therapy. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel New York, NY: Marcel DekkerDekker, Inc.; 2002., Inc.; 2002.2.2. BolliBolli GB et al. GB et al. DiabetologiaDiabetologia. . 1999;42:11511999;42:1151--1167.1167.
![Page 56: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/56.jpg)
Secrezione fisiologica di insulina
colazionecolazione cenacenapranzopranzo
InsulinaInsulina basalebasale
InsulinaInsulina indottaindotta daldal pastopasto
![Page 57: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/57.jpg)
Examples of nonphysiologic insulin replacement
![Page 58: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/58.jpg)
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med 1993;329:977-986
Cumulative Incidence of a Sustained Change in Retinopathy in Patients with IDDM Receiving Intensive or Conventional Therapy
![Page 59: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/59.jpg)
Distribution of Glycosylated Hemoglobin
![Page 60: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/60.jpg)
![Page 61: TERAPIA INSULINICA · 2009-02-11 · Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 (7)Mitrakou A et al., Diabetes 1990 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022060419/5f1637f6b2f9b466fc6034f9/html5/thumbnails/61.jpg)
DIABETE TIPO 1 A LENTA INSORGENZA (LADA)
• Eta’ d’ esordio in genere > 35 anni • Quadro d’ esordio lento e/o attenuato• Peso normale o ridotto• Insulino-dipendenza non all’ esordio ma a sviluppo graduale• Frequente presenza di autoanticorpi antiGAD