terapia de reposição hormonal baseada em...
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Idade da menopausa e risco de morte aos 65 anos
0
1
2
3
4
5
6
<39 40-44 45-49 50-54 >55Idade da menopausa (anos)
risco
anu
al
van der Schouw. Lancet 1996;347:714
20555 mulheresSeguimento 16 anos
Risco de AVE e Idade da MenopausaFramingaham Study
1
0,5
0,31
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
< 42 42-54 > 55 Anos
Idade da MenopausaLisabeth et al. Stroke 2009; 40: 1044
N=1430
TH Indicações
Sintomas vasomotoresSintomas genito-urináriosOsteoporose (prevenção e tratamento)
Cardiovascular?
Anos1980 1990
Estudos experimentais
Benefícios vasculares
1980s-1990Estudos
observacionais
Euforia
Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno
Redução de morbidadee mortalidade em
prevenção primária e secundária
Possíveis mecanismos protetores dos estrogênios
Efeitos sobre:
metabolismo lipídico anti-oxidante vasos – vasodilatador
Bloqueador de canal de calcio “like” – função endotelial – Aumenta óxido nítrico – Sistema renina angiotensina- aldosterona Reduz rigidez arterial (stiffness).
metabolismo de carbohidratos sistema fibrinolítico Agregação plaquetária ?
Reduz citocinas inflamatórias como IL-6, VCAM e ICAM.
Possíveis mecanismos Deletérios dos estrogênios
Efeitos sobre:
Aumento de triglicérides Aumento de fator VII Ativação da coagulação Agregação plaquetária? (depende do tipo de TRH. Aumenta proteína C (apesar de reduzir outros
marcadores inflamatórios como IL-6)
Redução de risco cardiovascular
-90-70
-50-30
-1010
3050
Wils
on 19
85
LRC 1987
Sulli
van 1
990
Hende
rson
1991
Nurse
s' 19
96
Nurse
s' 20
00
RIS
CO
CV
(%)
Modelos animais
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
área
da
plac
a
não tratada estrógeno estrógeno eprogest.
dieta aterogênica por 30 meses
Adams et al. Arteriosclerosis 1990;10:1051
reposição hormonal
1980 1990 2000
Estudos experimentais
Benefícios vasculares
Estudos Clínicos
1980s-1990Estudos
observacionais
1990s-2000Estudos
controlados
Euforia Desapontamento
Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno
Redução de morbidadee mortalidade em
prevenção primária e secundária
Falência em demonstrar proteção.Aumento de eventos (HERS, WHI)
Questionamento sobre: idade, tipo de hormônio,
via de adminstração
Hulley S et al. JAMA 1998 Grady, D et al. JAMA 2002
Estudo HERSeventos cardiovasculares secundários
ANO RR 95%ICKKKKKKKKKKKK
Número de eventos
*P=0,009
ANO 1 ANO 2 ANO 3 ANO 4/5 ANO 6,8
6,8 0.99 0.73-1.35
2763 pac. / 66,7 anos
Women’s Health Initiative
05
1015202530354045
DAC AVE TVP CA fratura
Placebo (8102)E+P (8506)
RR 1,29 1,41 2,11 1,26 0,66
*p<0.05
WHI Investigators JAMA 2002
TRH em dislipidemias
Em 1996:“… em mulheres na pós menopausa com
dislipidemia, a TRH pode ser uma primeira abordagem de tratamento…
» (Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias)
Em 2003:“… a TRH deve ter sua indicação baseada em
riscos e benfícios não cardiológicos…(AHA e SBC)
Anos1980 20131990 2000
Estudos experimentais
Benefícios vasculares
Estudos Clínicos
1980s-1990Estudos
observacionais
1990s-2000Estudos
controlados
2005- atualNovos estudos
Euforia Era da razãoDesapontamento
Redução de LDLRedução de oxidaçãoRedução de ateroscleroseAumento de óxido nítricoRedução de inflamação (IL-6)Redução de colágeno
Redução de morbidadee mortalidade em
prevenção primária e secundária
Falência em demonstrar proteção.Aumento de eventos (HERS, WHI)
Questionamento sobre: idade, tipo de hormônio,
via de adminstração
“Janela de oportunidade”Doses menoresVia transdérmica
Etudo KEEPS e ELITE
Calcificação coronária e THEstudo WHI
Mason J. NEJM 2007;356:2591.
N= 1064Idade = 50-59 anos
59
41
86
14
49 51
76
24
0102030405060708090
100
Zero > Zero < 100 > 100
EstrogênioPlacebo
Escore de Cálcio
%
P= 0,01
P< 0,001
TRH -Denmark Study Randomized -n = 1006
Follow up = 16 anosIdade 48-58 anosOpen label
Schierbeck. BMJ 2012:345: e6049
The Kronos Estrogen Early Prevention Study (KEEPS)
3 Grupos» ECE 0,45 mg/dia» 17 ᵝ estradiol transdérmico (50 µg/dia)» Placebo
N= 727 Idade 42 a 58 anos (< 3 anos de menopausa) Endpoints:
» Calcificação coronária» Progressão de aterosclerose de carótida» Função cognitiva (KEEPS –Cog)
The Kronos Estrogen Early Prevention Study (KEEPS)
Melhora sintomas vasomotores» Melhora em sintomas relacionados a atividade sexual
Melhora sintomas depressivos Sem diferença na progressão de aterosclerose
Sem diferença em função coginitiva» Discreta melhora de memória com ECE.
Sem diferença em eventos cardiovasculares» Melhora na resistência a insulina (transdérmico).
Manson JE. Womens Health 2013; 9: 9-11
Premissas:
WHI- grupo com histerectomia – redução de mortalidade :13 por 10.000/ano
Redução no uso de TRH foi de 70% nos últimos 10 anos.
0
20
40
60
80
100
0
2000
4000
6000
8000
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012
Declínio no uso de TRH X Excesso de mortalidade
%
N mortes
70% redução de TRH
Excesso de mortes = 59549
Effect of CEE-MPA or E-NETA on Flow-Mediated Dilatation
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
% c
hang
e co
mpa
red
to
base
line
CEE-MPA E-NETA
p<0.01
Rosano et al. in Paoletti, Crosignani et al. (eds) Women’s Health and Menopause. 1997
1,5
-1
0,1
-2
-1
0
1
2
3
Transdermico ORAL Placebo
Transdermal versus Oral
% dilatação
Gildler et al. Obstet Gynecol 2004;103:169
Flow mediated vasodilation
Progesterona
Diidrogesterona
Drospirenona
17 hidroxiprogesterona (AMP)
19 nortestosterona (noretisterona)
Progesterona e derivados
Schindler. Maturitas 2003;S7
Menopause 2012; 19: 257
North American Menopause SocietyPosition Statement
Terapia de Reposição hormonal:
• Abordagem flexível
• Sintomas vasomotores moderados a intensos
• Estrogênio – até 7 anos
• Estrogênio + progestágeno- 3 a 5 anos (risco para mama).
• Menopausa precoce – indicação mais forte.
• Sintomas vaginais – creme vaginal
• Via transdérmica – risco de trombose menor.
Menopause 2012; 19: 257
North American Menopause SocietyPosition Statement
Terapia de Reposição hormonal:
• Não parece aumentar risco de IAM em mulheres com
menos de 60 anos ou até 10 anos após menopausa
• Pequeno aumento de risco de AVC, mas nessa faixa etária
não é significativo.
Tissue-selective estrogen complexes for postmenopausal women
Sebastian Mirkin, Barry S. Komm . Maturitas 2013; 76- 2133