¿Terapia sistémica ante la enfermedad

residual tras la neoadyuvancia? Marta Santisteban Clínica Universidad de Navarra

1. Valoración de la respuesta tumoral in vivo

• Resistencias 1º y 2º

• Opción de cambio de terapia

• Px naïve

2. Aumento tasas de cirugía conservada

• Infraestadificación

• Tumores inoperables operables

3. Información del comportamiento biológico del tumor

• Biomarcadores predictivos/pronósticos en distintos tiempos

• Muestras pareadas

4. Inicio terapia sistémica sin demoras

Evita diseminación hematógena

5. Aprobación acelerada de nuevos fármacos por la FDA

QT neoadyuvante ¿Por qué nos gusta tanto?

1. ¿Es la pRC un marcador subrrogado de SG (objetivo adecuado)?

• SI más fármacos/mayor individualización

equilibrio toxicidad-eficacia-calidad de vida

• NO terapia de mantenimiento en enfermedad residual

2. En enfermedad residual, ¿qué tratamos?

• Tumor resistente

• Estroma

3. ¿Es la nQT el escenario idóneo para el desarrollo de nuevas

drogas?

QT neoadyuvante (nQT) Dudas

AC neoadyuvante vs adyuvante: = SLE y SG

Rastogi P et al, JCO 2008

NSABP-B18

pCR

13%

La QT adyuvante y nQT tienen la misma SLE y SG

ACT neoadyuvante : pRC

Rastogi P et al, JCO 2008

NSABP-B27

La adición de T a nQT dobla la tasa de pRC (13% a 26%, p<0.001)

La pRC se asocia a una mayor supervivencia

¿La adición de XEL pRC? Metaanálisis

La adición de XEL al esquema de nQT no aumenta las pRC ni la CCM

Li Q et al, PLoS ONE 2013

pRC

CCM

¿La adición de GMB pRC? NeotAnGo

La adición de GMB al esquema de nQT no aumenta las pRC

Los taxanos previos a las antraciclinas aumentan la pRC

Las pRC se asocian a mejor SLE y SG

Earl HM et al, Lancet Oncol 2014.

Esquema pRC (%) p

ECT 17 0.98

ECTG 17

ECT±G 15 0.03

T±GEC 20

CBDCA en TNBC Fase II

Von Minckwitz G et al, Lancet 2014; Sikov WM et al, JCO 2015

GeparSixto CBDCA pRC de 37% a 53%

CBCDA aumenta las pRC (p= 0.029) y la adición de BVZ obtiene 60%

CALGB 40603 GeparSixto

pRC y beneficio clínico a largo plazo Metaanálisis12 ensayos del CTNeoBC

Cortazar P et al, Lancet 2014

• Objetivos:

Establecer la asociación entre pRC y SLE/SG

Establecer la definición de pRC que correlaciona con el mejor

resultado clínico

Identificar los subtipos de CM cuya pRC se correlaciona mejor con

resultados a largo plazo

Análisis basado en ensayos para valorar si pRC puede ser un

marcador subrrogado de SLE/SG

Cuantifican la asociación entre el efecto de las terapias en la pCR y SLE/SG

mediante un modelo de regresión lineal en escala log

Asociación entre pRC y SLE/SG Análisis acumulado de 12 ensayos del CTNeoBC

Los pacientes con enfermedad residual tienen peor SLE y SG

Cortazar P et al, Lancet 2014.

Definición de pRC = T0Tis/N0 Análisis acumulado de 12 ensayos del CTNeoBC

Cortazar P et al, Lancet 2014

La erradicación del primario y la axila se correlaciona mejor con SLE/SG

Identificación de subtipos con mejor SG Análisis acumulado de 12 ensayos del CTNeoBC

Cortazar P et al, Lancet 2014.

Los mejores resultados ocurren en tumores HER2 puros con TZB y los TN

HR (95% CI)

Identificación de subtipos con mejor SLE Análisis acumulado de 12 ensayos del CTNeoBC

La pRC se asocia a mejor SLE sobre todo en HER2 puros y TN

Cortazar P et al. Lancet 2014.

Escasa asociación entre pCR y efecto de ttº en SLE/SG Análisis acumulado de 12 ensayos del CTNeoBC

La pRC no se puede considerar un marcador subrrogado de supervivencia

Cortazar P et al, Lancet 2014.

R2=0.03 (CI 0-0.25) R2=0.24 (CI 0-0.70)

Residuo tumoral = QUIMIORRESISTENCIA

SI

• Tumores agresivos ( Ki67) sin

diana definida

– TN

HT ± HER2

• Mantenimiento existente

– Luminales A y B

– HER2

Individualización terapéutica según subtipo tumoral

Biomarcadores de respuesta precoz/tardía

Aprender del modelo de CM HER2

Biomarcadores de respuesta ¿Cuáles?

TILs en adyuvancia y neoadyuvancia

Adams et al, JCO 2014; Denkert et al, JCO 2014

TN+ tras terapia con A:

15% recaídas

20% muerte

CBDCA interacción con el sistema inmune

HER2 TN

GeparSixto

N=580 TN y HER2

LPBC ≥ 60% str

HE en dx inicial

ypT0ypN0

ECOG E2197 y E1199

N=506 TN

HE

Nanda R, SABCS 2014

PD-1

ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DE MEK ESTÁ

ASOCIADA A DISMINUCIÓN DE TILs TRAS QT

NEOADYUVANTE

VÍAS ONCOGÉNICAS E INMUNOSUPRESIÓN

Lehmann BD et al, JCI 2011

PLATINOS/iPARP

IMT

EMT

BCSCs

Antiandrógenos

Biomarcadores y nuevos F

CONCLUSIONES

Zardavas D et al, Ann Rev Med 2015

2015?

Terapias mto

Biomarcadores