Ö İ İÖ İ İTERAPÖTİK İLAÇ TERAPÖTİK İLAÇ DÜZEYLERİDÜZEYLERİDÜZEYLERİDÜZEYLERİ

Dr.MURAT ÖKTEMDr.MURAT ÖKTEMDü L b t l G bDü L b t l G bDüzen Laboratuvarlar GrubuDüzen Laboratuvarlar Grubu

KurallarKurallarKurallarKurallarHer insan birbirinden farklıdırHer insan birbirinden farklıdırÇocuklar farklıdırÇocuklar farklıdırÇocuklar farklıdırÇocuklar farklıdırHamileler farklıdırHamileler farklıdırİlaç düzeyleri hastanın klinik durumu ile İlaç düzeyleri hastanın klinik durumu ile birlikte değerlendirilmelidirbirlikte değerlendirilmelidirbirlikte değerlendirilmelidirbirlikte değerlendirilmelidirÖzellikle böbrek ve karaciğer fonksiyonları Özellikle böbrek ve karaciğer fonksiyonları çok önemlidiçok önemlidiçok önemlidirçok önemlidir

İlaç Etkileşimleriİlaç Etkileşimleriİlaç Etkileşimleriİlaç EtkileşimleriFarmakokinetikFarmakokinetik–– Vücut ilaca ne yapar?Vücut ilaca ne yapar?–– İlaç düzeyleriİlaç düzeyleriİlaç düzeyleriİlaç düzeyleri

EmilimEmilimDağılımDağılımDağılımDağılımMetabolizmaMetabolizmaA lA lAtılımAtılım

–– Doz ve doz aralığının ayarlanması, ilaç etkileşimleri Doz ve doz aralığının ayarlanması, ilaç etkileşimleri ve doz aşımı ile mücadelede kullanılırve doz aşımı ile mücadelede kullanılır

FarmakodinamikFarmakodinamik–– İlaç vücuda ne yapar?İlaç vücuda ne yapar? Klinik cevapKlinik cevap

Farmakokinetik Terapötik sınır

Bioavailibility Bireyler arası varyasyon

Steady state (C )Steady state (Css)5-7 t1/2 gerektirir

40

30

35

Toksik

25

30

Düz

eyi

Toksik

15

20

İlaç

D TerapötikCss ortalama

5

10 Sub-terapötik

0

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Doz

Yarı Ömür

Steady state (Css)Steady state (Css)5-7 t1/2 gerektirir

40

Ö

30

35Örnek: Valproik asit t1/2 10 saat 5 x 10 = 50 saat

Klonazepam t1/2 40 saat 5 x 40 = 200 saat

25

30

Düz

eyi

C t l

15

20

İlaç

D TerapötikCss ortalama

5

10

0

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Ö

Doz

Yarı Ömür

Doz değiştirildiğinde yeni sabit düzey için tekrar 5-7 yarı ömür gerekir

Steady state (Css)Steady state (Css)5-7 t1/2 gerektirir

40

Ö

30

35Örnek: Asetaminofen t1/2 1-3 saat 5 x 2 = 10 saat

25

30

Düz

eyi

C t l

15

20

İlaç

D TerapötikCss ortalama

5

10

0

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Ö

Doz

Yarı Ömür

Bazı ilaçlar için tek ve çok kullanıma göre yarı ömür değişebilir

İ İ Öİ İ Öİlaç Düzeyi İçin Önemli İlaç Düzeyi İçin Önemli A lA lAşamalarAşamalar

EmilimEmilimEmilimEmilimDağılımDağılımMetabolizmaMetabolizmaAtılımAtılımAtılımAtılım

İlacın Çözünebilirliğiİlacın Çözünebilirliğiİlacın Çözünebilirliğiİlacın Çözünebilirliği

FormülüFormülü ((katıkatı, enteri, enterikk--kaplıkaplı, , sıvı, vb.sıvı, vb.))ğğDoDozz veve dodoz aralığız aralığı ((λλ))

Kimyasal özelliklerKimyasal özellikler (pH, stabilit(pH, stabilitee, rea, reakktivittivitee,, vb.vb.))Kimyasal özelliklerKimyasal özellikler (pH, stabilit(pH, stabilitee, rea, reakktivittivitee, , vb.vb.))Kullanım yoluKullanım yolu ((yüzey alanıyüzey alanı, permeab, permeabiliteilite, , ilk ilk

i t b lii t b li HH bb ))geçiş metabolizmasıgeçiş metabolizması, pH, , pH, vbvb.) .) intravenintravenözöz, oral, intramus, oral, intramuskülerküler, sub, subkkutan, sublingual, utan, sublingual, transdermal, inhalatransdermal, inhalasyonsyon, topi, topikkal, al, vbvb..

Emilimi Etkileyen FaktörlerEmilimi Etkileyen FaktörlerEmilimi Etkileyen FaktörlerEmilimi Etkileyen FaktörlerÇö ülÇö ülÇözülme oranıÇözülme oranıHasta:Hasta: HastalıkHastalık, , mide boşalma zamanımide boşalma zamanı, pH, pH,, şş , p, pİlaç özellikleriİlaç özellikleri: : PPolaritolaritee, mole, molekülerküler ağırlıkağırlık, , kkononsantrasyon vbsantrasyon vbkkononsantrasyon, vb.santrasyon, vb.–– İyİyonizaonizasyonsyon

Protein bProtein bağlanmaağlanma–– Protein bProtein bağlanmaağlanma–– Sadece serbest, iyonize olmayan ilaçlar Sadece serbest, iyonize olmayan ilaçlar

membranları geçebilirmembranları geçebilirmembranları geçebilir.membranları geçebilir.

Protein BağlanmaProtein Bağlanma⊗ ⊗ x

x ⊗ x x x

Asidik ilaçlar albumine bağlanır ⊗⊗ x x x

xx ⊗

Bazik ilaçlar α1-asit glikoprotein ve x ⊗

⊗⊗ x

lipoproteinlere bağlanır ⊗

Serbest ilaç düzeyi, proteine bağlanma ğoranı %90’ın üzerinde olduğunda ölçülür

Dağılım (bioavailability)Dağılım (bioavailability)Asidik ilaçlar albumine bağlanırPlazmaya geçen ilaç miktarını gösterirİlaca göre değişirPolar ilaçlar = suda çözünür → Dolaşım → BöbreklerNonpolar ilaçlar = yağda çözünür → SSS, yağ → Karaciğer, safra

KompartmanDakikalar: Plazma ve kanlanması iyi olan organlar (kalp, k iğ böb k b i b )karaciğer, böbrek, beyin vb.)Saatler: Kas, deri

l ğGünler: Yağiv uygulamalar sonrasında plazma için dağılım %100’dür

MetabolizmaMetabolizmaFaz I reaksiyonlar: Oksidasyon, redüksiyon, hidroliz– Sitokrom p450– Monoamin oksidaz– Alkol dehidrogenaz– Dopamin beta-hidrolaz

Faz II reaksiyonlar: Glukronid, glutatyon, sülfat,Faz II reaksiyonlar: Glukronid, glutatyon, sülfat, asetat vb. konjugasyonlar

lAtılım

Yol- Böbrekler, karaciğer, safra, gastrointestinal , ğ , , gyol, akciğer, deri

Hastağ- Yaş, klinik durum, diğer ilaçlar, pH ve protein

İlaçAna ilaç ve metabolitler proteine bağlanma- Ana ilaç ve metabolitler, proteine bağlanma,

polarite, iyonizasyon, kinetikler, konsantrasyon

AtılımAtılımAtılımAtılımİlaçların çoğu metabolitlerine dönüştürülerek İlaçların çoğu metabolitlerine dönüştürülerek atılıratılırBu metabolitlerin bir kısmı aktif, bir kısmıBu metabolitlerin bir kısmı aktif, bir kısmıBu metabolitlerin bir kısmı aktif, bir kısmı Bu metabolitlerin bir kısmı aktif, bir kısmı değildirdeğildirMetabolizma genelde karaciğerde gerçekleşirMetabolizma genelde karaciğerde gerçekleşirMetabolizma genelde karaciğerde gerçekleşirMetabolizma genelde karaciğerde gerçekleşirEn önemlisi sitokrom P450 sistemiEn önemlisi sitokrom P450 sistemiGenetik polimorfizm önemliGenetik polimorfizm önemliKaraciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliğiBazı ilaçlar ise bu sistemi aktive ederBazı ilaçlar ise bu sistemi aktive ederÖ F b bit lÖ F b bit lÖr. FenobarbitalÖr. Fenobarbital

FirstFirst--order kinetiorder kinetikkFirstFirst--order kinetiorder kinetikkAtılım sabitAtılım sabit

n

c

sant

rasy

on

½ c

Kons

Zamant1 t2

Zaman

Diğer KDiğer Kinetiinetikk MModelodellerlerDiğer KDiğer Kinetiinetikk MModelodellerlerZeroZero--orderorder–– Atılım oranı konsantrasyona bağımlı değildirAtılım oranı konsantrasyona bağımlı değildirAtılım oranı konsantrasyona bağımlı değildir Atılım oranı konsantrasyona bağımlı değildir

ve sabitleşirve sabitleşirÖr:Ör: EtanolEtanol,, fenitoinfenitoin, sali, salisilatlarsilatlarÖr:Ör: EtanolEtanol, , fenitoinfenitoin, sali, salisilatlarsilatlar

Sınırlı kapasiteSınırlı kapasiteB li li bi d d t l ki tiği fi tB li li bi d d t l ki tiği fi t–– Belirli bir dozdan sonra atılım kinetiği firstBelirli bir dozdan sonra atılım kinetiği first--order’dan, zeroorder’dan, zero--order’a kayarorder’a kayar

–– Tüm ilaçlar doz aşımı ile bu şekilde atılım Tüm ilaçlar doz aşımı ile bu şekilde atılım kinetiğine kayabilirkinetiğine kayabilir

KinetiKinetikk MModelodellerlerKinetiKinetikk MModelodellerler

Sınırlı kapasite

First order

Zero-order

First-order

Doz

TDMTDM ve ve ToToksikolojiksikolojijjTDMTDM = = TTherapeutic herapeutic DDrug rug MMonitoringonitoringİdeal dozun bulunabilmesi için seri ölçümİdeal dozun bulunabilmesi için seri ölçüm–– İdeal dozun bulunabilmesi için seri ölçüm İdeal dozun bulunabilmesi için seri ölçüm yapılmasıyapılmasıKanKan (pla(plazzma serumma serum tam kantam kan))–– KanKan (pla(plazzma, serum, ma, serum, tam kantam kan))

–– Düzeyi ölçülecek ilaç bilinmekteDüzeyi ölçülecek ilaç bilinmekte

ToToksikolojiksikoloji = = İlaç zehirlenmesinin test edilmesiİlaç zehirlenmesinin test edilmesi–– Zehirlenme veya ölüm nedeninin bulunmasıZehirlenme veya ölüm nedeninin bulunması–– Herhangi bir örnekHerhangi bir örnek; ; genellikle idrar veya kangenellikle idrar veya kana g b öa g b ö ;; g d a ya ag d a ya a–– Düzeyi ölçülecek ilaç bilinmemekteDüzeyi ölçülecek ilaç bilinmemekte–– Tüm terapötik ilaçların toksik olabileceğiTüm terapötik ilaçların toksik olabileceğiTüm terapötik ilaçların toksik olabileceği Tüm terapötik ilaçların toksik olabileceği

unutulmamalıunutulmamalı

TDMTDMTDM TDM İlaç düzeylerinin ölçümü, etkin dozun İlaç düzeylerinin ölçümü, etkin dozun bulunması ve doz aşımının tespiti açısından bulunması ve doz aşımının tespiti açısından önemlidirönemlidirKandaki ilaç düzeyi farmakokinetik etkileşimler Kandaki ilaç düzeyi farmakokinetik etkileşimler ve farmakodinamik etkileşimler arasında herve farmakodinamik etkileşimler arasında herve farmakodinamik etkileşimler arasında her ve farmakodinamik etkileşimler arasında her zaman bir ilişki vardırzaman bir ilişki vardır–– TTerapötik aralıkerapötik aralık–– ToToksik sınırksik sınırToToksik sınırksik sınır

Özellikle terapötik aralığı dar olan veya bu aralık Özellikle terapötik aralığı dar olan veya bu aralık ile toksisite sınırı yakın olan ilaçlar için TDM çokile toksisite sınırı yakın olan ilaçlar için TDM çokile toksisite sınırı yakın olan ilaçlar için TDM çok ile toksisite sınırı yakın olan ilaçlar için TDM çok önemlidirönemlidir

Terapötik sınır = Optimal konsantrasyon Terapötik sınır = Optimal konsantrasyon aralığı = Yan etki olmaksızın istenilen klinik aralığı = Yan etki olmaksızın istenilen klinik ğğcevabın alınabildiği doz aralığıcevabın alınabildiği doz aralığı

İlaç kullanımında istenilen etkinin elde İlaç kullanımında istenilen etkinin elde edilememesinin en büyük nedeni edilememesinin en büyük nedeni “Doz ve doz aralığına uyumsuzluktur”“Doz ve doz aralığına uyumsuzluktur”Doz ve doz aralığına uyumsuzlukturDoz ve doz aralığına uyumsuzluktur

TDMTDMTDMTDM

Hasta farmakokinetiklerinde etkileşim olmasıHasta farmakokinetiklerinde etkileşim olmasıİl tkil i l iİl tkil i l i–– İlaç etkileşimleriİlaç etkileşimleri

–– BesinlerBesinler–– Çocuk, çok yaşlı, hamileÇocuk, çok yaşlı, hamile–– Klinik durumKlinik durumKlinik durumKlinik durum

U ki dil iU ki dil iUyumun takip edilmesiUyumun takip edilmesi

Ne zamanNe zamanİlaç, ilaç alım yolu, klinik durum ve hastaya göre İlaç, ilaç alım yolu, klinik durum ve hastaya göre değişirdeğişirdeğişirdeğişirGGenel kurallarenel kurallar–– KanKan–– KanKan–– PrePre--dodozzİd meİd me–– İdameİdame(Bazı ilaçlar için ise pik düzey önemlidir.(Bazı ilaçlar için ise pik düzey önemlidir.ÖÖÖr. Aminoglikozidler)Ör. Aminoglikozidler)

–– Doz değişimleriDoz değişimleri–– Toksisite semptomlarıToksisite semptomları–– Terapötik başarısızlıkTerapötik başarısızlıkp şp ş

Hangi İlaçlar?Hangi İlaçlar?Hangi İlaçlar?Hangi İlaçlar?NANACB TavsiyeleriCB Tavsiyeleriyy

AnaljeziklerAnaljeziklerAntiarAntiaritmikleritmiklerAntiarAntiaritmikleritmiklerAntibiAntibiyotikleryotiklerA ti il tA ti il tikliklAntiepileptAntiepileptikleriklerBronBronkodilatörlerkodilatörlerKardiyak glikozidlerKardiyak glikozidlerİmmünosupresanlarİmmünosupresanlarLitLityumyumTriTrisiklik antidepresanlarsiklik antidepresanlars a t dep esa as a t dep esa a

Metabolitlerin Ölçülmesine Metabolitlerin Ölçülmesine Gerek Var mı?Gerek Var mı?

Eğer metabolitler farmakolojik olarak aktif ise gerek Eğer metabolitler farmakolojik olarak aktif ise gerek var.var.–– Primidon ve fenobarbitalPrimidon ve fenobarbital–– KKarbamazepin arbamazepin veve 10,1110,11--karbamazepin epoksitkarbamazepin epoksit

A it i tA it i tiilili t i tt i tiliili–– AmitriptAmitriptiilin lin veve nortriptnortriptilinilin–– ProProkainamid vekainamid ve NAPANAPA

Bazen total konsantrasyon önemlidirBazen total konsantrasyon önemlidirİİİmmünoassay yöntemlerde aktif veya inaktif İmmünoassay yöntemlerde aktif veya inaktif metabolitlerin çapraz reaksiyona girerek yanlış metabolitlerin çapraz reaksiyona girerek yanlış ük k l d l bil ği h öük k l d l bil ği h öyüksek sonuçlara neden olabileceği her zaman göz yüksek sonuçlara neden olabileceği her zaman göz

önünde bulundurulmalıdırönünde bulundurulmalıdır

Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar (Tietz Textbook, 2007)(Tietz Textbook, 2007)

Seçilen ölçüm metotları doğru sonuç vermeli Seçilen ölçüm metotları doğru sonuç vermeli (metabolitler, serbest fraksiyon, interferans vb. (metabolitler, serbest fraksiyon, interferans vb.

k l d kk d l l ) k l b l l ğk l d kk d l l ) k l b l l ğnoktalara dikkat edilmeli) ve tekrarlanabilirliği noktalara dikkat edilmeli) ve tekrarlanabilirliği yüksek olmalıdıryüksek olmalıdırÖlçümü yapılan ilaç düzeyleri için internal veÖlçümü yapılan ilaç düzeyleri için internal veÖlçümü yapılan ilaç düzeyleri için internal ve Ölçümü yapılan ilaç düzeyleri için internal ve eksternal kontrol programları bulunmalıdıreksternal kontrol programları bulunmalıdırÇalışma programlanırken örnek tipi örnekÇalışma programlanırken örnek tipi örnekÇalışma programlanırken örnek tipi, örnek Çalışma programlanırken örnek tipi, örnek miktarı ve sonuç verme süresi göz önünde miktarı ve sonuç verme süresi göz önünde bulundurulmalıdırbulundurulmalıdırİlaç düzeyi ölçümleri, terapötik ve toksik İlaç düzeyi ölçümleri, terapötik ve toksik konsantrasyonlar ve acil durumlarda yapılması konsantrasyonlar ve acil durumlarda yapılması gerekenler hakkında tüm laboratuvar personeligerekenler hakkında tüm laboratuvar personeligerekenler hakkında tüm laboratuvar personeli gerekenler hakkında tüm laboratuvar personeli bilgilendirilmelidirbilgilendirilmelidir

Dikkat Edilmesi Gereken NoktalarDikkat Edilmesi Gereken NoktalarDikkat Edilmesi Gereken Noktalar Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar (Tietz Textbook, 2007)(Tietz Textbook, 2007)

Numune alım zamanına dikkat edilmelidirNumune alım zamanına dikkat edilmelidirÖrneğin alınma zamanı, alınan son dozun Örneğin alınma zamanı, alınan son dozun zamanı ve miktarı bilinmelidirzamanı ve miktarı bilinmelidirzamanı ve miktarı bilinmelidirzamanı ve miktarı bilinmelidirRaporlamaya özellikle dikkat edilmelidirRaporlamaya özellikle dikkat edilmelidir

Ölçümü yapılan ilaçÖlçümü yapılan ilaç–– Ölçümü yapılan ilaçÖlçümü yapılan ilaç–– Kullanılan doz ve zamanıKullanılan doz ve zamanı

K ll l diğ il lK ll l diğ il l–– Kullanılan diğer ilaçlarKullanılan diğer ilaçlar–– Sonucun değerlendirilmesi için gerekli Sonucun değerlendirilmesi için gerekli

l bil k diğ bil ill bil k diğ bil ilolabilecek diğer bilgilerolabilecek diğer bilgiler

Lamotrigine Düzeyi için Lamotrigine Düzeyi için Verilen Rapor ÖrneğiVerilen Rapor Örneği

Lamotrigine analizi, bu ilaç düzeyinin ölçümü için Lamotrigine analizi, bu ilaç düzeyinin ölçümü için referans bir yöntem olan HPLC yöntemi ile referans bir yöntem olan HPLC yöntemi ile y yy yyapılmıştır. Ancak bazı antiepileptiklerin ve yapılmıştır. Ancak bazı antiepileptiklerin ve bunların metabolitlerinin lamotrigine bunların metabolitlerinin lamotrigine düzeylerinde değişikliğe yol açtığı bilinmektedirdüzeylerinde değişikliğe yol açtığı bilinmektedirdüzeylerinde değişikliğe yol açtığı bilinmektedir. düzeylerinde değişikliğe yol açtığı bilinmektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin serum Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin serum lamotrigine düzeyinde düşmeye neden olurken, lamotrigine düzeyinde düşmeye neden olurken, g y ş y ,g y ş y ,valproik asit serum lamotrigine düzeyini arttırır. valproik asit serum lamotrigine düzeyini arttırır. Lamotrigine ve valproik asidi kombine kullanan Lamotrigine ve valproik asidi kombine kullanan hastalarda serum lamotrigine düzeyi içinhastalarda serum lamotrigine düzeyi içinhastalarda, serum lamotrigine düzeyi için hastalarda, serum lamotrigine düzeyi için referans aralığın 0,6referans aralığın 0,6--24,0 24,0 μμg/mL olduğu g/mL olduğu bilinmektedir. Değerlendirme yapılırken bu bilinmektedir. Değerlendirme yapılırken bu ğ y pğ y pdurum göz önünde bulundurulmalıdır.durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Levetiracetam Düzeyi için Levetiracetam Düzeyi için Verilen Rapor ÖrneğiVerilen Rapor Örneği

Levetiracetam için terapotik sınır tam Levetiracetam için terapotik sınır tam olarak belirlenmemiştir. Nöbet kontrolü olarak belirlenmemiştir. Nöbet kontrolü şşiçin tavsiye edilen terapotik aralık için tavsiye edilen terapotik aralık 33--34 µg/mL'dir Levetiracetam düzeyinin34 µg/mL'dir Levetiracetam düzeyinin33 34 µg/mL dir. Levetiracetam düzeyinin 34 µg/mL dir. Levetiracetam düzeyinin renal fonksiyonlardan etkileneceği göz renal fonksiyonlardan etkileneceği göz önünde bulundurulmalıdırönünde bulundurulmalıdırönünde bulundurulmalıdır.önünde bulundurulmalıdır.

Topiramat Düzeyi için Topiramat Düzeyi için Verilen Rapor ÖrneğiVerilen Rapor Örneği

Çoklu ilaç tedavisinde Topiramat düzeyi Çoklu ilaç tedavisinde Topiramat düzeyi için hedef değerin 5için hedef değerin 5--20 µg/mL olduğu 20 µg/mL olduğu ç ğç ğ µg/ ğµg/ ğbildirilmektedir. Bununla beraber, ilaç bildirilmektedir. Bununla beraber, ilaç düzeyi değerlendirilirken kullanılan diğerdüzeyi değerlendirilirken kullanılan diğerdüzeyi değerlendirilirken kullanılan diğer düzeyi değerlendirilirken kullanılan diğer ilaçlar, yaş ve hastanın böbrek ilaçlar, yaş ve hastanın böbrek fonksiyonları göz önündefonksiyonları göz önündefonksiyonları göz önünde fonksiyonları göz önünde bulundurulmalıdır.bulundurulmalıdır.

Diğer TavsiyelerDiğer Tavsiyeler

İl li i l k ö k tö j lliİl li i l k ö k tö j lliİlaç analizi yapılacak örnek seperatör jelli İlaç analizi yapılacak örnek seperatör jelli tüpe alınmamalıdırtüpe alınmamalıdırÖlçüm sonrası ilaç düzeyi tespit Ölçüm sonrası ilaç düzeyi tespit edilemeyecek derecede düşükse çalışmaedilemeyecek derecede düşükse çalışmaedilemeyecek derecede düşükse çalışma edilemeyecek derecede düşükse çalışma primer tüpten tekrarlanmalı ve hasta veya primer tüpten tekrarlanmalı ve hasta veya doktoru ile temasa geçilmelidirdoktoru ile temasa geçilmelidirdoktoru ile temasa geçilmelidirdoktoru ile temasa geçilmelidir

TDM Sonuçlarının BeklenendenTDM Sonuçlarının BeklenendenTDM Sonuçlarının Beklenenden TDM Sonuçlarının Beklenenden Düşük veya Yüksek ÇıkmasıDüşük veya Yüksek Çıkması

YÜKSEKYÜKSEKÖl ü l t dÖl ü l t d

DÜŞÜKDÜŞÜKÖl ü l t dÖl ü l t d–– Ölçüm yapılan metodun Ölçüm yapılan metodun

spesifitesi düşük spesifitesi düşük ((Metabolitler ile çaprazMetabolitler ile çapraz

–– Ölçüm yapılan metodun Ölçüm yapılan metodun spesifitesi beklenenden spesifitesi beklenenden fazlafazla((Metabolitler ile çapraz Metabolitler ile çapraz

reaksiyon, ilaç reaksiyon, ilaç etkileşimleri vb.etkileşimleri vb.))K lK l

fazlafazla–– Jelli tüp kullanımıJelli tüp kullanımı–– Kan alım zamanıKan alım zamanı

–– Kan alımı zamanıKan alımı zamanı–– Hasta farmakokinetikleri Hasta farmakokinetikleri

veya hikayesindeveya hikayesinde

–– Hasta farmakokinetikleri Hasta farmakokinetikleri veya hikayesinde veya hikayesinde değişimdeğişimveya hikayesinde veya hikayesinde

değişimdeğişim–– Kullanılan ilaç Kullanılan ilaç

değişimdeğişim–– Kullanılan ilaç Kullanılan ilaç

formülünde değişimformülünde değişimççformülünde değişimformülünde değişim

formülünde değişimformülünde değişim

SonuçlarınSonuçlarınSonuçların Sonuçların DeğerlendirilmesiDeğerlendirilmesiğğ

Referans aralıkReferans aralıkReferans aralıkReferans aralıkİlacın etkinliği ve klinik durumİlacın etkinliği ve klinik durumNumune alınma zamanıNumune alınma zamanıHastaya özel hedeflenen düzeyHastaya özel hedeflenen düzeyHastaya özel hedeflenen düzeyHastaya özel hedeflenen düzeyİstenilen etki elde edilemiyor veya İstenilen etki elde edilemiyor veya toksisite bulguları görülüyorsa doz nasıl toksisite bulguları görülüyorsa doz nasıl değiştirilecek?değiştirilecek?ğ şğ ş

Neler Yapabiliriz?Neler Yapabiliriz?Neler Yapabiliriz?Neler Yapabiliriz?Digoksin toksisitesi için potasyum düzeyi ölçülebilirDigoksin toksisitesi için potasyum düzeyi ölçülebilirMetotreksat için örnek alma zamanı ve laboratuvaraMetotreksat için örnek alma zamanı ve laboratuvaraMetotreksat için örnek alma zamanı ve laboratuvara Metotreksat için örnek alma zamanı ve laboratuvara bildirilmesi çok önemlidirbildirilmesi çok önemlidirFenobarbitalin yarı ömrü çok uzundur. Bu nedenle yeni Fenobarbitalin yarı ömrü çok uzundur. Bu nedenle yeni Fenobarbitalin yarı ömrü çok uzundur. Bu nedenle yeni Fenobarbitalin yarı ömrü çok uzundur. Bu nedenle yeni idame dozun etkisinin görülmesi haftalar sürebilir.idame dozun etkisinin görülmesi haftalar sürebilir.Primidonun iki aktif metabolitinden biri fenobarbitaldir. Primidonun iki aktif metabolitinden biri fenobarbitaldir. B d l f b bit li l öl ü ü t iB d l f b bit li l öl ü ü t iBu nedenle fenobarbitalin eş zamanlı ölçümü tavsiye Bu nedenle fenobarbitalin eş zamanlı ölçümü tavsiye edilir.edilir.Maliasinin (Barbexaclone) aktif metaboliti fenobarbitaldirMaliasinin (Barbexaclone) aktif metaboliti fenobarbitaldirMaliasinin (Barbexaclone) aktif metaboliti fenobarbitaldir. Maliasinin (Barbexaclone) aktif metaboliti fenobarbitaldir. Bu nedenle bu ilaç dozunun takibi fenobarbital düzeyi ile Bu nedenle bu ilaç dozunun takibi fenobarbital düzeyi ile yapılır.yapılır.İmmünosupresiflerin düzeyi değerlendirilirken, nakil İmmünosupresiflerin düzeyi değerlendirilirken, nakil yapılan organ, kullanılan diğer immünosupresifler ve yapılan organ, kullanılan diğer immünosupresifler ve steroid düzeyi önemlidirsteroid düzeyi önemlidirsteroid düzeyi önemlidirsteroid düzeyi önemlidir

Antiepileptik İlaç DüzeyleriAntiepileptik İlaç DüzeyleriAntiepileptik İlaç DüzeyleriAntiepileptik İlaç DüzeyleriAAAmaçAmaç–– Etkiyi elde etmekEtkiyi elde etmek–– Toksisiteyi önlemekToksisiteyi önlemek

SorunlarSorunlar–– Birden fazla ilaç kullanımı gerekebilirBirden fazla ilaç kullanımı gerekebilirBirden fazla ilaç kullanımı gerekebilirBirden fazla ilaç kullanımı gerekebilir–– İlaçların benzer yan etkileri olabilirİlaçların benzer yan etkileri olabilir–– Yan etkileri altta yatan hastalığınYan etkileri altta yatan hastalığınYan etkileri altta yatan hastalığın Yan etkileri altta yatan hastalığın

semptomlarından ayırdetmek zor olabilirsemptomlarından ayırdetmek zor olabilir–– NonNon--linear PKlinear PKNonNon linear PKlinear PK–– Doz ve kan düzeylerinde büyük bireysel farklılıklarDoz ve kan düzeylerinde büyük bireysel farklılıklar

Antiepileptik İlaçlarAntiepileptik İlaçlarAntiepileptik İlaçlarAntiepileptik İlaçlarBromideBromideFenobarbitalFenobarbital

VigabatrinVigabatrinLamotrigineLamotrigine

FenitoinFenitoinPrimidonPrimidon

ggGabapentinGabapentinFelbamatFelbamatPrimidonPrimidon

EtosüksimidEtosüksimidFelbamatFelbamatTopiramatTopiramat

KarbamazepinKarbamazepinValproik asitValproik asit

TiagabinTiagabinLevetirasetamLevetirasetam

KlonazepamKlonazepamKlobazamKlobazam

OxcarbazepinOxcarbazepinZonisamidZonisamidKlobazamKlobazam ZonisamidZonisamid

M t tlM t tlMetotlarMetotlar

İmmünoassay: Otomatize, kolay İmmünoassay: Otomatize, kolay bulunabilir, kit olan ilaç sayısı azbulunabilir, kit olan ilaç sayısı azHPLCHPLCHPLCHPLCLCLC--MS/MMS/MSS

İl Dü i Öl ü ü dİl Dü i Öl ü ü dİlaç Düzeyi Ölçümünde İlaç Düzeyi Ölçümünde LCLC--MS/MSMS/MSLCLC--MS/MSMS/MS

LCLC MS/MS ilaç düzeyi ölçümü için referansMS/MS ilaç düzeyi ölçümü için referansLCLC--MS/MS ilaç düzeyi ölçümü için referans MS/MS ilaç düzeyi ölçümü için referans yöntemdiryöntemdirKütle ölçümü yapıldığı için interferans riski Kütle ölçümü yapıldığı için interferans riski çok düşüktürçok düşüktürçok düşüktürçok düşüktürÖzellikle immünosupresiflerin ölçümünde Özellikle immünosupresiflerin ölçümünde tercih edilirtercih edilirtercih edilirtercih edilir

LCLC--MS/MS ile MS/MS ile Tacrolimus Düzeyi ÖlçümüTacrolimus Düzeyi Ölçümü

Ağustos 2007Ağustos 2007Sensitivite ve tekrarlanabilirlik çok iyiSensitivite ve tekrarlanabilirlik çok iyiTacrolimusun 11 adet metaboliti vardırTacrolimusun 11 adet metaboliti vardırTacrolimusun 11 adet metaboliti vardırTacrolimusun 11 adet metaboliti vardırBunlardan hiçbiri aktif değildirBunlardan hiçbiri aktif değildirBununla birlikte bu metabolitlerden bazıları immünoassayBununla birlikte bu metabolitlerden bazıları immünoassayBununla birlikte bu metabolitlerden bazıları immünoassay Bununla birlikte bu metabolitlerden bazıları immünoassay yöntemlerde yanlış yüksek sonuçlar elde edilmesine yöntemlerde yanlış yüksek sonuçlar elde edilmesine neden olurneden olurLCLC--MS/MS ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürMS/MS ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürLCLC--MS/MS ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürMS/MS ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürKlasik immünoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, Klasik immünoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, LCLC--MS/MS ile yapılan ölçümlere oranla ortalama %10MS/MS ile yapılan ölçümlere oranla ortalama %10--30 30 (%(% 110 il 200 d d ği kl bi likt ) d h110 il 200 d d ği kl bi likt ) d h(%(%--110 ile 200 arasında değişmekle birlikte) daha 110 ile 200 arasında değişmekle birlikte) daha yüksek sonuçlar elde edilmektediryüksek sonuçlar elde edilmektedirTakipli hastalarda sonuçlar değerlendirilirken ölçüm Takipli hastalarda sonuçlar değerlendirilirken ölçüm a p asta a da so uç a değe e d e ö çüa p asta a da so uç a değe e d e ö çüyapılan yöntem dikkate alınmalıdıryapılan yöntem dikkate alınmalıdır

Tacrolimus

30.0

40.0

50.0

0.0

10.0

20.0

zde

-30.0

-20.0

-10.00 10 20 30 40 50 60 70 80

Yüz

-60.0

-50.0

-40.0

Değişim

LCLC--MS/MS ileMS/MS ileLCLC MS/MS ile MS/MS ile Tacrolimus Düzeyi İçin Verilen Tacrolimus Düzeyi İçin Verilen

ÖÖRapor ÖrneğiRapor ÖrneğiTerapötik aralık idame doz için geçerlidir. Kullanılan doz, Terapötik aralık idame doz için geçerlidir. Kullanılan doz, yapılan organ nakli, kullanılan diğer antisupresan ilaçlar, diğer yapılan organ nakli, kullanılan diğer antisupresan ilaçlar, diğer ilaç etkileşimleri vb. faktörler ilaç düzeyinde değişime nedenilaç etkileşimleri vb. faktörler ilaç düzeyinde değişime nedenilaç etkileşimleri vb. faktörler ilaç düzeyinde değişime neden ilaç etkileşimleri vb. faktörler ilaç düzeyinde değişime neden olabilir.olabilir.Tacrolimus düzeyi LCTacrolimus düzeyi LC--MS/MS yöntemi ile de ölçülerek ayrıca MS/MS yöntemi ile de ölçülerek ayrıca verilmiştir LCverilmiştir LC--MS/MS yöntemi ile sadece ana ilaç düzeyiMS/MS yöntemi ile sadece ana ilaç düzeyiverilmiştir. LCverilmiştir. LC--MS/MS yöntemi ile sadece ana ilaç düzeyi MS/MS yöntemi ile sadece ana ilaç düzeyi ölçülürken, immunoassay yöntemlerde metabolitler de çapraz ölçülürken, immunoassay yöntemlerde metabolitler de çapraz reaksiyona girerek ölçülmektedir. Bu nedenle klasik reaksiyona girerek ölçülmektedir. Bu nedenle klasik immunoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde LCimmunoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde LC MS/MS ileMS/MS ileimmunoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, LCimmunoassay yöntemlerle yapılan ölçümlerde, LC--MS/MS ile MS/MS ile yapılan ölçümlere oranla ortalama %10yapılan ölçümlere oranla ortalama %10--30 (%30 (%--110110--200) 200) arasında) daha yüksek sonuçlar elde edilmektedir (Brown ark. arasında) daha yüksek sonuçlar elde edilmektedir (Brown ark. Clin Chem 51:3 586Clin Chem 51:3 586 592 2005) Takipli hastalarda sonuç592 2005) Takipli hastalarda sonuçClin Chem 51:3 586Clin Chem 51:3 586--592, 2005). Takipli hastalarda sonuç 592, 2005). Takipli hastalarda sonuç değerlendirilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.değerlendirilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.