TESIS CARRERA DE MAESTRIA EN FISICA

ESTUDIO DE LA DINAMICA DE NUCLEOSNEURONALES CON APLICACIONES AL

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MOTORES

Osvaldo Matıas Velarde.Maestrando

Damian Dellavale, PhD.Director

German Mato, PhD.Co-director

Miembros del JuradoInes Samengo, PhD.

Marcelo Kuperman, PhD.

Yimy Amarillo, PhD, MD.

Diciembre de 2015

Laboratorio de Bajas Temperaturas – Centro Atomico Bariloche

Instituto BalseiroUniversidad Nacional de Cuyo

Comision Nacional de Energıa AtomicaArgentina

A mi familia.

A mis amigos.

A mis directores.

A todos los que estuvieron

en las buenas y en las malas.

Indice de contenidos

Indice de contenidos v

Indice de figuras vii

Indice de tablas xiii

Resumen xv

1. Introduccion 1

1.1. Sistema motor y sus patologıas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2. El papel de los ganglios basales en la movilidad. . . . . . . . . . . . . . 4

1.3. Transmision de informacion en el sistema motor: Neuronas y sinapsis . 5

1.4. Modelo de tasa de disparo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Modelo de la red. 9

2.1. Arquitectura de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.2. Conectividad de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3. Corriente sinaptica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3. Modelo Reducido. 13

3.1. Resultados Analıticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3.2. Solucion Numerica y Diagrama de Fase. . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3.3. Propiedades de las oscilaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.4. Resultados con ruido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.5. Efecto de entradas externas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4. Modelo Unidimensional. 31

4.1. Topologıa de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.2. Condiciones de la distribucion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

4.3. Regla de escala para la simulacion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

4.4. Acoplamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

4.5. Resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

v

vi Indice de contenidos

5. Open-Loop DBS. 41

5.1. Local Field Potential. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

5.2. Modelo de electrodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5.3. LFP vs Actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

5.4. Resultados de Open-Loop DBS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5.5. Estudio analıtico del esquema DBS Open-Loop. . . . . . . . . . . . . . 48

6. Espacio de Rasgos. 53

6.1. Estructura del Espacio de Rasgos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

6.2. Producto de Mahalanobis y Matriz de Covarianza. . . . . . . . . . . . . 54

6.3. Analisis de componentes principales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

6.4. Rasgos del Local Field Potential. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

6.4.1. Modulacion espacial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

6.4.2. Densidad espectral de potencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

6.4.3. Descomposicion Wavelet. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

6.4.4. Acoplamiento Fase-Amplitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

6.5. Resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

7. Closed-loop DBS . 69

7.1. Aprendizaje por refuerzo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

7.2. Resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

7.3. Implementacion en hardware. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Conclusiones. 79

Agradecimientos 89

Indice de figuras

1.1. Ganglios basales: Localizacion y lımites de todos los principales elemen-

tos del sistema de ganglios basales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2. Diferentes representaciones de una neurona. Izquierda: Diagrama basico.

Centro: Circuito equivalente de una porcion de membrana. Derecha:

Representacion en el modelo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.1. Circuitos de los ganglios basales. Esquema de los principales circuitos

descriptos en los ultimos anos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.2. Arquitectura del modelo. Se indican con flechas las conexiones excita-

torias, mientras que las inhibitorias con cırculos. Se senalan los lazos

directo (LD) e hiperdirecto (LH). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3. Esquema del proceso de sinapsis en el modelo. La neurona (i, α) reci-

be una corriente Iαi que determina su actividad Aαi . La ecuacion de la

dinamica (2.2) filtra Aαi y calcula la salida sinaptica mαβij . Esta salida

contribuye en la corriente entrante a la neurona (j, β) con una ganancia

Gαβ y retardo temporal δαβ. La neurona (j, β) puede recibir, ademas,

estimulaciones Hβi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.1. Arquitectura del modelo reducido. Equivale a dos circuitos acoplados

por las interacciones de STN con GPi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.2. Evolucion temporal de la tasa de disparo de los diferentes ganglios en el

modelo reducido. Los parametros usados son los indicados en la Tabla 3.1. 18

3.3. Metodo grafico para la resolucion de la ecuacion (3.24) cuando ∆ = 26

ms y τ = 5 ms. La curva roja representa la funcion lineal; mientras que

la azul y verde son las ramas de la tangente para n=0,1, respectivamente. 19

3.4. Diagrama de fase en el que se capturan los distintos regımenes de la

dinamica en el modelo reducido. Se fijaron los valores ∆± = ∆ = 26 ms,

µ = 1 y T = 5 ms. La recta r1 es la obtenida numericamente de (3.24),

mientras que a partir de la ecuacion (3.20) se obtiene r2 con Γ = 0,4 y

r3 con Γ = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

vii

viii Indice de figuras

3.5. Cambio de comportamiento de la solucion ATh(t) debido a una bifurca-

cion Hopf en G− ' 0,9 y G+ = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.6. Cambio de comportamiento de la solucion ATh(t) debido a una bifurca-

cion Hopf en G+ ' 1,5 y G− = 2,0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.7. Amplitud de las oscilaciones en funcion de G+ para diferentes valores de

G− (de arriba hacia abajo: 2.0 - 1.5 - 1 - 0.95). Es evidente una variacion

lineal de la amplitud con la ganancia positiva. . . . . . . . . . . . . . . 22

3.8. Variacion de los parametros de las funciones lineales Amp = Amp(G+)

respecto a cambios de G−. La ordenada resulta seguir un comportamien-

to lineal, a diferencia de la pendiente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.9. Ajuste lineal 1/f vs. ∆. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.10. Influencia del ruido blanco gaussiano en la dinamica de la red. La pertur-

bacion aleatoria modifica la solucion sin ruido cuando el sistema esta en

el regimen de ruptura de simetrıa (G+ = 2,4, G− = 1,97). En este caso

particular, se observa la variacion temporal de la tasa de disparo del

talamo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.11. Influencia del ruido blanco en la dinamica de la red. El sistema se en-

cuentra en el regimen estacionario simetrico (G+ = 1,4, G− = 1,97), por

lo cual el ruido no modifica el valor medio A(t) en cada canal. En este

caso particular, se observa la variacion temporal de la tasa de disparo

del talamo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.12. Corrientes externas sobre dos ganglios. Arriba: La entrada en la corteza

HC no es selectiva y es de la forma (3.27). Abajo: El cuerpo estriado re-

cibe una senal cuadrada HSt de igual amplitud pero de signos diferentes

para cada canal. Ambas se activan al mismo tiempo. . . . . . . . . . . 26

3.13. Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen de

multiestabilidad (G+ = 3, G− = 1,97). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.14. Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen

asimetrico (G+ = 2,4, G− = 1,97) (izquierda) y en el regimen simetrico

(G+ = 1,4, G− = 1,97) (derecha). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.15. Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen

oscilatorio (G+ = 0,2, G− = 1,97). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.16. Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen

oscilatorio (GC,St = 0,05) cuando se aumenta la amplitud de HC . . . . 29

4.1. Arquitectura del modelo en una dimension con condiciones de bordes

periodicas. Las conexiones respetan la estructura topologıca del sistema. 32

Indice de figuras ix

4.2. La distribucion de probabilidad de que exista una conexion entre dos

neuronas depende de la distancia angular entre ellas entre ellas y esta de-

finida por la distruibucion de conectividad (curva roja). . . . . . . . . . 33

4.3. Curva g(σ) obtenida por integracion numerica. La densidad de conexio-

nes por neurona para un valor de σ debe ser menor a g(σ). . . . . . . . 34

4.4. Esquema de conexion entre grupos de neuronas indicando los primeros

vecinos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

4.5. Representacion para los dos casos de acoplamiento. . . . . . . . . . . . 36

4.6. Diagrama de fase en el que se capturan los distintos regımenes de la

dinamica en el modelo reducido para el nivel de dopamina 100 %. Se

utilizaron los valores indicados en la tabla 4.1. . . . . . . . . . . . . . . 38

4.7. Respuesta de la red a un estımulo asimetrico en el St cuando GSt,GPi =

12 y GC,STN = 1. A la izquierda,el nivel de dopamina es 100 %, mientras

que a la derecha 50 %. Se observa que la separacion en la actividad del

GPi durante el estımulo asimetrico disminuye en el segundo caso. . . . 38

4.8. Respuesta de la red a un estımulo asimetrico en el St cuando GSt,GPi =

12 y GC,STN = 1. Para un nivel de dopamina de 20 %, el sistema se en-

cuentra en el regimen oscilatorio. En particular, se muestra la actividad

del GPi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

5.1. Comparacion de la ditribucion de Cauchy y la funcion de peso propuesta

por la ecuacion (5.4). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

5.2. Electrodo como sensor en C y como estimulador en el STN. Un volumen

finito de la corteza contribuye al LFP medido; mientras que un volumen

del STN se ve afectado por la estimulacion DBS. . . . . . . . . . . . . . 44

5.3. Comparacion del primer y segundo coeficiente de Fourier espacial del

LFP y de la Actividad obtenidos de las simulaciones. . . . . . . . . . . 48

5.4. Corriente sinaptica de dos neuronas espacialmente opuestas en la corte-

za. Arriba: El caso fisiologico del sistema muestra asimetrıa debida a la

estimulacion en el St. Abajo: El caso patologico presenta oscilaciones de

∼ 10 Hz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

5.5. Corriente sinaptica de dos neuronas espacialmente opuestas en la cor-

teza. Arriba: La estimulacion DBS en el STN con pulsos de frecuencia

50 Hz no disminuye las oscilaciones. Abajo: La estimulacion DBS en el

STN con pulsos de frecuencia 130 Hz disminuye significativamente las

oscilaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

5.6. Red constituida por dos neuronas. Se denota mi y Hi son la salida

sinaptica y la corriente externa de la neurona i, respectivamente. . . . . 50

x Indice de figuras

6.1. Transformacion del Espacio de Parametros al Espacio de Rasgos median-

te el analisis de la senal Φ obtenida del modelo de la red. Para un nivel

de dopamina y de ganancias del lazo directo e hiperdirecto (D,G+, G−)

se obtiene una senal de LFP Φ generada por el modelo. El analisis de la

funcion Φ permite definir rasgos de la misma: Transformada de Fourier

en espacio (Mod), en tiempo (PSD), descomposicion Wavelet (Wav),

Acomplamiento Fase-Amplitud (PAC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

6.2. Esquema de la tecnica de componentes principales para la reduccion de

dimensionalidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

6.3. Distribucion espacial de la actividad de las neuronas corticales antes y

durante la estimulacion asimetrica del St. . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

6.4. Densidad espectral de potencia del LFP para el (a) estado fisiologico y

(b) patologico. Se indican las bandas de frecuencias a considerar en el

analisis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

6.5. Descomposicion Wavelet del LFP en los casos (a) fisiologico y (b) pa-

tologico. Los coeficientes se ordenaron desde arriba hacia abajo: Apro-

ximacion del nivel 7, Detalles del nivel 7, 6, 5 y 4. . . . . . . . . . . . . 63

6.6. Comodulograma del LFP en los casos (a) fisiologico y (b) patologico.

El mapa de colores indica el valor del indice de modulacion en funcion

de las frecuencias de la senal de fase y senal de amplitud. El ındice se

calculo a traves del algoritmo presentado en el texto (pasos 1 a 5). . . . 65

6.7. (a) Primeras tres componentes principales de los rasgos obtenidos de la

exploracion del espacio de parametros. (b) Cuarta y quinta componente

de los rasgos calculados. Se indican con color el estado: Oscilatorio (rojo),

Baja Modulacion (verde) o Fisiologico (ruptura de simetrıa) (azul). . . 66

6.8. (a) Autovalores asociados a cada componente principal, ordenados de

mayor a menor. (b) Varianza relativa en funcion al numero de compo-

nentes principales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

7.1. Red neuronal artificial utilizada para el esquema closed-loop DBS. Las

entradas son las componentes principales de los vectores rasgos y las

salidas son variables binarias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

7.2. Transformacion de la salida de la red ANN a los parametros de estimu-

lacion DBS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

7.3. Se denomina respuesta del sistema a la senal LFP obtenida del modelo

tras aplicarle estimulacion DBS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

7.4. La accion del compensador consiste analizar si la respuesta del sistema

pertenece a la region fisiologica (rasgos de referencia). Devuelve 1 si

pertenece y -1 si no. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Indice de figuras xi

7.5. Esquema de aprendizaje: ANN convierte rasgos del LFP en parametros

de estimulacion. La senal del compensador le da la capacidad al sistema

de ser adaptativo pues indica si la estimulacion fue adecuada o no. . . . 73

7.6. Esquema closed-loop DBS utilizando una ANN entrenada que convierte

rasgos del LFP en parametros de estimulacion adecuados para el estado

de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

7.7. Resultado del esquema closed-loop en el espacio de las tres primeras

componentes principales. (a) Una estimulacion con baja amplitud no

reduce las oscilaciones y el sistema se mantiene en el estado patologico.

(b) En cambio, una valor de amplitud alto reduce las oscilaciones y el

sistema cambia de estado. (c) Una red en el estado fisiologico no cambia

de regimen por la estimulacion DBS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

Indice de tablas

3.1. Parametros del sistema utilizado para la resolucion numerica de la dinami-

ca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

3.2. Umbrales de los ganglios basales utilizados para el modelo. . . . . . . . 18

4.1. Parametros del sistema utilizado para la resolucion numerica de la dinami-

ca correspondiente al modelo 1D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

5.1. Volumenes reales de los ganglios de la red. . . . . . . . . . . . . . . . . 48

xiii

Resumen

Este trabajo esta orientado a la exploracion de nuevas estrategias de modulacion

de la actividad neuronal en el marco de la optimizacion de la eficiencia de dispositivos

implantables destinados al tratamiento de enfermedades neurologicas (e.g., DBS:Deep

Brain Stimulation).

Con la intencion de entender la dinamica neuronal de la red de ganglios basales,

se propusieron diferentes modelos para la representacion del sistema. El analisis de los

mismos permitio caracterizar los distintos estados de la dinamica de la red, los cuales

fueron asociados a estados fisiologicos y patologicos observados en el mal del Parkinson.

Se encontro que el esquema open-loop DBS, implementado mediante el modelo,

reproduce exitosamente una importante observacion experimental en relacion a la fre-

cuencia de estimulacion, la cual ha sido ampliamente reportada en pacientes con Par-

kinson sujetos a implantes DBS. Se propuso una representacion simplificada de este

esquema que permite mejorar la comprension del efecto del parametro frecuencia de

estimulacion DBS.

El esquema closed-loop DBS propuesto en este trabajo se basa en el entrenamiento

de una red neuronal artificial capaz de adaptar los parametros de la estimulacion uti-

lizando informacion sobre el estado de la red de ganglios basales. Para realizar dicho

objetivo, fue necesario explorar y elegir distintos algoritmos capaces de extraer ras-

gos relevantes a partir de las senales producidas por el modelo, tales como el analisis

de Fourier en espacio y en tiempo, la descomposicion en Wavelets y el acoplamiento

fase-amplitud.

Finalmente, se implemento el entrenamiento de la red neuronal artificial mediante

un esquema de aprendizaje por refuerzo. Se observo que la red artificial es capaz de

aplicar una estimulacion adecuada al sistema para llevarlo al estado fisiologico. Ademas,

se analizo la influencia de cada rasgo en el aprendizaje de la red y su nivel de relevancia.

Palabras clave: DINAMICA NEURONAL, SISTEMA MOTOR, GANGLIOS BA-

SALES, MODELO DE CAMPO MEDIO, MODELO UNIDIMENSIONAL, EXTRAC-

CION DE RASGOS, CLOSED-LOOP DBS

xv

Capıtulo 1

Introduccion

“Nada es mas peligroso que un gran pensamiento en un ce-

rebro pequeno.”

— Hippolyte Taine (Historiador).

La aplicacion de impulsos electricos en forma cronica sobre grupos neuronales es-

pecıficos mediante la utilizacion de dispositivos implantables, es actualmente una tera-

pia bien establecida para el tratamiento de estadıos avanzados de trastornos motores

(acinesia, distonia, enfermedad de Parkinson y epilepsia. entre otras patologıas) [1] .

Sin embargo, estas tecnicas de neuromodulacion implementadas en pacientes, se

basan en enfoques heurısticos y en general no incluyen realimentacion alguna de infor-

macion que permita la optimizacion de los parametros de la senal modulante aplicada.

Las tecnicas de neuromodulacion utilizadas en la actualidad (e.g., DBS: Deep Brain

Stimulation) son consideradas procedimientos relativamente seguros y reversibles para

el tratamiento de trastornos motores. No obstante, los mecanismos subyacentes que

tienen lugar en los diferentes grupos neuronales durante la aplicacion de las mismas no

han sido totalmente comprendidos.

DBS, aprobada para su utilizacion en humanos, es implementada mediante un es-

quema de lazo abierto (open-loop DBS ) haciendo necesario el ajuste periodico de los

parametros de la estımulacion electrica neuromodulante. Este ajuste periodico en el

dispositivo implantado tipo open-loop resulta necesario para lograr un balance entre la

mejora clınica vs. efectos secundarios y para introducir compensaciones asociadas a las

fluctuaciones inherentes de los sistemas neurofisiologicos. Esto implica que la tecnica

estandard open-loop DBS constituye una implementacion sub-optima de la terapia de

neuromodulacion.

Por otra parte, en la literatura cientıfica existen numerosos trabajos teoricos en los

que se proponen diferentes esquemas vinculados al paradigma DBS con realimentacion.

Sin embargo, la mayorıa estos estudios carecen de validacion experimental in vivo y

se basan en modelos que dejan de lado aspectos importantes vinculados a la dinamica

1

2 Introduccion

de los grupos neuronales como son la plasticidad y los mecanismos compensatorios

intrınsecos (e.g., estabilizacion pasiva por difusion no-sinaptica de la dopamina) [2].

En base a lo anterior, es posible identificar varios aspectos esenciales de la tecnica

DBS que requieren ser mejorados en forma significativa:

1. Extender la frontera de conocimiento sobre los mecanismos subyacentes que tie-

nen lugar en los diferentes grupos neuronales durante la aplicacion de la tecnica

DBS, como ası tambien de sus efectos secundarios a largo plazo.

2. Mejorar el entendimiento de la relacion de los estados patologicos (acinesia, tem-

blor parkinsoniano, etc.) con los procesos de sincronizacion y oscilaciones obser-

vados en las senales electricas (e.g., Potenciales de Campo Local) provenientes

de los ganglios basales.

3. Explorar la dinamica de la plasticidad neuronal y los mecanismos de compen-

sacion intrınsecos que tienen lugar en los ganglios basales con el objetivo de

desarrollar estrategias de neuromodulacion capaces de explotar sinergeticamente

estos mecanismos.

4. Utilizar los resultados anteriores para proponer esquemas DBS en lazo cerrado

(closed-loop DBS ) que resulten en una mejor performance respecto a los esquemas

actualmente utilizados.

En esta tesis se abordaron algunos de los items recien mencionados mediante tecni-

cas computacionales capaces de modelar aspectos relevantes de la dinamica de los

grupos neuronales de los ganglios basales (BG).

Especıficamente, se implemento un modelo tratable analıticamente para los lazos

directo (LD) e hiperdirecto (LH) que forman parte de la red que involucra a los ganglios

basales. Mediante herramientas analıticas se analizo el rol de LD y LH en la seleccion

de programas motores incluyendo el modelado del nivel del neurotransmisor dopamina

(Capıtulos 2 y 3).

Por otra parte, se desarrollo e implemento un modelo unidimensional (1D) de la

red (Capıtulo 4). La naturaleza 1D del modelo permite estudiar fenomenos relevantes

relacionados con las escalas espaciales implicadas en la tecnica de DBS:

1. Tamano del electrodo frente a la densidad neuronal y el tamano del ganglio.

2. La incertidumbre en la posicion del electrodo.

3. Volumen de tejido activado: Electrodo como estimulador.

4. Volumen de tejido neuronal que contribuye al potencial de campo local: Electrodo

como sensor.

1.1 Sistema motor y sus patologıas. 3

5. Extension espacial de los rasgos patologicos (e.g., oscilaciones exageradas en la

banda beta).

En ambos modelos (reducido y 1D) se podrıa incorporar nuevas conexiones entre

ganglios. Tambien, podrıan ser ampliados para incluir la plasticidad y mecanismos

compensatorios intrınsecos (e.g., estabilizacion pasiva por difusion no-sinaptica de la

dopamina) [3].

La estrategia de modelado planteada en esta tesis esta orientada a la utilizacion del

modelo 1D en combinacion con algoritmos para la extraccion de rasgos (problema de

clasificacion) e interpretacion de esos resultados con el modelo analıtico. Esta estrategia

resulta necesaria y relevante para complementar estudios experimentales emergentes

asociados a la tecnica DBS que se estan llevando a cabo a nivel regional [4]. Esto

consiste en el desarrollo de neuroprotesis capaces de proporcionar una estimulacion a

demanda y adaptativa (closed-loop DBS ).

1.1. Sistema motor y sus patologıas.

El sistema nervioso central (SNC) es uno de los sistemas mas complejos del cuer-

po humano y tiene importancia decisiva en el control de las funciones corporales. Su

principal funcion es la comunicacion entre las distintas regiones del organismo, la cual

depende de las propiedades fısicas, quımicas y morfologicas de las celulas.

Las neuronas y vıas de conexion del SNC que participan en la ejecucion de los

movimientos conforman el sistema motor (SM). Su funcion es la de coordinar, planificar

y ejecutar los movimientos. El procesamiento del SM se realiza tanto en serie como en

paralelo.

En el procesamiento en serie, existen tres niveles jerarquicos. El nivel de mayor

jerarquıa lo constituyen las areas de la corteza motora primaria y premotoras. Su rol es

seleccionar los programas motores necesarios para alcanzar un objetivo y controlar el

curso y la culminacion de la accion. El siguiente nivel es el tronco cerebral que controla

la postura, los movimientos dirigidos a objetivos y los movimientos de ojos y cabeza.

Finalmente, la medula espinal es el nivel inferior y contiene todos los circuitos que

median reflejos y automatismos rıtmicos.

La planificacion y la ejecucion de los movimientos no solo es llevada a cabo por

estos niveles jerarquicos, sino que ademas intervienen el cerebelo y los ganglios de la

base. El cerebelo modula la fuerza y la disposicion espacial, ademas esta implicado en

el aprendizaje de habitos motores. Por otro lado, los ganglios son los encargados de

realizar movimientos voluntarios.

Las celulas en los ganglios se comunican con otras mediante el envıo de senales usan-

do mensajeros quımicos llamados neurotransmisores. Uno de los neurotransmisores que

4 Introduccion

utiliza los ganglios basales es la dopamina. Cuando las neuronas no producen suficiente

cantidad del neurotransmisor dopamina, se origina el trastorno motor denominado Mal

de Parkinson (PD).

Entre los sıntomas de PD se encuentran temblores en las extremidades, problemas de

equilibrio, rigidez y lentitud de los movimientos. A medida que los sıntomas empeoran,

las personas con la enfermedad pueden tener dificultades para hacer labores simples.

La enfermedad de Parkinson suele comenzar alrededor de los 60 anos, pero puede

aparecer antes. Es mucho mas comun entre los hombres que entre las mujeres. Ac-

tualmente, no existe una cura para la enfermedad de Parkinson, pero existen diversas

medicinas que a veces ayudan a mejorar enormemente los sıntomas. En casos severos,

la cirugıa y DBS son los tratamientos recomendados.

1.2. El papel de los ganglios basales en la movilidad.

Los ganglios son estructuras funcionales localizadas profundamente en la base del

encefalo (Figura 1.1) cuya funcion es influir en la corteza motora a traves del talamo

para que organice esos mensajes [6]. Cabe aclarar que ellos no reciben directamente

informacion sensorial y no emiten mensajes motores que provoquen movimientos, solo

procesan la informacion.

Figura 1.1: Ganglios basales: Localizacion y lımites de todos los principales elementos delsistema de ganglios basales.

Los ganglios junto al cerebelo participan en la programacion de los movimientos.

Ademas, regulan la actividad de muchas estructuras nerviosas cerebrales para que los

movimientos se desarrollen de forma coordinada. Se admite que su funcion consiste

en contribuir mediante salidas nerviosas a la coordinacion, regulacion y adecuacion

motora que proviene desde la corteza.

Es posible que los ganglios participen en procesos mediante los cuales un proyecto

motor, que se genera en las areas motivacionales, se transforma en programa motor

1.3 Transmision de informacion en el sistema motor: Neuronas y sinapsis 5

directamente ejecutable por la corteza. Esta nocion de programa motor es fundamental

en el planteamiento de diversos modelo de la red neuronal.

1.3. Transmision de informacion en el sistema mo-

tor: Neuronas y sinapsis

La base anatomica de las funciones del SNC, y en particular SM, es el tejido nervio-

so, cuya unidad basica de procesamiento son las neuronas. Ellas conforman un grupo

heterogeneo de celulas, conectadas unas con otras dando lugar a una organizacion

compleja. Las prolongaciones de estas unidades se denominan axones y son elementos

conductores que permiten la transmision de informacion.

Una capacidad de las neuronas que se destaca respecto a las otras celulas del cuerpo

es su habilidad de propagar senales rapidamente a largas distancias. La informacion es

enviada usando pulsos electricos caracterısticos, que son denominados potenciales de

accion o disparos neuronales (en ingles spikes). Una secuencia de potenciales de accion

pueden tener diferentes patrones temporales. A este grupo de disparos, con un orden

temporal determinado, se lo conoce como tren de spikes.

Existen dos tipos de enlaces (o sinapsis 1) entre neuronas, quımicos o electricos. Para

indicar la direccion del flujo de informacion, se aclara cual neurona es la presinaptica y

postsinaptica. En el caso quımico, la sinapsis esta ubicada entre un terminal del axon

de la neurona presinaptica y una dendrita de la neurona postsinaptica, formando una

conexion unidireccional.

En una porcion del axon, llamada Hillock, se inicia la generacion de un spike. Una

neurona produce un potencial de accion si el potencial de membrana de la celula supera

un cierto umbral. Luego, se puede plantear un equivalente electrico de la neurona. Mas

precisamente, pensarla como integrador de las senales electricas entrantes. El resultado

de este proceso define la probabilidad de responder con un potencial de accion. Mas

adelante, se presenta una descripcion matematica de este fenomeno usando modelos de

tasa de disparo.

Cuando una neurona genera un spike, este viaja a lo largo de la celula y altera el

potencial de membrana2. La amplitud de los potenciales de accion son del orden de 100

mV, y duran de 1 a 2 ms y suele ser seguido por un periodo refractario, durante el cual

la neurona no emitira otro potencial de accion, independientemente de la intensidad

de las senales de entrada.

Desde un punto de vista biofısico, los potenciales de accion son el resultado de

corrientes que pasan a traves de canales ionicos de la membrana celular.

1El termino sinapsis es utilizado para designar la zona de contacto entre neuronas, y tambien parael intercambio electrico o quımico entre ellas.

2Esto se debe a la apertura y cierre de ciertos canales ionicos de la membrana celular.

6 Introduccion

El potencial de membrana postsinaptico se ve alterado por la llegada de corrientes

presinapticas. La magnitud de esta corriente transmitida depende del grado de cone-

xion entre las dos neuronas. En general, se denota I a la corriente sinaptica total que

una neurona postsinaptica recibe, en terminos de las tasa de disparo de las neuronas

presinapticas (Figura 1.2).

Debido a la capacidad y resistencia electrica asociados a la pared celular, el potencial

de membrana se puede aproximar como una version filtrada (filtro pasa bajos) de la

corriente recibida.

Figura 1.2: Diferentes representaciones de una neurona. Izquierda: Diagrama basico. Centro:Circuito equivalente de una porcion de membrana. Derecha: Representacion en el modelo.

Para modelar la dependencia temporal de las corrientes de entrada y su efecto en la

frecuencia, se necesita una ecuacion de evolucion para la tasa de disparo. Se asume que

la evolucion no sigue los cambios de la corriente total sinaptica en forma instantanea.

Por este motivo, en los modelos de estas corrientes, se incluye un tiempo de retardo

entre el disparo de la neurona presinaptica y la recepcion de la senal por la neurona

postsinaptica.

1.4. Modelo de tasa de disparo.

La secuencia de potenciales de accion generados por una neurona puede ser caracte-

rizada por su respuesta funcional p(t), que consiste de funciones delta de Dirac ubicadas

en los tiempos en los que ocurren los disparos. En un modelo de tasa de disparo, la

descripcion exacta dada por la secuencia de spikes es reemplazada por la descripcion

aproximada de la funcion de tasa de disparo A(t).

La funcion A(t) esta definida como la densidad de probabilidad de tener un potencial

de accion y es obtenida promediando p(t) sobre muchas realizaciones. La validez del

modelo de tasa de disparo depende de cuan bien la tasa de disparo promedio de la red,

aproxima el efecto de la secuencia de disparos sobre el comportamiento de la dinamica

de la red. Este reemplazo esta tıpicamente justificado por el hecho de que cada neurona

de la red tiene un alto numero de sinapsis. Por lo tanto, esta representacion es correcta

si las cantidades relevantes de la dinamica de la red, son insensibles a las fluctuaciones

que tiene p(t) entre diferentes realizaciones.

1.4 Modelo de tasa de disparo. 7

En un modelo de red, el uso de tasa de disparo en lugar de los trenes de potenciales

presinapticos, no deberıa modificar significativamente la dinamica. Esto se cumple si

la corriente total de entrada es la suma sobre muchas sinapsis que son activadas por

potenciales de accion presinapticos no correlacionados.

Capıtulo 2

Modelo de la red.

“La mente que se abre a una nueva idea jamas regresa a su

tamano original...”

— Albert Einstein (Fısico).

2.1. Arquitectura de la red.

Inicialmente, la organizacion funcional de los ganglios era concebida como un unico

bucle, en el que la actividad cortical se envıa a los ganglios para ser modulada. En con-

secuencia, estos nucleos eran presentados como una unica estacion dentro del circuito

motor.

Actualmente, este modelo funcional se ha modificado en varios aspectos. Ahora se

sabe que los ganglios basales tienen varios bucles, donde las proyecciones corticales y

subcorticales interactuan con lazos internos de retroalimentacion que forman una red

compleja (Ver Figura 2.1), idealmente disenado para la seleccion y la inhibicion de los

eventos que ocurren simultaneamente (programas motores). Estos eventos se ejecutan

solo si la actividad media de la poblacion cortical cruza un umbral definido en el circuito

correspondiente.

En este trabajo, se analizan los efectos de los lazos directo e hiperdirecto en la

fisiologıa y fisiopatologıa de la red de ganglios basales. El modelo de la red contiene cinco

poblaciones de neuronas. Estas son la corteza motora (C), el nucleo ventral anterior y

ventral lateral del talamo (Th), el nucleo subtalamico (STN), el cuerpo estriado (St) y

el globo palido interno (GPi). Las tres primeras son conjuntos de neuronas excitatorias,

mientras que las otras dos son inhibitorias.

La arquitectura del modelo se resume en la Figura 2.2. A partir de esta figura uno

puede pensar a la estructura completa como dos bucles de retroalimentacion:

1. Un lazo de retroalimentacion positiva global: C → St → GPi → Th → C. En

9

10 Modelo de la red.

Figura 2.1: Circuitos de los ganglios basales. Esquema de los principales circuitos descriptosen los ultimos anos.

este bucle, la corteza actua sobre el talamo de forma excitatoria. En general, se

lo denomina lazo directo (LD).

2. Un bucle de retroalimentacion negativa global: C → STN → GPi → Th → C.

Este bucle se lo conoce como lazo hiperdirecto (LH). A traves de el, la corteza

actua sobre el talamo inhibiendolo.

Figura 2.2: Arquitectura del modelo. Se indican con flechas las conexiones excitatorias, mien-tras que las inhibitorias con cırculos. Se senalan los lazos directo (LD) e hiperdirecto (LH).

Se denota con Nα al numero de neuronas en la poblacionon α (α = Th, C, STN,

St, GPi) . Cada neurona responde a un dinamica descripta por un modelo de tasa de

disparo. Es decir, esta caracteriza por la actividad instantanea Aαi .

2.2 Conectividad de la red. 11

Una neurona i en el ganglio α puede estar conectada con diversas neuronas j del

ganglio β. A cada una de estas conexiones las denotamos (i, α)→ (j, β).

Si Iαi es la entrada total a la neurona y Sαi su funcion de transferencia, enton-

ces la actividad resulta Aαi = Sαi (Iαi ). Una primera aproximacion es considerar una

transferencia del tipo

Sαi (x) = γα[x− Tiα]+ =

{0 si x ≤ Tiα

γα(x− Tiα) si x ≥ Tiα(2.1)

donde se entiende a Tiα como una propiedad de la neurona i-esima (llamada umbral)

y γα un factor de escala de la senal x. Sin embargo, se ha tomado la hipotesis de que

en una poblacion todas las celulas tienen el mismo umbral Tα y un factor de escala

unitario.

La salida sinaptica en (i, α) → (j, β) esta caracterizada por una variable analıtica

mαβij cuya evolucion temporal se rige por la ecuacion diferencial

ταβdmαβ

ij

dt= −mαβ

ij + Aαi , (2.2)

donde ταβ es una constante de tiempo de sinapsis entre neuronas de la poblacion α y

β. En este sentido, se dice que la variable mαβij es el resultado de un filtro pasa bajo

aplicado sobre Aαi .

2.2. Conectividad de la red.

Las conexiones entre las neuronas pertenecientes a dos ganglios conectados entre

sı se implementaron en forma aleatoria y respetando la geometrıa de la red. De esta

manera las conexiones entre neuronas se definieron mediante una matriz de conecti-

vidad (Zαβij ) ∈ RNα×Nβ . Los elementos de esta matriz pueden valer 0 o 1. Valdra 1

si existe el canal entre (i, α) → (j, β) y 0 si no. A pesar de ser un proceso aleatorio,

la construccion de una red debe respetar la geometrıa de los ganglios. Esta condicion

representa la idea de que una neurona interactua mas con los vecinos mas cercanos

espacialmente.

Por otro lado, una caracterıstica de la interaccion entre dos neuronas es la intensidad

de la conexion, que se denota Gijαβ. Se toma como hipotesis que esta intensidad solo

dependera de los ganglios α y β involucrados, por lo que se obviara los ındices i, j.

12 Modelo de la red.

2.3. Corriente sinaptica.

La entrada sinaptica total Iβj recibida por la neurona j en la poblacion β en el

circuito estan dadas por la expresion:

Iβj =∑α

Nα∑i=1

GαβZαβij m

αβij (t−∆αβ) +Hβ

j (t) + ηβj (t) (2.3)

donde primero se suma sobre los ganglios que estan conectados con β. La variable ∆αβ

denota el retardo de la sinapsis desde la poblacion α a β. Ademas, la entrada total tiene

una componente externa denotada por H proveniente de areas del cerebro no incluidas

en el modelo, por ejemplo zonas sensomotoras de la corteza. Por ultimo, se agrega un

termino de ruido η blanco1 gaussiano, con media nula y desviacion estandar σα

En la Figura 2.3, se esquematiza el proceso de sinapsis entre dos neuronas en termi-

nos de las variables definidas en el modelo de la red.

Figura 2.3: Esquema del proceso de sinapsis en el modelo. La neurona (i, α) recibe una corrienteIαi que determina su actividad Aαi . La ecuacion de la dinamica (2.2) filtra Aαi y calcula la salida

sinaptica mαβij . Esta salida contribuye en la corriente entrante a la neurona (j, β) con una ganancia

Gαβ y retardo temporal δαβ . La neurona (j, β) puede recibir, ademas, estimulaciones Hβi .

1Con espectro independiente de la frecuencia.

Capıtulo 3

Modelo Reducido.

“Si el cerebro humano fuese tan simple que pudiesemos en-

terderlo, entonces serıamos tan simples que no podriamos en-

tenderlo.”

— Anonimo.

En este capıtulo se presenta una version simplificada del modelo de la red, cu-

yo analisis admite ser abordado mediante herramientas analıticas. Especıficamente, se

considera un modelo de campo medio propuesto por [7] y se reproducen algunos resul-

tados esenciales de su dinamica. Se toma a cada ganglio como un grupo de dos neuronas

(i = 1, 2). Las conexiones entre ellos se muestra en la Figura 3.1. Este prototipo de red

Figura 3.1: Arquitectura del modelo reducido. Equivale a dos circuitos acoplados por lasinteracciones de STN con GPi.

equivale a dos circuitos cuyo acoplamiento aparece solo en las conexiones STN−GPi.

Esta hipotesis esta apoyada por la evidencia anatomica y electrofisiologica, las cuales

muestran que la conectividad entre STN y GPi es mas divergente que la conectividad

a lo largo de la vıa directa. Con el fin de respetar la topologıa de la red, el nexo entre

13

14 Modelo Reducido.

canales (1, STN)→ (2,GPi) debe resultar menos intenso que el nexo correspondiente al

mismo canal (1, STN)→ (1,GPi). En base a esto, se define un factor de acoplamiento

Γ como el cociente entre las intensidades de estas conexiones (Γ < 1). Con este modelo

de dos canales paralelos, se representa una red capaz de controlar dos programas mo-

tores (uno para cada canal i). Ademas, cada programa de motor se ejecuta solo si la

actividad media de la poblacion cortical cruza un umbral definido.

3.1. Resultados Analıticos.

Inicialmente, se considera una red sin ruido y se propone una entrada externa no

selectiva Hαi = Hα. Mas aun, el unico ganglio donde la entrada externa no es nula es

la corteza. En base a lo anterior, a partir de la ecuacion (2.3) se obtiene,

ICi = GTh,CmTh,Cii (t−∆Th,C) +HC , (3.1)

ISTNi = GC,STNmC,STNii (t−∆C,STN), (3.2)

ISti = GC,StmC,Stii (t−∆C,St), (3.3)

IGPii = GSTN,GPimSTN,GPiii (t−∆STN,GPi)+ (3.4)

ΓGSTN,GPimSTN,GPii′i (t−∆STN,GPi)−GSt,GPim

St,GPiii (t−∆St,GPi), (3.5)

IThi = −GGPi,ThmTh,Cii (t−∆Th,C). (3.6)

De la ecuacion de la dinamica (2.2), el estado estacionario se alcanza en mαβij = Aαi

y como Aαi = Iαi −Tα (asumiendo todas las neuronas activas, i.e., Iαi > Tα) se construye

el siguiente sistema lineal M. ~AEst = ~H donde

M =

(Mdir Mind

Mind Mdir

)(3.7)

Mdir =

−1 0 0 0 GTh,C

GC,STN −1 0 0 0

GC,St 0 −1 0 0

0 GSTN,GPi −GSt,GPi −1 0

0 0 0 −GGPi,Th −1

(3.8)

Mind =

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 ΓGSTN,GPi 0 0 0

0 0 0 0 0

(3.9)

3.1 Resultados Analıticos. 15

~AEstT

= (AC1 , ASTN1 , ..., AC2 , ...)Est (3.10)

~HT = (TC −HC , TSTN , ...) (3.11)

La matriz M esta formada por dos bloques. Uno que caracteriza la interaccion en

un mismo canal (Mdir) y otra relacionada con la accion de un canal a otro (Mind).

Se definen las siguientes combinaciones de parametros

G− = GTh,CGC,STNGSTN,GPiGGPi,Th,

G+ = GTh,CGC,StGSt,GPiGGPi,Th,

I0 = GTh,C [GGPi,Th(TGPi + (1 + Γ)GSTN,GPiTSTN −GSt,GPiTSt)− TTh]

(3.12)

y se calculan los puntos fijos del sistema dinamico:

ACi =HC + I0 − TC

1−G+ + (1 + Γ)G−(3.13)

ASti =GC,St(H

C + I0 − TC)

1−G+ + (1 + Γ)G−− TSt (3.14)

ASTNi =GC,STN(HC + I0 − TC)

1−G+ + (1 + Γ)G−− TSTN (3.15)

AGPii = − I0 − TC +HC(G+ − (1 + Γ)G−)

GTh,CGGPi,Th(1−G+ + (1 + Γ)G−)− TC + TThGTh,C

GTh,CGGPi,Th

(3.16)

AThi =I0 − TC +HC(G+ − (1 + Γ)G−)

GTh,C(1−G+ + (1 + Γ)G−)− TCGTh,C

(3.17)

con i = 1, 2.

Para corrientes HC pequenas, la corteza puede no activarse llevando al sistema a

un estado de reposo absoluto (Aαi = 0). En este estado, ambos canales estan abiertos.

De la ecuacion (3.13), se obtiene una cota inferior de HC que es TC − I0.

De forma analoga, se pueden obtener cotas superiores. En el caso de corrientes

HC lo suficientemente grandes, pueden desactivarse el GPi o el Th. Si el lazo positivo

tiene mayor ganancia el GPi es fuertemente inhibido; en cambio si el lazo negativo

es dominante, el GPi sera excitado y este inhibira al Th. Con este razonamiento, se

obtiene

(1 + Γ)G− < G+ ⇒ HCmax1 = TC −

I0

G+ − (1 + Γ)G−+GTh,CTTh(1−

1

G+ − (1 + Γ)G−)

G+ < (1 + Γ)G− ⇒ HCmax2 = TC −

I0

G+ − (1 + Γ)G−

Con valores de HC dentro del rango definido por las cotas, las ecuaciones de los

puntos fijos son validas. Para analizar la estabilidad de los puntos fijos, se proponen

16 Modelo Reducido.

perturbaciones del tipo δmα,βij = δα,βij eλt. Se asumira que ταβ = τ para (α, β) 6=(Ctx,

STN). La presencia de receptores NMDA en las neuronas de STN es la razon de asumir

τC,STN mas grande que τ . El cociente τC,STN/τ se denota µ.

Esta propuesta lleva a una ecuacion de autovalores cuyo polinomio caracterıstico es

P (λ) = (1 + z)4{[(1 + zµ)((1 + z)4 −G+e−λ∆+) + (1 + z)G−e

−λ∆− ]2−

Γ2G2−(1 + z)2e−2λ∆−}

(3.18)

donde

z = λτ,

∆− = ∆Th,C + ∆C,STN + ∆STN,GPi + ∆G,Th,

∆+ = ∆Th,C + ∆C,St + ∆St,GPi + ∆G,Th

(3.19)

Se busca la region en el espacio de parametros donde los puntos fijos pasan de ser

estables a inestables. Si se considera λ ∈ R (se descartan oscilaciones), esta condicion

se traduce en el cambio de signo de λ, generando una Bifurcacion Saddle Node (SN).

Para que esto ocurra, los parametros deben verificar

P (λ = 0) = 0⇒ 1−G+ + (1− Γ)G− = 0 (3.20)

La ecuacion de esta recta en el espacio (G−, G+) define la frontera donde ocurre la

bifurcacion.

Si se consideran ganancias G+ y G− elevadas y que la actividad se incrementa en

la poblacion cortical de uno de los dos circuitos, entonces la fuerte retroalimentacion

positiva en este circuito amplifica este aumento. En contraste, las poblaciones corticales

en los dos circuitos tienden a inhibir el uno al otro a traves de la polaridad negativa del

camino cruzado C-STN-GPi-Th-C, que va de la poblacion cortical en un circuito a la

otra en el otro circuito. Como resultado, el aumento de la actividad de una poblacion

cortical reduce la entrada total recibida por la otra, y por lo tanto la actividad de

esta ultima se reduce. Si este efecto es suficientemente fuerte, se produce ruptura de

simetrıa entre los dos circuitos.

En sıntesis, la ecuacion (3.20) representa un cambio en el comportamiento de las

soluciones (de simetricas a asimetricas) cuando se incrementa la actividad de la pobla-

cion cortical de un circuito, lo cual puede ocurrir por la accion de un estımulo cortical

de intensidad diferente en cada canal.

En un estado asimetrico, en el cual un canal esta desactivado, el acoplamiento de

3.2 Solucion Numerica y Diagrama de Fase. 17

los circuitos desaparece y esto implica Γ nulo. Entonces

ACi =HC + I0 − TC1−G+ +G−

(3.21)

Aparece una nueva frontera para el estado asimetrico con un nuevo tipo de comporta-

miento denominado multiestable. La ecuacion de la recta es

1−G+ +G− = 0 . (3.22)

En secciones posteriores, se estudiaran algunos detalles de este regimen.

Por otro lado, se puede analizar los requisitos para la aparicion de oscilaciones. Un

estado oscilatorio implica que una perturbacion con autovalor del tipo λ = iν ∈ C.

Esto se conoce como Bifurcacion de Hopf. Para el caso simplificado de ∆+ = ∆− = ∆

y µ = 1,

P (λ = iν) = 0⇒ (1 + iντ)4 = −Ce−iν∆ (3.23)

donde C = G−(1±Γ)−G+. Pasando (3.23) a coordenadas polares, la solucion resulta

1 + (ντ)2 =√C

ντ = − tan(ν∆ + π + 2πn

4), n = 0, 1, 2, 3.

(3.24)

De donde resulta que C = cos−4(ν∆+π4

) y G+ = G−(1± Γ)− C(ν,∆).

Un aumento en la actividad de las poblaciones corticales en los dos circuitos con-

duce, a traves del lazo hiperdirecto, a una disminucion en la entrada que se realimenta

de nuevo desde la red a ambas poblaciones corticales. Esta disminucion se opone el

aumento inicial de las actividades corticales. Si el efecto de la realimentacion negativa

en combinacion con los retardos de los lazos es suficientemente fuerte, se producen

oscilaciones. La realimentacion positiva presente en el lazo directo puede compensar

esta tendencia.

3.2. Solucion Numerica y Diagrama de Fase.

Usando el algoritmo de integracion numerica de Euler [8], se realizaron simulaciones

del modelo. En general, se utilizaron como parametros del sistema los valores presen-

tados en las Tablas 3.1 y 3.2. Ademas, se empleo un factor de acoplamiento Γ = 0,4.

La simulaciones realizadas utilizaron un paso temporal fijo dt = 0,5 ms, de un orden

de magnitud menor a la escala temporal mas pequena del sistema. En la Figura 3.2,

se presenta la tasa de disparo para cada ganglio en funcion del tiempo. Una primera

verificacion de la simulacion es la comparacion con el resultado analıtico. Los puntos

18 Modelo Reducido.

Conexion Ganancia G Retraso ∆ (ms) ταβ (ms)Th-C 0.97 5 5C-STN 2.0 5 20C-St 0.7 6 5STN-GPi 3.4 5 5St-GPi 12 10 5GPi-Th 0.3 5 5

Tabla 3.1: Parametros del sistema utilizado para la resolucion numerica de la dinamica.

Ganglio α Th C STN St GPiUmbral Tα -0.25 0.1 -0.1 0 0.1

Tabla 3.2: Umbrales de los ganglios basales utilizados para el modelo.

fijos del sistema resuelto numericamente coinciden con los calculados por las ecuaciones

(3.13) a (3.17). La solucion de la Figura 3.2 es un ejemplo del regimen de ruptura de

simetrıa (G+ = 2,44 , G− = 1,97), sin embargo no se aprecia la asimetrıa por la falta

de una corriente externa selectiva (HSt).

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

Th->CC->STN

C->StSTN->GPi

St->GPiGPi->Th

Figura 3.2: Evolucion temporal de la tasa de disparo de los diferentes ganglios en el modeloreducido. Los parametros usados son los indicados en la Tabla 3.1.

El objetivo siguiente es tratar de identificar regiones en el espacio de parametros

asociadas a un regimen dinamico especıfico de la red. El calculo analıtico de la seccion

anterior (3.20) permitio determinar la recta donde se produce la asimetrıa entre los

canales 1 y 2. Esto es consecuencia de la bifurcacion SN. Tambien, se pudo deducir

bajo que condiciones el sistema entra en la region de multiestabilidad (3.22).

La ecuacion (3.24) define infinitos valores de ν. Ademas, al ser una relacion trans-

3.2 Solucion Numerica y Diagrama de Fase. 19

cendental no existe un metodo analıtico que permita obtener ν en forma explıcita.

Claramente, esta situacion es un obstaculo en la construccion de un diagrama de fase,

pues desconocer ν implica desconocer la frontera de transicion (Hopf).

A pesar de estas dificultades, es posible fijar τ y ∆ para poder resolver la ecuacion

(3.24) numericamente. La Figura 3.3 muestra la funcion lineal ντ y las dos primeras

ramas de la funcion trigonometrica − tan(ν∆+π+2πn4

). Los parametros fueron τ = 5 ms

y ∆ = 26 ms.

0

0.5

1

1.5

2

0 0.1 0.2 0.3 0.4

v(rad/s)

1=0.07 rad/s

v2=0.23 rad/s

n=0

n=1

τν

Figura 3.3: Metodo grafico para la resolucion de la ecuacion (3.24) cuando ∆ = 26 ms y τ = 5ms. La curva roja representa la funcion lineal; mientras que la azul y verde son las ramas de latangente para n=0,1, respectivamente.

La primera interseccion ν1 = 0,07 rad/s (frecuencia angular) esta asociada a las

oscilaciones de baja frecuencia ∼ 10 Hz, mientras que ν2 a frecuencias elevadas ∼ 40

Hz.

Calculados estos autovalores es posible determinar la recta G+ = G−(1 + Γ) −C(ν,∆)1. De esta forma, se pudo terminar la representacion del espacio de parame-

tros como lo expone la Figura 3.4. De esta manera, cada region del plano (G+, G−)

esta asociada a distintos tipos de dinamicas, las cuales fueron descriptas en la seccion

anterior.

Aunque se sabe poco sobre el cambio en la fuerza sinaptica corteza-estriado con el

nivel de dopamina, varios trabajos indica que parece razonable suponer que la dopamina

potencializa esta conexion sinaptica. En particular, el modelo considera la siguiente

1Para cada ν, existen dos de estas rectas. Sin embargo, la transicion de Hopf sucede en la primerainterseccion.

20 Modelo Reducido.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

G -

G +

Oscilaciones

Estado e

stacio

nario si

metri

co

Rup

tura

de

sim

etria

Multiestabilidad

r1

r2

r3

Figura 3.4: Diagrama de fase en el que se capturan los distintos regımenes de la dinamica enel modelo reducido. Se fijaron los valores ∆± = ∆ = 26 ms, µ = 1 y T = 5 ms. La recta r1 es laobtenida numericamente de (3.24), mientras que a partir de la ecuacion (3.20) se obtiene r2 conΓ = 0,4 y r3 con Γ = 0.

variacion de la ganancia

GSt−C =0,75

1 + exp(−0,09(D − 60))(3.25)

Esto muestra que para un valor G− fijo y adecuado es posible cambiar los estados

del sistema variando el nivel de dopamina. La red esta en el estado de ruptura de

simetrıa con nivel de dopamina alto y pasan por estados simetricos al ∼ 50 % hasta

llegar a oscilaciones en ∼ 20 %.

El diagrama de la Figura 3.4 indica que si el parametro G+ es nulo, las oscilaciones

aparecen cuando G− es levemente mayor que 0,9. En la Figura 3.5, se presentan los

cambios de comportamiento con la variacion de G− alrededor a este valor crıtico.

Un analisis similar se puede realizar fijando G− = 2 y reduciendo G+. La bifurcacion

de Hopf tiene como parametro crıtico a un valor de G+ aproximado a 1,5. Esto se ilustra

en la Figura 3.6.

Es importante senalar que la dinamica linealizada indica que en los parametros

crıticos deben aparecer oscilaciones de amplitud creciente. Sin embargo, los terminos no

lineales de la ecuacion diferencial se encargan de estabilizar dicha amplitud, formandose

ası un ciclo limite.

3.2 Solucion Numerica y Diagrama de Fase. 21

0.05

0.1

0.15

0.2

0 250 500 750 1000 1250 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo(ms)

0.80.9

G-=0.7

Figura 3.5: Cambio de comportamiento de la solucion ATh(t) debido a una bifurcacion Hopfen G− ' 0,9 y G+ = 0.

0.05

0.1

0.15

0.2

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

G+=1.401.551.60

Figura 3.6: Cambio de comportamiento de la solucion ATh(t) debido a una bifurcacion Hopfen G+ ' 1,5 y G− = 2,0.

22 Modelo Reducido.

3.3. Propiedades de las oscilaciones.

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6

Amplitud

G+

Figura 3.7: Amplitud de las oscilaciones en funcion de G+ para diferentes valores de G− (dearriba hacia abajo: 2.0 - 1.5 - 1 - 0.95). Es evidente una variacion lineal de la amplitud con laganancia positiva.

En esta seccion, se estudia como varıan los ciclos limites (frecuencia y amplitud) en

funcion de los parametros G+ y G−. En las mismas condiciones de ∆ = 26 ms y τ = 5

ms, se grafico la amplitud del ciclo limite de ATh para diversos valores de ganancias.

Esto se expone en la Figura 3.7.

Para valores fijos de G−, la amplitud varia linealmente con la ganancia positiva.

Esto nos indica que

Amplitud(G+, G−) = φ(G−) +G+ ψ(G−). (3.26)

Una manera de deducir la forma funcional de φ y ψ es graficar los parametros de

los ajustes lineales como funcion de G−. Esto se muestra en la Figura 3.8. De la misma,

se nota que la ordenada φ es lineal; mientras que ψ parece seguir un comportamiento

creciente hasta la saturacion.

Finalmente, se fijan valores de (G+, G−) tales que se presenta una solucion oscilato-

ria y se varıa ∆. De esta forma, se examina la variacion de las frecuencias de oscilacion

f como se presenta en la Figura 3.9. De ella se deriva que la frecuencia es inversamente

proporcional a ∆.

3.3 Propiedades de las oscilaciones. 23

-0.04

-0.02

0

0.02

0.04

0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Parámetros

G-

PendienteOrdenada

Figura 3.8: Variacion de los parametros de las funciones lineales Amp = Amp(G+) respecto acambios deG−. La ordenada resulta seguir un comportamiento lineal, a diferencia de la pendiente.

65

75

85

95

105

115

125

135

5 10 15 20

1/f

(m

s)

Δ(ms)

Figura 3.9: Ajuste lineal 1/f vs. ∆.

24 Modelo Reducido.

3.4. Resultados con ruido.

Tal como se explico en el capıtulo anterior, en el modelo se considera ruido blanco

gaussiano de media nula y desviacion fija σα. Se utilizo el metodo Box-Muller para la

generacion de valores aleatorios η ∼ No(0, σα) [8].

Para todos los ganglios se fijaron los valores de σα, como sigue: σTh = 0,005, σC =

0,003, σSTN = 0,002, σSt = 0,0005 y σGPi = 0,005. Utilizando los parametros de

la Tabla 3.1, se obtiene la solucion numerica que se presenta en la Figura 3.10. En

ausencia de ruido, se habıa observado que el estado de ruptura de simetrıa es equivalente

al simetrico (Figura 3.2). Pero, dada una perturbacion aleatoria, el comportamiento

asimetrico entre los canales se hace evidente tal como se muestra en la Figura 3.10. En

la solucion de la Figura 3.11 , se redujo el valor de GC,St a 0,4 y dado que el estado

estacionario es simetrico, el ruido no afecta la dinamica del valor medio.

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

Sin ruidoCanal 1Canal 2

Figura 3.10: Influencia del ruido blanco gaussiano en la dinamica de la red. La perturbacionaleatoria modifica la solucion sin ruido cuando el sistema esta en el regimen de ruptura de simetrıa(G+ = 2,4, G− = 1,97). En este caso particular, se observa la variacion temporal de la tasa dedisparo del talamo.

3.5. Efecto de entradas externas.

En las secciones anteriores, se ha analizado como la red responde a una corriente

externa constante y no selectiva en la corteza (HC) que representa la contribucion de

corrientes provenientes de otras regiones del cerebro a la corteza motora. Por otra parte,

se exploro regiones del espacio de parametros donde el sistema presenta un regimen

oscilatorio, simetrico y de ruptura de simetrıa.

3.5 Efecto de entradas externas. 25

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0 250 500 750 1000 1250 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo(ms)

Sin ruidoCon ruido

Figura 3.11: Influencia del ruido blanco en la dinamica de la red. El sistema se encuentra enel regimen estacionario simetrico (G+ = 1,4, G− = 1,97), por lo cual el ruido no modifica el valormedio A(t) en cada canal. En este caso particular, se observa la variacion temporal de la tasa dedisparo del talamo.

Durante la planificacion motora, la informacion relacionada con un programa motor

se envıa desde el area cortical sensoriomotora al cuerpo estriado. Esta informacion

sensorial esta representada en el modelo mediante la adicion de una entrada externa

transitoria y debilmente selectiva para el cuerpo estriado (HSt).

En esta seccion se describe como responde la red neuronal a corrientes dependien-

tes del tiempo en los diferentes estados. En la Figura 3.12, se presentan las entradas

externas para la corteza (HC) y el cuerpo estriado (HSt). Por un lado, la corriente que

circula en el cuerpo estriado es selectiva y actua en un intervalo de 100 ms con una

amplitud de ±0, 004 (canal 1 y 2, respectivamente). Mientras que para la corteza, se

aplica una corriente no selectiva de la forma

HC(t) = 0,1 cos2(πt− tmD

) (3.27)

Ambas entradas se activan al mismo tiempo (t = 500 ms).

La respuesta de la red en el regimen de multiestabilidad se muestra en la Figura

3.13. La entrada externa induce una respuesta asimetrica de la red debido a que el

estado de equilibrio simetrico es inestable. Una poblacion cortical se activa, mientras

que el otro canal se inhibe, en forma similar a lo que ocurre en el regimen de ruptura

de simetrıa. Sin embargo, en contraste con lo que sucede en este ultimo regimen, la

fuerte retroalimentacion positiva sostiene la actividad cortical en la poblacion activa

y la red permanece en un estado asimetrico incluso despues de la eliminacion de la

entrada externa asimetrica (HSt). Por lo tanto, la red muestra multiestabilidad entre

26 Modelo Reducido.

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

HC

Tiempo(ms)

-0.004

-0.002

0

0.002

0.004

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

HSt

Tiempo(ms)

Corteza

Cuerpo

Estriado

Figura 3.12: Corrientes externas sobre dos ganglios. Arriba: La entrada en la corteza HC noes selectiva y es de la forma (3.27). Abajo: El cuerpo estriado recibe una senal cuadrada HSt deigual amplitud pero de signos diferentes para cada canal. Ambas se activan al mismo tiempo.

3.5 Efecto de entradas externas. 27

el estado de reposo y los dos estados asimetricos.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

GPi

Th

C

Figura 3.13: Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen de multiesta-bilidad (G+ = 3, G− = 1,97).

La respuesta de la red en el regimen con ruptura de simetrıa se muestra en la

Figura 3.14 (izq). Antes de aplicar la excitacion asimetrica (HSt), las neuronas del

cuerpo estriado de ambos circuitos reciben la misma excitacion de la corteza. Esto se

debe a que los dos canales corticales estan en un estado simetrico. En el momento en que

se activa la entrada transitoria con el cuerpo estriado, se induce una ligera diferencia

entre las actividades de los dos circuitos. Dado que en el circuito 1 la excitacion es

mayor, este es mas activo.

Como era de esperarse esta entrada produce una ruptura de la simetrıa en la red.

La inestabilidad impulsa a la red hacia un estado asimetrico. Esto implica que la

corriente externa, amplifica la diferencia entre las actividades de los dos circuitos.

Consecuentemente, el circuito 1 de la corteza es mas activo que el 2. Cuando la corriente

se anula, la diferencia desaparece.

Estas observaciones permiten asegurar que una entrada debilmente selectiva en el

cuerpo estriado es suficiente para generar una respuesta fuertemente asimetrica de la

corteza incluso si las dos poblaciones corticales se activan de la misma manera. Cuando

se disminuye la ganancia de la conexion sinaptica entre la corteza y cuerpo estriado, el

sistema pierde esta capacidad y cambia de regimen.

La Figura 3.14 (der) muestra el comportamiento de la red en el regimen simetrico,

en el cual la entrada no selectiva a la corteza lleva a la activacion de ambas neuronas

corticales. Este aumento de actividad tambien se presenta en el GPi como consecuencia

de que la contribucion del STN (excitatoria) es mayor que la contribucion del St (inhi-

bitoria y asimetrica). Se puede observar una pequena asimetrıa entre las actividades en

28 Modelo Reducido.

los dos circuitos (producto de entrada selectiva del cuerpo estriado). Dicha asimetrıa

desaparece tras cancelar el valor de la corriente.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0 250 500 750 1000 1250 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo(ms)

GPi

Th

C

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 250 500 750 1000 1250 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo(ms)

GPi

Th

C

Figura 3.14: Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen asimetrico(G+ = 2,4, G− = 1,97) (izquierda) y en el regimen simetrico (G+ = 1,4, G− = 1,97) (derecha).

Cuando la ganancia de la sinapsis corteza - estriado es demasiado pequena, el lazo

directo no puede compensar las oscilaciones. Es decir, inmediatamente la corteza se

activa, la red tiende a desarrollar una actividad oscilatoria. Al igual que en el regimen

no oscilatorio simetrico, la entrada al cuerpo estriado ocasiona una asimetrıa en la

respuesta transitoria de los dos circuitos, que desaparece rapidamente una vez que la

entrada al cuerpo estriado ha terminado. La respuesta temporal se muestra en la Figura

3.15.

Sin embargo, si HC es suficientemente fuerte, las oscilaciones se suprimen porque

la actividad de la GPi se vuelve tan fuerte que inhibe completamente el talamo. La

retroalimentacion se suprime entonces en el bucle hiperdirecto y el sistema no presenta

oscilaciones. Esto se muestra en la Figura 3.16.

Este modelo simple permite comprender, en terminos de la competencia entre los

lazos directo e hiperdirecto, la relacion de los estados clınicos con la dinamica de la red.

Frente a una estimulacion asimetrica en el St, la red puede presentar senales oscilatorias

o senales que presentan asimetrıa en mayor o menor medida. Y como ya se menciono,

para G− fijo, la respuesta depende del nivel de dopamina.

Las soluciones asimetricas estan asociadas a la posibilidad de elegir un plan motor.

Cuando el nivel de dopamina baja, la separacion entre las actividades de los canales

disminuye y la eleccion de un plan motor se dificulta (bradikinesia). Cuando el nivel

de dopamina es muy bajo, aparecen actividades oscilatorias correspondientes al estado

parkisoniano. Este ultimo resultado es coherente a las observaciones experimentales

relacionadas a procesos de sincronizacion en senales neuronales de pacientes parkinso-

nianos.

3.5 Efecto de entradas externas. 29

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

GPi

Th

C

Figura 3.15: Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen oscilatorio(G+ = 0,2, G− = 1,97).

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

0 250 500 750 1000 1250 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo(ms)

GPi

Th

C

Figura 3.16: Respuesta de la red a la excitacion de la Figura 3.12 en el regimen oscilatorio(GC,St = 0,05) cuando se aumenta la amplitud de HC .

Capıtulo 4

Modelo Unidimensional.

“Solamente quien tiene cerebro puede cambiar de idea. ”

— E. Wescott.

4.1. Topologıa de la red.

Con el objetivo de dotar a la red con una nocion de distancia espacial se caracterizo a

cada neurona de un ganglio con una nueva variable posicion. La posicion en el ganglio

define el programa motor que esta siendo implementado por el sistema. Estos programas

motores se diferencian en como se distribuye la actividad de las neuronas a lo largo de

la variable posicion. Ası, para un dado plan motor, se tiene una region (intervalo de

la variable posicion) con neuronas que presentan mayor actividad que en el resto del

ganglio.

La propuesta consiste en considerar a cada ganglio como una circunferencia. Fijado

un origen, el angulo θ ∈ (0, 2π) sirve de indicador de la posicion de una neurona.

Lo que quiere decir que la poblacion α de Nα elementos equidistribuidos en el rango

(0, 2π) forma un conjunto cuya topologıa es unidimensional con condiciones de contorno

periodicas.

A partir de esta geometrıa, se desea construir el sistema de forma que la probabilidad

de conexion entre dos neuronas (i ∈ α) y (j ∈ β) sea una funcion de la distancia entre

ellas ∆θi,j. La probabilidad de conexion entre dos neuronas debe aumentar al disminuir

la distancia angular entre ellas, pero tambien existe la posibilidad de conectarse con

otras que esten alejada. Esta situacion se ilustra en la Figura 4.1.

Primero, se define una funcion h(∆θij) que indica la probabilidad de que exista la

conexion i, j

h(∆θij) ∝ expcos(∆θij)−1

σ2 (4.1)

definida sobre el intervalo [−π, π].

31

32 Modelo Unidimensional.

Figura 4.1: Arquitectura del modelo en una dimension con condiciones de bordes periodicas.Las conexiones respetan la estructura topologıca del sistema.

Notar que h es simetrica respecto al origen (coherente a la nocion de distancia) y

tiende a la distribucion normal para distancias pequenas. En la Figura 4.2, se comparan

dichas distribuciones.

En este contexto, la matriz de conectividad (Zαβij ) ∈ RNα×Nβ (ver Capıtulo 2) se

entiende como una matriz aleatoria cuyos elementos son variables binarias, indepen-

dientes e identicamente distribuidas. Especıficamente1,

Zij =

{1 h(∆θij)

0 1− h(∆θij).(4.2)

Por otra parte, la cantidad de neuronas del nucleo α conectadas a una neurona j

del ganglio β tambien es una variable aleatoria kj. En la literatura [7], el valor medio

de kj es un dato conocido y se denota Kα,β (pues solo depende de las poblaciones

interactuantes). Luego,

kj =∑i∈α

Zij ⇒ Kα,β =< kj >=∑i∈α

h(∆θij). (4.3)

Utilizando la relacion (4.3) se puede determinar la constante de normalizacion en

1En adelante, se omite los ındices α,β.

4.2 Condiciones de la distribucion. 33

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

- - /2 0 /2

(rad)

Dist. Normal

Dist. de conectividad

Figura 4.2: La distribucion de probabilidad de que exista una conexion entre dos neuronasdepende de la distancia angular entre ellas entre ellas y esta definida por la distruibucion deconectividad (curva roja).

(4.1),

h(∆θij) = Kα,β expcos(∆θij)−1

σ2∑m∈α exp

cos(∆θmj)−1

σ2

. (4.4)

4.2. Condiciones de la distribucion.

La funcion h tiene tres parametros libres σ, Kα,β y Nα. Una combinacion de ellos

puede generar valores mayores a 1 produciendo una inconsistencia pues h representa

una probabilidad. Esto sugiere la necesidad de un vınculo entre los tres valores para

asegurar que h(∆θij) ≤ 1.

Para empezar, note que el maximo de h se encuentra en ∆θij = 0

expcos(∆θij)−1

σ2 ≤ 1, ∀∆θij. (4.5)

y ademas, que el siguiente lımite existe

lımNα→∞

1

Nα

∑i∈α

expcos(∆θij)−1

σ2 =1

2π

∫ π

−πexp

cos(θ)−1

σ2 dθ = g(σ). (4.6)

Luego, aplicando (4.5) y (4.6) se deduce que

h(∆θij) ≤ 1⇔ Kα,β

Nα

≤ g(σ). (4.7)

34 Modelo Unidimensional.

En este sentido, g(σ) es una cota para la densidad de conexiones por neurona. La

Figura 4.3 muestra dicha funcion.

0

0.25

0.5

0.75

1

0 /2

g()

(rad)

Figura 4.3: Curva g(σ) obtenida por integracion numerica. La densidad de conexiones porneurona para un valor de σ debe ser menor a g(σ).

4.3. Regla de escala para la simulacion.

Simular un modelo de la red que incorpore un numero de neuronas similar al del sis-

tema real es computacionalmente costoso. La alternativa es escalar la red a un tamano

adecuado para que el consumo de memoria y el tiempo de calculo resulten razonables.

Dada la necesidad de que una red de menor tamano muestre propiedades cercanas

a las de la red original, Golomb y Hansel [9] propusieron la siguiente regla2

1

Kα,βsim

=1

Nsim

+1

Kα,β. (4.8)

La aplicacion de este ajuste en el modelo unidimensional implica cumplir la ecuacion

(4.7) con Kα,βsim y Nsim

Kα,βsim

Nsim

≤ g(σ).⇒ Kα,β(1

g(σ)− 1) ≤ Nsim. (4.9)

2La regla utiliza la hipotesis que el numero de neuronas es el mismo para todos ganglios (Nsim).

4.4 Acoplamiento. 35

4.4. Acoplamiento.

Esta seccion presenta una breve discusion sobre dos formas de implementar las

conexiones entre neuronas (i, α)→(j, β) definiendo la fuerza de la sinapsis y si estan o

no conectadas.

En el capıtulo 2, se definio la corriente total que recibe una neurona (j ∈ β) como

Iβj =∑i∈α

GijαβZ

αβij m

αβij (t−∆αβ). (4.10)

En el desarrollo del trabajo, se considero Gijαβ = Gαβ, ∀i, j y Zαβ

ij como matriz

aleatoria. Sin embargo, es posible realizar un planteo equivalente. Este consiste en

tomar Zαβij = 1, ∀i, j (todas conectadas con todas) y con intensidades aleatorias Gij

αβ.

El mapeo estre estos dos planteos equivalentes se logra via valores medios3,

< Gij >= Gh(∆θij). (4.11)

De esta manera se permite el pasaje de un analisis de ganancias G a un analisis

de conexiones con probabilidad h. En particular, se desea estudiar el correlato del

parametro de acoplamiento Γ del modelo reducido al modelo 1D.

La definicion extendida del acoplamiento Γ para el modelo unidimensional es

Γ =

∑i/∈V < Gij >∑i∈V < Gij >

(4.12)

donde V es la region de primeros vecinos.

Es importante remarcar que V es un parametro que se toma en forma arbitraria,

independiente de σ y de los ganglios involucrados (ver Figura 4.4). Esta definicion

recupera la situacion del modelo reducido cuando V solo consiste en la neurona de

igual angulo.

Figura 4.4: Esquema de conexion entre grupos de neuronas indicando los primeros vecinos.

En el lımite continuo, se obtiene Γ en funcion de σ y V mediante la ecuacion

3Se evita los indices α, β.

36 Modelo Unidimensional.

1

1 + Γ=

∫V

expcos(θ)−1

σ2 dθ∫ π−πexp

cos(θ)−1σ

2

dθ= ρ(σ, V ) (4.13)

donde se utilizo la relacion (4.11).

Suponga dos conexiones entre ganglios α→ β y α′ → β′ que tienen como parame-

tros σ1, Γ1 y σ2, Γ2, respectivamente. En ambas conexiones, V es fijo e igual.

Cuando Γ2 << Γ1 (ver Figura 4.5) se obtiene

1 + Γ2

1 + Γ1

=ρ(σ1, V )

ρ(σ2, V )≈ 1

1 + Γ1

. (4.14)

Esto indica que fijando los parametros de la conexion mas acoplada, la dispersion

σ2 esta univocamente determinada.

Figura 4.5: Representacion para los dos casos de acoplamiento.

En particular, el caso del modelo reducido tiene estas caracterısticas. La conexion

STN → GPi tiene acoplamiento (Γ1 = Γ) mientras que las demas no (Γ2 = 0).

4.5. Resultados.

En el modelo 1D propuesto se incluyo el efecto del nivel de dopamina sobre el

cuerpo estriado estableciendo una dependencia entre el valor del umbral TSt y el nivel

porcentual de dopamina D relativo al estado fisiologico normal (100 %). Ademas, al

igual que en el modelo reducido, el nivel de dopamina modifica la ganancia de la

conexion C-St. Este modelado fenomenologico permite reproducir el incremento de

actividad de las neuronas del cuerpo estriado al disminuir el nivel de dopamina en

forma consistente con observaciones in vivo [7]. Especıficamente, las dependencias de

TSt y GC,St con D fueron

4.5 Resultados. 37

TSt = −0,02 + 0,03

(1− 1,1

1 + 0,1 exp (−0,03(D − 100))

),

GC,St =0,75

1 + exp(−0,09(D − 60)).

La complejidad del modelo descrito anteriormente dificulta en gran medida su estu-

dio mediante herramientas analıticas. Por esta razon, resulta necesario implementar el

analisis mediante simulaciones numericas. En la tabla 4.1, se presenta los parametros

de la red utilizados.

Conexion α, β Gα,β Kα,β σ (rad)Th-C 1.25 229 0.70C-STN - 24 0.70C-St - 864 0.70STN-GPi 12.5 186 1.57St-GPi - 12 0.70GPi-Th 0.2 119 0.70

Tabla 4.1: Parametros del sistema utilizado para la resolucion numerica de la dinamica corres-pondiente al modelo 1D.

Mediante la variacion de parametros D, GC,STN y GSt,GPi, se logro construir una

representacion del espacio de fase del sistema. Cada region del espacio esta asociada a

un tipo de dinamica y por lo tanto, a un estado clınico. En la Figura 4.6, se muestra el

plano (GSt,GPi,GC,STN) para el nivel de dopamina D = 100 % y se observa que la red

capta dinamicas similares a las del modelo reducido.

Para analizar el efecto de la dopamina D en la seleccion de plan motor, se fijaron los

valores (GSt,GPi = 12,GC,STN = 1). En las Figuras 4.7 y 4.8,se presentan las respuestas

de la red a un estımulo asimetrico en St del tipo ε cos(θ). Las curvas corresponden a

dos neuronas espacialmente opuestas del GPi (θ = 0, π).

Las simulaciones realizadas con el modelo 1D (infinitos programas motores) para

distintos niveles de dopamina resultan consistentes con los resultados reportados en [7]

en el cual se describe un modelo similar (0D) capaz de seleccionar entre 2 programas

motores. De esta forma, se corrobora que la naturaleza 1D del modelo propuesto traduce

la posibilidad de seleccion de un continuo de programas motores.

Por otra parte, el modelo con estructura espacial permite simular mediciones y

procesos de estimulacion con electrodos. Los resultados de las simulaciones fueron ana-

lizados para identificar que rasgos son los mejores indicardores del estado dinamico

de la red. A su vez se estudiaron cuales metodos de estimulacion son los mas eficaces

para llevar a la red al estado dinamico deseado utilizando la perturbacion mınima. Los

resultados de estos analisis se presentan en el Capıtulo 6.

38 Modelo Unidimensional.

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50 60

Ga

na

ncia

C-S

TN

Ganancia St-GPi

Oscilaciones

Ruptura de simetria

Multiestabilidad

Figura 4.6: Diagrama de fase en el que se capturan los distintos regımenes de la dinamica en elmodelo reducido para el nivel de dopamina 100 %. Se utilizaron los valores indicados en la tabla4.1.

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0.55

0.6

0.65

0.7

0.75

1000 1100 1200 1300 1400 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo (ms)

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

1000 1100 1200 1300 1400 1500

Ta

sa

de

dis

pa

ro (

sp

/ms)

Tiempo (ms)

Figura 4.7: Respuesta de la red a un estımulo asimetrico en el St cuando GSt,GPi = 12 yGC,STN = 1. A la izquierda,el nivel de dopamina es 100 %, mientras que a la derecha 50 %. Seobserva que la separacion en la actividad del GPi durante el estımulo asimetrico disminuye en elsegundo caso.

4.5 Resultados. 39

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1.1

1000 1100 1200 1300 1400 1500

Tasa d

e d

isp

aro

(sp

/ms)

Tiempo (ms)

Figura 4.8: Respuesta de la red a un estımulo asimetrico en el St cuando GSt,GPi = 12y GC,STN = 1. Para un nivel de dopamina de 20 %, el sistema se encuentra en el regimenoscilatorio. En particular, se muestra la actividad del GPi.

Capıtulo 5

Open-Loop DBS.

“Supuestamente el cerebro humano es algo parecido a una

libreta que se adquiere en la papelerıa: muy poco mecanismo

y muchas hojas en blanco.”

— Alan Turing (Cientıfico de la computacion).

5.1. Local Field Potential.

En este capıtulo, nos centramos en el modelado de potenciales locales de campo

(LFP: Local Field Potential), que reflejan predominantemente las entradas sinapticas

a las neuronas [10] [11]. La medicion de LFPs se encuentra entre las tecnicas tradicio-

nalmente para el estudio de la actividad neural. Dado que el LFP resulta de la accion

combinada de corrientes y potenciales electricos producidos por las poblaciones de neu-

ronas en un entorno finito alrededor del electrodo, la correlacion entre dicho LFP y la

actividad neuronal no ha sido totalmente comprendida.

El interes por una mejor comprension de las senales LFP ha crecido en la ultima

decada principalmente por el desarrollo de nuevos multielectrodos que permiten la

grabacion simultanea de senales LFP en decenas, cientos e incluso miles de posiciones.

El LFP refleja inherentemente actividad a nivel de poblacion, y por lo tanto se ha

utilizado para investigar los mecanismos de red que participan en el procesamiento

sensorial, la planificacion motora y procesos cognitivos superiores.

Rall [12], Nicholson y Freeman [13] han descripto al LFP como resultado de las

contribuciones de las corrientes transmembrana en las neuronas proximas al electrodo

extracelular. En un modelo de N neuronas, esto consiste en un promedio pesado de

sus corrientes sinapticas, donde el peso f dependera de la posicion de cada neurona.

Esta forma de modelar el LFP es producto los siguientes supuestos

1. Aproximacion cuasiestatica de las ecuaciones de Maxwell: Los campos electricos y

41

42 Open-Loop DBS.

magneticos se desacoplan efectivamente. Esta aproximacion se cumple bien para

las frecuencias inherentes a la actividad neuronal [14].

2. La conductividad electrica es ohmica, independiente de la frecuencia, isotropica

[15] y homogenea [16].

Linden [17] ha reportado que la contribucion al LFP de una neurona ubicada lo

suficientemente lejos al electrodo decae como 1r2 con la distancia radial r al electro-

do1. Este comportamiento del LFP coincide con la aproximacion multipolar pues el

momento monopolar se anula.

En las cercanıas a una neurona, el decaimiento es menos pronunciado y la ley

depende de la geometrıa celular. Sin embargo, este efecto no se tendra en cuenta en la

modelizacion de los electrodos implementada en este trabajo.

5.2. Modelo de electrodos.

Esta seccion esta destinada a establecer como actuan los electrodos en el sistema

unidimensional en base al analisis anterior.

Se denomina Volumen de Tejido Activado (VTA) al conjunto de neuronas afectadas

por una estimulacion electrica de un electrodo. En contraste, cuando el electrodo fun-

ciona como sensor, existe un volumen de tejido alrededor del electrodo que contribuye

a la medicion del LFP (VTM).

En este trabajo, se considera que la contribucion del electrodo al tejido en una

estimulacion es semejante a la contribucion del tejido al electrodo en la medicion. Con

esta hipotesis, se desea unificar VTA y VTM en un volumen efectivo volef que se

interpreta como una propiedad geometrica del electrodo (ya sea estimulador o sensor).

El siguiente paso es formalizar esta idea.

Se define volumen efectivo de la funcion f de umbral p a

volef = vol{x ∈ [−π, π]|f(x) > pfmax}, p ∈ [0, 1] (5.1)

donde fmax es el maximo de la funcion.

Particularmente, si f es decreciente con |x|, se cumple que fmax es igual a f(0) y f

es simetrica. Luego, se puede calcular volef a traves de

f(volef

2) = p f(0). (5.2)

Una funcion que cumple estas propiedades es la distribucion de Cauchy F γx0=0 defi-

1Independientemente del tipo de celula y de la distribucion sinaptica

5.2 Modelo de electrodos. 43

nida por

F γx0

(x) ∝ γ

γ2 + (x− x0)2. (5.3)

La misma esta caracterizada por un parametro de dispersion (γ) y un centro x0 (sin

perdida de generalidad, se tomo x0 = 0).

Ademas de cumplir (5.2), la funcion F γx0=0 decae como 1/x2 para x lo suficiente-

mente grande. Esta caracterıstica es compatible con el comportamiento del LFP y la

aproximacion dipolar de los electrodos discutida en la seccion anterior.

La primera propuesta es utilizar esta distribucion como funcion peso en los electro-

dos (tanto en la estimulacion como en la medicion de LFP); sin embargo, se la debe

adaptar a la geometrıa particular del modelo 1D propuesto en este trabajo.

Para que el orden de F no afecte a la magnitud de las corrientes medidas o aplicadas,

se normaliza con la condicion F γx0

(0) = 1. Ademas, dada la geometrıa del sistema se

utiliza el desarrollo del coseno (segundo orden) para lograr que la distribucion sea

periodica (tal como hicimos con la probabilidad de conexion h). Por tanto,

f(∆θ) =1

1− 2( cos(∆θ)−1γ2 )

, (5.4)

donde es evidente que el parametro de dispersion γ esta determinado por el volumen

activado volef y el umbral p a traves de (5.2).

Finalmente,

f(∆θ) =1

1− (1− 1p)( cos(∆θ)−1

cos(θact/2)−1), (5.5)

donde θef es volumen efectivo en unidades angulares. En la Figura 5.1, se compara la

distribucion Cauchy con la funcion peso utilizada.

Concretamente, la medicion de un LFP en la coordenada θ del ganglio α esta dado

por

Φ(θ, t) =∑i∈α

f(θi − θ)Ii(t) (5.6)

donde f es la funcion de peso (5.5), Ii la corriente sinaptica que recibe la neurona de

posicion θi.

El electrodo de estimulacion en la posicion θ del ganglio β brinda una corriente

externa a la neurona i de la forma

IβDBS(θi, t) = f(θi − θ)Hext(t) (5.7)

donde Hext define la intensidad de la estimulacion. Ambas acciones de los electrodos

se representa en la Figura 5.2.

44 Open-Loop DBS.

1e-005

0.0001

0.001

0.01

0.1

1

0.01 0.1 1Distancia angular (rad)

VTA/2

Porcentaje

Distrib. Cauchy

Funcion peso

Figura 5.1: Comparacion de la ditribucion de Cauchy y la funcion de peso propuesta por laecuacion (5.4).

Figura 5.2: Electrodo como sensor en C y como estimulador en el STN. Un volumen finito dela corteza contribuye al LFP medido; mientras que un volumen del STN se ve afectado por laestimulacion DBS.

5.3 LFP vs Actividad 45

5.3. LFP vs Actividad

Como se discutio en la seccion anterior, LFP es un promedio pesado de las corrientes

sinapticas Ii en un volumen entorno a la posicion del electrodo. Por otro lado, la

actividad Ai de una neurona representa la probabilidad de que la neurona dispare un

potencial de accion y se calcula Ai = [Ii − Ti]+.

Existen metodos experimentales para la medicion de LFP y la actividad, sin em-

bargo la medicion de ambas simultaneamente presenta dificultades. Por esta situacion,

existe interes en encontrar alguna correlacion entre ambas medidas. En esta parte del

trabajo, se analiza dicha correlacion para la geometrıa del modelo 1D.

El LFP es una funcion Φ definida por la coordenada de medicion θ y el tiempo t

Φ(θ, t) =

∫ π

−πf(s− θ)I(s, t)ds (5.8)

donde I la corriente sinaptica de la neurona ubicada en s a tiempo t y f(s − θ) es el

peso asignado a dicha corriente. Notar que es la version continua de la ecuacion (5.6)

En la seccion anterior, se discute propiedades de la funcion peso f . Entre ellas, se

encuentran

1. f es par,

2. f es 2π-periodica.

Por otro lado, la actividad A(θ, t) es la probabilidad de que la neurona en θ dispare

un spike por unidad de tiempo en el momento t. En nuestro modelo, la actividad y la

corriente de entrada de una neurona estan vinculadas por A(θ, t) = [I(θ, t)− T ]+.

A(θ, t) es una funcion 2π-periodica y desarrollable en Serie de Fourier

A(θ, t) =∞∑n=0

an(t) cos(nθ) + bn(t) sin(nθ). (5.9)

En el regimen lineal (I > T ), se puede expresar del LFP de la siguiente manera

Φ(θ, t) =

∫ π

−πf(s− θ)I(s, t)ds

=

∫ π

−πf(s− θ)[A(s, t) + T ]ds

=

∫ π

−πf(s− θ)[

∞∑n=0

(an + Tδn,0) cos(ns) + bn sin(ns)]ds

=∞∑n=0

(an + Tδn,0)ψ1,n(θ) + bnψ2,n(θ)

46 Open-Loop DBS.

donde

ψ1,n(θ) =

∫ π

−πf(s− θ) cos(ns)ds, ψ2,n(θ) =

∫ π

−πf(s− θ) sin(ns)ds. (5.10)

Calculemos la siguiente integral

q1n,m =

∫ π

−πψ1,n(θ) cos(mθ)dθ =

∫ π

−π

∫ π

−πf(s− θ) cos(ns) cos(mθ)dsdθ (5.11)

Utilizando

1. w = s− θ, z = s+ θ, a = m+n2

y b = n−m2

2. cos(ns) cos(mθ) = 12[cos(az − bw) + cos(bz − aw)]

se obtiene

q1n,m =

1

4

∫ 2π

−2π

∫ 2π−|w|

−2π+|w|f(w)[cos(az − bw) + cos(bz − aw)]dzdw. (5.12)

Aplicando reglas de integracion basica, identidades trigonometricas y argumentos

de paridad, se reduce a

q1n,m =

∫ 2π

0

f(w)sin(2πb− bw)

bcos(aw)dw (5.13)

Si b 6= 0, qn,m = 0 pues el integrando es 2π-periodico e impar. En el caso b = 0

(m = n), se utiliza el limite sin(x)x→ 1

q1n,m =

∫ 2π

0

f(w)(2π − w) cos(mw)dw

= π

∫ π

−πf(w) cos(mw)dw

= πψ1,m(0).

Finalmente, q1n,m = πψ1,m(0)δn,m. De forma identica, se puede demostrar que

1. q2n,m =

∫ π−π ψ2,n(θ) sin(mθ)dθ = πψ1,m(0)δn,m

2. q12n,m =

∫ π−π ψ1,n(θ) sin(mθ)dθ = 0

3. q21n,m =

∫ π−π ψ2,n(θ) cos(mθ)dθ = 0

5.4 Resultados de Open-Loop DBS. 47

Notar que si se desarrolla en Serie de Fourier al LFP,

Φ(θ, t) =∞∑m=0

Am cos(mθ) +Bm sin(mθ),

Am =1

π

∞∑n=0

(an + Tδn,0)q1n,m + bnq

21n,m

= (am + Tδm,0)ψ1,m(0),

Bm = bmψ1,m(0).

Es decir, los coeficientes de Fourier espaciales del LFP son proporcionales a los de la

actividad (exceptuando a m = 0, por el corrimiento debido a T ). Esto es simplemente

una consecuencia de la propiedad de convolucion de funciones periodicas.

En el caso particular de la funcion peso Lorentziana,

f(s− θ) =1

1− E[cos(s− θ)− 1], (5.14)

se obtiene las primeras constantes como

ψ1,0(0) =2π√

1 + 2E

ψ1,1(0) =−2π√1 + 2E

√1 + 2E − 1− E

E

ψ1,2(0) =2π√

1− 2E(

√1 + 2E − 1− E

E)

2

Este analisis se puede verificar con las simulaciones. La Figura 5.3 muestra como

varıan los primeros coeficientes de Fourier espaciales del LFP Φ respecto a los de la

actividad A. Se verifico que las pendientes de las rectas son las constantes ψ1,i(0)

(i = 0, 1).

5.4. Resultados de Open-Loop DBS.

Los valores tıpicos de volef para electrodos estimuladores es del orden de 100 mm3

[18], mientras que para electrodos sensores 40 mm3 [19]. Para las simulaciones, se deben

escalear dichos valores respecto al tamano de los ganglios involucrados mediante la regla

volefvolα

=θαef2π. (5.15)

En la tabla 5.1, se indican los volumenes de cada grupo neuronal utilizados en la

ecuacion (5.15). Ademas, para la determinacion de la funcion peso se uso el umbral

48 Open-Loop DBS.

0

0.05

0.1

0.15

0 0.04 0.08 0.12 0.16 0.2

Coeficie

nte

del LF

P

Coeficiente de la Actividad

Simulaciones

Ajuste lineal

(a) Primer coeficiente de Fourier.

0

0.004

0.008

0.012

0.016

0 0.01 0.02 0.03 0.04

Co

eficie

nte

de

l L

FP

Coeficiente de la Actividad

Simulaciones

Ajuste lineal

(b) Segundo coeficiente de Fourier.

Figura 5.3: Comparacion del primer y segundo coeficiente de Fourier espacial del LFP y de laActividad obtenidos de las simulaciones.

p = 0,01.

Ganglio α volα (mm3)C 36900STN 195St 8735GPi 668Th 10981

Tabla 5.1: Volumenes reales de los ganglios de la red.

La Figura 5.4 muestra la corriente sinaptica en dos neuronas de la corteza motora

para dos casos. Primero, una solucion de ruptura de simetrıa correspondiente a D =

100 %. El otro caso es una solucion oscilatoria (∼ 10 Hz) correspondiente a D = 30 %.

La Figura 5.5 presenta los efecto de aplicar una estimulacion DBS a la red en el

estado patologico (D = 30 %). Cuando se estimula al STN con pulsos a una frecuen-

cia de 50 Hz y amplitud equivalente a una tasa de disparo de 5 kHz, no se observa

disminucion en la amplitud de las oscilaciones. Sin embargo, cuando se aumenta la

frecuencia de estimulacion a 130 Hz, la amplitud de las oscilaciones patologicas son

significativamente atenuadas.

5.5. Estudio analıtico del esquema DBS Open-Loop.

Los resultados presentados en la seccion anterior muestran que el modelo propuesto

es capaz de reproducir una observacion clınica importante en cuanto a la tecnica DBS :

Una senal de estimulacion externa con una frecuencia fundamental de 130 Hz es capaz

de reducir las oscilaciones que presenta la red en el estado parkinsoniano.

5.5 Estudio analıtico del esquema DBS Open-Loop. 49

Figura 5.4: Corriente sinaptica de dos neuronas espacialmente opuestas en la corteza. Arriba:El caso fisiologico del sistema muestra asimetrıa debida a la estimulacion en el St. Abajo: El casopatologico presenta oscilaciones de ∼ 10 Hz.

Figura 5.5: Corriente sinaptica de dos neuronas espacialmente opuestas en la corteza. Arriba:La estimulacion DBS en el STN con pulsos de frecuencia 50 Hz no disminuye las oscilaciones.Abajo: La estimulacion DBS en el STN con pulsos de frecuencia 130 Hz disminuye significativa-mente las oscilaciones.

50 Open-Loop DBS.

Con el objetivo de lograr un mejor entendimiento de los mecanismos de accion de

este fenomeno de neuromodulacion, en esta seccion se propone un modelo simplificado

del esquema de estimulacion, capaz de ser abordado con herramientas analıticas.

Sean dos neuronas conectadas como se representa en la Figura 5.6. Se denota mi y

Hi son la salida sinaptica y la corriente externa de la neurona i, respectivamente.

Figura 5.6: Red constituida por dos neuronas. Se denota mi y Hi son la salida sinaptica y lacorriente externa de la neurona i, respectivamente.

La dinamica de la red sigue la relacion

τimi = −mi + [Gjmj(t−∆j) +Hi(t)− Ti]+ (5.16)

donde τi, Gj y ∆j son la constante de tiempo, la ganancia y retardo de la sinapsis

j → i; mientras que Ti representa un valor umbral para la corriente sinaptica de la

neurona i.

Al igual que el modelo reducido, se puede realizar un analisis de los puntos fijos del

sistema. Estos resultan ser

m0i =

(Hi − Ti) +Gj(Hj − Tj)1−G

, (5.17)

con el polinomio caracterıstico

p(s) = (1 + τs)2 −Ge−s∆, (5.18)

donde G = G1G2 y ∆ = ∆1 + ∆2.

La transicion SN ocurre cuando p(0) = 0, mientras que la aparicion de oscilaciones

cuando p(iw) = 0. Es decir, las curvas de transicion son

Bifurcacion SN : G = 1

Bifurcacion Hopf :

|G| = 1 + (wτ)2

2wτ1−(wτ)2 = − tan(w∆)

5.5 Estudio analıtico del esquema DBS Open-Loop. 51

Luego, la condicion para la existencia de la bifurcacion de Hopf es G < 0. Mas aun,

definimos positivo a G1 y negativo G2. Esta configuracion coincide a la conexion de C

con STN.

Recordemos que la validez de (5.17) es m0i ≥ 0 o equivalentemente

(Hi − Ti) +Gj(Hj − Tj) ≥ 0. (5.19)

Por otro lado, se estudia el comportamiento de la ecuacion utilizando transformada

de Laplace unilateral

mi(s) =

∫ ∞0

e−stmi(t) dt. (5.20)

En el espacio de frecuencia, la ecuacion resulta

τismi(s) = −mi +Gjmj(s)e−s∆j + Hi(s)−

Tis. (5.21)

donde se ha utilizado la hipotesis de mi(t) = 0 para t ≤ 0.

Resolviendo el sistema lineal de dos variables xi, se obtiene que

mi =Gje

−s∆jvj + (1 + τjs)vip(s)

,

vi = Hi(s)−Tis,

En el contexto de la teorıa de control, mi es la funcion de transferencia del sistema

y sus polos indican el tipo de dinamica del mismo. Cuando un polo se anula con una

raız de mi, el sistema cambia de regimen.

Los polos de la funcion mi son las raıces del polinomio caracterıstico p(s). En

particular, existe una par de numeros complejos conjugados que son polos de mi.

Cuando se evalua los numeradores en s = iw y exige que ambos se anulen, se obtiene

un sistema lineal homogeneo cuya matriz tiene determinante nulo (pues coincide con

p(s)). Esto implica que existe un vector (v1(iw), v2(iw)) no trivial que anula ambos

numeradores. El objetivo es determinar dicho vector.

Primero, se proponen las siguientes corrientes externas

H1(t) = H, H2(t) =N∑n=0

hn(t),

hn(t) =

A si t0 + nλ ≤ t < t0 + nλ+ δ

0 si c.o.c

52 Open-Loop DBS.

Es decir, la neurona 1 recibe un estimulo constante H, mientras que la otra un estımulo

que representa un tren de N pulsos cuadrados de ancho δ y periodo λ (δ < λ). El

estımulo H2 comienza en t0.

Las transformadas de los estımulos son

H1(s) =H

s, H2(s) =

A

s

1− e−sNλ

1− e−sλ(1− e−sδ)e−st0 (5.22)

Evaluando en s = iw

iw.H1(iw) = H, (5.23)

iw.H2(iw) = 2Asin(Nwλ

2)

sin(wλ2

)sin(

wδ

2)e−i

φ2 = αe−i

φ2 (5.24)

donde φ = w[2t0 + (N − 1)λ+ δ]− π.

Por otra parte, se supone que el sistema se encuentra en estado oscilatorio p(iw) = 0.

Ademas, se considera la hipotesis de Ti = 0, (i = 1, 2) sin perdida de generalidad.

Se analiza bajo que condiciones, el numerador se anula con s = iw.

0 = G2e−iw∆2v2 + (1 + iwτ2)v1 ⇒

⇒ (1 + iwτ2)H = −G2αe−i(w∆2+φ

2)

Igualando modulos

H =|G2α|√

1 + (wτ2)2(5.25)

y fase

tan(w∆2 +φ

2) = −wτ2 (5.26)

se obtienen las condiciones para que iw sea raız de mi.

Si se cumplen ambas ecuaciones, iw es raız y polo de la funcion de transferencia, y

por lo tanto, el sistema no presenta dinamica oscilatoria de frecuencia w.

Es decir, para la red en el regimen oscilatorio existe un configuracion de parametros

de H2 que permite al sistema abandonar dicho estado.

La ecuacion de la fase siempre tiene solucion y determina una combinacion del

periodo y ancho del estimulo H2(t) en funcion de los tiempos caracterısticos. Por otro

lado, la ecuacion del modulo indica la intensidad necesaria para reducir la amplitud de

las oscilaciones.

Capıtulo 6

Espacio de Rasgos.

“El ojo absorbe... El cerebro produce formas.”

— Paul Cezanne (Pintor).

Los observable del modelo 1D propuesto (ya sean corrientes sinapticas, actividades

o LFPs) son senales con dependencia espacial y temporal, es decir, se pueden describir

mediante una funcion Φ(θ, t).

Se entiende como vector de rasgo a un conjunto de valores que guardan la informa-

cion relevante acerca de Φ y permiten determinar similitudes entre diferentes senales

[20]. Este capıtulo esta destinado a establecer dichas primitivas y entender la estructura

del espacio donde habitan los vectores de rasgos.

La Figura 6.1 esquematiza la transformacion de un vector (D,G+, G−) del espacio

de parametros a una senal Φ generada por el modelo y luego reducida a un vector de

rasgos. Cada estado clınico tiene asociado una region del espacio de parametros y por

lo tanto, una region del espacio de rasgos.

Figura 6.1: Transformacion del Espacio de Parametros al Espacio de Rasgos mediante elanalisis de la senal Φ obtenida del modelo de la red. Para un nivel de dopamina y de gananciasdel lazo directo e hiperdirecto (D,G+, G−) se obtiene una senal de LFP Φ generada por el modelo.El analisis de la funcion Φ permite definir rasgos de la misma: Transformada de Fourier en espacio(Mod), en tiempo (PSD), descomposicion Wavelet (Wav), Acomplamiento Fase-Amplitud (PAC).

53

54 Espacio de Rasgos.

6.1. Estructura del Espacio de Rasgos.

Sea un conjunto de R -espacios vectoriales {Vi}Ni=1, definimos V como el producto

cartesiano de sus elementos. Mas precisamente,

V = V1 × V2 × ...× VN . (6.1)

Notar que si Mi = dim(Vi), entonces M = dim(V) =∑N

i=1Mi.

Por otro lado, se supone que para cada Vi el producto interno esta definido por la

matriz definida positiva Ai (en la base canonica).

Sea la matriz

A =

p1A1 0 0 0

0 p2A2 0 0

0 0 ... 0

0 0 0 pNAN

, (6.2)

donde pi > 0.

A es una matriz definida positiva de dimension M, pues cada Ai lo es y los pi son

positivos. Por simplicidad, se toma la normalizacion∑N

i=1 pi = 1. Con esta definicion,

es posible dotar a V del producto interno inducido por A.

Mas aun, la metrica de V resulta

d2V(~x, ~y) =

N∑i=1

pid2Vi(~xi, ~yi) (6.3)

donde ~x = ~x1 × ...× ~xN e ~y = ~y1 × ...× ~yN .

El espacio de rasgos definido en nuestro problema es de este estilo. Cada vector

es una concatenacion de vectores frecuencias, modulaciones, energıas, etc. El objetivo

de la siguiente seccion es determinar los pesos pi que afectan la distancia entre dos

vectores.

6.2. Producto de Mahalanobis y Matriz de Cova-

rianza.

Sea un conjunto de mediciones {~xn}qn=1, donde cada dato ~xi es un vector columna

de M componentes. Las componentes de dicho vector pueden no tener las mismas

unidades y representar variables de naturalezas distintas.

Se denota ~µ =< ~xn > al valor medio del conjunto de mediciones y se define la

matriz

X = [ ~xn − ~µ] ∈ RM×q (6.4)

6.3 Analisis de componentes principales. 55

que representa los valores obtenidos del proceso de medicion con media nula.

La matriz de covarianza S es la generalizacion natural a dimensiones superiores del

concepto de varianza de una variable aleatoria escalar. Matematicamente, se define

S =1

qXXT ∈ RM×M . (6.5)

La matriz S es definida positiva de dimension M, por lo tanto tiene dos propiedades

importantes,

1. Es diagonalizable con autovalores {λi} positivos asociados a autovectores {~vi} .

2. Define un producto interno.

Respecto a la primera propiedad, al ser S diagonalizable, existe un cambio de base

C desde la base canonica E a la de autovectores B.

[~x]B = C[~x]E. (6.6)

donde C es la matriz formada por los autovectores de S normalizados en filas.

El orden de la base E es el tıpico, mientras que el orden de la base B esta determi-

nado por el orden de los autovalores λ1 > λ2 > ... > λM . Cada autovalor es la varianza

de los datos en la direccion del autovector asociado.

Por otro lado, dada la segunda propiedad se define el producto interno

~x.~y = [~x]TES−1[~y]E (6.7)

denominado comunmente producto de Mahalanobis [21].

Este producto es inducido por la dispersion de los datos. Ademas puede ser expre-

sado en la base B usando (6.6)

~x.~y = [~x]TBD[~y]B (6.8)

donde D es una matriz diagonal cuyos elementos son 1λi

.

El peso 1λi

normaliza la varianza en la direccion del autovector asociado. Es decir,

esta distancia analiza al espacio como un espacio isotropo aunque no lo sea.

6.3. Analisis de componentes principales.

El analisis de componentes principales (PCA) es una tecnica utilizada para reducir

la dimensionalidad de un conjunto de datos [22]. Intuitivamente la tecnica sirve para

hallar correlaciones de un conjunto de datos y ordenarlas por importancia.

56 Espacio de Rasgos.

Tecnicamente, PCA busca la proyeccion segun la cual los datos queden mejor repre-

sentados en terminos de mınimos cuadrados [22]. PCA construye una transformacion

lineal que escoge un nuevo sistema de coordenadas para el conjunto original de datos en

el cual la mayor varianza del conjunto de datos es capturada en la primera coordenada,

la segunda varianza mas grande en la segunda coordenada, y ası sucesivamente.

A partir de las propiedades de la matriz de covarianza S presentadas en la seccion

anterior, la reduccion de dimensionalidad desde M a L componentes se puede escribir

mediante la transformacion lineal

~x ∈ RM 7→ C~x ∈ RL,

C =

~v1

~v2

...

~vL

.

El problema que ahora surge es encontrar la metrica en RL. El objetivo es que la

distancia de dos vectores en RM sea lo mas parecida a la distancia de sus transformados

en RL. Aunque tecnicamente no es igual a la ecuacion (6.8) (pues L < M), se demuestra

que la metrica ideal es la inducida por la matriz diagonal con elementos 1λi

(i = 1, ..., L).

En resumen, el espacio de rasgos V del problema esta dotado de una metrica in-

ducida por la estadıstica de los datos. En general, es un espacio anisotropico pues las

variaciones de cada componentes influyen de distinto modo. Con la tecnica PCA se

reduce la dimension del espacio (M → L) y se trabaja en las direcciones (vi) de ma-

yor variabilidad (λi). Una vez hecho esto, la distancia obtenida mediante el producto

interno de la ecuacion (6.3) analiza al espacio como isotropico si se utilizan los pesos1λi

(Ver Figura 6.2).

Figura 6.2: Esquema de la tecnica de componentes principales para la reduccion de dimensio-nalidad.

6.4 Rasgos del Local Field Potential. 57

6.4. Rasgos del Local Field Potential.

Al principio del capıtulo se senalo que cada para un nivel de dopamina y de ganan-

cias (D,G+, G−) se obtiene una senal Φ(θ, t) cuyo comportamiento define el estado

del sistema (fisiologico o patologico). En un esquema DBS a lazo cerrado, el patron

de estimulacion depende de la senal LFP medida y por ende, del estado del sistema.

El objetivo de esta seccion identificar los estados del sistema en funcion de la senal

medida.

A una senal Φ se la puede interpretar como una matriz de gran tamano (un valor por

cada tiempo y por cada coordenada). Y por tanto, comparar dos senales (componente a

componente) resulta ineficiente y costoso computacionalmente. Una alternativa consiste

comparar los vectores de rasgos de las mismas pues son vectores de menor dimension

y guardan la mayor informacion de cada una.

A cada serie de datos se les suprime el regimen transitorio de la simulacion y luego

se los normaliza con media nula y varianza unitaria. En las mediciones experimentales,

este proceso es esencial para que las senales no dependan del paciente y el sistema de

medicion. De esta forma, se obtiene caracterısticas comparables entre senales.

Con la intencion de reducir las componentes menos significativas en el analisis,

se aplica la tecnica PCA sobre los vectores de rasgos extraıdos. Como resultado, las

caracterısticas principales deberan contener informacion suficiente para la identificacion

de los estados del sistema y a partir de ellas se calcularan los patrones de estimulacion

adecuados para el paciente.

A continuacion se presentan los rasgos definidos para el esquema closed-loop DBS.

Los mismos son el resultado del analisis de senales de la corteza motora.

6.4.1. Modulacion espacial.

El estudio del regimen de ruptura de simetrıa en el modelo reducido consistıa en

analizar la respuesta del sistema a una entrada externa asimetrica HSt.

En el modelo reducido, los ganglios tienen dos neuronas. Cada una recibe un co-

rriente externa tipo pulso cuadrado, la unica diferencia entre ellas es el signo de la

amplitud HSt.

En el modelo unidimensional, la generalizacion es proponer una dependencia entre

amplitud con la posicion angular de la neurona afectada. En concreto, el cambio desde

el modelo reducido al 1D es

HStn = (−1)nε 7→ HSt

n = ε cos(θn) θn =2π

Nn. (6.9)

Si el sistema fuera lineal en la variable espacial, se espera que durante el estimulo

58 Espacio de Rasgos.

asimetrico, la actividad A de cada neurona sea funcion de θ a traves de

A(θ) = a+ b cos(θ). (6.10)

Sin embargo, debido al caracter estocastico del numero de conexiones por neurona

aparecen otras componentes de Fourier espaciales. En consecuencia resulta,

A(θ, t) =∞∑n=0

an(t) exp(−ı nθ). (6.11)

donde los coeficientes an que determinan la distribucion espacial de la actividad

depende del instante de medicion.

En este analisis interesa, en particular, la distribucion antes y durante la estımula-

cion HSt. Sin embargo, las fluctuaciones a corto plazo de A pueden causar problemas

en la comparacion de la actividad en simulaciones distintas. Es decir, las mediciones de

la actividad en el mismo instante t para dos simulaciones distintas no son comparables.

Es por eso que se necesita una variable que represente la tendencia de la actividad

antes y durante la estimulacion HSt.

Se define el promedio temporal de la actividad al instante t como

A(θ, t) =

∫ t

0

A(θ, s) exp(−(t− s)τ

)ds (6.12)

donde τ es el tiempo caracterıstico del peso exponencial.

La variable A es el promedio de los valores anteriores de A con factores de pondera-

cion que decrecen exponencialmente. Esta nueva variable suaviza las fluctuaciones de

plazos cortos y refleja la tendencia de A en el instante t. De esta forma, la medicion de

A antes y durante la estimulacion HSt debera reflejar el efecto de HSt.

Tras calcular A, se determinaron los coeficientes de Fourier espaciales. La variable

angular es discreta θk = 2π kN

(N numero de neuronas en un ganglio), por lo cual el

calculo de los coeficientes an(t) se realiza mediante la expresion

Re(an(t)) =1

N

N−1∑k=0

A(θk, t) cos(nθk), Im(an(t)) =1

N

N−1∑k=0

A(θk, t) sin(nθk). (6.13)

Finalmente, en base a la idea de seleccion de plan motor se definen los siguientes

rasgos

A(θ, t) 7→ [|a1(t0)||a0(t0)|

|a2(t0)||a0(t0)|

|a1(t1)||a0(t1)|

|a2(t1)||a0(t1)|

] (6.14)

donde t0,t1 corresponden a instantes de tiempo antes y durante el estımulo asimetri-

co en el St, respectivamente.

Lo que se espera de este analisis es que las componentes a0 y a2 no varıen significa-

6.4 Rasgos del Local Field Potential. 59

tivamente en el tiempo. Por el contrario, la variacion de a1 debe ser un indicador sobre

la seleccion de un plan motor.

Cabe notar que estas caracterısticas de la actividad no se puede medir en la practica.

Sin embargo, en el modelo estos rasgos proporcionan informacion sobre la capacidad

del sistema de elegir un plan motor. Ademas, en el capıtulo 5 se discutio un primer

paso en el estudio de correlaciones entre el LFP y la actividad.

En la Figura 6.3, se muestra la distribucion espacial de la actividad en neuronas de

la corteza antes y durante la estimulacion asimetrica en el cuerpo estriado HSt. En el

caso fisiologico, la actividad se modula; mientras que en el caso patologico la actividad

no se ve afectada por la corriente asimetrica. Estos casos representan a los estados

dinamicos de ruptura de simetrıa y multiestabilidad, respectivamente.

(a) Estado Fisiologico

(b) Estado Patologico

Figura 6.3: Distribucion espacial de la actividad de las neuronas corticales antes y durante laestimulacion asimetrica del St.

6.4.2. Densidad espectral de potencia.

Varios metodos de estimacion de la densidad espectral de potencia (PSD: Power

Spectral Density) se utilizan para transformar datos del dominio de tiempo en datos

de dominio de tiempo-frecuencia y permitir la cuantificacion de oscilaciones presentes

en la actividad electrica neuronal.

Un estimador de la densidad espectral de potencia es el denominado periodogra-

ma[23]. El metodo usual para calcular el periodograma de una secuencia temporal

60 Espacio de Rasgos.

[Φ(tn)]Nn=1 con paso de tiempo ∆t y una ventana de peso [w(tn)]Nn=1 es

˜PSD(f) = ∆t|∑N

n=1 Φ(tn)w(tn) exp(−2πf∆tı)|2∑Nn=1 |w(tn)|2

. (6.15)

En este trabajo, se utilizo una version modificada del calculo del ˜PSD llamada

Metodo de Welch[24]. Este consiste en dividir la secuencia temporal en segmentos de

igual longitud y superpuestos. Luego, se calcula el estimador ˜PSD con la ecuacion

(6.15) para cada segmento y se los promedian. Esta nueva funcion promedio define el

estimador de PSD. Para este calculo se dividio la senal del LFP en cuatro segmentos,

superpuestos a la mitad, y una ventana temporal w(t) tipo Hann [25].

Las bandas de frecuencias de interes presentes en las senales LFP se pueden clasificar

como sigue: δ (< 4 Hz), θ (4− 8 Hz), α (8− 13 Hz), β (13− 30 Hz), y γ (> 30 Hz).

Los procesos sıncronos tienen la potencia concentrada en una banda de frecuencia

limitada; mientras que los procesos asıncronos producen energıa espectral en una banda

ancha. En este tipo de procesos, se observa que la potencia disminuye exponencialmente

con la frecuencia [26].

Estos cambios en la potencia relativa Pi, (i = δ, θ, α, β, γ) dentro de las bandas de

frecuencia se han correlacionado con el movimiento y el habla en mediciones de LFP

[27][28]. Por lo tanto, estos rasgos son prometedores para su uso en la codificacion de

la informacion. En consecuencia, se definen las siguientes componentes del vector de

rasgos,

Φ(t) 7→ [Pδ Pθ Pα Pβ Pγ Pδ], (6.16)

donde Pi se calculo como el valor medio de PSD en la banda i.

En la Figura 6.4, se grafica la densidad espectral de potencia (PSD) del LFP para

el caso fisiologico y patologico. En el caso patologico, la PSD presenta maximos locales

en frecuencias multiplos de 10 Hz. Esto es el reflejo del comportamiento oscilatorio de

la red y la aparicion de armonicos.

Por otro lado, dado que cada lazo de la red esta compuesto por cuatro conexiones

(Figura 2.2) y cada una actua como un filtro pasa bajo de primer orden (2.2), el sistema

se comporta como un filtro pasa bajos de cuarto orden. En el caso fisiologico, la PSD

decae exponencialmente (para frecuencia de la banda gamma) con una pendiente de

-80 dB/dec. Este valor de pendiente es coherente al hecho de que el sistema es un filtro

pasa bajos de cuarto orden.

6.4 Rasgos del Local Field Potential. 61

100

101

102

103

150

100

50

0

PowerSpectralDensity[dB]

Fr equency [H z]; Fr eq. st ep = 0.12206Hz

δ θ α β γ

(a) Estado Fisiologico

100

101

102

103

150

100

50

0

PowerSpectralDensity[dB]

Fr equency [H z]; Fr eq. st ep = 0.12206Hz

δ θ α β γ

(b) Estado Patologico

Figura 6.4: Densidad espectral de potencia del LFP para el (a) estado fisiologico y (b) pa-tologico. Se indican las bandas de frecuencias a considerar en el analisis.

6.4.3. Descomposicion Wavelet.

Una funcion Wavelet es una funcion cuya energıa se encuentra concentrada en el

tiempo y sirve como herramienta para el analisis de fenomenos transitorios, no estacio-

narios y variantes en el tiempo. Una de las caracterısticas que ha permitido la aplicacion

de la teorıa Wavelet en diferentes campos de estudios es la capacidad de realizar un

analisis en tiempo y frecuencia a la vez [29].

El analisis Wavelet (WT) de senales discretas utiliza una familia de funciones orto-

normal (ortogonales y energıa unitaria). Con ellas, genera bloques de informacion en

escala y tiempo de una senal. La familia de funciones utilizada esta conformada por

una funcion fija llamada Wavelet madre Ψ(t) y los resultados de aplicarle operaciones

62 Espacio de Rasgos.

de traslacion y dilatacion [29]

Ψi,k(t) = 2−i/2Ψ(2−it− k), i, k ∈ Z. (6.17)

WT es superior a los distintos tipos de analisis de Fourier ya que proporciona una

localizacion tiempo-frecuencia adaptativa. La transformada Wavelet se puede dividir

en niveles de transformacion segun el valor del parametro de dilatacion (2−i). A medida

que este incrementa, aumenta la resolucion en frecuencia. Por otra parte, para niveles

de transformacion bajos, se obtiene una mejor resolucion temporal [29].

No existe un criterio definido para evaluar la calidad de una familia de Wavelet pues

en general depende en gran medida de la aplicacion y las caracterısticas requeridas.

Para un i ∈ Z, {Ψi,k}k∈Z es una base ortonormal de un espacio vectorial Wi. Se

denota Vi al complemento ortogonal de Wi. Existe un teorema que afirma que el espacio

Vi es la suma directa de Wi+1 y Vi+1 [29].

En el caso particular, de V0 se puede construir la siguiente relacion

V0 = W1 ⊕W2 ⊕W3 ⊕ ...⊕WN ⊕ VN . (6.18)

Es decir, a una funcion f(t) en V0 la puedo descomponer como suma N + 1 com-

ponentes ortogonales entre sı {di(t)}Ni=1 y aN(t). Cada di se llama detalle del nivel de

descomposicion i y aN es la aproximacion de f al nivel de descomposicion N.

Dado que Vi posee mayor resolucion en frecuencia que Vi+1, el efecto de proyectar

un vector de Vi en Vi+1 es equivalente a la aplicacion de un filtro pasa bajo sobre el

vector. Mientras tanto, la proyeccion sobre Wi+1 resulta de aplicar un filtro pasa alto.

En la Figura 6.5, se muestra la descomposicion Wavelet hasta el nivel 7 de la senal

de LFP para los casos fisiologico y patologico (analizados anteriormente con PSD).

El trabajo [30] indica que la descomposicion con la familia Symlet 17 es un buen

clasificador de las tareas motoras. En base a esto, se eligio esta Wavelet madre Ψ(t)

para el analisis.

En el caso patologico, la aproximacion del nivel 7 esta constituida por una com-

ponente de muy baja frecuencia (debida a la estimulacion en St) y una componente

oscilatoria. Los coeficientes detalles muestran oscilaciones en todo el intervalo temporal

y sus amplitudes disminuyen para frecuencias altas. En tanto, la senal LFP del caso

fisiologico solo presenta componentes de bajas frecuencias y no se observan oscilaciones.

Con el fin de analizar la contribucion de las primeras componentes de la descompo-

sicion, se definen cinco nuevos rasgos como las energıas de los niveles de aproximacion

7 y detalles 7,6,5,4. Precisamente,

Φ(t) 7→ [V7 W7 W6 W5 W4]. (6.19)

6.4 Rasgos del Local Field Potential. 63

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

(a) Estado Fisiologico

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

0 2 4 6 8 10 12 14 16 182

1

0

1

2

Tiempo (seg)

Coefic

iente

s W

ave

let

(b) Estado Patologico

Figura 6.5: Descomposicion Wavelet del LFP en los casos (a) fisiologico y (b) patologico. Loscoeficientes se ordenaron desde arriba hacia abajo: Aproximacion del nivel 7, Detalles del nivel7, 6, 5 y 4.

La frecuencia de muestreo en las simulaciones es de fm =2000 Hz. Luego de N

pasos de descomposicion, la aproximacion y el detalle de la senal contiene frecuencias

del rango [0, fm2N

] y [ fm2N, fm

2N−1 ], respectivamente. Por esta razon, las bandas de frecuencias

analizadas fueron (0-15 Hz), (15-31 Hz), (31-62 Hz), (62-125 Hz) y (125-250 Hz).

Una ventaja de este metodo es que no pierde la informacion de tiempo-frecuencia,

a diferencia de la transformada de Fourier. Ademas, la resolucion del analisis depende

del nivel de descomposicion logrando una mejor resolucion para las bajas frecuencias.

6.4.4. Acoplamiento Fase-Amplitud.

En los trabajos de de Hemptinne [31] [32] se analizan senales corticales (ECoG:

Electroencephalography) obtenidas en pacientes con Parkinson sometidos a cirugıa para

64 Espacio de Rasgos.

el implante de electrodos de estimulacion DBS. En estos trabajos se reporta que en la

corteza primaria de pacientes con Parkinson, la actividad de las poblaciones neuronales

se encuentra exesivamente sincronizada con la fase de las oscilaciones observadas en

las senales LFP de dicha red neuronal. Esta sincronizacion excesiva se manifiesta, en

las senales ECoG de la corteza, como un acoplamiento exagerado entre la fase de las

oscilaciones en la banda β (13-30 Hz) y la amplitud de las oscilaciones en la banda γ

y supra-γ (50-200 Hz).

Recientemente de Hemptinne [32] ha reportado evidencia experimental de que la

tecnica DBS aplicada en el STN reduce el acoplamiento fase-amplitud (PAC: Phase-

Amplitude cross frequency Coupling) en un un intervalo temporal similar a aquel en el

que se observa una reduccion en los sıntomas motores de los pacientes con Parkinson,

aunque una relacion de causalidad aun no ha sido demostrada en forma rigurosa. Estos

resultados soportan la hipotesis de que el fenomeno de PAC resulta un biomarcador

relevante del estado parkinsoniano, el cual puede ser explotado como senal de reali-

mentacion de una neuroprotesis capaz de suministrar un estımulo de neuromodulacion

adaptativo.

Existen diferentes medidas del fenomeno PAC [33] [34] [35]. A continuacion se pre-

senta uno de los metodos de calculo, siguiendo [34].

Sea la senal de LFP Φ(t),

1. Se filtra Φ en los dos rangos de frecuencia de interes: Frecuencia para la senal de

fase fp y Frecuencia para la senal de amplitud fA. Se denotan Φfp(t) y ΦfA(t) a

las senales resultantes de este proceso de filtrado.

2. Se calcula la fase φfp(t) y la amplitud AfA(t) usando la transformada de Hilbert

sobre Φfp(t) y ΦfA(t), respectivamente.

3. Una vez construida la serie [φfp(t),AfA(t)], se discretiza el rango de fase y se

calcula el promedio de A en cada intervalo. En notacion, 〈AfA〉φfp (j) es el valor

medio de la amplitud en el rango j-esimo de la fase.

4. Se define la distribucion de amplitud P (j) que es proporcional a 〈AfA〉φfp (j).

5. Finalmente, se calcula la distancia de Kullback-Leibler (KL) entre la distribucion

P y la distribucion uniforme. Dicho valor, se llama Indice de Modulacion y es

una medida del acoplamiento.

El mapa de colores de la Figura 6.6 (denominado Comodulograma) muestra el valor

del ındice de modulacion M como funcion de las frecuencias de las senales de amplitud

y fase del LFP. Se aplico el algoritmo anterior a las senales del LFP para los casos

fisiologico y patologico (analizados anteriormente con PSD y Wavelet).

6.4 Rasgos del Local Field Potential. 65

Frecuencia de Fase [Hz]

Fre

cuencia

de A

mplit

ud [H

z]

5 10 15 20 2540

60

80

100

120

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

(a) Estado Fisiologico

Frecuencia de Fase [Hz]

Fre

cuencia

de A

mplit

ud [H

z]

5 10 15 20 2540

60

80

100

120

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

(b) Estado Patologico

Figura 6.6: Comodulograma del LFP en los casos (a) fisiologico y (b) patologico. El mapa decolores indica el valor del indice de modulacion en funcion de las frecuencias de la senal de fasey senal de amplitud. El ındice se calculo a traves del algoritmo presentado en el texto (pasos 1a 5).

En ambos casos, el mınimo valor de M se encuentra en el rango fp ∈ [15, 25].

Para el estado patologico, el maximo es 6 veces mayor que el mınimo y se encuentra

en intervalo fA ∈ [80, 120] Hz y fp ∼ 10 Hz. Mientras que para el estado fisiologico,

el maximo M es 3 veces mayor que el mınimo y se encuentra en la region de baja

frecuencia de fp ∼ 5 Hz.

En base a la discusion que presenta de Hemmptine en [32], se define como nuevos

rasgos a los promedios del ındice de modulacion Mi en cuatro regiones. Para ello, se

dividieron por la mitad los rangos de frecuencia de fase (5-25 Hz) y de amplitud (40-120

Hz). Luego, se obtiene

Φ(t) 7→ [M1 M2 M3 M4]. (6.20)

En fin, el vector de rasgos para una senal de actividad y LFP es la concatenacion

de (6.14),(6.16),(6.19) y (6.20). El vector de rasgos tiene dimension 18: las primeras

cuatros miden la modulacion espacial de la actividad, las cinco siguientes indican la con-

tribucion de cada banda de frecuencia en la densidad espectral de potencia del LFP, las

cinco siguientes son las energıas de los niveles de Wavelet del LFP y las ultimas cuatro

66 Espacio de Rasgos.

miden el acoplamiento fase-amplitud de la senal LFP. Para que los vectores de rasgos

sean comparables entre sı se normaliza cada subvector (modulacion,PSD,WT,PAC).

Esto ademas garantiza que los modulos de los vectores de rasgos estan acotados.

6.5. Resultados.

En este capıtulo, se estudio el concepto de vector de rasgos. Se lo definio como el

resultado de analizar las senales que genera el modelo para un conjunto de valores de

dopamina y ganancias. Se establecieron como caracterısticas relevantes a la modulacion

espacial, PSD, la descomposicion Wavelet y PAC a partir de las cuales se constituyo un

vector de 20 componentes.

La exploracion del espacio de parametros (D,G+, G−) consistio en simular la

dinamica de la red en 125 puntos (5 valores por cada componente). Se calcularon

los vectores de rasgos para cada uno de ellos en 20 posiciones distintas del electrodo

sensor ubicado en la corteza motora.

Luego, se procedio a la reduccion de dimensionalidad de este espacio mediante

PCA. En la Figura 6.7 se muestran las proyecciones de los rasgos en las primeras cinco

componentes principales.

−0.5 00.5

1 −0.50

0.51

1.5−1.5

−1

−0.5

0

0.5

1

2da Componente3era Componente

1era

Com

pone

nte

Baja modulación.

Oscilaciones.

Fisiológico.

(a) Proyeccion de los rasgos principales en las pri-meras componentes.

−0.5 −0.4 −0.3 −0.2 −0.1 0 0.1 0.2 0.3

−0.4

−0.2

0

0.2

0.4

0.6

4ta Componente

5ta

Com

pone

nte

Baja modulación.

Oscilaciones.

Fisiológico

(b) Proyeccion de los rasgos principales en lacuarta y quinta componente.

Figura 6.7: (a) Primeras tres componentes principales de los rasgos obtenidos de la exploraciondel espacio de parametros. (b) Cuarta y quinta componente de los rasgos calculados. Se indicancon color el estado: Oscilatorio (rojo), Baja Modulacion (verde) o Fisiologico (ruptura de simetrıa)(azul).

La tecnica PCA reduce la dimensionalidad del espacio de rasgos bajo el costo de

perder informacion sobre los datos originales. La varianza relativa de L componentes

principales respecto a las M originales es

varL =

∑Li=1 λi∑Mi=1 λi

(6.21)

e indica el nivel relativo de informacion conservada en L componentes.

6.5 Resultados. 67

La Figura 6.8 muestra los autovalores y varianza relativa de las componentes prin-

cipales. Para el desarrollo del trabajo, se consideraron cinco componentes principales

y sus autovalores asociados. Cabe recordar que estos valores son los que determinan la

funcion de distancia en el espacio PCA.

1e-8

1e-7

1e-6

1e-5

1e-4

1e-3

1e-2

1e-1

1

1 3 5 7 9 11 13 15 17

Auto

valo

r

N° de componentes

(a) Autovalores

0.84

0.86

0.88

0.9

0.92

0.94

0.96

0.98

1

1 3 5 7 9 11 13 15 17

Va

ria

nza

re

lativa

N° de componentes

(b) Varianza relativa

Figura 6.8: (a) Autovalores asociados a cada componente principal, ordenados de mayor amenor. (b) Varianza relativa en funcion al numero de componentes principales.

Capıtulo 7

Closed-loop DBS .

“Mientras el cerebro sea un misterio, el universo continuara sien-

do un misterio.”

— Santiago Ramon Y Cajal (Medico).

7.1. Aprendizaje por refuerzo.

Consideremos una red neuronal artificial (ANN) bicapa con N salidas y L entradas.

Cada salida Si es una variable binaria ±1 cuya regla dinamica es

Prob(Si = ±1) = g(hi) =1

1 + exp (∓2βhi)(7.1)

con ~h = W~v, donde ~v ∈ RL es el vector de entrada (o el de una capa oculta en el caso

de multicapa), Wij el peso de la conexion j → i y β un parametro de la funcion de

activacion.

En la Figura 7.1 se presenta la arquitectura de la ANN que forma parte del esquema

closed-loop DBS propuesto en este trabajo. Es un sistema tricapa que recibe vectores

del espacio de componentes principales ~x y devuelve un vector binario estocastico ~S.

La capa oculta funciona como un amplificador de la capa de entrada. Es decir, el

vector de la segunda capa se construye como,

~v = W0~x. (7.2)

El objetivo de la ANN propuesta es proporcionar, a partir del vector de entrada,

los parametros de la estimulacion (DBS ) para producir la neuromodulacion deseada.

Especifıcamente, la ANN debe determinar los patrones para un tren de pulsos: periodo,

ancho de pulso, amplitud. Con este proposito en mente, uno debe lograr que la salida

sea un vector real y no binario. Un primer paso simple (pero suficiente) es proponiendo

69

70 Closed-loop DBS .

Figura 7.1: Red neuronal artificial utilizada para el esquema closed-loop DBS. Las entradasson las componentes principales de los vectores rasgos y las salidas son variables binarias.

una transformacion desde el sistema binario a un conjunto de los reales

Sistema binario para codificar valores continuos.

Un numero natural A puede ser pensado como un vector del sistema binario usando

la relacion

A =∞∑i=1

ai2i−1 ↔ A = [a1, a2, ...]. (7.3)

Por otro lado, sea un conjunto Ax = {xi}n−1i=0 donde xi ∈ R y n = 2N . Entonces, es

posible realizar la siguiente biyeccion

[a1, a2..., aN ]↔ A =N∑i=1

ai2i−1 < n↔ xA ∈ Ax. (7.4)

Se denota χ a la transformacion que lleva el vector binario [ai] al elemento xA.

En la Figura 7.2 esquematiza la transformacion de un vector de rasgos principales

a un vector binario. Este ultimo se convierte en un vector de componentes reales me-

diante la funcion χ1. De esta forma, cada vector de rasgos tiene asociado un patron de

estimulacion.

1Cabe resaltar que χ esta definida sobre vectores de componentes {1, 0}. Esto no es problema pues{1,−1} es equivalente mediante la funcion y = 2x− 1.

7.1 Aprendizaje por refuerzo. 71

Figura 7.2: Transformacion de la salida de la red ANN a los parametros de estimulacion DBS.

Regla de aprendizaje.

En el aprendizaje supervisado, cada entrada tiene asociada una salida como objeti-

vo. En este esquema, solo se nos da una senal de refuerzo denotada r. Se toma r = 1 en

el sentido de la recompensa y r = −1 en el sentido de castigo [36]. Ahora, uno puede

construir los patrones objetivos mediante la relacion

ζui =

{Sui , ru = 1

−Sui , ru = −1(7.5)

donde u indica un valor de entrada dado.

Esto produce que sea mas probable que la red haga lo que acaba de hacer si fue

recompensada; y mas probabilidades de hacer lo contrario, si no.

El esquema de entrenamiento de la ANN se puede describir como sigue, la senal

de recompensa proviene de analizar la respuesta del modelo 1D de ganglios basales

(Capıtulo 4) frente a la estimulacion. Para un punto del espacio del espacio de parame-

tros (D,G+, G−), se calcula los rasgos caracterısticos de la senal LFP de la corteza,

provista por el modelo 1D. Luego, la ANN determina los parametros de estimulacion

DBS. Finalmente, se aplica una estimulacion (DBS ), con los parametros determinados

por la ANN, sobre el STN del modelo 1D y se extrae nuevamente la senal LFP de la

corteza. Dicha senal LFP es procesada y se obtiene un vector en el espacio de rasgos de

dimension reducida (componentes principales). A este vector lo denominamos respuesta

del sistema (Ver Figura 7.3).

Figura 7.3: Se denomina respuesta del sistema a la senal LFP obtenida del modelo tras aplicarleestimulacion DBS.

Decidir el valor de la recompensa r es equivalente comparar la respuesta del sistema

con alguna referencia (Ver Figura 7.4). Mas precisamente, la accion del comparador

72 Closed-loop DBS .

para un vector de rasgos z es

r =

{1, z ∈ Rasgos de Referencia.

−1, c.o.c(7.6)

Figura 7.4: La accion del compensador consiste analizar si la respuesta del sistema pertenecea la region fisiologica (rasgos de referencia). Devuelve 1 si pertenece y -1 si no.

Finalmente, para construir la regla de aprendizaje, se compara el promedio de cada

componente de la salida con el patron definido en (7.5),

δui = ζui − 〈Sui 〉, (7.7)

donde

〈Sui 〉 = tanh(βhui ). (7.8)

Entonces, utilizando la regla delta usual de aprendizaje

∆Wij = ηδui vuj , (7.9)

resulta

∆Wij =

{η+[Sui − 〈Sui 〉]vuj , ru = 1

−η−[Sui + 〈Sui 〉]vuj , ru = −1(7.10)

Esta regla de aprendizaje asegura que el valor medio de la recompensa ru tiende a crecer

[36]. Por tanto, la ANN debera establecer los parametros de estimulacion correctos en

cualquier estado del sistema.

La Figura 7.5 es una representacion del esquema propuesto para el entrenamiento

de la ANN. Para un dado estado del modelo 1D caracterizado por los parametros

(D,G+, G−), la senal LFP extraıda del nucleo correspondiente a la corteza determina

un vector de rasgos. A partir de dicho vector, la ANN determina la combinacion optima

de los parametros de la estimulacion DBS aplicada al STN. Luego, un nueva medicion

de la senal LFP en la corteza permite analizar como responde el sistema y si el nuevo

estado es fisiologico (i.e., ruptura de simetrıa). Esta comparacion se realiza a traves de

distancia en el espacio de rasgos definido y se traduce en la senal del compensador.

7.2 Resultados. 73

Figura 7.5: Esquema de aprendizaje: ANN convierte rasgos del LFP en parametros de esti-mulacion. La senal del compensador le da la capacidad al sistema de ser adaptativo pues indicasi la estimulacion fue adecuada o no.

Es importante senalar que la informacion aprendida por la ANN se codifica en los

pesos Wij. Una vez terminado el proceso de aprendizaje, los pesos Wij son constantes

y la ANN es parte del lazo de retroalimentacion en el esquema closed-loop (Ver Figura

7.6).

Figura 7.6: Esquema closed-loop DBS utilizando una ANN entrenada que convierte rasgos delLFP en parametros de estimulacion adecuados para el estado de la red.

7.2. Resultados.

Para la implementacion del esquema closed-loop fue necesario una exploracion del

espacio de parametros. Como se menciono en el Capıtulo 6, la exploracion consistio en

simular la dinamica de la red para 125 valores de (D,G+, G−) y la medicion de la senal

del LFP en 20 posiciones distintas de la corteza motora (θ = 81◦, 82◦, ..., 99◦, 100◦). A

partir de las senales obtenidas, se calcularon los vectores de rasgos correspondientes a

cada una y se realizo la reduccion de dimensionalidad del conjunto de datos.

74 Closed-loop DBS .

Se construyo una ANN con 5 neuronas de entradas (asociadas a las componentes

principales del vector de rasgos), 6 neuronas ocultas y 3 salidas binarias. Se inicializo las

matrices W0 y W aleatorias con valores de orden 1. La matriz W0 era una matriz

fija, mientras que W serıa modificada por la regla de aprendizaje. Para la funcion de

activacion g (7.1) se utilizo el valor β = 100, de forma tal que g se asemeje a la funcion

signo.

Dado que el vector de salida tiene 3 componentes binarias son posibles 8 valores

continuos xA a traves de la funcion χ (7.4). Se definio la corriente de estimulacion como

un tren de pulsos cuadrados con un periodo de 7 ms, un ancho de pulso de 0.5 ms y

amplitud xA determinada por la salida de ANN. El conjunto de valores posibles de

amplitud fueron {0, 2, 5, 7, 9, 10, 12, 14} sp/ms. El electrodo estimulador se encuentra

fijo en la posicion angular 0◦ del STN.

Despues de estimular a la red de ganglios basales, se calcula la distancia entre la

respuesta del sistema y las regiones de estado fisiologico y patologico. La ANN recibe

una recompensa 1 si la respuesta se encuentra en el estado fisiologico y castigo -1 en el

estado patologico. Este valor del compensador define como modificar Wij (7.10) usando

las tasas de aprendizaje η+ = 1 y η− = 0,1.

Primeramente, se considero como estados patologicos unicamente a los estados cu-

yas senales eran oscilatorias. No se tuvo en cuenta la informacion respecto a la modu-

lacion espacial de la actividad bajo la motivacion de que esta no es una caracterıstica

se pueda determinar en la practica. Los resultados del proceso de aprendizaje bajo esta

consideracion se muestran en la Figura 7.7.

−0.50

0.5

1 −0.50

0.51

1.5

−1.5

−1

−0.5

0

0.5

1

2da Componente3era Componente

1era

Com

pone

nte

Oscilaciones

(c)

(b)

(a)

F isiológico

Figura 7.7: Resultado del esquema closed-loop en el espacio de las tres primeras componentesprincipales. (a) Una estimulacion con baja amplitud no reduce las oscilaciones y el sistema semantiene en el estado patologico. (b) En cambio, una valor de amplitud alto reduce las oscilacionesy el sistema cambia de estado. (c) Una red en el estado fisiologico no cambia de regimen por laestimulacion DBS.

En la Figura 7.7 se presenta el efecto del esquema closed-loop sobre tres puntos

7.2 Resultados. 75

del espacio de las componentes principales. Cuando el sistema en un estado patologico

recibe una estimulacion con amplitud 5 sp/ms no reduce significativamente las osci-

laciones, por lo tanto en el espacio de rasgos, la respuesta del sistema no abandona

la region patologica (Flecha (a)). Sin embargo, si la red en un estado patologico es

estimulada por pulsos de amplitud 9 sp/ms, el vector de rasgos se traslada a la region

fisiologica (Flecha (b)). El tercer punto representa un estado fisiologico de la red y se

mantiene en la misma region tras aplicarle una estimulacion de 5 sp/ms (Flecha (c)).

Es notable observar que la traslacion de los puntos en el espacio de rasgos debida

a la estimulacion DBS no alejo indefinidamente a los puntos del espacio original. Esto

se debe a que la definicion del vector de rasgos normalizado por partes (Modulacion,

PSD, Wavelet, PAC) y las propiedades de la tecnica PCA aseguran que el espacio de

rasgos principales es acotado independientemente de la estimulacion. El unico incon-

veniente posible es que el espacio con estimulacion sea totalmente disjunto al original,

sin embargo se verifico que esto no sucede.

Los datos utilizados para el entrenamiento de la ANN fueron 10 puntos del espacio

de parametros (5 patologicos y 5 fisiologicos). Cada punto se uso dos veces para el

proceso de aprendizaje, por lo cual se simularon 20 pasos de aprendizaje. Todavıa no

se estudiaron las caracterısticas relacionadas al nivel de aprendizaje de la red, como

lo es el error de generalizacion. Sin embargo, una observacion fue que en los ultimos

pasos de entrenamiento, la estimulacion era de amplitud 14 sp/ms. De esta forma, la

senal del compensador era 1, y se asegura que la respuesta de la red era fisiologica.

Si bien la modulacion espacial no es rasgo medible, es un biomarcador en el modelo

1D relacionado con la bradikinesia/acinesia. Estos ultimos son sıntomas que aparecen

antes de la aparicion de temblores (en principio, asociados a las oscilaciones de la

actividad de la red en la banda beta). En base a esto se propuso otro proceso de

aprendizaje, el cual tiene en cuenta el rasgo de modulacion. Para ello se definio como

estados patologicos a los estados con senales oscilatorias o con baja modulacion espacial

(menor al 20 %).

El resultado del proceso de aprendizaje que considera el rasgo de modulacion no fue

exitoso. La ANN no pudo proporcionar la estimulacion adecuada al sistema para llevarlo

al estado fisiologico. Al parecer, la estimulacion DBS si bien elimina las oscilaciones,

no favorece a la eleccion del plan motor. El siguiente paso fue intentar comprender el

efecto de la estimulacion sobre el rasgo de modulacion espacial.

En el capıtulo anterior se comento que si el sistema fuera lineal en la variable

espacial, un estımulo en el cuerpo estriado HSt(θ, t) = ε(t) cos(θ) (ε ≥ 0) deberıa

manifestarse en la actividad de la corteza A(θ, t) = a(t) + b(t) cos(θ) donde a, b ≥ 0

(pues la conexion St-C es excitatoria).

Ahora, se supone que se estimula al STN con ISTNDBS (θ, t) = Hext(t)f(θ − θ0) (θ0:

76 Closed-loop DBS .

posicion del electrodo, f : funcion peso del electrodo). Luego, por superposicion

A(θ, t) = a(t) + b(t) cos(θ)− c(t)f(θ − θ0). (7.11)

donde c > 0 pues la conexion STN-C es inhibitoria.

Utilizando los primeros terminos de Fourier de f (5.10), resulta

A(θ, t) = [a(t)− c(t)ψ1,0(θ0)] + [b(t)− c(t)ψ1,1(θ0)] cos(θ). (7.12)

En consecuencia, la modulacion se modica segun la relacion

m0 =b

a7−→ mDBS =

b− cψ1,1(θ0)

a− cψ1,0(θ0). (7.13)

Cabe recordar que el objetivo es convertir un valor de modulacion m0 menor al 20 %

a un valor mDBS mayor al 20 % aplicando estimulacion DBS. A partir de la ecuacion

(7.13), se deduce que la condicion necesaria para que ocurra es

ψ1,1(θ0)

ψ1,0(θ0)< 0, 2. (7.14)

La relacion (7.14) muestra que el rasgo de modulacion espacial depende de la posi-

cion del electrodo durante la estimulacion, una variable no estudiada hasta el momento.

Para los parametros utilizados en las simulaciones, la ecuacion (7.14) no se cumple, lo

cual serıa una posible causa de no poder aumentar la modulacion en el esquema pro-

puesto. No obstante, cabe resaltar nuevamente que este rasgo es representativo de la

eleccion de un plan motor y clasifica correctamente los estados de la red.

Finalmente, se analizo el nivel de relevancia de los otros rasgos utilizados en el

aprendizaje de la red. La clasificacion de los estados de la red en fisiologicos y patologi-

cos deberıa reflejarse en los valores del vector de rasgos, siendo algunas componentes

mas relevantes que otras.

El analisis de Fourier temporal muestra claramente una competencia entre las con-

tribuciones de la banda δ y α. En el estado fisiologico, la densidad espectral se concentra

en la banda δ; mientras que para el estado patologico, se concentra en la banda α. Las

otras bandas de frecuencias no proporcionan informacion sobre el estado de la red pues

el orden de la contribucion relativa no varıa y es del orden de 10−3.

Los resultados de la descomposcion de Wavelet senala que los valores de las energıas

relativas de la aproximacion 7 y detalle 7 de la senal LFP son buenos indicadores del

estado de la red. Por otro lado, las demas bandas no se ven modificadas por el estado

del sistema y sus energıas relativas son 2 ordenes de magnitud menor que las primeras.

Por ultimo, el acoplamiento fase-amplitud cuantificado en el ındice de modulacion

7.3 Implementacion en hardware. 77

muestra que la informacion sobre el estado fisiologico y patologico esta en las frecuencias

de la senal de fase menores a 15 Hz. En el estado patologico, el ındice de modulacion

es maximo para frecuencias de la senal de amplitud mayores a 80 Hz, siendo este valor

6 veces mas grande que el mınimo. Mientras que para el estado fisiologico, el maximo

ındice es independiente de la frecuencia de la senal de amplitud, pero con un valor solo

3 veces mas grande que el mınimo. Para frecuencias de senal de fase mayores a 15 Hz,

el ındice de modulacion no es afectado por el estado.

En resumen, el esquema propuesto clasifica correctamente los estados de la red en

base a los vectores de rasgos, en particular en las componentes mencionadas anterior-

mente. Si se considera como estado patologico solo los estados con senales oscilatorias,

la ANN logra proporcionar una estimulacion optima a la red de ganglios basales en fun-

cion a los rasgos de la senal del LFP. Sin embargo, si se considera la modulacion espacial

se debe tener en cuenta una nueva variable en el sistema, la posicion del estimulador

(7.14).

7.3. Implementacion en hardware.

En el desarrollo del trabajo, la determinacion de las componentes principales en

el espacio de rasgos y el proceso de entrenamiento de la ANN se realiza mediante un

procesamiento offline. Terminado el proceso de aprendizaje, la ANN es parte del lazo

de retroalimentacion en el sistema closed-loop DBS, el cual es un proceso online.

Un dispositivo implantable capaz de implementar el esquema closed-loop DBS pro-

puesto, requiere de la implementacion en hardware de los siguientes modulos de pro-

cesamiento:

1. Algoritmos para la extraccion de rasgos.

2. Algoritmo para la proyeccion de los rasgos sobre las componentes principales, lo

cual implica el almacenamiento en memoria de las componentes principales.

3. Arquitectura correspondiente a la ANN.

4. Algoritmo para la sıntesis de la senal neuromodulante en base a los parametros

de estimulacion provistos por la ANN.

Los dispositivos implantables imponen requerimientos exigentes en cuanto a ca-

pacidad de procesamiento en tiempo real, pequeno consumo de potencia y recursos

logicos (silicon area) reducidos. En consecuencia, los modulos recien citados deberan

someterse necesariamente a un proceso de optimizacion, el cual involucra la reduc-

cion de la complejidad computacional de los algoritmos y su implementacion mediante

arquitecturas concurrentes [37]. Esto ultimo resulta indispensable para lograr que los

78 Closed-loop DBS .

modulos asociados al esquema de lazo cerrado funcionen en tiempo real (con un tiem-

po de procesamiento mucho menor a las constantes de tiempo involucradas en la red

neuronal).

En los trabajos [38], [39], [40] se ha demostrado la factibilidad de la implemen-

tacion optimizada de algoritmos para la extraccion de rasgos presentes en el dominio

espectral. Por otra parte, en la referencia [37] se muestra la factibilidad de la implemen-

tacion de un algoritmo para la deteccion de acoplamiento fase-amplitud entre bandas

de frecuencia (PAC) utilizando dispositivos de logica programable (tecnologıa FPGA:

Field Programmable Gate Array). Estos resultados muestran que el estado actual de la

tecnologıa permite la implementacion de los algoritmos necesarios para la extraccion

de rasgos, tanto a nivel de prototipos (FPGA) como en neuroprotesis (ASIC: Applica-

tion Specific Integrated Circuit). Ademas, es importante notar que la ANN feedforward

utilizada en este trabajo se adecua naturalmente a su implementacion en hardware

mediante una arquitectura concurrente [39].

La discusion anterior soporta la hipotesis sobre la factibilidad de la implementacion

en hardware (tecnologıas FPGA y ASIC) del esquema closed-loop DBS propuesto en

esta tesis. En particular, la tecnologıa FPGA constituye una plataforma de bajo costo,

elevadas prestaciones de procesamiento y muy flexible para el desarrollo y verificacion

de modulos de propiedad intelectual (firmware) asociados al desarrollo de prototipos

closed-loop DBS [41]. Ademas, los procedimientos de prueba y verificacion requeridos

por los dispositivos implantables, en general implementados con tecnologıa ASIC de

costo elevado, pueden ser llevados a cabo en dispositivos FPGA de bajo costo.

Conclusiones.

La necesidad de desarrollar nuevos paradigmas de neuromodulacion adaptativa pa-

ra el tratamiento de trastornos motores ha sido enfatizada recientemente en diversos

trabajos [32] [42] [43] [44] [45]. La principal motivacion radica en la necesidad de supe-

rar las limitaciones inherentes a los dispositivos implantables utilizados actualmente en

pacientes, los cuales se limitan a aplicar un patron de estimulacion fijo y permanente

en forma independiente del estado de la red neuronal (open-loop DBS ). Algunas de

las ventajas de un sistema DBS adaptativo que revisten mayor relevancia en el area

clınica se pueden resumir como:

1. Mejora de la eficacia, en cuanto a la maximizacion de la relacion entre la mejora

sintomatica respecto de los efectos secundarios [44].

2. Mejora de la eficiencia, en cuanto a la minimizacion de la energıa entregada al

tejido neuronal [43] [44] [32].

3. Capacidad de compensar la disminucion paulatina en el tiempo de la eficacia que

se observa al utilizar un patron de estimulacion fijo y permanente [32].

4. Capacidad de compensar fluctuaciones sintomaticas y/o neurofisiologicas en esca-

las de tiempos cortas, tales como la ocurrencia de episodios sintomaticos aislados

[45].

5. Reducir la necesidad del ajuste periodico de los parametros de estimulacion [32].

Este trabajo estuvo orientado al desarrollo de un esquema de neuromodulacion adapta-

tiva (closed-loop DBS ) con el fin de optimizar la eficiencia de dispositivos implantables

destinados al tratamiento del Mal de Parkinson. En la mayor parte de los trabajos

anteriores sobre el tema, los esquemas de neuromodulacion adaptativa se implementan

buscando controlar un rasgo predefinido de antemano [42] [46]. Aquı se propone un

esquema en el que los rasgos a controlar son detectados de manera automatica por

un proceso de aprendizaje. Este paradigma utiliza informacion obtenida de modelos

dinamicos del sistema motor.

Se propusieron dos modelos para la representacion de la red de ganglios basales. Se

inicio con una arquitectura sencilla de campo medio (modelo reducido) cuyo analisis

79

80 Conclusiones.

permitio caracterizar los diferentes estados de la dinamica de la red, los cuales fue-

ron asociados a estados fisiologicos y patologicos observados en el mal del Parkinson.

Ademas de reproducir los resultados reportados por [7], se identificaron nuevos regıme-

nes oscilatorios del sistema no reportados en el trabajo original, consiguiendo ası una

mejor y mas completa comprension del sistema dinamico estudiado.

Luego, se doto a la red con una geometrıa unidimensional (modelo 1D) y se estudia-

ron sus propiedades. Se implemento un criterio probabilıstico para la formacion de las

nexos entre neuronas que respeta la geometrıa de la red y se implemento la generacion

de potenciales de accion (spikes). Se logro que el modelo 1D reprodujera los estados

dinamicos observados en el modelo reducido mediante un ajuste de parametros.

Se modelo la accion de un electrodo (como sensor y como estimulador) en la dinami-

ca del sistema. Se encontro que el esquema open-loop DBS, implementado mediante el

modelo 1D, reproduce exitosamente una importante observacion experimental en rela-

cion a la frecuencia de estimulacion. A traves del estudio analıtico de una representacion

simplificada del esquema open-loop DBS se mejoro la comprension de la aplicacion de

esta tecnica sobre el sistema. Un aspecto importante de este resultado, radica en que

permite plantear hipotesis acerca del mecanismo de accion del esquema open-loop DBS,

susceptibles de ser verificadas experimentalmente.

La implementacion de un prototipo de neuromodulacion adaptativo (closed-loop

DBS ) requiere de la identificacion del estado de la red para decidir sobre los parametros

optimos de estimulacion [42]. En general, la identificacion del estado de la red neuronal

se realiza mediante la extraccion de rasgos presentes en las senales de electricas (e.g.,

Potenciales de campo local) generadas por la actividad propia de dicha red [42]. La

eleccion de estos rasgos resulta una tarea crıtica que define el desempeno del esquema

closed-loop DBS en cuanto a su capacidad de realizar una clasificacion robusta del

estado de la red. El paradigma propuesto en esta tesis se basa en la utilizacion de

multiples rasgos pertenecientes a diversos dominios: temporal, espectral y espacial.

El analisis de la respuesta de la red a un estimulacion espacialmente modulada en el

cuerpo estriado permitio definir el rasgo de modulacion espacial. El mismo representa

la capacidad de la red para elegir un plan motor. En el estado fisiologico, la eleccion del

plan motor es correcta; mientras que en el estado patologico, se dificulta (bradikinesia).

La transformada de Fourier y la descomposicion Wavelet permitieron analizar carac-

terısticas de las senales en el espacio de frecuencia. Ambos rasgos estuvieron destinados

a detectar oscilaciones en la banda beta y representan un biomarcador habitual del Mal

de Parkison [27][28].

Y por ultimo, en base a la discusion presentada en [31] [32] sobre el acoplamiento

fase-amplitud, se cuantifico este fenomeno. Se comparo el ındice de modulacion [34]

para diferentes regiones del espacio de las frecuencias de la senal de amplitud y senal

de fase.

81

Los resultados obtenidos de los algoritmos anteriores se explicitan en un vector de

rasgos. Para reconocer cuales son las caracterısticas mas relevantes, se utilizo la tecnica

de componentes principales. Con ella, se redujo la dimensionalidad del espacio desde

18 a 5 con una varianza relativa del 98 %. En el espacio de componentes principales,

se definio una distancia determinada por las varianzas de los datos en las direcciones

principales.

El esquema closed-loop DBS propuesto se basa en el entrenamiento de una red

neuronal artificial capaz de transformar la informacion sobre el estado de la red a los

parametros de la estimulacion. Esta informacion esta codificada en las componentes

principales del vector de rasgos. De esta manera, este esquema resulta mas robusto que

otras estrategias desarrolladas ya que no depende de la correcta seleccion a priori de

un unico rasgo relevante para identificar el estado de la red.

Se implemento el entrenamiento de la red neuronal artificial mediante un esquema

de aprendizaje por refuerzo. Se observo que la red artificial es capaz de aplicar una

estimulacion adecuada al sistema para llevarlo al estado fisiologico. El aprendizaje

fue exitoso para el caso en que la red no tuvo en cuenta a la modulacion espacial.

Contrariamente, al agregar este rasgo, la red no pudo responder adecuadamente. Una

posible explicacion de esto es la aparicion de componentes de Fourier espaciales debido

a la estimulacion.

Los resultados obtenidos en las simulaciones realizadas en este trabajo, no estan

destinados a su transferencia directa para uso experimental debido a las limitaciones

inherentes al modelo utilizado para los ganglios de la base. Sin embargo, el trabajo

realizado permitio demostrar la factibilidad y analizar el desempeno del paradigma de

neuromodulacion adaptativa basado en la utilizacion de un conjunto de rasgos perte-

necientes a diversos dominios, la reduccion de la dimensionalidad del espacio de rasgos

mediante la determinacion de sus componentes principales y la codificacion de esta

informacion en una ANN destinada a la seleccion de los parametros optimos de la

estimulacion.

Finalmente, cabe destacar que esta configuracion del esquema closed-loop DBS es

independiente de la estructura del modelo de ganglios basales y del sistema de adqui-

sicion de rasgos. Por lo cual, el cambio de geometrıa (de 1D a 2D/3D), agregar nuevos

grupos neuronales y conexiones, y la eleccion de nuevos algoritmos de procesamiento,

no modifican el proceso de aprendizaje de la red artificial. Ası tambien, se puede ge-

neralizar los patrones de estimulacion a formas funcionales mas complejas. Ademas,

es importante notar que la ANN feedforward utilizada en este trabajo se adecua na-

turalmente a su implementacion en hardware mediante una arquitectura concurrente

[37].

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Agradecimientos

Este trabajo es el resultado de cinco anos como estudiante de la carrera de la

Licenciatura Fısica y un ano como estudiante en la Maestrıa en Fısica. Costo mucho

pero lo disfrute. Es el producto de buenas elecciones de vida pues elegı vivir lejos de

mi familia y amigos para estudiar y no me arrepiento porque aquı esta el fruto. Estas

elecciones que hice siempre fueron apoyadas por muchas personas a las que quiero

agradecer a continuacion.

Principalmente, gracias a mi Mama Anita por el amor que me brinda hace 23 anos.

Me enseno a dar el 100 % a todo lo que me gusta, me enseno el valor del respeto hacia

el projimo y hacia Dios, y me enseno a nunca desesperar, a ser paciente. Creo que las

virtudes que observo en mi, ella me las enseno.

Debo agradecer tambien a mi Papa!, un gran hombre y un gran padre. Se que

siempre esta en las buenas y en las malas, en mis enojos y en mis alegrıas. Nunca me

exigio respeto sino que se lo gano con sus acciones de padre.

Gracias a mis dos hermanos, Ruben y Carla, mis companeros de vida. Gracias por

malcriarme, por maltratarme, por cada risa, por cada pelea. Mi hermana me regalo a

un hermoso y gordo sobrino llamado Joaquın, a quien le doy todo el carino que un tıo

puede dar.

Le doy gracias a mi abuela Amalia, quien es un ejemplo de persona trabajadora e

incansable y siempre se preocupo por el bienestar mıo y de mis hermanos.

Por otra parte, debo agradecer a mis amigos de la vida con quien compartı mi

ninez, mi adolescencia y compartire los anos que vendran. A mis amigos del barrio:

Jose Manuel, Jairo, Matıas, Juan, Enzo, Elias, Lucas C, Lucas P y Carlitos Miranda.

A mis amigas: Rocio, Agustina y Luli. A mis companeros del Instituto Balseiro. Con

cada uno de ellos disfrute varias noches de baile, salidas, charlas, comida y horas de

estudio.

Por ultimo, pero no menos importante, quiero agradecer a las personas con quienes

comparto varias horas al dıa bailando. Gracias a Raul y Naty quienes son mis profesores

de baile, mis companeros de cenas y amigos desde hace algun tiempo. Debo reconocer

en ellos la fuerza para seguir creciendo.

Seguramente me olvide de muchos! Disculpen. Simplemente, gracias a los que siem-

pre me acompanaron fısica o espiritualmente cuando lo necesitaba y cuando no.

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