DESAR

PERSO

JorgeA

RROLLO Y

NALIZADO

AlejandroM

ACCESO

OS

MartinalboF

DptoFacultad

Dire

Co‐di

TESIS

AL MERC

Flores

Licencia

.EconomíaAddeCiencias

ector:Prof.P

rector:Prof.

DOCTO

2015

CADO DE

adoenFarm

UNED

AplicadayGeEconómicas

PedroA.Tam

AntonioSar

ORAL

MEDICAM

macia

estiónPúblicsyEmpresar

mayoLorenzo

rriáSantame

MENTOS O

cariales

o

ra

ONCOLÓGI

0

ICOS

1

DepartamentodeEconomíaAplicadayGestiónPública.

FacultaddeCienciasEconómicasyEmpresariales.

DESARROLLO Y ACCESO AL MERCADO DE MEDICAMENTOS ONCOLÓGICOS

PERSONALIZADOS

JorgeAlejandroMartinalboFlores

LicenciadoenFarmacia

Director:Prof.PedroA.TamayoLorenzo

Co‐director:Prof.AntonioSarriáSantamera

0

AGRADECIMIENTOS

Necesitaríamáspáginasdelasqueyaocupaestatesisparadaroslasgraciasportodo.

Porunavez,serébreve.

Amifamilia.APedroyAntonio.

A Adriana, Alexandre, Alma, Almudena, Ana, Andreas, Bertil, Blanca, Carmen, Cristina, Cuqui,

Daniel, David, Davide, Diana, Fernando, Ferrán, Francesco, Irene, Javier, Jorge, José, Julien,Krzysztof, Lada, Lucía, María, Mayra, Mónica,Myriam, Nuria, Olga, Paolo, Pedro, Pierre, Rosa,

Rubén,Sam,Sebastien,Tamara,Tatiana,Teresa…

AApostolia,Bruce,Charles,Christoph,Daniel,David,Douglas,Elisabeth,Eric,Gwen,Hagop,Ian,Janet,Karl,Kenneth,Fernando,Lillian,Lisa,Lowell,Mario,Paul,Richard,Rick,Robert,Thomas…

AAntonin,Dmitri,Franz,JohannSebastian,Johannes,Ludwig,Robert,Sergei,Wolfgang…A Billie, Cuarteto Casals, Ella, Ginette, Glenn, Janine, Jessye, Maria João, Martha, Maurizio,

Mitsuko,Pau,Richard,Rosalyn,Sviatoslav,WigmoreHall…

1

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN 11

1.1 Definicionesyaplicaciones 141.2 Investigaciónydesarrollo 18

1.2.1 Reclasificación‐taxonomíamolecular 191.2.2 Investigaciónclínica‐particularidades 201.2.3 Estrategia–industriafarmacéutica 21

1.3 Accesoalmercadodeantineoplásicosyco‐diagnósticos 221.3.1 Autorizaciónregulatoria 231.3.2 Evaluacióndetecnologíassanitarias 251.3.3 Precioyreembolso 26

1.4 Adopciónensistemassanitarios 281.4.1 Infraestructurayanálisisdedatos 291.4.2 Formacióndeprofesionalessanitariosypacientes 301.4.3 Aspectoséticosysociales 311.4.4 Retosyoportunidades 32

1.5 Objetivosymetodologíadelestudio 35

2. INVESTIGACIÓNYDESARROLLO 39

2.1 Investigaciónbásicaytranslacional 432.1.1 Descubrimientoyvalidación 432.1.2 Terapiasdirigidas 462.1.3 Investigacióntranslacional 51

2.2 Desarrolloclínico 582.2.1 Población:biomarcadorespredictivosyenriquecimiento 612.2.2 Variablesdeeficacia 682.2.3 Metodologíayanálisis 682.2.4 Combinacionesdeterapiasdirigidas 702.2.5 Nuevosdiseñosenmedicinaestratificada 722.2.6 Alternativasenlageneracióndeevidencia 77

2.3 Biomarcadoresyco‐diagnósticos 802.3.1 Descubrimiento 832.3.2 Validezanalíticayclínica,utilidadclínica 842.3.3 Co‐diagnósticos 86

2.4 Individualización:diagnósticosNGSyalgoritmos 902.4.1 Algoritmosdepredicción 94

2.5 FactoresdeterminantesdelaI+DdeMOPs 942.5.1 Científicos/biomédicos 942.5.2 Empresariales–modelosdenegocioycostedeI+D 952.5.3 Financiaciónyestrategiasdecoordinación 1022.5.4 Sociales 1042.5.5 RegulatoriosyETS/P&R 106

3. REGISTRO 110

3.1 AutorizacióndemedicamentosenlaUE 1103.1.1 Procedimientodeevaluación 1113.1.2 Mecanismosdeaccesotemprano 112

2

3.1.3 Medicamentoshuérfanosyfarmacogenómica 1213.2 Regulacióndediagnósticosinvitro 125

3.2.1 RegulacióndeIVDsenEEUU 1283.3 ExperienciaenelregistrodeMOPsenlaUE 130

3.3.1 Éxitoregulatorio,tiemposdeevaluación,extensiones 1323.3.2 Metodologíayevidenciaclínicadeensayosderegistro 1383.3.3 Indicaciones:población,biomarcador 1403.3.4 Controles,eleccióndelcomparador 1453.3.5 Eficacia:variablesyrelevanciaclínica 1483.3.6 Seguridad 158

4. ETS,PRECIOYREEMBOLSO 161

4.1 Evaluacióndetecnologíassanitarias 1614.1.1 Procedimientos 1624.1.2 Metodologíaycriteriosgenerales 1634.1.3 DiferenciasentreETSyregistroregulatorio 168

4.2 Precio 1714.2.1 Marconormativoyconsideracionesgenerales 1724.2.2 Referenciasexternaseinternas 1764.2.3 Preciobasadoenelvalor 1794.2.4 Estrategiasindustriales 182

4.3 Financiación 1834.3.1 Procedimientoydemorasenelacceso 1834.3.2 Metodologíaycriterios 1844.3.3 Incertidumbreyacuerdosdeentradagestionada 1864.3.4 Usocompasivo,offlabelyfondosespecíficos 191

4.4 FactoresdeterminantesdelP&RenMOPs 1944.4.1 AdaptacionesmetodológicasenlaETSyP&R 1974.4.2 Indicación 2024.4.3 Medicamento/desarrollo 2074.4.4 Evidenciaclínicaydesarrollo/metodología 2104.4.5 Estructuralesynormativos 2194.4.6 Estrategiadedesarrolloyregulatoria 221

4.5 FactoresdeterminantesdelP&Rdediagnósticos 2234.5.1 Evaluaciónconjuntadetecnologíasco‐dependientes 2244.5.2 P&RdeIVDs 228

4.6 ComparacióninternacionaldeETSyP&R(UE5) 2314.6.1 ReinoUnido 2344.6.2 Alemania 2424.6.3 Francia 2454.6.4 Italia 2484.6.5 España 250

5. CONCLUSIONESYRECOMENDACIONES 255

5.1 Desarrollo 2585.2 Acceso 259

6. REFERENCIAS 261

3

4

ACRÓNIMOS,ABREVIATURASYSIGLAS

AAA acceleratedapproval

ABL Abelsonquinasa

AC autorizacióndecomercialización

ACE análisiscoste‐efectividad

ACU análisiscoste‐utilidad

ADC antibody‐drugconjugate

ADCC antibody‐dependentcitotoxicity

ADN ácidodesoxirribonucleico

AEMPS AgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios

AETS AgenciadeEvaluacióndeTecnologíasSanitarias

AGENAS AgenciaNazionaleperiServiziSanitariRegionali

AHRQ AgencyforHealthcareResearchandQuality

AIFA AgenziaItalianadelFarmaco

ALK anaplasticlymphomakinase

ALL acutelymphocyticleukaemia

AML acutemyeloidleukaemia

AMNOG Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz

APL acutepromyelocyticleukaemia

AR androgenreceptor

ARN ácidoribonucleico

ASCO AmericanSocietyofClinicalOncology

ASMR améliorationduservicemédicalrendu

ATC anatomicaltherapeuticchemical(classif.)

ATRA ácidotrans‐retinoico

ATU autorisationtemporaired'utilisation

AVAC añodevidaajustadoporcalidad

BB/R beneficio/riesgo

BCC basalcellcarcinoma

BCR B‐cellreceptor

BCRABL

breakpointclusterregionrearrangedAbelson

BM biomarcador

BNF BritishNationalFormulary

BRAF v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB

BRCA breastcancertumorsuppressorgenes

BSC bestsupportivecare

BTD breakthroughdesignation

CC/E coste‐efectividad

CCAM classificationcommunedesactesmédicaux

CCG clinicalcommissioninggroups

CDER CenterforDrugEvaluationandResearch

CDF CancerDrugFund

CDRH CenterforDevicesandRadiologicalHealth

CE ConformitéEuropéenne

CED coveragewithevidencedevelopment

CEDIT Comitéd´evaluationetdediffusiondesinnovationstechnologiques

CEM Commissiond'evaluationdesmédicaments

CEPS Comitéeconomiquedesproduitsdesanté

CFR CodeofFederalRegulations

CHMP Committeeformedicinalproductsforhumanuse

CIMP Comisióninterministerialdepreciosdelosmedicamentos

CLIA Clinicallaboratoryimprovementamendments

CLL chroniclymphocyticleukaemia

CMA conditionalmarketingauthorisation

CMC chemistry,manufacturingandcontrols

CML chronicmyeloidleukaemia

CMS CentersforMedicare&MedicaidServices

coDx companiondiagnostic

COMP CommitteeforOrphanMedicinalProducts

COSMIC CatalogueofSomaticMutationsinCancer

CPR ComitatoPrezzieRimborso

CR completeresponse/remission

CRC colorectalcancer

CRPC castration‐resistantprostatecancer

CRR completeresponserate

CRUK CancerResearchUK

CSDD CenterforStudyofDrugDevelopment

CTC circulatingtumourcells

CTS CommissioneTecnicoScientifica

CUD CommissioneUnicaDispositiviMedici

CVRS calidaddevidarelacionadaconlasalud

DDAP diagnosticsassessmentprogramme

DFS disease‐freesurvival

DGFDM DirettoratoGeneraledeiFarmacieDispositivimedici

5

DGFPS DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios

DH DepartmentofHealth

DLBCL diffuselargeB‐celllymphoma

DRG diagnostic‐relatedgroups

DX diagnóstico

EEA efectoadverso

EAPM EuropeanAllianceforPersonalisedMedicine

EBM EinheitlicherBewertungsmaßstab

EC EuropeanCommission

ECA ensayocontroladoaleatorizado

ECM especialcontrolmédico

ECRIN EuropeanClinicalResearchInfraestructureNetwork

EECC ensayosclínicos

EFPIA EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustryAssociation

EFS event‐freesurvival

EGFR epidermalgrowthfactorreceptor

EHR electronichealthrecords

ELM4‐ALK

echinoderm‐likekinase4rearrangedwithanaplasticlymphomakinase

EMA EuropeanMedicinesAgency

EORTC EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer

EPAR EuropeanPublicAssessmentReport

ER estrogenreceptor

ERG EvidenceReviewGroup

ESF EuropeanScienceFoundation

ESMO EuropeanSocietyforMedicalOncology

ETS evaluacióndetecnologíassanitarias

FFACS fluorescence‐activatedcellsorting

FDA FoodandDrugAdministration

FISH fluorescenceinsituhybridisation

FL Follicularlymphoma

FT fast‐track(FDA)

GGBA GemeinsamerBundesausschuss

GCPT Grupodecoordinacióndeposicionamientoterapéutico

G‐DRG Germandiagnosis‐relatedgroups

GHTF GlobalHarmonisationTaskForce

GIST gastrointestinalstromaltumour

GKK gesetzlicheKrankenkassen

GWAS genome‐wideassociationstudies

HHAS HauteAutoritédeSanté

HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2

HR hormonereceptor

HTA healthtechnologyassessment

II+D investigaciónydesarrollo

IBC investigator’sbestchoice

ICD‐10 InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblemsrev.10

ICER incrementalcost‐effectivenessratio

ICH Internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse

IDE InvestigationalDeviceExemption

IHC immunohistochemistry

IMI InnovativeMedicinesInitiative

IMPACT InitiativeforMolecularProfilinginAdvancedCancerTherapy

INAHTA InternationalNetworkofAgenciesforHealthTechnologyAssessment

IND InvestigationalNewDrug

INEK InstitutfürdasEntgeltsystemimKrankenhaus

INN internationalnon‐proprietaryname

IPCW inverse‐probability‐of‐censoringweighting

IPT informedeposicionamientoterapéutico

IQWiG InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen

ISCIII InstitutodeSaludCarlosIII

ISO InternationalOrganizationforStandardisation

ISPOR InternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch

ITR indexthérapeutiquerelatif

ITT intentiontotreat

IUO investigationuseonly

IVD invitro diagnostics

IVDD invitro diagnosticsDirective98/79/CE

IVDR invitro diagnosticsRegulation(draft)

KKI kinaseinhibitor

KIT tyrosine‐proteinkinase

KRAS Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog

LLDT laboratory‐developedtest

Lung‐MAP

LungCancerMasterProtocol

6

M

MAMS multi‐armmulti‐stage

MAPPS MedicinesAdaptivePathwaystoPatients

MATCH MolecularAnalysisforTherapyChoice

MCDA MultipleCriteriaDecisionAnalysis

MCL mantle‐celllymphoma

MEK mitogen‐activatedproteinkinasekinase

MEL melanoma

MET metproto‐oncogene

MGMT metilguanina‐DNAmetiltransferasa

MH medicamentohuérfano

MHLW MinistryofHealth,LabourandWelfare

MHRA MedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency

MoCa MechanismofCoordinatedAccess

MOP medicamentooncológicopersonalizado

MPE medicinapersonalizadaestratificada

MRD minimalresidualdisease

MSSSI MinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad

MTA multipletechnologyappraisal

MTD maximumtolerateddose

MTEP medicaltechnologiesevaluationprogramme

MTID minimumtargetinhibitingdose

MUT mutaciones

NNABM nomenclaturedesactesdebiologie

médicale

NC nombrecomercial

NCCN NationalComprehensiveCancerNetwork

NCI NationalCancerInstitute

NCTN NationalClinicalTrialNetwork

NCI

CTC‐AE

NCI‐CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents

NGS next‐generationsequencing

NHL non‐Hodgkin'slymphoma

NHS NationalHealthService

NICE NationalInstituteofHealthandCareExcellence

NIH NationalInstitutesofHealth

NME newmolecularentity

NSCLC non‐smallcelllungcancer

NUB neueUntersuchungs‐undBehandlungsmethoden

OOCDE OrganizaciónparalaCooperaciónyel

DesarrolloEconómicos

OD orphandrug

ODA OrphanDrugAct

OMS OrganizaciónMundialdelaSalud

OOPD Office ofOrphanProductsDevelopment

OR oddsratio

ORR overallresponserate

OS overallsurvival

PPARP poly‐ADP‐ribosepolymerase

PAS patientaccessschemes

PbR paymentbyresults

PCR polymerasechainreaction

PDQ PhysicianDataQuery

PFN ProntuarioFarmaceuticoNazionale

PFS progression‐freesurvival

PHIS pharmaceuticalhealthinformationsystem

PIB productointeriorbruto

PK farmacocinética

PKC proteínaquinasaC

PMA pre‐marketapprovalapplication

PMC PersonalizedMedicineCoallition

PML leucemiapromielocíticaaguda

PML‐RAR

promyelocyticleukemia‐retinoicacidreceptoralpha

PPP public‐privatepartnerships

PPRS pharmaceuticalpriceregulationscheme

PR partialresponse

PSA prostate‐specificantigen

PSA‐DT prostate‐specificantigendoublingtime

PTCH1 proteinpatchedhomolog1

PVL preciodeventadellaboratorio

QQALY quality‐adjustedlifeyear

RRAS ratsarcomaviraloncogenehomolog

RCC renalcellcarcinoma

REA relativeeffectivenessassessment

RET rearrangedintransfectionproto‐oncogene

RECIST responseevaluationcriteriainsolidtumors

REMS riskevaluationandmitigationstrategies

RFS relapse‐freesurvival

RIC rangointer‐cuartil

ROC receiveroperatingcharacteristic

ROI returnofinvestment

ROS1 ROSprotoncogene1

RPSFT rank‐preservingstructuralfailuretimemodel

7

RR responserate

RRR reduccióndelriesgorelativo

RSA risk‐sharingagreements

RTK receptortyrosinekinase

RT‐PCR reversetranscriptionpolymerasechainreaction

RTU recommandationstemporairesd'utilisation

SSAC solicituddeautorizaciónde

comercialización

SAG scientificadvisorygroup

SAT single‐armtrial

SD stabledisease

SEED shapingeuropeanearlydialogues

SEGA subependymalgiantcellastrocytoma

SEQ secuenciación

SMC ScottishMedicinesConsortium

SMR servicemédicalrendu

SNP single‐nucleotidepolymorphism

SNS SistemaNacionaldeSalud

SOC standardofcare

SRC sarcomas

STA singletechnologyappraisal

TTAC technologyappraisalscommittee

TAPUR targetedagentandmolecularprofilingutilizationregistry

TCGA TheCancerGenomeAtlas

TGA TherapeuticGoodsAdministration

TKI tyrosinekinaseinhibitors

TNBC triple‐negativebreastcancer

TPMT thiopurineS‐methyltransferase

TTP timetoprogression

TTPR timetoprogressionratio

UUH usohospitalario

UNCAM Unionnationaledescaissesd'assurancemaladie

VVAN valoractualneto

VBP value‐basedpricing

VEGF vascularendothelialgrowthfactor

VEX variableexploratoria

VPE variableprincipaldeeficacia

VPN valorpredictivonegativo

VPP valorpredictivopositivo

VSE variablesecundariadeeficacia

VUS variantofunknownsignificance

W

WES whole‐exomesequencing

WGS whole‐genomesequencing

8

ÍNDICEDEFIGURASFigura1Evolucióndelparadigmadiagnóstico‐terapéuticoenoncología.Figura2Estratificaciónhistológico‐moleculardelcáncerdepulmónyterapiasFigura3DesarrolloyaccesoalmercadodeantineoplásicosydiagnósticosenlaUEFigura4ObjetivosymetodologíaFigura5ImpactoeconomicodefasesdeI+DsobrecostesFigura6Tiemposdedesarrolloclínicoyautorización(FDA)deMOPsseleccionadosFigura7MecanismosoncogénicosyaccióndeantineoplásicosFigura8Integracióndeinformaciónmulti‐nivelenoncologíadeprecisiónFigura9MecanismosderesistenciayheterogeneidadintratumoralFigura10ParticularidadesdeldesarrolloclínicodeMOPsFigura11DiseñosdeECAparaevaluacióndebiomarcadorespredictivosFigura12ConceptodeensayosbasketyumbrellaFigura13TiposdebiomarcadoresentotaldeindicacionesautorizadasdeMOPsFigura14DimensionesdeunbiomarcadorpredictivoFigura15Co‐desarrollodeMOPycoDxFigura16IndividualizacióndeltratamientoFigura17CambiodeparadigmaenmodelodenegocioconlaMPEFigura18InfluenciassocialesenlaestrategiadeI+DfarmacéuticaFigura19ProcedimientocentralizadoderegistroFigura20MecanismosdeaccesotempranoenlaUEFigura21Antineoplásicosconautorizacióntemprana(earlyaccess)enlaUE.Figura22AutorizaciónEUdeMOPsyotrosantineoplásicos:evolucióntemporalFigura23MOPsautorizadosenlaUEFigura24TasasdeéxitoregulatoriodeantineoplásicosenlaUE1995‐2014Figura25Tiposdeantineoplásicosaprobados:químicosybiológicos,huérfanosFigura26Replicaciónydiseñodoble‐ciegoenensayosclínicosderegistroFigura27FenómenodeclusteringenindicacionesterapéuticasautorizadasdeMOPsFigura28IndicacionesdeantineoplásicosentumoressólidosFigura29IndicacionesdeantineoplásicosenneoplasiashematológicasFigura30TipodecombinaciónenensayosderegistroconantineoplásicosFigura31EvolucióntemporaldelusodevariablesprincipalesdeeficaciaFigura32FijacióndepreciobasadaenvalorpercibidoFigura33MapadereferenciasexternasenlaUEFigura34PreciosdeMOPs‐variabilidadEU5Figura35PlazosdeautorizacióncentralydictamendeETSy/oP&RnacionalFigura36Acuerdosdeentradagestionada–tipologíasbásicasFigura37FactoresdeterminantesdelpreciodeMOPsFigura38SecuenciacióndeindicacionesenelaccesoalmercadoFigura39ÁreasterapéuticassegúntipodeantineoplásicoFigura40TipodeindustriafarmacéuticatitulardeautorizacióndeMOPsFigura41EvaluacionesdeantineoplásicosporelNICEFigura42ResultadosdelaETSdeMOPsporHASFigura43ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos,elaboraciónpropia.

9

ÍNDICEDETABLASTabla1PosiblesdefinicionesdeenfoquesterapéuticosoncológicosTabla2RentabilidaddeantineoplásicosseleccionadosTabla3PreciosdetratamientomensualdeMOPsyotrasterapiasdirigidasTabla4Evolucióndelaoncologíapoblacionalhaciaenfoquesdeprecisión/personalizaciónTabla5PotencialesventajasdelenfoquedelaMPETabla6Particularidadesdelaoncologíapersonalizada/estratificadaTabla7DescubrimientoydesarrollosclínicosdeMOPsseleccionadosTabla8CaracterísticasfuncionalesdeMOPsTabla9Clasificaciónfuncional‐estructuraldeMOPsyotrasterapiasdirigidasTabla10Contextoanatómico‐histológicoyheterogeneidadintratumoralTabla11FasesdelaI+Dclínica–diseñoyobjetivosdeensayosTabla12EstratosmolecularesdetumoresyMOPsdisponiblesTabla13BiomarcadorespredictivosyestrategiasdeselecciónTabla14EfectosquesepuedenevaluarsegúneltipodeensayoTabla15RetosparaeldesarrollodecombinacionesTabla16Tiposdeensayosclínicosenoncologíaestratificada/personalizadaTabla17Ensayosinnovadoresenoncologíaestratificada/personalizadaTabla18Requisitosparaimplementarlaestrategiapersonalizadade‘matching’Tabla19TiposdebiomarcadoresyaplicacionesenI+DyclínicaoncológicasTabla20CoordinacióndeldesarrolloIVDyMOPsTabla21EstimacióndecostesdeI+DparanuevosmedicamentosTabla22ModeloeconómicodeantineoplásicosempíricosyestratificadosTabla23RetornodeinversiónenantineoplásicosempíricosyestratificadosTabla24GuíasregulatoriasdelaFDArelacionadasconlaMPETabla25CompetenciascentralesynacionalesenI+DyaccesoalmercadoTabla26TiposdeautorizacionesdecomercializaciónenlaUETabla27EstrategiasdegeneracióndeevidenciaparaautorizacióncondicionalTabla28FactoresqueapoyanlaaceptacióndeensayosnocontroladosTabla29ComparacióndeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoenUEyEEUUTabla30IncentivosparaeldesarrolloycomercializacióndeMHsenlaUETabla31PolíticassanitariasdeMHsenlaUE,EEUU,JapónyAustraliaTabla32MarconormativodeautorizacióndeIVDs(coDx)enUEyEEUUTabla33PlazosdeevaluaciónregulatoriadesolicitudesinicialesyextensionesTabla34DinámicadeevaluacióneinstrumentosdeaccesotempranodeantineoplásicosTabla35DivergenciasenbiomarcadoresenlaindicaciónUEvs.EEUUTabla36EvolucióndedisponibilidaddeIVDs/coDxparaMOPsTabla37AprobacionesdeMOPsbasadasenensayosnocontroladosTabla38UsodevariablesprincipalesdeeficaciaTabla39Variablesdeeficaciaclínicaenoncología–aceptaciónregulatoriayenETSTabla40CorrelaciónentreresultadosdeORR,PFSyOSencáncerdepulmón(NSCLC)Tabla41FuentesdeevidenciaparalaETSdeMOPsTabla42Principalesdiferenciasregistrovs.ETSyP&RTabla43MetodologíasbásicasderegulacióndepreciosTabla44Referenciasexternasenprincipalesmercadosfarmacéuticos(UE5)Tabla45VariabilidadinternacionaldepreciosdeMOPsenpaísesEU5Tabla46ElementosparadefinirelvaloryposibleaplicaciónaMOPs

10

Tabla47CostedetratamientoybeneficioclínicoincrementaldeantineoplásicosTabla48Autorizacionescondicionales:evidenciayresultadodeETS/P&RenUE4Tabla49VariabilidaddelasestimacionesdeC/EdeMOPs‐SMCvs.NICETabla50CostesybeneficioencáncerdepulmónTabla51VariabilidadinternacionalenpreciosdeMOPsparaCMLTabla52UmbralesdeC/EestimadosporelNICEparaMOPsTabla53BeneficioterapéuticoclínicamenterelevanterecomendadoporASCOTabla54CriteriosdeclasificacióndelbeneficioterapéuticoañadidoTabla55BeneficioclínicoyresultadosdelaETSenDE,FRyESMOTabla56BeneficioterapéuticoycostesdetratamientosegúntipodeproductoTabla57CosteyresultadosclínicosdeMOPsyquimioterapiasencáncerdepulmónTabla58FactoresdeterminantesdelC/EdeCoDxparalaETSyreembolsoTabla59EscenariosbásicosenlaETSdeMOPycoDxco‐dependientesTabla60ComparacióndesistemasdeETSyP&RdeMOPsycoDxenEU5Tabla61AETSyorganismosimplicadosenETSyP&RdeMOPsycoDx(UE5)Tabla62RecomendacionesdelNICEsobreantineoplásicosTabla63CriteriosdeevaluacióndelbeneficiorelativoporG‐BA/IQWiGTabla64ResultadosdeETSdeMOPsenAlemania,impactosobreelprecioTabla65ETSenFrancia:beneficiorelativoymecanismosdeP&RTabla66ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos

11

1. INTRODUCCIÓNSedebeexperimentarconladrogaenunaenfermedadsimple,nocompuesta.

SegundaRegladeEnsayosClínicos,CanondeMedicinadeAvicena,1025ADIfyoucannotdogreatthings,dosmallthingsinagreatway.

NapoleonHill

“Cáncer” es un término genérico utilizado para describir un grupo heterogéneo de cientos deenfermedadescuyacaracterísticacomúneselfenotipocelularmalignoycrecimientoanormal,pero

con importantes diferencias en términos demecanismos patogénicos subyacentes, característicasclínicas ypronósticas y abordajes terapéuticos. En lasúltimasdécadas, sehanproducidograndes

avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer, mecanismos de transformaciónneoplásica, crecimiento ymetástasis tumoral [1]. La secuenciación del genomahumano en el año2003constituyeunhitoclaveparalaelucidacióndelosfactoresgenéticosybasesmolecularesdela

oncogénesis,ymarcaelcomienzodelaeradela‘medicinagenómica’,cuyosfrutosestánempezandoa traducirseenaplicaciones terapéuticasconcretas.Losgrandesavances tecnológicosen laúltima

década,destacandolasdramáticasreduccionesdecosteytiempodesecuenciaciónporlosmétodosbasados en next‐generation sequencing (NGS), han permitido abordar el estudio exhaustivo

sistemáticodelgenomademilesdetumoresyapreciarlamagnituddelaheterogeneidadbiológicainterindividual y sus consecuencias terapéuticas. Un número considerable de aberraciones

molecularesimplicadascausalmenteenelfenotipomaligno(oncogenicdrivers)sonpotencialmente‘accionables’, e.g. sus productos génicos son dianas moleculares susceptibles de inhibición por

terapias dirigidas. Como ocurre con la mayoría de tratamientos farmacológicos en otras áreasterapéuticas, losantineoplásicospor logeneralsoneficacesenmenosde lamitadde lospacientestratados,contasasderespuestainferioresal10%enmuchostumoresrefractarios,mientrasqueel

restosóloexperimentalossignificativosefectosadversosyelcostedeoportunidadderenunciaratratamientosalternativosquepodríanhaberaportadomayorbeneficio.Factoresdeterminantesde

la heterogeneidad interindividual en la respuesta terapéutica, que engloba eficacia antitumoral ytolerabilidad, incluyen variables clínicas (estado funcional, edad, comorbilidades, medicación

concomitante,etc.),aspectos farmacocinéticoscomometabolismoe interacciones,ycaracterísticasdel tumor (histopatológicas, radiológicas, perfilmolecular a nivel de genoma, proteoma, etc.) [2].

Reconociendo esta variabilidad multifactorial, esencialmente inabarcable, los tratamientosoncológicoshistóricamentesehan‘personalizado’oadaptadoenciertamedidaalascaracterísticas

clínicas de cada paciente, en términos de elección de agentes y su dosis/posología, considerandoademássuspreferenciasyelcoste[3][4][5].

Frente a esta personalización clásica basada en una evaluación clínica holística subjetiva y noestandarizada,enlaúltimadécadasurgenenfoquesfarmacogenómicosdepersonalización,objetivos

aunque reduccionistas, basados en características moleculares del tumor individual relacionadasdirectamenteconelmecanismodeaccióndefármacosdirigidosdisponiblesydeterminantesde la

variabilidad en la respuesta (biomarcadores predictivos). Conceptualmente, la ‘medicinapersonalizadaestratificada’ (MPE), centrada en la heterogeneidad de respuesta al tratamiento, se

basaenlaidentificacióndebiomarcadorespredictivosquepermitenpredecirsistemáticamenteconrazonablecertezaelbeneficio/riesgo(B/R)diferencialdeunaintervenciónterapéutica(e.g.terapias

dirigidas) en los diferentes subgrupos de pacientes (Figura 1). La principal diferencia frente al

12

enfoqueempírico,basadoenelexamenclínicoypruebasdiagnósticashistopatológicasrutinarias,esun paso adicional con pruebas de diagnóstico invitro (IVD) específicas para la determinación de

biomarcadoresmolecularespredictivoseneltumor,quedefinenconmayorprecisiónoestratificanel subgrupo o estratomolecular de pacientes en los que el tratamiento concreto ofrece unmejorbalanceB/R,yposiblementecoste‐efectividad(C/E)[6].Desdeelpuntodevistafarmacogenómico,

los factorespredictivospuedenincluirporunapartemarcadoresde lapredisposicióngenéticadelindividuo (e.g. polimorfismos en el genoma germinal), que suelen afectar a la tolerabilidad del

fármacomodulandosumetabolismoyeliminación,yporotraelperfildealteracionesmolecularesdeltumor(e.g.mutacionessomáticasenelgenomatumoral),queafectanalaeficaciadelfármacoal

determinarelgradodesusceptibilidadoresistenciaintrínsecadeltumorasuacción[7].Enmuchostipos tumorales, la interrogación del perfil molecular del tumor es ya una práctica habitual para

informar la selección óptima de agentes dirigidos y mejorar los resultados terapéuticos. En losúltimos años se ha planteado como innovación radical el concepto de medicina personalizada,

entendidaentérminosgeneralescomolaadaptacióndeltratamientoalperfilmoleculardeltumoryrepresentadapor las terapiasdirigidasmolecularmente, en contraposicióna lamedicina empírica‘onesizefitsall’, representadapor la quimioterapia con citotóxicos. Sin embargo, la estratificación

basadaencriteriosmolecularesnoesunanovedadenoncología,e.g.pioneroscomoeltratamientohormonaltamoxifenoyelanticuerpomonoclonaltrastuzumab,dirigidosalossubgruposdetumores

de mama que expresan receptores de estrógenos (ER) o del factor de crecimiento epidérmico 2(HER2), respectivamente, se desarrollaron hace más de 20 años. Por otra parte, a pesar de la

asociaciónintuitivadeterapiasdirigidasconlaMPE,enlaactualidadlamayorparteseutilizanenpoblaciones no seleccionadas por criterios moleculares, debido a la falta de biomarcadores

predictivosvalidados.Es importante resaltarqueelusodebiomarcadoresbasadosen tecnologíasómicas para la estratificación según el perfil molecular tumoral no implica necesariamente la

exclusióndeestos factoresutilizados tradicionalmenteen la tomadedecisiones clínicas, sinoqueparaagregarvaloryfacilitarsuimplementaciónclínica,lamedicinapersonalizadaidealmentedebebasarseenunenfoquedeintegración,complementandoynoreemplazandoloscriteriosdedecisión

tradicionales, considerando la importancia de variables clínicas críticas que condicionan elpronóstico en paralelo a las consideraciones biológicas ‘racionales’ e.g. evaluando la potencial

toxicidaddecombinacionesdeterapiasdirigidasenfuncióndelestadofuncionaldelpaciente[8][9].Laimportanciaeconómico‐sanitariadelosantineoplásicosesincuestionable,considerandoquemás

del15%delos125billonesdeeurosanualesenqueseestimalacargaeconómicadelcáncerenlaUE corresponden al gasto farmacéutico oncológico [10], cuyo desmesurado crecimiento se ha

identificadocomounproblemaeconómicoglobal.Lasprevisionesacortoymedioplazoindicanquelaoncología será el área terapéutica conmayorgasto farmacéuticoanivel global [11].Unade las

principales causas del aumento en la última década es la adopción del paradigma terapéutico‘biológicamente racional’ basado en terapias dirigidas, en particular MOPs, con precios muy

superioresalaquimioterapiaclásicayconduracióndetratamientomásprolongadaqueenconjuntoincrementanelcostedetratamientoporpacienteenórdenesdemagnitud.Lasprevisionesbasadas

enanálisisrecientesdelascarterasdeI+Dfarmacéutica,concasi2.000antineoplásicosendistintasfases de desarrollo, lamayoría conBMs integrados en estudios clínicos, auguran un pronunciadoaumento de MOPs en la próxima década [11] [12]. Un problema emergente que se plantea en

economíasanitariaysaludpúblicaescómoafrontarelenormeimpactopresupuestariodelcambiode paradigma terapéutico hacia la personalización del tratamiento oncológico, que implica la

sustituciónprogresivade laquimioterapiaclásicadebajocoste(genéricosyduraciónlimitada)enlos estratosmoleculares emergentes accionables porMOPs autorizados específicamente o usados

fueradeindicación(offlabel).

Figura1EFuente:e

Evolucióndelplaboraciónpro

paradigmadiaopiaapartirde

gnóstico‐terae[13][14]

apéuticoenonccología.

13

14

1.1 Definicionesyaplicaciones

Existe unamarcada variabilidad en las definiciones del términomedicina personalizada [15],que en comunicaciones de instituciones gubernamentales y académicas abarcan conceptos

amplioscomo: “la adaptación del tratamiento médico a las características, necesidades y preferencias

individuales de cada paciente durante todas las fases de la atención sanitaria, incluyendoprevención, diagnóstico y seguimiento" para la Food and Drug Administration (FDA)

estadounidensey"unaformademedicinaqueutilizainformaciónacercadelosgenesdeunapersona, las proteínas y el medio ambiente para prevenir, diagnosticar y tratar la

enfermedad"paraelNationalCancerInstitute(NCI)norteamericano[16], "proporcionareltratamientoadecuadoparaelpacienteadecuado,enladosisadecuadaenel

momentoadecuado"paralaEuropeanScienceFoundation[17]o“unmodelomédicobasado

en el uso de perfilesmoleculares para adaptar la estrategia terapéutica adecuada para lapersona adecuada en el momento adecuado, y/o determinar la predisposición a la

enfermedady/oefectuarlaprevenciónoportunayespecífica”paralaComisiónEuropea(EC)[18],

"elusodenuevosmétodosdeanálisismolecularparamejorarlagestióndelaenfermedadde un paciente o de la predisposición a la enfermedad" para la PersonalizedMedicine

Coalitionamericana[19],o“unenfoquedirigidodeprevención,diagnósticoytratamientodelaenfermedadbasadoenelperfilespecíficodeunindividuo”para laEuropeanAlliancefor

PersonalisedMedicine[20],similaraladefiniciónpropuestarecientementeporlaEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)[21].

Enlaliteraturabiomédicaenelcontextodelaoncologíaexisteasimismounaampliavariabilidadde términos (e.g. medicina estratificada, personalizada, de precisión, individualizada) que, en

contraposiciónalamedicinaempíricatradicional,hacenreferenciaalaintegraciónendiferentegradode la informacióngenéticaogenómicadel tumoren la tomadedecisiones terapéuticas.

Confrecuenciaseusanindistintamente,dadalafaltadeconsensoensusdefiniciones,quealudena conceptos parcialmente solapantes, como la ‘segmentación o estratificación de entidades

clínicasconel findeseleccionareltratamientoy/oestimarelriesgoypronóstico’,o ‘enfoquesterapéuticosguiadosporhipótesisbasadasenelperfilmoleculardeltumorindividual’[22].En

líneas generales, este trabajo pretende centrarse en el estudio de medicamentos oncológicospersonalizados(MOPs)desarrollados,autorizadosyutilizadossegúnelenfoquedefinidocomoMPE (Tabla 1), pero se discuten asimismo otros enfoques, concebidos de acuerdo con las

definicionespropuestas.Lafronteraentrelamedicinaestratificadayempíricanoesrígida,yunmismomedicamentopuedetenerindicacionesguiadasporunbiomarcadorpredictivoyotrasno

seleccionadas,dependiendodefactorescomoelvalorpredictivoyprevalenciadelbiomarcador.Por otra parte, con el uso clínico extendido de un medicamento ‘empírico’ desarrollado en

ensayos clínicos en poblaciones no seleccionadas pueden surgir nuevos biomarcadorespredictivospara refinar suutilización, basados en la observaciónde subgrupos con respuesta

diferencialysuconsiguientecaracterizaciónmolecular.Laidentificacióntardíadelanecesidadde estratificaciónpuede resultar enuna restricciónpost‐autorizaciónde lapoblación elegible,

e.g. en el uso de anticuerpos monoclonales anti‐EGFR cetuximab y panitumumab limitado alcáncercolorrectalsinmutacionesenoncogenesdelafamiliaRAS.

15

Tabla1Posiblesdefinicionesdeenfoquesterapéuticosoncológicos

Terapia Definición/criteriosyejemplosem

pírica

(clínico)

Consideralainfluenciadevariablesclínicasdelpaciente,evaluadassubjetivamenteoparámetrosdelaboratorio e.g. combinación de rituximab con quimioterapia intensiva (fludarabina y

ciclofosfamida) omenos tóxica (clorambucilo) en primera líneade tratamientodelaleucemialinfáticacrónicaenfuncióndelestadofuncionalycomorbilidad

personalizada

estratificada(MPE)

(clínico,molecularpredefinido)

Segmentación de la población de pacientes con tipo tumoral anatómico‐histológicodado en subgrupos o estratos definidos por biomarcadores relevantes dentro delperfil molecular del tumor (caracterizados por los correspondientes ensayosdiagnósticos invitro),convalorpredictivoderespuestaaunaterapiafarmacológicadirigida específicamente contra alteraciones moleculares críticas del tumorrelacionadas funcionalmente con el biomarcador, con objeto de limitar su uso aaquellospacientesconmayorprobabilidadderespuestaterapéutica e.g. estratificación dicotómica HER2+/‐ del cáncer de mama según la

amplificación génica y/o sobre‐expresión del oncogén HER2, que determina laterapiaconelanticuerpoanti‐HER2trastuzumab

e.g. perfil genómico discreto basado en panel multiplex para caracterizar unnúmerolimitadodeaberracionesmolecularesengenescandidatospredefinidosy accionables conMOPs autorizados en el contexto histológico concreto e.g. encáncer de pulmón (NSCLC), cribado para detectar mutaciones activadoras enEGFR y translocaciones en el oncogén ALK para iniciar el tratamiento coninhibidoresdequinasas selectivosanti‐EGFRerlotinib, gefitinib, afatiniboanti‐ALKcrizotinib,respectivamente

personalizada

deprecisión/individualizada

(clínico,molecular,predef.ono)

Combinación de indicadores clínico‐patológicos establecidos y datos relativos a laexposición (influencias ambientales y estilo de vida) con factores biológicos másamplios (perfilmolecular del tumor basado en análisis genómico, proteómico, etc.)para desarrollar una estrategia integrada de diagnóstico y/o pronosticación, oabordajesterapéuticosadaptadosalperfilintegradodelpaciente e.g. perfil genómico integral, para informar la elección de terapia(s) dirigida(s)

molecularmente a mutaciones accionables, basada en hipótesis racionales apartirdeprediccionesfuncionalesdeaberracionesmolecularesidentificadasporsecuenciaciónmasivanosesgadadelexomaogenomacompleto

exclusiva

(pacienteúnico)

Medicamentofabricadoexclusivamenteparaunpacienteúnico e.g.sipuleucel‐T,inmunoterapiacelularautólogaencáncerdepróstataapartirde

célulasdendríticasdecadapacienteestimuladasexvivoconunantígenotumoral

ALK=anaplasticlymphomakinase;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[23][22][24][6][16][25].

16

La farmacogenética y la farmacogenómica son dos disciplinas científicas estrechamenterelacionadas por un objetivo común de personalización de la terapia según el genotipo

individual,hastaelpuntodequelos términossesuelenutilizar indistintamente,apesardesuclaradiferenciaciónanivelmetodológico.Lafarmacogenéticasehadefinidocomoelestudiode

lavariabilidadenlarespuestainvivoalosfármacosdebidaalaherencia,considerandounsólogen. Emerge como disciplina a partir de la década de los 1950 con la observación de la

asociación de factores hereditarios con diferencias interindividuales en eficacia y efectosadversos (EAs)medicamentosos [26]. Los genes implicados pueden estar relacionados con la

farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) y farmacodinamia(interacción con la diana principal para el mecanismo de acción responsable del efecto

terapéutico o efectos off‐target). Aplicaciones de biomarcadores farmacogenéticos simples enoncología incluyen la predicción de eficacia para la selección de terapias dirigidas (e.g.amplificación de HER2 para trastuzumab en cáncer de mama) o de toxicidad para ajustes

posológicos (e.g. polimorfismos en TPMT para 6‐mercaptopurina). La farmacogenómica, quesurge gracias a los revolucionarios avances en tecnologías ‘ómicas’ (e.g. NGS, herramientas

bioinformáticas para el análisis de bigdata) de la última década, evalúa simultáneamente lainfluenciademúltiplesbiomarcadoresenlarespuestaaunmedicamentoenestudiosinvivooin

vitro. Su perspectiva multifactorial integra métodos de análisis molecular genómicos comopanelesmultiplex de genotipado, secuenciación de exoma o genoma completos (whole‐exome

sequencing o whole‐genome sequencing, WES/WGS), epigenómicos y fenotípicos (proteómica,transcriptómica,metabolómica),combinadosconparámetrosclínicostradicionales.Losestudios

farmacogenómicos son componentes esenciales de todas las etapas de la I+D de MOPs,destacando el descubrimiento de dianas moleculares y biomarcadores predictivos para laestratificación.

El uso de factores predictivos para identificar apriori pacientes con mayor probabilidad de

beneficioterapéuticoodeexperimentarEAsconunmedicamentoseremontaaloscomienzosdela terapia sistémica oncológica. Sin embargo, una convergencia de factores científicos,

tecnológicos,empresarialesysocio‐políticoshadadounimpulsoextraordinarioa laMPEenlaúltima década. Destacan dos avances científico‐tecnológicos convergentes, por una parte las

tecnologíasómicasdealtorendimientocomoNGS,quepermitenanálisisexhaustivosdelperfilmoleculartumoralconvelocidad,resoluciónycostesinconcebibleshacepocosaños,yporotra

un ingente arsenal de fármacos dirigidos en desarrollo que potencialmente convierten enaccionableunnúmeroconsiderabledeaberracionesmolecularescríticas[27][28].LaspremisasparalaaplicaciónprácticadelaMPEincluyenuncontextoclínicoconmarcadaheterogeneidad

enlarespuestaaterapiasdisponibles,laelucidacióndelosmecanismosy/odianasmolecularessubyacentes a la variabilidad, y la disponibilidad de un biomarcador predictivo validado,

logística y clínicamente aceptable, que permita discriminar adecuadamente los subgrupos depacientes según la probabilidad de respuesta al fármaco concreto [29]. La magnitud de la

diferencia relativa de eficacia y/o seguridad entre los subgrupos de pacientes con tumorespositivosparaelbiomarcador(BM+)onegativos(BM‐),ydelbeneficionetoenpacientesBM+

frentealestándardetratamientodebesersuficientementerelevanteparajustificarlaestrategiadeestratificación,queplanteadesafíos logísticosyeconómicosadicionalesanivelde I+Dydeimplementación de programas de cribado molecular en la práctica rutinaria [9]. Entre las

múltiples aplicaciones de laMPE en oncología, en el contexto de I+D y acceso almercado deMOPsdestacan:

17

Estratificaciónporbiomarcadorespredictivos deeficacia, que permiten la identificación depacientesconmayorprobabilidadderespuesta(selecciónpositiva)oderesistenciaprimaria

(selecciónnegativa)aterapiasdirigidasquemotivanabordajesterapéuticosdiferenciales.Elbiomarcadorsueleserunacaracterísticamolecularespecíficadeltumorrelacionadaconel

mecanismo de acción del fármaco (e.g. sobre‐expresión, mutaciones puntuales,amplificaciones o translocaciones de la diana molecular), o bien un marcador del tipo

celular/linajeafectadoperonoespecíficodeltumor(e.g.CD20enlinfomasdecélulasB).Enenfoques de selección positiva basados en el concepto de ‘adicción oncogénica’, una

alteración única de importancia crítica o drivermutation define el estrato BM+, con unamarcadasusceptibilidadaterapiasdirigidascontraeloncogénosusefectoresmoleculares

(sección2.1.2).Laselecciónnegativapuedeatenderaconsideracionesbiológicasracionales,excluyendo pacientes con resistencia primaria (e.g. a cetuximab en cáncer colorrectal conmutaciones en RAS), o pragmáticas de la estrategia de desarrollo, que puede excluir

subgruposdepacientes conalternativas relativamente satisfactorias (e.g. cáncerdemamaHER2+).

Rescate y reposicionamiento de fármacos: replanteamiento de desarrollos clínicos

abandonados por consideraciones de B/R desfavorable o índice terapéutico estrecho, oinsuficienteeficaciaenpoblacionesnoseleccionadas.EldescubrimientodeBMspredictivos

de eficacia o seguridad por análisis farmacogenómico permite aplicar un enfoqueestratificadoderescate,porselecciónpositivadepotencialesrespondedoresBM+onegativa

de pacientesmás susceptibles a EAs. El reposicionamiento a otros tipos tumorales puedebasarseenhipótesisderivadasdeanálisissistemáticosmasivosoenhallazgos fortuitosenrespondedoresexcepcionales[30][31].

Profilaxisdeefectosadversos: la caracterización del impacto de polimorfismos de la línea

germinal sobre lavariabilidad farmacocinética interindividual (muyraramenteasociadaalgenomatumoral)puedemejorar lapredicciónde laexposiciónal fármacoysucorrelación

coneficaciayseguridad.Elconocimientodelosfactoresfarmacogenómicosqueafectanalarelación dosis‐respuesta puede mejorar el balance B/R del fármaco y aumentar su

utilización, informando ajustes posológicos, monitorización, y prevención de EAs graves.Aunque hay varios ejemplos de biomarcadores predictivos de riesgo de EAs con

quimioterapéuticos cuya utilidad clínica ha sido razonablemente validada (e.g.polimorfismosengenesdeenzimasmetabólicasUGT1A1yTPMTparapredecirlatoxicidadde irinotecán y 6‐mercaptopurina, respectivamente, y del transportador ERCC1 para

predecirEAsdecompuestosdeplatino),suadopciónenlaprácticaclínicaesmuylimitada,debidoaaltastasasdefalsosnegativosyaincertidumbresobreelreembolso[32].

Tratamiento individualizado ajustado al perfil molecular tumoral (‘matching’): una

característicadefinitoriadelamedicinapersonalizadaessuénfasisenlosdatosindividualesdel paciente, frente a la información poblacional promediada en enfoques empíricos o

incluso estratificados que enmascara las respuestas individuales. El paradigma emergentede tratamiento individualizado consiste en adaptar la selección de agentes dirigidos a unperfiladogenómicodeltumormuchomásamplioqueenlaMPE,basadageneralmenteenun

biomarcador predictivo único sin considerar el efecto de alteraciones concomitantes. Lacaracterizaciónmolecularexhaustivadelabiopsiatumoraldelpacienteindividualmediante

técnicas de secuenciación masiva permite detectar la práctica totalidad de mutaciones

18

presentes en el exoma o genoma tumoral (WES/WGS), la mayor parte de significadofuncional incierto. Complejos análisis bioinformáticos, algoritmos y modelización in silico

discriminanlarelevanciafuncionaldemilesdemutacionesdetectadas,ypriorizanaquellasclínicamente accionables. Integrando la experiencia colectiva multidisciplinar de un

moleculartumourboard,segeneranrecomendacionesaloncólogoparalaseleccióndeMOPsconmayorprobabilidaddebeneficioterapéuticoparaelperfilmoleculartumoralconcreto.

Aunque intuitivamentemássofisticadaque laMPE,es importantedestacarquesuutilidadclínicaaúnnohasidodemostrada,y losresultadosdevariosensayospilotodealgoritmos

genómicoshansidomodestos[33].Asimismo,suaplicaciónrequiereunareconsideracióndelascondicionesdeusodeMOPs,yaqueresultaríacasisistemáticamenteenunusooff‐label,

planteandoimportantesdilemasregulatoriosydefinanciación(secciones2.2.5,2.4,4.3.4).

Seguimiento longitudinal de la evolución tumoral: una estrategia emergente de

monitorización de perfiles multi‐ómicos integrados incluye datos de expresión génica,proteómica y metabolómica obtenidos a partir de ‘biopsias líquidas’ que analizan ácidos

nucleicos y células tumorales circulantes (sección 2.1.3). Puede proporcionar una visióndinámicadelaevolucióndeltumor,adiferenciadelperfilgenómicorelativamenteestático,

conpotencialesaplicacionesque incluyen la caracterizacióndemecanismosde resistenciaevolutivaygeneracióndehipótesisterapéuticas[34][35].

1.2 Investigaciónydesarrollo

La enorme complejidad de la patogénesis del cáncer generalmente implica cientos deaberracionesgenómicasymecanismosbiológicosalterados,delimitadoimpactoindividualpero

cuyo efecto agregado determina la respuesta o resistencia a terapias dirigidas. Esto contrastacon el enfoque reduccionista de la MPE, que generalmente basa las decisiones terapéuticas

dicotómicas sobre un único biomarcador molecular. La identificación y validación analítico‐clínica de un biomarcador/IVDpredictivo representa uno de losmayores retos técnicos de la

MPE (sección 2.3). A pesar de su atractivo intuitivo, alteraciones funcionales pormutación osobre‐expresióndeladianadel fármacodirigidoconfrecuencianoconstituyenbiomarcadores

predictores de eficacia. Elucidar el significado funcional de las aberraciones molecularesindividuales y su interrelación con otras alteraciones concomitantes, y la predicción de su

impactocombinadosobrelarespuestaaterapiasdirigidasespecíficasplanteaingentesdesafíos,agudizadospor fenómenosderedundancia funcional,pluralidadgenómicagerminal/tumoralyheterogeneidadintratumoral.Adiferenciadeladotacióngenéticagerminaldelindividuo,quese

considera relativamente estática y homogénea entre diferentes tejidos, el genoma del tumorpresentaunenormegradodeheterogeneidaddinámica.Estavariabilidadgenómicasomática,de

fundamental trascendencia clínica para la eficacia de terapias dirigidas, se amplifica por lainestabilidad intrínseca, y resulta en una evolución ramificada de subpoblaciones clonales. Se

manifiesta en el fenómeno de heterogeneidad intratumoral, tanto a nivel espacial entrediferentesregionesdeltumorprimarioy/ometástasis,comotemporalporcambiosdinámicosa

lolargodelaevolucióndeltumorbajolapresiónselectivadeterapiasantineoplásicas(sección2.1.3)[36][37][38].Paracontrarrestarlosmecanismosderesistenciatumoralsehaplanteado

la necesidad de utilizar combinaciones racionales de terapias dirigidas, que planteanimportantesretosentérminosdepriorizaciónparasuinvestigaciónclínicayperfildeseguridad[39](sección2.2.4).

19

1.2.1 Reclasificación‐taxonomíamolecular

La clasificaciónde enfermedades es unpuntode referencia fundamental para la estrategiadeI+D de antineoplásicos y su acceso al mercado, así como para el diagnóstico primario y elabordajeterapéuticoenlaatenciónsanitariaoncológica.Enlamedicinaempírica,laeleccióndel

tratamiento de tumores sólidos (e.g. enfoques basados en cirugía, radioterapia y/o terapiasistémica con poli‐quimioterapia citotóxica clásica y/o fármacos dirigidos) generalmente se

ajusta a protocolos terapéuticos estandarizados según criterios como el tipo anatómico‐histológico de tumor, su estadio, localización y grado de invasión. La clasificación actual de

tumoressólidosmalignossebasaesencialmenteenlalocalizaciónanatómicadeltumorprimarioy en diversos criterios fenotípicos relacionados con la histología e inmuno‐histoquímica

evaluados por microscopía óptica, que durante siglos ha constituido la piedra angular deldiagnósticopatológico [40]. Lanecesidadde replantearelparadigma taxonómicovigente,que

tolera una gran heterogeneidad en términos de mecanismos etiopatogénicos y alteracionesmoleculares críticas dentro de un mismo tipo tumoral anatómico‐histológico, responde a losobjetivosdemejorartantolapronosticacióncomolosresultadosdelosabordajesterapéuticos

actuales. Factores críticos que han impulsado los enfoques estratificados por biomarcadorespredictivosenensayosclínicosentumoressólidosmetastásicossonlacrecientedisponibilidad

de terapias dirigidas con reconocidas diferencias de actividad según el perfil molecular deltumor, y la hipótesis de que la MPE podría mejorar notablemente sus resultados clínicos

generalmentemodestos.

En reconocimiento de la heterogeneidad intrínseca del cáncer y de las limitaciones de laclasificaciónactualparapredecirlaevoluciónclínicadelpaciente,lainvestigaciónoncológicaha

centrado gran parte de sus esfuerzos en la identificación de biomarcadores pronósticos de lahistorianatural ypredictivos de respuesta terapéutica, que apoyen lasdecisionesde seleccióndelrégimenóptimoparacadapaciente.Sehapropuestolanecesidaddeunmarcotaxonómico

dinámicoquepermitaadaptarconstantementelaclasificación,integrandoevidenciaemergentepara refinar o reclasificar entidades existentes o reagrupar subgrupos en nuevas entidades

independientes de histología [25] [22]. A la espera de la revisión de clasificaciones oficialescomo la ICD‐10 (InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems)

de laOrganizaciónMundial de la Salud (OMS), seobservaunaprogresiva implementacióndelparadigmadeestratificacióndetumoressólidos,tantoenlaprácticaclínicarutinariaenlatoma

dedecisiones sobre elusodeMOPsdisponibles, comoen elmarcode la investigación clínica,donde la reclasificación conceptual ha llevado a diseños innovadores de ensayos ‘basket’ y

‘umbrella’(sección2.2.5).Mamaypulmónsondosejemplosnotablesdetumoressólidosqueenlasúltimasdécadashanpasadodeconstituirentidadesclínicasdealtaincidenciaconabordajesterapéuticos homogéneos a convertirse, por segmentación progresiva según criterios

inicialmente histológicos y posteriormentemoleculares asociados a su respuesta diferencial aterapiasdirigidas,enunconjuntodetumorescadavezmenosprevalentes(Figura2)[41].

Figura2ALK = asarcomavfactor recFuente:e

1.2.2

Enel en

1.000anferoz co

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21

prevalencia individual de la mayoría de mutaciones oncogénicas críticas se encuentra en elrango2‐10% [30], y que lamayoríade tumoresmalignos (no segmentados) ya se consideran

enfermedadesrarasporsubajaincidenciay/oprevalencia,lasimplicacionesdelaestrategiadeenriquecimiento para la factibilidad de desarrollos clínicos convencionales no son triviales

(sección2.2.1).

La limitacióndepacientespara llevaracaboeldesarrolloclínicodeMOPsrequieresolucionesinnovadoras para encontrar un balance entre presiones para acelerar el acceso a terapias

prometedoras, el grado de incertidumbre tolerable por reguladores, y la factibilidad de laexperimentaciónclínicaenunplazorazonable[3][16].Estrategiasemergentesparamejorarla

eficienciayflexibilidaddeECAsymaximizarelusodelainformacióndisponibleincluyenelusodevariablesdeeficaciasubrogadas,diseñosinnovadoresadaptativosymétodosalternativosdeanálisis estadístico, e.g. bayesianos y modelización‐simulación [44] [22]. Para facilitar el

reclutamiento, a nivel logístico destacan las redes de colaboración internacionales, lasplataformascentralizadasdegenotipadomultiplexy losensayosumbrella (sección2.2.5) [45].

EnsituacionesenqueresultaprohibitivoreclutarsuficientespacientesparallevaracabounECAenunplazorazonableopordilemaséticosdebidoaindiciosdeeficaciaextraordinariadelnuevo

agenteencontextosclínicossinopcionesterapéuticasseplanteanalternativascomolosensayosnocontrolados(sección2.2.3)[46][47].

1.2.3 Estrategia–industriafarmacéutica

La integración de biomarcadores desde fases tempranas del desarrollo clínico con objeto de

incrementarsueficiencia,frecuentementeligadaaenfoquesdeseleccióndelapoblación,esunade las principales tendencias globales en la I+D farmacéutica. Se observa asimismo un

progresivocambiodeparadigmaenelmodelodenegocioenoncología(sección2.5.2),desdeelenfoqueclásicobasadoendesarrollosquemaximizanelmercadopotencial(blockbusters)haciala estrategia de MPE orientada a terapias de mayor valor terapéutico añadido y precio en

poblacionesreducidas(nichebusters)[7].Eldesarrollodemodeloseconómicosparacompararelretornode la inversión (ROI) entre enfoques empíricos y estratificados es complejo.Aspectos

críticos en laMPE son la incertidumbre asociada a la estimación de incidencia/prevalencia ehistoria natural del estratomolecular y del potencial de ventas (e.g. premiumprice, grado de

adopción, uso off‐label, etc.) y las dificultades del desarrollo clínico derivadas de la bajaprevalencia[29].ElcostedeldesarrolloclínicodeunMOP,principalpartidapresupuestariadela

I+D,puedevariarnotablementeen cada caso concretodependiendodemúltiples factoresqueafectanalaeficiencia,duraciónycostedelosensayosclínicos.Destacanladificultadtécnicayla

inversión adicional en investigaciones translacionales ancilares para la identificar elbiomarcador y validar la utilidad clínica de su determinación por medio de un IVD/coDxapropiado,laprevalenciadelbiomarcadoreneltipotumoral(subgrupoBM+),lacomplejidady

logísticadelaestrategiadecribadoparaidentificarpacientesBM+quepuedeplantearretosdereclutamiento requiriendo cientos de centros, y la eficacia relativa delMOP en los subgrupos

BM+/‐ y población no seleccionada. Las comparaciones con estimaciones del coste de I+D demedicamentos no estratificados son esencialmente especulativas, basadas en premisas y

simulacionescuestionables(sección4.4.3).Aunque laestratificaciónsuponeuna limitacióndeltamaño delmercado potencial, cuyamagnitud depende de la prevalencia del biomarcador de

selección,sehansugeridovariosmecanismosporlosquelaMPEpuedegenerarvaloradicionalyventajascompetitivasparaelpromotor[48]:

22

I+D ‐ potencial reducción de costes y duración, generación de hipótesis: las estrategias deenriquecimiento de potenciales respondedores basado en biomarcadores predictivos

permiten mejorar la eficiencia de la I+D, potencialmente reduciendo tamaño, costes yduracióndeensayosclínicos,yacelerandoelaccesoalmercado,aunqueesdifícilgeneralizar,

ya que al mismo tiempo se plantean dificultades técnicas y costes adicionales por eldesarrolloconcomitantedelcoDxyretrasosycomplicacioneslogísticasenelreclutamiento

desubgrupospocoprevalentes(sección2.2.1).Comoejemplodestacaelrecientedesarrolloclínico completo y aprobación regulatoria del crizotinib en menos de 5 años desde el

descubrimientoinicialdelatranslocacióndeloncogénALK(anaplasticlymphomakinase)enunafracciónminoritaria(5%)deadenocarcinomasdepulmón.Porotraparte, losusosoff‐

label motivados por hipótesis biológicas y estrategias genómicas en la fase de post‐autorización pueden aportar evidencia que apoye el reposicionamiento en nuevasindicaciones(sección2.2.6).

Acceso al mercado ‐ condiciones favorables de P&R: mejoras sustanciales en eficacia y

seguridad en contextos clínicos de mal pronóstico, alta necesidad médica, y limitadaprevalenciaquemitigueelimpactopresupuestario,puedenenconjuntoresultarenpremium

prices y tasasdeadopción clínicamuysuperiores a losobjetivosalcanzados conenfoquesempíricosycompensarlareduccióndelmercado(sección2.5.2).LacomercializacióndelIVD

puede generar nuevas oportunidades para la creación de valor económico, aunque surepartoentreMOPycoDxescomplejo.Aunquenoexistenincentivosregulatoriosespecíficos

paralaMPE,enalgunoscasoslasegmentacióndesubgrupospocoprevalentesdefinidosporbiomarcadores científica y médicamente plausibles puede justificar la designación comomedicamento huérfano (MH) que otorga 10 años de exclusividad de mercado frente a

competidoressimilares(sección3.1.3).

Adopciónpreferencialenlaprácticaclínica:aniveldelpaciente,pormejorasenlaadherenciapor la percepción de ‘personalización’ y eficacia, perfil de seguridad cualitativamente

diferentealaquimioterapia,convenienciadelaadministraciónoral,etc.odeprescriptores,si perciben la utilidad clínica de un biomarcador en la toma de decisiones. La

implementacióndeprogramasdecribadomolecular,de importanciacríticaalactuarcomogatekeeper para la cobertura del MOP, puede constituir un elemento estratégico para

promoversuadopcióninicialycrearbarrerasalaentradadecompetidores.

1.3 Accesoalmercadodeantineoplásicosyco‐diagnósticos

El acceso de un nuevo medicamento oncológico al mercado consta de al menos dos etapas

claramente diferenciadas, autorización regulatoria a nivel central europeo y mecanismosnacionalesdereembolso.MientrasquelosreguladoresevalúanelB/Rdeunmedicamentoenlas

condiciones experimentales del ensayo clínico, la evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) anivel nacional y/o regional se centra en la estimación de su efectividad relativa frente a las

alternativasterapéuticasdisponiblesovalorterapéuticoañadidoenelcontextopragmáticodeun sistema sanitario concreto, generalmente integrando aspectos económicos como la

rentabilidad(Figura3).Lademostracióndeeficienciaeconómica,rentabilidadoC/Edenuevastecnologías sanitarias se ha convertido en la ‘cuarta barrera’ (fourthhurdle)para su acceso almercado y para muchos constituye un listón más elevado que los requisitos regulatorios de

demostracióndecalidad,seguridadyeficacia,ydehecholaautorizaciónregulatoriacentralizada

deuque

Figu

ETS=

1.3.

LosAgenMOP

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23

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ón como.

ECA parapacientes

entebajaseclínica

to en uneficacia

e para laespuestas

gica,etc.)definir ‐

24

junto con los reguladores, agencias de ETS y pagadores‐ estrategias alternativas degeneracióndeevidenciacomoestudiosobservacionalesyregistros(sección2.2.6).

Acceso temprano: los instrumentos regulatorios (autorización condicional en la UE) para

acelerarelaccesoalmercadodenuevosmedicamentosconimportantebeneficioterapéuticopotencial en contextos clínicos graves permiten ejercer una mayor flexibilidad en los

estándares de evidencia clínica y asumir unmayor grado de incertidumbre sobre el B/R(sección3.1.2).

Reclasificacióntaxonómica: la indicación terapéutica autorizada suelehacer referencia a la

entidadtumoraldefinidasegúncriteriosanatómico‐histológicosconvencionales,enelcasode MOPs restringida por el estatus del biomarcador predictivo. No se han aprobadoindicacionesdefinidasporunaaberraciónmoleculardriver independientementedelorigen

tisular del tumor primario (histology‐agnostic). El debate actual requiere unposicionamiento claro de los reguladores acerca de las posibles implicaciones de la

reclasificacióndetumoressólidos,yelvalordelaevidenciadebasketstudies(sección2.2.5)ydelusooff‐labeldeMOPsentumoresconunbiomarcadorpredictivocomún(sección2.4).

Designacióndemedicamentoshuérfanos (MHs): la validez de la segmentación de tumores

comunesbasadaenunbiomarcadormolecularpredictivodeeficaciaaefectosdedesignarelMOP comoMHdependede juiciosde valor sobre suplausibilidadmédica ybiológica. Los

criteriosmuchomásliberalesdelaFDAhanresultadoenelaccesodiferenciala incentivosregulatorios a la I+D y comercialización en comparación con la UE, donde los estratosmolecularesseaceptansóloexcepcionalmente(sección3.1.3).

Variacionespost‐autorización: los requisitos regulatorios de evidencia para justificar una

restricción de la indicación terapéutica a un subgrupo definido por un biomarcadorpredictivo identificadoenanálisis retrospectivos, a vecesporgrupos independientesde la

industriayconinteresesdivergentes,esunaspectocontrovertido(sección3.3.1).

Co‐desarrollodeMOPycoDx:lacoordinacióndelaI+Dyaccesoalmercadodelastecnologíasco‐dependientes IVD y MOP plantea importante retos regulatorios, técnicos, logísticos y

económicos (sección 2.3.3). Marcos normativos diferenciados de medicamentos ydiagnósticos/productos sanitarios otorgan las competencias de regulación a autoridadescompetentes diferentes. Frente a la centralización de la evaluación y supervisión de

medicamentosenlaEMA,hayvariosmecanismosparaobtenerelmarcadodeconformidad‘CE’ de IVDs comerciales, desde auto‐certificación por el fabricante a evaluación de su

validezanalíticay/oclínicapororganismosnotificadosy/oagenciasnacionales(sección3.2).

Combinaciones de MOPs: constituyen importantes estrategias emergentes basadas enhipótesis biológicas para contrarrestarmecanismos de resistencia, pero plantean dilemas

regulatorios acerca de la evidenciamínima de eficacia y seguridad para iniciar ECAs concada combinación, y científicas en la priorización. Para asociaciones de fármacos noaprobados,elmarcoregulatoriovigenterequierecomonormagenerallademostracióndela

contribucióndecadacomponentealefectoterapéuticoenensayosfactorialesomultibrazo,queplanteanimportantesdesafíoslogísticos,médicosyéticos(sección2.2.4)[52][53][39].

25

1.3.2 Evaluacióndetecnologíassanitarias

La necesidad de adaptación de lametodología de ETS a las particularidades de laMPE es el

centrodeuncontrovertidodebateactual(sección4.4.1).FrenteaaquellosqueargumentanquelosmétodosconvencionalescomoelanálisisC/Esonesencialmenteválidos[5],otrosdefiendenquetantolametodologíacomoeltipodeevidencia(e.g.meta‐análisisbasadosenelbeneficioa

nivel poblacional) son inadecuados para caracterizar la heterogeneidad en la respuesta y elbeneficio para el paciente individual, y defienden enfoques holísticos que integren el valor

sanitario y económico de la MPE [54] [55]. Al margen de la consideración de los costesadicionalesdelcribadomolecular,losprincipalesdeterminantesdelC/Edeantineoplásicosson

comunes a enfoques empíricos y estratificados, e incluyen los costes directos del tratamiento(relacionados con su precio, posología y duración), los costes indirectos derivados del uso de

otros recursos sanitarios (e.g. manejo de EAs y hospitalizaciones), y los resultados en salud(supervivencia y calidad de vida) [56]. Los factores que podrían justificar la adaptación de la

metodologíaaaspectosdiferencialesdelaMPEincluyen: combinación o coordinación de ETS/P&R: frente al modelo actual basado en procesos

independientesynosincronizadosdeETSyP&Rparalastecnologíasco‐dependientesMOPsycoDx,queporlogeneralinfravaloranelpreciodelcomponentediagnósticoyresultanen

decisionesdesfasadasodivergentesqueretrasanocomprometenelaccesoefectivoalMOP,sehapropuestolaevaluaciónintegradaocoordinadadeambas(sección4.5.1)[48][57].

perspectivadelanálisis:considerandoademásdecostesdirectosdeltratamiento,losahorros

frente a la prescripción empírica al evitar el uso en pacientes con baja probabilidad derespuesta, pero también nuevos costes generados por formación del personal sanitario,

inversióneninfraestructuraeimplementacióndeestrategiasdecribadoetc.

comparaciones indirectas: la falta de datos de eficacia/efectividad de alternativas

terapéuticas en el subgrupomolecular definido por el biomarcador predictivo, que puedetener además un componente pronóstico que determine una historia natural o respuesta

terapéutica a quimioterapia diferenciales, plantea retos en las comparaciones históricasfrentealaevidenciadelestándardetratamientoenpoblacionesnoseleccionadas.

utilidad clínicadel biomarcador: la falta de consenso acerca de la definición y evidencia

necesaria para su demostración, en particular la magnitud de la diferencia del beneficioterapéuticoentrelossubgruposBM+yBM‐parajustificarlarestriccióndelapoblaciónen

las decisiones de autorización y/o reembolso, y la adopción clínica del marcador/coDx(sección2.3.2).

definicióndelapoblación: ladefiniciónarbitrariadelpuntodecortequedefineelsubgrupoBM+,cuyamodificaciónpuedeafectarsignificativamentealC/E(sección2.3).

La relevancia clínicaparapacientesyoncólogosdelvalor terapéuticoañadidoesun concepto

diferentedelasignificaciónestadística,quepermitedeclararunensayocomopositivoaunqueelbeneficioseamarginaloirrelevantedesdeelpuntodevistaclínico.Noexisteunconsensoclaro

entreprofesionalessanitariosacercadelbeneficiomínimo(enterminostantodeeleccióndelavariabledeeficaciacomodelamagnituddelefectorelativoalestándardetratamiento)encada

26

contexto clínico que se consideraría suficientemente persuasivo para financiar un nuevotratamiento oncológico e incluirlo en guías de práctica clínica para fomentar su adopción

(sección3.3.5) [58] [59] [60] [61]. En cuanto a la rentabilidad, expresada comúnmentepor larazón de C/E incremental (incremental cost‐effectiveness ratio, ICER), en el contexto

estadounidense se observa una actitud de "todo a cualquier coste" con una demandamarcadamenteinelásticaalpreciodeltratamientooncológico,loqueincentivaeldesarrollode

medicamentos marginalmente eficaces con precios extremadamente elevados [62] [63]. Entérminosdeprolongacióndesupervivenciaglobal(OS)olibredeprogresión(PFS),laganancia

demostradacon losantineoplásicosautorizadospor laFDApara tumoressólidosen lapasadadécada era de sólo 2 meses de promedio [64]. El tratamiento del cáncer de páncreas con

erlotinib ilustra tanto la diferencia entre relevancia clínica y significación estadística (ECAformalmentepositivoconunamejoradesólo2semanasenlamedianadeOS)comolaprecariarentabilidad, conestimacionesdel ICERcercanasa500.000USDporañodevidaajustadopor

calidad(AVAC)[65][66][67].

Tabla2Rentabilidaddeantineoplásicosseleccionados

Estrategiasclínicas ICERUSD/AVAC

inhibidordearomatasa(e.g.letrozol*)vs.tamoxifeno*encáncerdemamaavanzadoometastásicoHR+

22.900

trastuzumab*vs.quimioterapiaestándarencáncerdemamaavanzadoometastásicoHER2+

150.000

adicióndeerlotinibaquimioterapiaestándarcongemcitabinaencáncerdepáncreasavanzado

500.000

adicióndepertuzumab*atrastuzumab*+quimioterapiaentratamientodeprimeralíneadelcáncerdemamametastásicoHER2+

715.000

HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2;HR=hormonereceptor;ICER=incrementalcost‐effectivenessratio;AVAC=añodevidaajustadoporcalidad;*=MOPs.Fuente:elaboraciónapartirde[68][69]

1.3.3 Precioyreembolso

En el clima actual de restricciones presupuestarias y acuciante necesidad de optimizar laasignaciónderecursosparamantenerlaviabilidaddelossistemassanitariospúblicos,lagestión

de presupuestos farmacéuticos incluye mecanismos de control de precios, y decisiones decoberturaselectivaanivelnacional,asícomore‐evaluacionesregionalesyaniveldeinclusiónenelformulariodecadahospital.EnlamayoríadelospaísesdelaUElafijacióndepreciosdeMOPs

sebasaenreferenciasexternasasucosteenotrospaísesyenelementosdevalor terapéuticodeterminadosporETS(sección4.2).LosmecanismosdefinanciacióndecoDxsoncomplejos,con

modelosdiferentessegúnelpaís,región,oinclusoentornodeuso(hospitalariooambulatorio).SehapropuestomejorarlosprocesosycondicionesdeP&RdeIVDs,conpreciosmáselevados

acordes con su importancia en la estrategia terapéutica y definiendo claramente laresponsabilidad de financiación [70]. Para evitar retrasos en el acceso efectivo al MOP, en

algunos sistemas sanitarios se recurre a fórmulas transitorias de financiación por la empresafarmacéuticaoporprogramasestatalesdepatologíamolecular(sección4.5.2).Laestrategiade

precios de la industria farmacéutica en el área oncológica ha sido objeto de críticas de granimpacto mediático. La industria argumenta que los precios de MOPs, superiores en variosórdenes de magnitud a quimioterapias en la misma indicación, se basan en la necesidad de

27

garantizarelretornodelainversiónenindicacionesnicho,deformasimilaralosmedicamentoshuérfanos.Sinembargo,ellímite‘queelmercadopuedesoportar’pareceserunaconsideración

centralenlafijacióndeprecioshomogéneamenteelevados,sinaparentecorrelaciónentrecostedeltratamientoylarelevanciaclínicadelosresultadosdelensayoclínicopivotaly/osurobustez

metodológica (sección4.4.4), que intuitivamentepodrían constituir elementosdiferenciadores[71]. Las arduas críticas de profesionales sanitarios se centran en la precaria rentabilidad de

nuevas terapias dirigidas conmodestos beneficios en supervivencia, el fenómeno de escaladaconstante de precios en ausencia de justificaciones clínicamente plausibles, incluso en

indicacionesconvarioscompetidoresquedeberíanejercerunefectomoderador,yenlafaltadediferenciaciónapesarde lamarcadaheterogeneidadenelvalorterapéuticoañadido[72][73]

[74][71].Elimpactomediáticoderecientesdecisionesdeexclusióndenuevosantineoplásicosde los formulariosdegrandescentrosoncológicosporconsideraciones farmacoeconómicashamotivadoalaindustriaareducirlospreciosinicialesencasosconcretos[75].

ElcrecienteimpactopresupuestariodeMOPs,quecomprometelasostenibilidaddelaasistencia

oncológica en sistemas sanitarios públicos, es una de las prioridades políticas de control delgastofarmacéutico[2][76].Seestimaquecasiel15%delos>125billonesdeEURanualesde

costesdirectoseindirectosdelcáncerenlaUEcorrespondenalgastofarmacéuticooncológico.Desde el punto de vista del financiador, la predicción del impacto presupuestario del tándem

MOP‐coDx se complica por las dificultades de estimar la prevalencia del biomarcador en lapoblación elegible a partir de datos limitados del ensayo pivotal, de asegurar el riguroso

cumplimiento de la selección de pacientes por el IVD en la práctica clínica rutinaria, demonitorizar los costes realesdel cribadomolecular, ydemitigar elusooff‐label delMOP,quepuedesuperarenvolumena las indicacionesautorizadas.Estrategiasdemitigacióndel riesgo

económicoincluyenestrictoscontrolesdeprescripciónparaalinearlautilizaciónefectivaconlascondicionesdeautorizaciónofinanciación,yelusodeacuerdosdeentradaorganizada(sección

4.3.3)[77].

Tabla3PreciosdetratamientomensualdeMOPsyotrasterapiasdirigidas

Dianamolecular Tipotumoral Medicamento (MOP*) Precio1(USD)

KITm estromagastrointestinal(GIST)

imatinib* 7.000sunitinib* 11.957

BRAFm melanoma vemurafenib* 12.282EGFRm pulmón erlotinib* 5.756ALKm pulmón crizotinib* 11.950PTCH1 basocelular vismodegib 7.500

EGFRcolon(RASwt)cabeza/cuello cetuximab* 24.092

HER2 mamatrastuzumab* 5.300lapatinib* 5.120pertuzumab* 5.900

VEGF

renal,colon,pulmón bevacizumab 11.684

renalpazopanibsunitinibsorafenib

7.77811.95710.555

1preciopormesociclo,notratamientocompleto(duraciónvariable),segúnpreciosreflejadosen2013Orangebook; *=MOPs. ALK = anaplastic lymphomakinase; BRAF = v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;HER2=humanepidermalgrowthfactorreceptor2;m=mutante;KIT=tyrosine‐proteinkinase;PTCH1=proteinpatchedhomolog1;VEGF=vascularendothelialgrowthfactor.

Fuente:adaptadode[78]

28

1.4 Adopciónensistemassanitarios

La implementación clínica de avances tecnológicos y traducción de la evidencia

farmacogenómicaenlaprácticaclínicaesunprocesomuylento,conunmarcadodesfaseentrelaampliadifusiónde tecnologíasNGSde análisis genómicomasivo en elmarcode investigación

frentealalentaadopcióndeIVDscomercialesdegenotipadosimpleenlaprácticarutinaria[26][79].Debidoalaincertidumbreacercadelautilidadclínicadelamayorpartedebiomarcadores,

el uso de información genómica en la prescripción no es una práctica generalizada, y por logeneral se limita a MOPs, cuya indicación terapéutica autorizada y financiación están

restringidas a pacientes con tumores BM+. Desde la perspectiva del sistema sanitario, laadopcióndelaMPEenelentornoasistencialplanteaconsideracionesadicionalesalosenfoquesempíricosconvencionales.AlmargendelaETSparadeterminarsurentabilidadaefectosdela

inclusiónen lacarteradeserviciosdelproveedor,destaca la implementacióndeprogramasdecribado molecular que requieren importantes inversiones en plataformas tecnológicas,

infraestructuraylogística.Otroaspectoimportanteeslaeducacióndeprofesionalessanitariosypacientes para facilitar la toma de decisiones terapéuticas, con un grado de complejidad e

incertidumbrediferentesa los enfoquesempíricos.Aunque susdefensoresargumentanque laMPEglobalmenteresultaráenunahorroderecursosymejoraderesultadossanitariosa largo

plazo [54], sebasanprincipalmenteenconsideraciones teóricas.Entre lasventajaspostuladasdelosenfoquesdeMPEparalaasistenciasanitariaoncológicadestacan:

Uso racional,mejoras enC/E yahorroglobalde costes: por la financiación restringida de

terapias dirigidas de alto coste en subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de

respuesta,basadoenconsideracionesteóricasperoconlimitadoapoyodeevidencia[80].EnFrancia,elahorroanualporevitareltratamientodel~90%delos15.000casosincidentes

de cáncerdepulmónsinmutacionesactivadorasenEGFRasciendea69millonesdeEUR,frenteauncosteanualdelcribadomolecularde1,7millonesdeEUR[81][82].Lamagnitud

del potencial ahorro depende entre otros factores del precio del MOP, por lo generalsuperior al de antineoplásicos empíricos para compensar la reducción de mercado y

garantizar el ROI, y la prevalencia del biomarcador, que condiciona su impactopresupuestario.

Optimización del B/R por reducción de EAs: el uso de marcadores farmacogenómicos

predictivosde seguridad,quepermitendiscriminar subgrupos conmayorprobabilidadde

experimentarEAsyreducirlaincidenciadeEAsgraves,hospitalizacionesycostesasociados,oresolverineficienciasclínicascomoladosificaciónempírica.ApesardesuC/E(riesgosy

costes evitados) frecuentemente favorable, en la práctica clínica rutinaria su adopciónefectivaesmuylimitada,tantoporlainsuficientevalidacióndelaasociaciónentrevariantes

alélicasyriesgocomopor ladisponibilidaddemarcadoresclínicosalternativosconmayoraceptación[83].

Cumplimiento terapéutico: la menor incertidumbre percibida por el paciente sobre la

probabilidaddeéxitodeltratamiento(valueofknowing)puederesultarenunamejoradelaadherencia, particularmente relevante con MOPs orales de administración crónica, quepodría mejorar los resultados clínicos. La percepción del paciente del impacto sobre la

calidad de vida de la toxicidad crónica de MOPs frente a los EAs agudos de un número

29

limitadodeciclosdequimioterapiaesasimismorelevante.

Tabla4Evolucióndelaoncologíapoblacionalhaciaenfoquesdeprecisión/personalización

Poblacional Transición Personalizadacribado reducciónderiesgosen

todalapoblación,pronosticación

enfoquesmodificadossegúnriesgoensubpoblaciones

estimaciónindividualizadadelriesgo,programasadaptados

diagnóstico histología,órganodeorigen,estático

histología,órganodeorigen,<marcadoresmoleculares

> énfasisenmarcadoresmolecularesdinámicos

estadios extensiónanatómicadelaenfermedad,gradodeinvasiónymetástasis

extensiónanatómica,elementosdeperfilesmoleculares

> perfilesmolecularesderiesgo,heterogeneidadintratumoral

decisiónterapéutica/intervención

segúnórganodeorigenyestadio,empírica‘onesizefitsall’

órganodeorigenyetapa ‐marcadoresmoleculares

> BMsmolecularespredictivos

intervalosdeevaluación

segúnhallazgosclínicosytécnicasdeimagensegúnintervalorutinario

técnicasdeimagen segúnintervalorutinario,marcadorestumorales

temprana;evaluacionesporimagen,seguimientolongitudinalporbiopsiasseriadasymarcadorescirculantes

ensayosiniciales

dosismáximatolerada(MTD)

dosisóptimabiológica(<MTD)

rangodedosistolerablesyactivas,ajusteindividual,combinaciones

exploratoriospoblaciónelegibilidad

histologíaytratamientoprevio;generalmentenocomparativos

histologíaytratamientoprevio,algunosestratificaciónmolecular;nocomparativosyECAs

histología,tratamientoprevio,>>subconjuntosdefinidos/estratificadosporBM–basket/umbrella

Fuente:adaptadode[84]

1.4.1 Infraestructurayanálisisdedatos

UnodelosdesafíosinmediatosdelaMPEesgarantizarlaadopciónrápidaydifusiónampliaen

la rutina clínica de biomarcadores adecuadamente validados. Aunque el número debiomarcadores putativos ha aumentado exponencialmente en la última década por la

disponibilidad de plataformas ómicas, su incorporación en la práctica clínica se limita abiomarcadores mencionados en la indicación terapéutica autorizada de MOPs, cuya

determinación se considera generalmente un requisito obligatorio (gatekeeper) para suprescripciónyfinanciación.LosmétodosdeanálisisincluyentantoIVDcomercialescomoLDTs(laboratory‐developedtests) independientes ofrecidos por laboratorios asociados a hospitales.

Causas de la limitada adopción incluyen la incertidumbre acerca de la interpretación de losresultadosydelacobertura,asícomolafaltadevalidacióndesuutilidadclínica,queentreotros

elementos considera el valor añadido frente amarcadores inmuno‐fenotípicos y citogenéticosclásicos. Por otra parte, la disponibilidad de infraestructura adecuada con actualización

tecnológica periódica, flujos de trabajo eficientes y reproducibles y el cumplimiento deestándares de calidad y acreditación son aspectos críticos para implementar programas de

diagnósticomolecular[85][86].LarecienteevoluciónhaciaplataformasmultiplexyWES/WGS,con claras ventajas informativas y de aprovechamiento de muestras tumorales limitadas

evitandoanálisissecuenciales,planteanuevosdesafíos,incluyendoéticosdecoberturadeMOPsutilizadosofflabel[87][88][89].

30

ElanálisisdeingentesvolúmenesdedatosgenómicossuperaconcrecesencomplejidadycostealdelapropiasecuenciaciónmasivaporWES/WGS,yconstituyeunodelosprincipalesfactores

limitantes a la aplicación rutinaria de técnicas de NGS. El análisis requiere complejasherramientas bioinformáticas y algoritmos, y su interpretación la estrecha colaboración

multidisciplinarentrepatólogos,biólogosmoleculares,oncólogos,estadísticosyespecialistasenbig data. La gestión de datos de múltiples niveles (clínicos, ómicos, imagen, etc.) plantea

importantes retos en cuanto a almacenamiento y organización, definición de ontologías yadopción global de estándares armonizados que permitan su comparación, integración e

interoperabilidaddebasesdedatos.Otrosretossonelmarconormativoquegaranticeunniveldeprivacidadadecuado,yladefinicióndelascondicionesdecomparticióndedatosgenómicosa

granescalaenconsorciosde investigación[42].Objetivosamedioplazoincluyeneldesarrollodebasesdedatosanivelglobal,conuninventarioexhaustivodemuestrasbiológicasdisponiblesy de datos farmacogenómicos asociados, la adopción de historia clínica electrónica (electronic

health records, EHR), y el desarrollo de herramientas de integración dinámica de datos dediversasplataformasómicascomplementarias,basadaseninnovadoresmétodosestadísticosde

análisismulti‐señal[90][91].

1.4.2 Formacióndeprofesionalessanitariosypacientes

La formación continuada del profesional sanitario en disciplinas como farmacogenómica,estadística y oncologíamolecular es crítica para facilitar la adopciónpráctica de laMPE en la

atención clínica rutinaria, ypermitir una correcta interpretaciónde los resultadosdepruebasdiagnósticasmolecularesen la tomadedecisionesterapéuticas,conayudadeherramientasde

apoyo,algoritmosestandarizadosycomitésmultidisciplinarios.Aspectos importantes incluyenla familiarización con el flujo de trabajo pre‐analítico y analítico de una amplia variedad de

técnicas clásicas como inmuno‐fenotipado y genotipado, y emergentes basadas en NGS comopaneles multiplex y WES/WGS, así como la asimilación conceptual de paradigmas como lataxonomíamoleculardetumoressólidos[22][92][93].Aunquelaoncologíaeslaespecialidad

médica con adopción más temprana de la MPE, encuestas recientes sugieren una limitadadifusión de diagnósticosmultiplex en la práctica rutinaria [94] [95] [96]. La identificación de

pacientescontumoresdegenotiposmuyraroseslaprincipallimitaciónactualalafactibilidaddeensayosclínicosdeMOPs,y la integraciónde laasistenciaoncológicacomunitariaescrítica

parafavorecerelreclutamiento.Conlacrecienteconvergenciadeprácticaclínicaeinvestigacióndestacaasimismolaimportanciadelaformacióndeoncólogosajenosalentornoacadémicoen

medicina translacional ymetodologíade ensayos clínicos. La influenciade consideracionesdecoste, impacto presupuestario y rentabilidad en las decisiones de prescripción, consensuadas

entreeloncólogoyelpacienteteniendoencuentalapotencial‘toxicidadfinanciera’deMOPs,yen la incorporación en guías de práctica clínica requiere asimismouna sólida formación parainterpretarlaevidenciafarmacoeconómica[97][98][99][100].

ElpapeldelpacienteenlaMPEpuedediferirenvariosaspectosdelamedicinaempírica.Como

agente co‐decisor en las decisiones terapéuticas y de participación en ensayos clínicos, elpaciente requiere una educación específica para reducir la asimetría informacional frente al

prescriptor/investigadoryllevaracabosupropiaevaluacióndelB/Rdeltratamientoadaptadaa su contexto individual, considerando el grado de incertidumbre asociado y el coste de

oportunidad. La MPE, basada en un concepto integrado de fuerte asociación biológica entrefenotipoygenotipo,diagnósticofiableyuntratamientoconmayorprobabilidaddeserefectivo,

31

resultaparticularmenteatractivapara elpaciente. Sinembargo, el exageradooptimismoen lapercepciónsocialdelprogresobiomédicoasociadoalaMPEsevefomentadoporunapolíticade

comunicaciónnosiemprerigurosaporpartedelaindustriafarmacéutica,dedicadaaenfatizarelconcepto biológico subyacente a paradigmas terapéuticos ‘racionales’ para promocionar la

adopción de terapias dirigidas, a pesar de sus frecuentementemodestos resultados clínicos ycuestionableC/E.Laeducaciónacercadeconceptos complejos comomecanismosmoleculares

deacciónde fármacosdirigidos,eldesarrolloderesistencias,y larelaciónprobabilísticaentrerespuesta y biomarcadores predictivos es esencial para mantener expectativas realistas en

pacientes[17].

1.4.3 Aspectoséticosysociales

LaMPEplanteaproblemaséticosespecíficosrelacionadosconlaequidaddeacceso,perodadalalimitadaexperienciaconenfoquespersonalizadossedesconocenlasimplicacionesagranescala

[101].ElaltocostedeMOPslimitaelaccesoefectivoaltratamientoporrestriccionesaniveldereembolso,ylacargadecopagospuederesultaren‘toxicidadfinanciera’paraelpaciente[102],y tiene una creciente influencia en las decisiones terapéuticas del oncólogo [2]. La baja

prevalencia del biomarcador predictivo puede convertir algunos estratos moleculares detumorescomunesenenfermedadesraraspocoatractivasparalaindustriafarmacéutica,loque

requiere soluciones innovadoras de incentivación y generación de evidencia para no perderoportunidades de desarrollar terapiasmuy efectivas en ‘estratosmoleculares nicho’. Por otra

parte, los modelos estratificados de autorización y/o reembolso se oponen a la accesibilidadindiscriminadaanuevastecnologíasdealtocoste,conelpotencialdeintroduciroacentuarlas

desigualdades.Enestesentido,unaspectocontrovertidosonlasdecisionesdeprescripciónenpacientesBM‐, en los que el test diagnóstico predice unamenor probabilidad de respuesta al

tratamiento(i.e.nolacertezadeausenciadeefectoterapéutico),considerandolaslimitacionesen el valor predictivo del test diagnóstico para discriminar respondedores. La exclusiónsistemática de la indicación terapéutica del subgrupo BM‐, que puede contener un número

considerable de potenciales respondedores, puede plantear dilemas éticos, especialmente encontextos clínicos en que las alternativas terapéuticas sean aún menos satisfactorias que el

efectodelMOPenelsubgrupoBM‐.

LasrestriccionesenelaccesoaMOPsderivadasdelusosistemáticodecriteriosderentabilidaden la ETS han sido objeto de intensos debates. El ACE no constituye una base enteramente

racionalnimoralmenteneutrapara la tomadecisionesdedistribuciónde recursos sanitarios,sinouna aproximaciónmetodológica arbitraria enmarcada dentro del discurso argumentativo

del utilitarismo. Apoya la decisión que maximiza la eficiencia global, valorando el resultadopromedio en la población pero de forma indiferente a la distribución, por lo que susconclusionespuedenestarendesacuerdoconelprincipioformaldejusticia,quepostulaquelos

similares deben ser tratados de manera similar. Esto puede plantear dilemas morales en laasignación de recursos, en particular para oncólogos partidarios de la financiación

indiscriminada de cualquier tratamiento que pueda conferir un beneficio marginal,independientementedesucoste.Esteenfoque‘vitalista’sereflejaenlatendenciaaincluirenel

estándar de tratamiento y guías clínicas cualquier nueva alternativa que demuestre de formaestadísticamente significativaunbeneficio terapéutico incremental, independientementede su

relevanciaclínica.Existeunamarcadacontroversiaacercadeaquiendeberíancorresponderlasdecisiones de distribución de recursos sanitarios finitos, basadas almenos implícitamente en

32

juicios morales que deben integrar premisas no siempre reconciliables como el concepto dejusticia y la contención de costos, para equilibrar las necesidades de la sociedad y de cada

paciente.Eldilemamoralsecomplicaaúnmásporlaampliadifusióndemedidasdelossistemaspúblicos o seguros sanitarios privados para incentivar a la frugalidad del prescriptor (e.g.

presupuestos fijos, barrerasburocráticas)y/omitigar el riesgomoral afectandoa lademandadelpaciente(e.g.copagos).Lasociedaddebereconocerqueenuncontextoderecursoslimitados

sonnecesariaslasdecisionesdepriorizacióny‘racionamiento’delasintervencionessanitarias,queidealmentedebenrealizarseatravésdeprocesosabiertos,públicosyparticipativosdeETS

que consideren múltiples factores, incluyendo C/E, valores sociales y las necesidades desubgruposdepacientes[103].

EnlaMPE,elpacienteotorgasuconsentimientoexplícitoalanálisisdelperfilgenómiconosólodeltumor,sinotambiéndesulíneagerminal,quegeneracontroversiasenbioéticarelativasala

comunicaciónalospacientesysusfamiliaresdehallazgosincidentalesqueconfierenunamayorsusceptibilidad a tumores o a enfermedades genéticas. La protección de datos personales

relativosalahistoriaclínica[104]yperfilesgenómicosenelmarcodelainvestigaciónplanteaimportantes retos logísticos y éticos, dada la imposibilidad de garantizar el anonimato del

paciente,cuyaidentidadpuedesertrazadaapartirdelainformacióngenómica.Lapropuestaderevisión del marco normativo de protección de datos en la UE (Directiva 95/46/CE) [105]

pretendearmonizar lasnormasnacionalesygarantizar la transferencia transfronterizaseguradedatosenconsorciosdeI+D[106].

1.4.4 Retosyoportunidades

Apesardesurápidodesarrolloypotencial impactoenlaprácticaclínicaoncológicaamedioy

largo plazo, más de diez años después de la secuenciación del genoma humano no parecenhabersematerializadoaúnlaspromesasdelaeragenómica[17].Frentealasprediccionesqueaugurabanunaavalanchadenuevosmedicamentospersonalizadosconeficaciaextraordinariay

toxicidadmínima, los resultadosclínicosde las terapiasdirigidasen tumores sólidoshansidogeneralmentemodestos,conlimitadoimpactosobrelasupervivenciayperfilesdeseguridadno

triviales,ylaquimioterapiaclásicaaúnconstituyelapiedraangulardeltratamientodelamayorpartedetumores.Sinembargo,losúltimostresañoshanregistradoavancessignificativosenla

prueba de concepto de la MPE, que han generado grandes expectativas entre pacientes,profesionalessanitariosypolíticos,alentadasporlaestrategiadecomunicacióndelaindustria

farmacéutica. Estudios clínicos piloto en centros académicos han demostrado la viabilidadpráctica del genotipado rutinario de biomarcadores por paneles multiplex para orientar la

selección(‘matching’)del tratamientosegúnelperfilmoleculardel tumor,aunqueelbeneficioincrementaldelaestrategiaentérminosderesultadosterapéuticosclínicamenterelevantesaúnnosehaestablecido[107].Anivelregulatorio,laFDAhadesarrolladounprocesodeevaluación

conjunta de MOPs y sus correspondientes IVD (companion diagnostics, coDx), consideradostecnologías co‐dependientes [108]. Varios tándemsdeMOPs/coDx co‐desarrollados siguiendo

esteparadigmahancambiadoradicalmenteel abordaje terapéuticode subgruposmolecularesde tumores sólidos comunes de mal pronóstico, destacando los inhibidores de quinasas

vemurafenibydabrafenibparaelmelanomaconmutacionesenelgenBRAFV600ycrizotinibparaelcáncerdepulmóncontranslocacionesenALK.

33

Tabla5PotencialesventajasdelenfoquedelaMPE

Industriafarmacéutica Sistemassanitarios

redefinicióndeprioridadesestratégicas reduccióndecostesyduracióndeI+D condicionesfavorablesdeP&R ¿incentivosregulatorios? mejorasenadherencia adopciónpreferencial

mejoraB/Rporusoracional posibleahorrodecostesporcoberturasóloen

BM+ reduccióndeineficienciasclínicas prevencióndeEAs/hospitalizaciones/costes ¿mejoraenadherencia? alternativaseficacesensubgrupos

Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[109][110][17]Las barreras a la consolidación de la MPE incluyen aspectos organizativos de la industria

farmacéuticaysistemassanitarios,desafíoscientífico‐técnicoscomolaheterogeneidadtumoral,faltadeinfraestructuraadecuadaparaelcribadomolecularyanálisiseinterpretacióndedatos

genómicos,marcosnormativosobsoletosconfaltadecoordinaciónenelaccesoalmercadodeIVD y MOP, necesidades educativas de profesionales sanitarios y pacientes, así como

consideracioneséticasysocialesrelacionadasconlaequidadydistribuciónderecursos(Tabla6)[48] [22] [6]. La EuropeanAlliance forPersonalisedMedicine ha propuesto como áreas claveaumentar la financiación de I+D, garantizar un entorno normativo de autorización y P&R

adecuadoquefaciliteelaccesotemprano,lamejoradelaeducaciónyformacióndeprofesionalessanitarios, nuevos enfoques para el reembolso y la ETS, y el reconocimiento global del valor

socio‐sanitariode la estrategiadeMPEyenparticularde losdiagnósticos comocomponentesintegrales.Almismotiempo,sepresentanunaseriedeoportunidadesparafacilitareldesarrollo

yadopcióndelaMPE,comolacrecienteimplementacióndeplataformasdecribadomoleculardealtorendimiento(panelesmultiplex),diseñosadaptativosdeensayosclínicosparamaximizarla

eficiencia en poblaciones muy reducidas, enfoques alternativos de generación de evidenciaclínica en el contexto de la atención oncológica rutinaria (real world data), incentivos

económicos a la innovación como modelos innovadores de financiación de la I+D concolaboraciones público‐privadas y estrategias de fijación de precio basadas en el valor, y laactualrevisióndelmarconormativodeIVDs.

34

Tabla6Particularidadesdelaoncologíapersonalizada/estratificadaGeneral diferenciación de estrategias: estratificación binaria vs. personalización basada en

multiplex/NGSymatching pruebadeconcepto:faltaevidenciasobrebeneficioterapéuticodeestrategiade‘matching’ C/Edeestrategia:faltademostracióndeahorrodecostesymejoraderesultadossanitarios

Biología

tumoral

algoritmosdeseleccióndevariantes‘accionables’terapéuticamente heterogeneidadintratumoralespacialytemporal:biopsiasmúltiplesylíquidas contextohistológico–limitacióndeextrapolacionesdeeficaciaenotrostumoresBM+ mecanismosderesistencia,redundanciafuncional validacióndelbiomarcadorpredictivo

Desarrollo

tecnológico

análisis bioinformático integrativo: datos ómicos, clínicos, imagen, historia clínicaelectrónica

interpretacióndedatosgenómicoscomplejos,herramientasdeapoyoalclínico seguimientolongitudinal:biopsiaslíquidasnoinvasivas infraestructurarecolección,gestiónyanálisisdebigdata definiciondeontologías/estándaresparainteroperabilidaddebasesdedatos

I+Dclínica

impactosobreparadigmasdeI+D: taxonomíamolecular,evidencian‐of‐1,realworlddata estratosmolecularesraros:diseñosinnovadores,alternativasaECAs integraciónbench‐to‐bedside:preclínica–translacional–clínica coordinaciónco‐desarrolloIVDycoDx plataformasdesecuenciación/genotipadoparacribadomolecular combinacionesracionales:priorización,diseñosfactoriales,seguridad

Reguladores

diferentemarconormativoIVDyMOP, utilidadclínicaIVD reclasificacióntaxonómica:indicaciónagnósticadehistología alternativasgeneracióndeevidencia:estudiosobservacionales,registros,realworlddata restriccionesfarmacogenómicaspost‐autorización farmacovigilancia:usosoff‐label combinaciones–evidenciacontribucióndecadacomponente incentivos:criteriosdedesignacióndeMHs¿estratosmedica/biológicamenteplausibles?

ETS+P&R metodologíaETS:¿necesidaddeadaptación?

fragmentaciónprocesosETSyP&RdeIVDyMOP,diferenciasnacionales–¿armonización? P&RcoDx:definirvalor,generacióndecódigos‐retrasosaccesoefectivoMOP sostenibilidad–acuerdosdefinanciacióndelcribadomolecularporindustriafarmacéutica paradigmaNGSindividualizado:impactopresupuestarioyC/E

Atención

sanitaria

infraestructura: inversionesiniciales(plataformacribado,NGS),formación costesoperacionales:logística,análisiseinterpretación estandarización,controldecalidad,acreditación colaboracióninterdisciplinarias(moleculartumourboard) resultados:transparencia,herramientasdeapoyo,¿utilidadclínica?

Educar profesionalessanitarios:genómica,estadística,farmacoeconomía,etc.

pacientes:expectativasrealistas,participaciónenensayosclínicos,proteccióndedatos investigadoresclínicos:integraciónmultidisciplinaria

Ética

protección/propiedaddedatos,consentimientoinformado,privacidad comunicacióndehallazgosincidentales desigualdadesenelacceso excepcionalismogenético

Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[111][17][112][42][109][110][113]

35

1.5 Objetivosymetodologíadelestudio

El objetivo del trabajo de investigación es proporcionar una visión integral del desarrollo yacceso al mercado de antineoplásicos dirigidos específicamente a subgrupos de pacientes

definidospor lapresenciadeunbiomarcadorpredictivo, determinadoporel correspondienteIVD,enelmarcodelamedicinaestratificadaodeprecisión.Elanálisisabarcadiversosfactores

quecondicionan la I+D,marconormativoyautorización regulatoria,ETSy fijacióndeP&RdeMOPsydiagnósticos.Elestudioestádivididoentrescapítulosdedicadosalasparticularidades

científico‐técnicas y económicas de la I+D de MOPs y biomarcadores/IVDs asociados, a suevaluación regulatoria con un análisis detallado de la experiencia de autorizaciones

centralizadas de antineoplásicos en las últimas dosdécadas en laUE, y por último a la ETS ydecisionesdeP&Ranivelnacionalquecondicionansuaccesoefectivoalmercado.Sebasaenuna revisión delmarco normativo, literatura científica, entrevistas con expertos y en análisis

sistemáticosde los informesde evaluación regulatoriayETSdeMOPsyotrosantineoplásicosautorizadosenlaUEenelperiodo1995‐2014.

Investigaciónydesarrollo:Elanálisisretrospectivodelasestrategiasdedesarrolloclínicode

MOPsenlaúltimadécadaytendenciasemergentes,quesirvecomopuntodepartidadelavisiónintegradadesuaccesoalmercado,pretendeproporcionar ‘perfilesheurísticos’de losensayos

clínicosdeMOPsque informen lasnecesidadesde evidencia, factibilidady aspectos generalesdeldiseñoenelcontextodelaMPEenoncología.Seabordanlasestrategiasdedescubrimiento

de MOPs, desafíos científicos como la heterogeneidad tumoral, resistencias y el uso decombinacionesdeterapiasdirigidas,ylasprincipalesdiferenciasmetodológicaseneldesarrolloclínico, como enriquecimiento de la población basado en biomarcadores predictivos que

requieren la implementación de programas de cribado molecular. Se discuten estrategiasemergentes como diseños adaptativos, basket studies, y diseños personalizados basados en

algoritmosdeasignación ‘racional’deterapiasespecíficasconelperfilmoleculardel tumordecada paciente (matched therapies), así como nuevos paradigmas de generación de evidencia

fueradelcontextoexperimentaldeECAsconvencionales(e.g.ensayospragmáticos,registrosdepacientes, real‐worldevidence, protocolosdeusooff‐label). Estos enfoques innovadores tienen

importantesrepercusionessobrelageneracióndeevidenciaparaapoyarelaccesoalmercado,ypodríanrequeririmportantesadaptacionesenlaautorizaciónregulatoria,ETSyfinanciación.En

cuanto a los biomarcadores farmacogenómicos predictivos determinados por loscorrespondientes IVDs/coDx, la discusión aborda aspectos relativos a su descubrimiento yvalidaciónanalítico‐clínica,lademostracióndesuutilidadclínica,laplanificacióndelaestrategia

deco‐desarrolloconelMOP,laevaluaciónregulatoriaylasimplicacionesparaelreembolso.

Registro:Sepresentaunavisióngeneraldelmarconormativodemedicamentosen laUE,conespecialatenciónalprocedimientocentralizadodeevaluaciónporlaEMAyalosinstrumentos

regulatorios para incentivar el desarrollo y acelerar el registro de MOPs (e.g. medicamentoshuérfanos,autorizacionescondicionales,adaptivepathways),ydelaregulacióndeIVDsenlaUE,

incluyendo la reciente propuesta de reforma legislativa. El análisis retrospectivo de lasautorizacionesinicialesyextensionesdeindicacióndeantineoplásicosenlaUEenlosúltimos20

añosabordalasestrategiasregulatorias,metodologíadeensayospivotalesyevidenciaclínicadeeficacia y seguridad, resaltando las principales diferencias entreMOPs y abordajes empíricosclásicos con terapias dirigidas no estratificadas y quimioterapéuticos citotóxicos de amplio

espectroentumorescomunes,yposiblesimplicacionesparalaevaluaciónfármaco‐económica.

36

ETS,fijacióndeprecioyfinanciación:LasecciónrelativaalaETSabordalasparticularidades

de losMOPs,queplanteanescenarioscomplejosdesdeelpuntodevista fármaco‐económicoyretosparalascomparacionesindirectasconotrastecnologíasenelsubgrupomolecularconcreto.

Aunque se han postulado repetidamente las ventajas en coste‐efectividad de la MPE y supotencialparareducirelgastooncológicoatravésdelusoracionaldeterapiasdirigidasdealto

coste,losargumentossonesencialmenteteóricosynoconsiderancostesadicionalesasociadosaldiagnósticoinicialyseguimientointensivo(e.g.programasdecribadomolecular,perfilesómicos

integrales,marcadorestumoralesytécnicasdeimagenfuncional),cuyamagnitudpuedellegarasuperarloscostesdelpropiotratamientofarmacológico.Elestudioanalizalasparticularidades

metodológicasdelaETSdeMOPseIVDs/coDx,ydiscutelasposibilidadesdeintegracióncomotecnologías co‐dependientes frente al modelo actual de evaluación y financiación pormecanismos independientes. Las consideraciones de equidad y disparidades de acceso a

tratamientos oncológicos, con costes superiores en órdenes demagnitud a los de otras áreasterapéuticas,sediscutenenelmarcodelacontroversiaactualsobrelajustificacióndelestatus

excepcional de financiación para la MPE, cuyo creciente impacto presupuestario podríacomprometerlasostenibilidaddelossistemassanitarios.LaseccióndeP&Rpresentaelmarco

normativoenlaUE,ylasprincipalesdiferenciasenloscincomercadosprincipales(ReinoUnido,Alemania,Francia,ItaliayEspaña)entérminosdeprocedimientos,evidenciaclínicarequerida,

metodologíadeETSyanálisisfármaco‐económico,yelusodefórmulasinnovadorasdeacceso.Otros objetivos abordados son el análisis descriptivo de factores científicos, sanitarios,

económicos, estructurales, sociales y normativos que condicionan la compleja estrategia depreciosdeantineoplásicosdelaindustriafarmacéutica,ladinámicadelasnegociacionesconlasautoridadessanitariasyenúltimotérminoladecisiónfinaldeP&R.

MetodologíaA partir de una búsqueda sistemática de medicamentos autorizados por vía centralizada

evaluados por la EMA en el periodo 1995‐2014, se identificaron todos los candidatoscorrespondientes al área terapéutica L (antineoplásicos e inmuno‐moduladores) según la

clasificación ATC. El análisis se limitó a nuevas entidades moleculares (incluyendo nuevasformulaciones, derivados modificados covalentemente) con actividad antineoplásica directa

(fármacos citostáticos y/o citotóxicos, incluyendo hormonales) destinadas al tratamiento deindicaciones oncológicas (tumores sólidos y hematológicos malignos), excluyendo terapias

paliativas de soporte (e.g. antieméticos, analgésicos), abordajes preventivos, agentes dediagnóstico invivo,medicamentos biosimilares y genéricos, duplicados con nombre comercial

diferente y expedientes de registro basados en consentimiento informado. En total, seidentificaron 222 tándems medicamento‐indicación, incluyendo 87 entidades molecularesúnicasquecumplieronconloscriteriosdeinclusión/exclusión,entrelosqueseencuentran25

MOPs,definidoscomoantineoplásicosdirigidosespecíficamenteasubgruposdepacientescuyostumores se caracterizan por la presencia de un biomarcador predictivo especificado en la

indicación terapéutica autorizada, determinado por el correspondiente IVD/coDx. Lainformaciónrelativaalmedicamento,indicación,desarrolloclínicoylaevaluaciónregulatoriade

la solicitud de autorización inicial y extensiones o variaciones de indicación a otros usosterapéuticos en el mismo tipo tumoral (diferentes líneas de tratamiento, subgrupos,

combinaciones,etc.)oennuevostiposanatómico‐histológicosseobtuvoapartirdelosinformespúblicosdeevaluación(Europeanpublicassessmentreport,EPAR)decadatándemmedicamento–indicación,disponiblesenlapáginawebdelaEMA.LosdatosrelativosalaETSy/odecisiones

37

deP&Rdeproductos individuales seencuentranen los informesdeevaluaciónen laspáginaswebdeNICEparaInglaterra/GalesySMCparaEscocia,G‐BAparaAlemania,HASparaFrancia,

AIFA y Gazzetta Sanitaria para Italia, MSSSII, AEMPS y suplementos del nomenclátor paraEspaña. Para las comparaciones con el estatus de autorización en EEUU, se utilizó como

referencialabasededatospúblicaDrugs@FDA.Otrasfuentesdeinformacióncomplementariasconsultadas incluyen los registros de estudios clínicos ClinicalTrials.gov y EudraCT, y para

verificación de datos sobre el diseño y resultados de los estudios clínicos pivotales, laspublicaciones correspondientes identificadas en Medline. Para la construcción de la base de

datos de acceso al mercado de antineoplásicos, se definieron como campos relevantes paraextracciónsistemáticaycodificación/normalizaciónlassiguientescaracterísticasrelativasa:

Medicamento: principio activo (international non‐proprietary name, INN), nombre

comercial, mecanismo de acción farmacológico (diana molecular, clasificación funcional),

código ATC, estructura molecular (síntesis/químicos vs. biológicos/biotecnológicos),promotor.

Indicaciónterapéutica/población: indicaciónaprobada,origenanatómico‐histológicodel

tumorprimarioysub‐clasificaciónenáreasterapéuticas(tumoressólidosvs.hematológicos;grupos según sistemas/órganos de origen), línea de tratamiento, monoterapia vs.

combinación,duracióntratamiento,víadeadministración.

Biomarcador/IVD: analito, característica, metodología analítica, estrategia deenriquecimiento,relaciónconmecanismodeacción.

Desarrolloclínico:diseñodeestudio(s)pivotal(es)[ensayocontroladoaleatorizado(ECA),

brazoúnico,otros],variableprincipaldeeficacia[OS,PFS,RR,otros],númerodepacientesincluidos en ensayo(s) pivotal(es), enmascaramiento, comparador y tipo de comparación

[add‐onohead‐to‐head].

Evidencia eficacia clínica: resultados de variables principales y secundarias de eficacia(gruposexperimentalycontrol,hazardratio,significaciónestadística‐valorp).

Procedimientoregulatorio:procedimiento,fechasclave[solicitud/inicio,opinióndeEMA,

autorizaciónpor laCE]y tiemposdeevaluación; tipode revisión [aceleradavs. estándar],tipo de autorización [normal, condicional, en circunstancias excepcionales; inicial vs.

extensióndeindicación],designaciónhuérfana.

ETS y P&R: campos básicos = procedimiento, recomendación final, fecha publicación,demoravs.autorizaciónregulatoria–paraSMC(UK),AIFA(IT),MSSSI(ES).

‐ NICE (UK): razón de coste‐efectividad incremental (ICER en GBP/AVAC, rango),costedetratamiento/paciente,casosanualesestimados,patientaccessscheme,end‐of‐lifecriteria,co‐evaluacióndelIVD/coDx.

‐ G‐BA (DE): beneficio terapéutico incremental, población, comparador relevante,rangodeincidenciaoprevalencia,costesdetratamientoanualyporciclo.

‐ HAS (FR): beneficio terapéutico incremental, comparador relevante, costes de

38

tratamiento,rangoincidencia/prevalenciaanual.

LaestrategiadebúsquedabibliográficaenMedline/Pubmed(Ovid)yEconlit(EBSCO)sebasóentérminos relevantes (pharmaceutical/drug/biomarker development, in vitro diagnostics,

companion diagnostics, stratified medicine, targeted therapies, precision medicine/oncology,personalisedmedicine/oncology,ICER,economicevaluation,healthtechnologyassessment,pricing

and reimbursement, value, etc.) y referencias identificadas en revisiones y publicacionespertinentes.

La construcciónde labasededatosy losdiferentesanálisis se realizaron conMSExcel2010.

Dependiendo de la pregunta planteada, los análisis se refieren al número de procedimientosregulatorios (que pueden englobar más de una indicación terapéutica en un mismoprocedimiento) o al número de indicaciones terapéuticas independientes (e.g. análisis de

características de estudios pivotales). En casos poco frecuentes de expedientes de registrobasadosenmásdeunensayopivotalparalamismaindicación,sepriorizaelensayoconsiderado

principalenelEPARoinformesdeETS.

39

2. INVESTIGACIÓNYDESARROLLO

Learningislikerowingagainstthetide:uponleaving,yougoback.

BenjaminBritten

Eldesarrollodemedicamentosinnovadoresesunprocesolargoycomplejo,asociadoaunaltonivelderiesgo.Seestimaquesólounadecada5.000‐10.000moléculasevaluadasen las fasesinicialesdedescubrimientollegaráasercomercializada[114].Unrecienteanálisisdelacartera

de I+D de las 50 principales empresas farmacéuticas señala que sólo cerca del 10 % de loscandidatos completan la fase de desarrollo preclínico, y sólo uno de cada seis que entran en

investigación clínica finalmente obtienen la autorización de comercialización, con ampliavariabilidad entre áreas terapéuticas [115]. Se observa una clara tendencia en las últimas

décadas a la progresivadisminuciónde la eficiencia económicade la I+D farmacéutica global,expresada frecuentemente como el númerodenuevosmedicamentos aprobadospor cadamil

millones de USD invertidos en I+D, con una pauta de reducción a lamitad aproximadamentecada9años, loqueenconjunto representaundescensosuperiora80vecesdesde1950si se

ajusta por inflación [116]. Análisis financieros han indicado la cuestionable sostenibilidad delenfoqueactualdeI+Dparagarantizarelretornodelcapitalinvertido[117].Entrelasprincipalescausas se han citado la dificultad de descubrir tratamientos más seguros y eficaces que los

disponibles enalgunasáreas terapéuticasy las crecientesexigenciasdeevidenciadeagenciasregulatorias.Sinembargo,datosrecientesobservanunaestabilizacióndelgastoenI+D,queen

lasúltimasdosdécadashabíaexperimentadounconstanteincrementointeranualcercanoal9%,conuna inversión total en2013de137.000millonesdeUSD [118].Respondiendoal objetivo

principal del estudio de aportar una visión multidisciplinar que integre aspectos científico‐sanitarios y económicos, se dedica un capítulo a la discusión detallada de aspectos

seleccionadosdelaI+D,enfocadaenlasparticularidadesdelaMPE.LaimportanciaeconómicadelafasedeI+Desfundamental.Porunaparte,sucosteagregado,queenestimacionesrecientes

superalos2billonesdeeurospormedicamentolanzado,tieneunarepercusióndeterminanteensuprecio,conobjetodegarantizarelretornodelainversióndelaindustriafarmacéuticaenI+D.Porotraparte, losestudiosclínicosdeterminanlaevidenciadisponibleparaelregistro,ypara

determinarelvalorañadidoyposicionamientoterapéuticoenelmarcodelaETSydecisionesdeP&R. El análisis sistemático de las estrategias de investigación clínica en elmarco de laMPE

oncológica, con gran heterogeneidad en hipótesis, diseños y resultados, proporciona perfilesheurísticos acerca de los ensayos, la factibilidad de diferentes diseños de estratificación, y

plantea la necesidadde considerar alternativas para la generaciónde evidencia en subgruposmolecularesmuyraros.

Enlaúltimadécada,laoncologíasehaconvertidoeneláreaterapéuticamásimportanteparala

industriafarmacéuticaentérminosdenúmerodecandidatos,ensayosclínicosygastoagregadoenI+D[119][11].Sinembargo,apesardelosgrandesavancescientíficosenlacomprensióndelabiologíatumoraleidentificacióndepotencialesdianasmolecularesparaterapiasdirigidas,del

uso sistoncolog

medicamobtener

(fase3)posibles

han citaheteroge

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selecciópreclínic

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raro(5%ALK+.

Figura4

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yectos de I+dores, en gr

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ntranenlafaoenlaúltim

entenosupeoclínicode

o los mecanD como las

diosclínicosoptimizació

22].Unimpoológica derollo preclín

esdeI+D[1personalizac

+D farmacéuran parte co

MPE [11]. La puede resu

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e de la inven el desarr

aseclínicadaetapadeld

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nismos delimitaciones

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23].Anivelgión, y se es

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K crizotinib,oncogénico

ulatoriaporl

zación;P&R=rtirde[126].

ersión en I+rollo de nu

deI+Dnollegdesarrollocl

%[120].Entrosoncológico

resistencias de losmod

queseñalicsis, y el di

digmaemergi.e. biomarc expectativa

globalseapstima que e

ógica incorpiales criterio

ón de resultsarrollos clín

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40

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tadosnicos

añosgrupo

SCLC

bolso.

Tablla7Descubrimien

Dianadescubrimiento1ABL 1960

EGFR 1978

KIT 1998

BRAF 2002

ALK 2007

Figura5Tiempo1descripcioninicial

ntoydesarrollosc

TipotumBM/prevleucemiaPh+(>95pulmónEGFRm(GISTKITm(80melanomBRAFV600

pulmónALK(5%

sdedesarrollocldeimplicaciónenla

clínicosdeMOPs

moralvalencia

InEE

CML5%)

5.0

10%)17

0%)6.0

maE(50%)

34

)8.5

ínicoyautorizaciapatogénesisdeltipo

seleccionados

cidenciaanual,EUU000

7.000

000

4.000

500

ón(FDA)deMOPotumoralconcreto.

MOPs

imatinib,dasatininilotinib,bosutinierlotinib,gefitinib

imatinib

vemurafenib,dabrafenibcrizotinib,ceritinib

PsseleccionadosFuente:elaboración

ResuMOPs

b,ib

RR905yOS

b,afatinib RR75PFS1RR55PFS2RR77PFS7RR55PFS6m

propiaapartirde[1

ltadosclínicoss0%S90%5%11m,OS31m5%27m,OS58m7%7m,OS10m5%m70%,OSn/a

127][128]

ResultadquimioteRR35%5yOS70%RR30%PFS5m,ORR5%OS20mRR10‐20PFS1.5mRR25%PFS4‐6m

dosclínicoserapia

%

OS24m

%m,OS8m

m,OS12m

41

42

LafasedeI+Ddeunmedicamento,apoyadaenresultadosdela investigaciónbásicaprevia,secentraenlosestudiospreclínicosyclínicosnecesariosparademostrarlaseguridadylaeficacia

de un fármaco candidato y obtener su aprobación regulatoria en una indicación terapéuticaconcreta.Apesardequepuedevariarconsiderablementedependiendodeltipodemedicamento

ocontextoclínico,sereconoceuncaminocríticocomún(Figura4):

La investigación básica en el contexto de la I+D farmacéutica engloba estudios deelucidación de mecanismos etiopatogénicos del tumor para identificar potenciales dianas

terapéuticasyestudios funcionalespara suvalidación.En la fasededescubrimiento (drugdiscovery) se identifican fármacoscandidatos capacesde interferir condianasmoleculares

y/oprocesoscelularesocausarunefectofenotípicocomolacitotoxicidad.Lainvestigacióntranslacional abarca objetivos muy variados, desde transferencia de conocimientogenerado en la investigación básica a incorporación en la práctica clínica diaria de

resultadosclínicos[129][125].

El desarrollo químico‐farmacéutico (chemistry,manufacturingand controls, CMC) tienecomo objetivos optimizar la formulación galénica, garantizar la reproducibilidad de la

fabricación,calidadyestabilidaddelprincipioactivoyproductoterminado,ysellevaacaboenparaleloalosestudiospreclínicosyclínicos.

Losestudiospreclínicosono‐clínicosgeneran informaciónsobreelperfil farmacológico‐

toxicológicodelcandidato,esencialparalasdecisionesdedesarrolloydiseñodelosensayosclínicos.Losestudiosdefarmacologíaprimariaevalúanelmecanismodeaccióndelfármacoparaexplorarsueficaciaenpotencialesusosterapéuticos,enparticularsiexistenmodelosin

vivo adecuados de los tumores de interés. La extensa batería pre‐establecida de ensayostoxicológicos in vitro (e.g. sobre líneas celulares, genotoxicidad) e in vivo en modelos

animales relevantes (e.g. administración crónica, reprotoxicidad) pretende establecer losmárgenes de seguridad y rangos de dosis iniciales, y caracterizar posibles reacciones

adversasyórganosdianade la toxicidad,aunque laextrapolaciónahumanosescompleja.Los antineoplásicos para indicaciones de cáncer avanzado se acogen a un programa pre‐

clínicoabreviado[130].

El desarrollo clínico suele dividirse en las fases I a IV a efectos de la clasificaciónregulatoria, según elmomento de realización del ensayo y sus principales objetivos en elcontexto del desarrollo (seccion 2.2). Generalmente las fases 1‐3 se llevan a cabo pre‐

autorización,ysusresultadosconstituyenlaevidenciadeeficaciayseguridadclínicasenelexpediente de registro, mientras que los estudios de fase 4 o post‐marketing se realizan

generalmente en condiciones pragmáticas de utilización del medicamento ya autorizado[131].

43

2.1 Investigaciónbásicaytranslacional

2.1.1 Descubrimientoyvalidación

Laestrategiadeidentificación,caracterizaciónyvalidacióndepotencialesdianasterapéuticasesuno de los puntos claves que determinan el éxito posterior de la I+D. La identificación de

alteracionesespecíficas(e.g.mutaciónpuntual,translocación)característicasdetipostumoralesconcretos se ha visto enormemente facilitada en la última década por consorcios de

investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA) [132]. Estas iniciativas de análisisgenómico a gran escala integran los resultados del análisis sistemático de miles de tumores

primariosylíneascelularesconvariasplataformastecnologíasómicas(WES/WGS,hibridacióngenómica comparativa, proteómica etc.) y abordajes complementarios como cribados de

letalidadsintéticayestudiosdeasociación.Para ilustrar lacomplejidadde labiologíatumoral,enunre‐análisisagregandodatosde12tipostumoralescomunesseidentificaronmásdemedio

millóndemutacionessomáticasdiferentes,aunquelasvariantesrecurrentesseconcentrabanenunos centenares de genes, la mayor parte implicados en redes de señalización molecular yprocesoscelularesbásicos(e.g.ciclocelular,transcripción,mecanismosdereparacióndeldaño

alADN,etc.)[133].Lacrecientelistadegenesimplicadoscausalmenteenelprocesooncogénico,conmásde600incluidosactualmenteenelCancerGeneCensus,hageneradocientosdehipótesis

terapéuticas[134][135].Suevaluación,validaciónypriorizaciónparalaexplotaciónterapéuticaesengranmedidaunejercicioadhoc,concriteriosdedecisiónnoarmonizados.Apesardelgran

númerodehallazgosdeinterésbiológico,muypocasvariantestienenrelevanciaclínica,i.e.son‘accionables’ o susceptibles de intervención farmacológica (druggable) con enfoques

convencionales, generalmente centrados en inhibición de la actividad enzimática o de lainteracciónreceptor‐ligando[136].Sinembargo,aunqueunaaberraciónmolecularcríticanosea

accionable, el conocimiento detallado de su función y contexto en las vías de señalizaciónmolecular permite definir estrategias indirectas de intervención farmacológica basadas en lamodulación de dianas terapéuticas relacionadas [137] [138]. El impacto funcional de cada

aberraciónoncogénica,así comosuvalorpredictivoy/opronóstico,esvariableydependientetantodelcontextotisularespecíficocomodelasaberracionesmolecularesconcomitantesenel

tumor concreto. Algunas aberraciones son esenciales para desarrollar ymantener el procesooncogénico(drivermutation),resultandoenelfenómenodedependenciaoadicciónoncogénica

y afectando de forma variable al pronóstico, mientras que otras tienen un impactoaparentementeneutro(passengermutation)peroenalgunoscasosdeterminanmecanismosde

resistenciaaterapiasdirigidas[139].Comoestrategiasdeinvestigacióndestacanlospanelesdelíneas celulares tumorales con anotación fenotípica y genotípica completa, que se someten a

tratamientos farmacológicos con sondas específicas contra dianas moleculares (inhibidores,ARNdeinterferencia)conobjetodeelucidarlosdeterminantesdelasusceptibilidadafármacosdirigidos e identificar biomarcadores predictivos de respuesta, evaluar invitro la eficacia de

fármacosindividualesocombinacionesyproponerpotencialesaplicacionesclínicas[140].

Las principales estrategias de cribado o screening para el descubrimiento de candidatosantineoplásicos incluyen ensayos bioquímicos sobre la diana molecular y ensayos empíricos

[141] [142]. El enfoque fenotípico se basa en la observación empírica del efecto biológico deinterésenlíneascelularestumorales,medidoporparámetros 'clásicos'comolacitotoxicidado

subrogados como la inhibición de lamitosis o parada de ciclo celular. Aunque al observar elefectodirectoelvalorpredictivodeeficaciaesmásintuitivo,elrendimientode losensayosde

44

cribadoempíricoesbajo,yporotraparteeldesconocimientodelmecanismodeacciónlimitalaposterioroptimizaciónmoleculardecandidatos,aunquelamodificacióndesustanciasnaturales

conactividadantitumoralreconocidahasidounaimportantefuentedeantineoplásicosefectivoscomolostaxanos[143][144].Desdelosalboresdelaeragenómicaenoncologíasehaobservado

unatransiciónprogresivahaciaelenfoque‘racional’–enelquesebasalaprácticatotalidaddelos MOPs, basado en la modulación farmacológica selectiva de dianas moleculares. Ventajas

importantessonlaintegracióndelconocimientoacercadeaspectosestructuralesyfuncionalesdeladianaeneldiseñomoleculardemoduladoresselectivos,yelaltorendimientodemétodos

automatizadosdecribadoinicial(high‐throughputscreening,HTS).Además,elatractivointuitivode las hipótesis racionales permite proponer combinaciones basadas en consideraciones

mecanicistasenterapéutica.Un aspecto crítico es la validación exhaustiva de las hipótesis biológicas subyacentes, en

particular de la importancia funcional de la diana en el tumor concreto. La extrapolación deresultados de modelos experimentales in vitro o in vivo al uso clínico presenta muchas

limitaciones en la predicción del potencial terapéutico, incluyendo la magnitud de eficacia,mecanismos de resistencia y problemas de seguridad asociados a la actividad off‐target. El

cambio de paradigma hacia estrategias ‘racionales’ basadas en dianas identificadas en laliteratura científica, y por tanto invariablemente resultando en desarrollos simultáneos y

redundantes por varias empresas, lo que podría constituir una causa importante de ladisminucióndeeficienciadeI+Dglobal[116].Variosanálisissistemáticoshanalertadoacercade

la falta de reproducibilidad de estudios académicos publicados y de su impacto sobre elabandono de proyectos de I+D farmacéutica [145]. La definición de estándares y programasimparciales de validación de dianas terapéuticas putativas y/o de biomarcadores predictivos,

incluyendo la compartición precompetitiva de datos, tiene una importancia crítica paragarantizar la credibilidad científica de la evidencia generada en la investigación biomédica

básica [146] [147] y comoestrategia demitigaciónde riesgos en la tomadedecisiones sobreinicio o transferencia de proyectos [123]. En la validación funcional in vivo de hipótesis

biológicasdestacanlosmodelosmurinosmodificadosgenéticamente(e.g.ratonestransgénicos,knock‐out/in), que recapitulan el fenotipo asociado a mutaciones de oncogenes y supresores

tumorales,perosonenfoquesreduccionistasnorepresentativosde lacomplejidadgenéticadelos tumores humanos primarios [148]. Alternativas emergentes son modelos basados en

xenoinjertos, tanto clásicos de líneas celulares como de tumores primarios derivados delpaciente(patient‐derivedxenografts,PDXs)conmejorpotencialpredictivoenlaextrapolacióndeeficacia a tumores humanos, y recientemente se han propuesto co‐ensayos preclínicos con

avatares[149].

PartiendodelainformaciónpublicadaenlosEPARsdeMOPsautorizadosenlaUEenelperiodo1995‐2014, y de una revisión de las publicaciones científicas acerca de su farmacología, se

analizaronlasestrategiasgeneralesdedescubrimiento.Delas25nuevasentidadesmoleculares,14 (54%) aportaron un mecanismo de acción innovador (first inclass). En cuanto al tipo de

producto, el grupomayoritario eran fármacos químicos de síntesis (18; 69%), destacando losinhibidores de quinasas (14) de menos especificidad por la diana molecular, frente a sólo 7biológicos/biotecnológicos, en su mayoría anticuerpos monoclonales (Tabla 8). En su

descubrimientoseutilizóelenfoqueracionalbasadoenladianamolecular,exceptoendoscasosdecribadofenotípico(trióxidodearsénico,trametinib).

45

Tabla8CaracterísticasfuncionalesdeMOPs

MOP Sint‐Fx Dianaprincipal(+otras) Observaciones

SEÑALIZACIÓNINTRACELULAR‐ADICCIÓNONCOGÉNICAimatinib* C K BCR‐ABL,KIT,PDGFR dif.indicaciones

nilotinib C K BCR‐ABL(KIT, PDGFR)

dasatinib C K BCR‐ABL(KIT,SRC,PDGFR)

bosutinib C K BCR‐ABL(SRC) act.BCR‐ABLT315I

ponatinib C K BCR‐ABL act.BCR‐ABLT315I

vemurafenib* C K BRAFV600 selectivomutante

dabrafenib C K BRAFV600 selectivomutante

trametinib* C K MEK1/2 alostérico

crizotinib* C K ALK(c‐MET) reposicionado

erlotinib* C K EGFRm preferentemutante

gefitinib C K EGFRm preferentemutante

afatinib C K EGFRm (HER2,HER4) irreversible

lapatinib* C K HER2(EGFR) irreversible

SEÑALIZACIÓNEXTRACELULAR‐ADICCIÓNONCOGÉNICA(+ADCC)cetuximab* B M EGFR +ADCC

panitumumab B M EGFR +ADCC

trastuzumab* B M HER2 +ADCC

pertuzumab B M HER2 +ADCC

MARCADORTUMORAL–ADCCoINMUNOCONJUGADOSrituximab* B M CD20

trastuzumabemtansina* B MC HER2 ADC

brentuximabvedotin* B MC CD30 ADC

ibritumomabtiuxetan* BR MR CD20 isótopoemisorβ

HORMONALtoremifeno C H ER

fulvestrant C H ER

OTROSolaparib* C F PARP‐1/2(reparaciónADN) letalidadsintética

trióxidodearsénico* C F PML‐RARalfa diferenciación

* = first inclass; C = químicos; B = biológicos; R = radiofármaco; K = inhibidor de quinasa; M = anticuerpomonoclonal (mAb);MC=mAbconjugadoconcitotóxico (ADC);H=hormonal;F= inhibidor funcional ‐otros.ADCC=antibody‐dependentcellularcitotoxicity;ADC=antibody‐drugcongujate.Dianamolecularprincipal:ALK= anaplastic lymphoma kinase; BCR‐ABL= breakpoint cluster region rearranged Abelson; CD = cluster ofdifferentiation;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;ER=estrogenreceptor;HER=humanepidermalgrowthfactorreceptor; KIT= tyrosine‐proteinkinase;MEK=mitogen‐activatedproteinkinasekinase;MET=metproto‐oncogene; PARP = poly‐ADP‐ribosepolymerase; PDGFR = platelet‐derivedgrowth factor receptor; PML‐RAR =promyelocytic leukemia ‐ retinoic acid receptor alpha; SRC = Rous sarcoma virus proto‐oncogene. Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeEPARs.

46

2.1.2 Terapiasdirigidas

Elcáncerseconsideraunaenfermedadgenéticayepigenéticamuycompleja,en laqueporun

proceso multifactorial la célula sufre una desregulación progresiva en funciones fisiológicasbásicas comoel controldel ciclo celular,proliferaciónymecanismosde reparacióndelADNypierde su estado de diferenciación [1, 150]. La investigación de sus bases moleculares ha

avanzadoenormementeenlasúltimastresdécadas,desdelaidentificacióninicialdeunnúmerodiscreto de oncogenes y supresores tumorales implicados causalmente en la iniciación y

desarrollo neoplásico, hacia la más reciente comprensión de la importancia de mecanismosepigenéticos [151]. Los fármacos quimioterapéuticos ‘clásicos’ interfieren con procesos

fisiológicosesenciales comunesa célulasno tumorales, como la replicacióny funcióndelADN(e.g. alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, análogos de nucleósidos y derivados de

platino) o la división celular (antimitóticos como los taxanos y alcaloides de la vinca). En laactualidadaúnconstituyenlagranmayoríadeantineoplásicosdeusoclínico,ydurantedécadas

suusohasidoprogresivamenterefinado(posologíayduracióndeltratamiento,combinaciones)en base a observaciones clínicas. A pesar de su considerable eficacia clínica enmuchos tipostumorales, suprincipal inconvenientees la faltade selectividadpor las células tumorales,que

resulta en toxicidadnotable, en particular para tejidos con renovación constante (e.g. sistemahematopoyético,mucosagastrointestinalofolículospilosos).

Elavancedelconocimientode lasbasesmolecularesdelprocesoneoplásicoha impulsadouna

transición progresiva del paradigma terapéutico del cáncer hacia abordajes más racionalesbasados en la interferencia selectiva con dianas moleculares clave en la oncogénesis. Las

terapias dirigidas actúan directamente sobre procesos alterados en la célula tumoral o bienindirectamente sobre el estroma o micro‐ambiente tumoral, e.g. en la neo‐vascularización o

angiogénesis. Una definición reduccionista se refiere a ‘agentes dirigidos a una aberraciónmolecular o anomalía genética específica’ [14]. Sin embargo, es importante señalar que lamayoría(aexcepcióndelosanticuerposmonoclonales)notieneunaselectividad/especificidad

absoluta por una dianamolecular única, e inclusomuestran unamarcada promiscuidad en elcasodelosinhibidoresquímicosdequinasas,porloquefrecuentementesehacereferenciaalas

dianaspreferentes(implicadasenelmecanismodeacciónpostulado),oavíasdeseñalizaciónoprocesos biológicos afectados. Aunque terapias dirigidas pioneras como los moduladores

estrogénicosylosanti‐folatoseneltratamientodelcáncerdemamaylinfomas,respectivamente,seremontanalasegundamitaddelsigloXX,enlaúltimadécadasehaproducidoundramático

aumento de su representación en el arsenal terapéutico e importancia clínica, conmás de 40terapiasdirigidasautorizadasenlaUEdesde2005.Unacreenciaampliamentedifundidaesque

el ‘desarrollo racional’ de las terapias dirigidas se contrapone al enfoque empírico deldescubrimientodequimioterapéuticos,basadoenobservacionesdeactividadcitotóxica,inclusoaccidentales como en el caso de los agentes alquilantes para el tratamiento de linfomas

identificados a partir de la leucopenia causada por el gas mostaza. Sin embargo, existenmúltiplesejemplosdequimioterapéuticosclásicoscuyodescubrimientosebasó igualmenteen

hipótesisbiológicasconcretasyenfoquesracionales,comoalgunosantimetabolitosbasadosensu similitud estructural con cofactores esenciales en la hematopoyesis. Por otra parte, la

serendipiaha llevadoadesarrollosexitososdeMOPs, comoel crizotinibencáncerdepulmónALK+ y el imatinib en CML BCR‐ABL+, diseñados inicialmente como inhibidores del proto‐

oncogén c‐MET y proteína quinasa C (PKC), respectivamente, y reposicionados durante eldesarrolloclínicotraseldescubrimientofortuitodesuactividadcontraotrasquinasas.

Figu

CDKihepavascu

Clas

Las

molclíni

clasiMOP

Lacanti

i.e.edepsu p

asocmism

depecons

activHER

activfármemt

imp

ura6Mecani

i = cyclin‐depatocytegrowthularendotelial

sificaciónes

terapiasdiri

eculares yicos de efic

ificación. EnPseslanece

lasificacióndcuerpomon

ensumecaniprocesosintrperfil ‘global

ciatantoalamo fármaco

endiendodeseguir porm

vidad tirosinR2+ incluyen

vadorasudmaco citotóxansina), o b

licadasenla

smosoncogé

pendent kinasefactor/metprfactorinhibito

structural–

igidasoncoló

mecanismoscacia y perf

n el contextosidaddeun

deterapiasdoclonaldeo

ismodeacciracelulares(l’ (e.g. antia

adificultaddo puede te

el contexto tmecanismos

na quinasan anticuerpo

dominioextraxico que dibien inhibido

atransducció

énicosyacci

e inhibitor; EGroto‐oncogeneor.Fuente:ada

–funcional

ógicasconsti

s de acción,fil de segur

o de la MPEpasoadicion

dirigidasseprigenbiotec

ónanivelbie.g.transducangiogénico,

edefinircritner múltipl

tumoral.Pordiferentes, a

(RTK) comos monoclon

acelular(trarigen selectores químico

óndeseñales

ióndeantine

GFRi= epiderminhibitor; PARaptadoapartir

ituyenungr

, grado deridad, lo qu

E, el elementnaldediagnó

puedebasarnológicovs.

ioquímico(eccióndeseñcitostático,

teriosmutuales mecanis

rotraparte,a veces com

o HER2, esnales especí

astuzumab,ptivamente aos que inhib

soncogénica

eoplásicos

mal growth faRPi=poly‐ADPde[1].

rupomuyhet

selectividadue plantea u

to diferenciaósticomolec

encriteriosmoléculasd

e.g.inhibiciónñales,ciclocecitotóxico).

amenteexclusmos de ac

la inhibiciómplementario

trategias teríficos que im

pertuzumab)a células tuben la fosfor

asiniciadasp

ctor receptorP‐ribosepolym

terogéneoen

d, usos terauna gran co

ador que deularenlase

estructuraledesíntesisqu

ndirectadelelular,prolifeLa complej

uyentes,comcción con d

ndeunamios. En el cas

rapéuticas empiden la u

),anticuerpoumorales HErilación (lap

porelRTK(T

inhibitor; HGmeraseinhibitor

ntérminosd

apéuticos, reomplejidad

efine el subgeleccióndep

es/tecnológuímica)ofun

laactividadferación,apojidad taxonó

moalhechoddiferente re

ismadiana ssode recept

en cáncer dunión con el

osconjugadoER2+ (trastpatinib) de p

Tabla9).

47

F/METi =r;VEGFi=

dedianas

esultadospara su

grupo depacientes.

gicos(e.g.ncionales,

quinasa),ptosis)oómica se

dequeunelevancia

sepuedetores con

de mamal ligando

osconuntuzumab‐proteínas

48

Tabla9Clasificaciónfuncional‐estructuraldeMOPsyotrasterapiasdirigidas

oncogénicaselectivae.g.mutación/translocación/sobreexpresión

noselectivostumorales

estromamicroambiente

indirectas,otros(incl.inmunoterapias)

Inh.quinasas

BCR‐ABL:imatinib,dasatinib,nilotinib,ponatinib,bosutinibBRAF:vemurafenib,dabrafenib(trametinib,ind.MEK)HER2:lapatinibALK:crizotinib,ceritinibKIT:imatinib,sunitinibEGFR:erlotinib,gefitinib,afatinib(RET:vandetanib)

mTOR:temsirolimus,everolimusBCR/BTK:ibrutinibPI3K:idelalisib

angiogénesis:sorafenib,sunitinib,pazopanib,cabozantinib

mAbs HER2:trastuzumab,pertuzumab CD20:rituximab,obinutuzumab,

ofatumumabVEGF2:bevacizumab,ziv‐aflibercept

CTLA‐4:ipilimumabPD‐1:nivolumab,pembrolizumab

ADCs HER2:trastuzumabemtansina CD20:131I‐tositumomab,

ibritumomabtiuxetanCD25:denileukindiftitoxCD30:brentuximabvedotin

Horm ER:tamoxifeno,raloxifeno,toremifeno

AR:enzalutamida Inhib.biosíntesishormonas

aromatasa:fulvestrant,anastrozolCYP17:abiraterona

Otros

PML‐RARalfa:ácidotrans‐retinoico(ATRA)ytrióxidodearsénico

HDAC:vorinostat*,romidepsin*proteasoma:bortezomib

PARP(letalidadsintética):olaparib

ADC=antibody‐drugcongujate;ALK=anaplasticlymphomakinase;AR=androgenreceptor;BCR=B‐cellreceptor;BTK=Brutontyrosinekinase;BCR‐ABL=breakpointclusterregionrearrangedAbelson; CD= clusterofdifferentiation; CTLA‐4= cytotoxicT‐lymphocyte‐associatedprotein4; CYP= cytochromeP; EGFR= epidermalgrowth factorreceptor; ER= estrogenreceptor; HDAC=histonedeacetylase; HER2= epidermalgrowth factor receptor2; mAbs= anticuerpos monoclonales; KIT= tyrosine‐proteinkinase; MEK=mitogen‐activatedproteinkinasekinase; mTOR=mammaliantargetofrapamycin;PI3K=phosphoinositide3‐kinase;PD‐1=programmeddeathreceptor1;PML‐RARa=promyelocyticleukemia‐retinoicacidreceptor‐alpha;PR=progesteronereceptor;RET=rearrangedintransfection.Fuente:elaboraciónpropia.

49

Inhibidoresdequinasas (small‐moleculekinaseinhibitors,SMKIs): inhiben la fosforilacióndesustratosqueactúancomoelementosclaveenvíasdeseñalizaciónintracelular.Destaca

el subgrupo de los TKIs (tyrosinekinaseinhibitors) que actúan sobre dianas productos deoncogenes con mutaciones puntuales (EGFR), translocaciones (ALK, BCR‐ABL) o sobre‐

expresión(HER2,PDGFR,MET)quepuedendarlugaralfenómenodeadicciónoncogénica.Otro enfoque son variantes no mutadas pero implicadas en procesos clave para el

crecimiento tumoral, como la inhibición de mTOR por los rapálogos (Tabla 9). Aunqueconstituyen la clasemayoritariadedianas, la industria seha centradoenunnúmeromuy

limitado de quinasas, mientras que la gran mayoría del quinoma, con cientos de dianasputativasencáncer,aúnnosehavalidadofarmacológicamenteporfaltadeinhibidorescon

selectividadsuficiente[28][152]. Anticuerposmonoclonales (mAb): dirigidos generalmente contra ‘antígenos tumorales’,

moléculas de la superficie celular implicadas en el proceso oncogénico o marcadores de

linajedel tipocelularafectado(e.g. leucemiasy linfomasCD20+),conefectocitotóxicoy/oproapoptótico directo sobre la célula tumoral [153]. Otra estrategia es el secuestro de

ligandos solubles e.g. factores de crecimiento o citoquinas, que inhibe la activación delreceptorcorrespondiente,oinmunoterapias.

Conjugadosanticuerpo‐fármacocitotóxico(ADC): combinan lavectorización(targeting)específicayselectivaporunmAbdirigidoaantígenosexpresadospreferencialmenteen la

superficiedelacélulacancerosaconlaactividadantitumoraldepotentesagentescitotóxicos(e.g. antimitóticos, radioisótopos 131I, toxina diftérica) cuya ventana terapéutica es muy

limitada. Su objetivo es aportar una mayor selectividad superando las limitaciones detoxicidad[154].

Terapiasbasadasen letalidad sintética:explotan la dependencia tumoral de la ventaja

selectivaconferidapordeterminadasmutaciones.EntumorescondeficienciasenelsistemadereparacióndelADN(supresorestumoralesBRCA1/2),lasinergiaporinhibicióndirigida

de otros componentes (PARP) resulta en la persistencia de las lesiones genómicas,inestabilidadcromosómicayapoptosis.

Terapias hormonales: incluyen moduladores y antagonistas de los receptores deestrógenos (ER)yandrógenos (AR), así como inhibidoresde subiosíntesis, conaplicación

principalmenteeneltratamientodelcáncerdemamaER+ydepróstata[155]. Epigenómicos: reguladores de la expresión génica que interfieren con la estructurade la

cromatina (incl. acetilación y fosforilación de histonas, metilación de DNA, etc.), lo queinduce en las células tumorales procesos de diferenciación, parada del ciclo celular yapoptosis[156].

Inhibidores del proteasoma: dirigidos contra la compleja maquinaria intracelular deubiquitina ligasas que controla la degradación proteolítica, destacando bortezomib en

mielomamúltiple[157]. Terapias avanzadas: estrategias emergentes en oncología con resultados prometedores

incluyen la terapia adoptiva de células autólogas o alogénicas y terapias génicas [158]; elúnico ejemplo autorizado es sipuleucel‐T, una inmunoterapia basada en células autólogas

estimuladasconantígenotumoraleneltratamientodecáncerdepróstata[159]. Inmunoterapias:estrategiasbasadasenestimulacióndelsistemainmuneparareconocery

eliminarel tumor.Frentea los limitadoséxitosclínicosde las inmunoterapiasclásicascon

interleukina‐2 e interferón‐alfa, en la última década se produce un avance radical, conrespuestasduraderaseinclusocurativasenunaampliagamadetumoressólidos.Lasnuevas

estrategiassebasanenlainhibicióndirigidadepuntosdecontrolcríticosdeloscomplejos

50

sistemasderegulacióninmunológica(CTLA‐4yPD‐1/PD‐L1checkpoints),quedesbloqueanla tolerancia inducida por el tumor comomecanismo de resistencia, y permite al sistema

inmune adaptativo detectar y erradicar las células tumorales [160] [161] [162]. Por otraparte, la inmunoterapiaconstituyeunaimportantealternativaa lamedicinagenómica,con

menoreslimitacionesporlanecesidaddeidentificaraberracionesmolecularesindividualesy la heterogeneidad intratumoral. Estrategias en I+D para optimizar su impacto clínico

incluyen la combinación simultanea o secuencial con otras inmunoterapias, terapiasdirigidas y quimioterapia [163]. Retos específicos en su desarrollo clínico incluyen la

identificación de biomarcadores predictivos de eficacia [164], su complejo perfil deseguridadylosfenómenosdepseudo‐progresiónquehanplanteadolanecesidaddeadaptar

los criterios de respuesta en tumores sólidos [165]. Otra estrategia prometedora es laterapiacelularadoptiva,basadaenlageneracióndelinfocitosconactividadcontraeltumorespecíficoe.g.pormodificacióngenéticaparaintroducirreceptoresdeantígenosquiméricos

[166].

Adicciónoncogénica

Lamayor parte de las mutaciones en células tumorales no parecen desempeñar una funcióncrítica, sino que constituyen un mero reflejo de la elevada tasa mutacional asociada a la

inestabilidad genómica del tumor, y se denominan ‘pasajeras’ (passenger mutations) encontraposición a aquellas de importancia funcional clave o ‘conductoras’ (drivermutations),

frecuentemente con valor diagnóstico, pronóstico y/o predictivo [1]. El fenómeno dedependenciaadquiridao ‘adicción’aunúnicooncogén,cuyaactividadsevuelve indispensable

para la supervivencia de la célula tumoral, constituye la base de la selectividad de muchasterapias dirigidas [167]. Un gran número de estudios funcionales genotipo‐fenotipo han

demostradoenorganismosmodelocomoratonesmodificadosgenéticamenteelfuerteimpactode determinados oncogenes en la transformación neoplásica. El reconocimiento de esta

dependencia funcional se ha traducido en estrategias terapéuticas basadas en inhibidoresdirigidosaloncogéndominanteenpoblacionesseleccionadasoestratificadasporlapresenciadela aberración molecular (i.e. MOPs). Este paradigma es la base de los ensayos exploratorios

agnósticosdetejidoobasketstudies(sección2.2.5),queagrupantumoresdeorigenanatómicohistológico diverso que comparten una misma aberración molecular crítica. La prueba de

concepto,i.e.altatasaderespuestasclínicasduraderasauninhibidorselectivoentumoresconlamutacióneneloncogénconcreto,contribuyealavalidaciónfuncionaldeladiana,perosóloen

el contexto específico, ya que la susceptibilidad de cada tipo anatómico‐histológico de tumorpuedesermuyvariable.Unodelosejemplosmáscitadosendefensadelparadigmadeadicción

oncogénica como base del desarrollo racional de terapias dirigidas es el tratamiento de laleucemia mieloide crónica (CML) con imatinib. Sin embargo, constituye un caso excepcional

tantoporlamagnituddesubeneficioclínicocomoporelmecanismopatogénicoidiosincrásicode la CML basado en un único evento genético, la translocación que da lugar al cromosomaFiladelfia (Ph+)ya laexpresiónde laquinasaaberranteBCR‐ABL.Porelcontrario,en lagran

mayoría de tumores sólidos los mecanismos son muy complejos, con múltiples mutacionesconductorasconcurrentes,altogradodeheterogeneidadintratumoral,plasticidadyresistencias,

porloqueresultaimprobablequeelusodeunúnicoagentedirigidoseasuficienteparalograrremisiones largas o curas definitivas, incluso en tumores con adicción oncogénicamanifiesta

[168]. Esto ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas de combinación diseñadasracionalmente para contrarrestar resistencias emergentes y lograr efectos duraderos (sección

2.2.4).Porotraparte,laadicciónoncogénicaconstituyeunasituaciónrelativamenteinfrecuente

51

entumoressólidosclasificadossegúncriteriosconvencionalesanatómico‐histológicos,loquehaplanteado la necesidad de revisar la taxonomía por criterios moleculares ‘accionables’ de

utilidadclínicademostrada[28][169][170][43].

Resistencia

Los mecanismos de resistencia tumoral constituyen uno de los principales retos para eldesarrollo y uso clínico de las terapias dirigidas, que alcanzan respuestas curativas o a largo

plazo en una fracción mínima de pacientes. La mayoría de tumores sólidos presentan unespectro mutacional más amplio que los tumores hematopoyéticos (excepto linfomas non‐

Hodgkin)quelesconfiereunamayorplasticidadparaactivarmecanismosderesistencia.Desdeel punto de vista clínico se diferencia la resistencia primaria (i.e. tumor refractario, falta de

respuesta),secundaria,adquiridaoevolutiva(i.e.progresiónduranteeltratamientoon‐therapytrasunarespuestainicial)orecaídastrasfinalizareltratamiento(off‐therapy).Losmecanismos

molecularesdeadaptaciónyresistencia,pocasveceselucidados,sonheterogéneosyespecíficosde cada agente o mecanismo y/o tipo de tumor [171] . Entre los mejor caracterizados se

encuentranlasobreexpresióndelaglicoproteínaPqueconfiereresistenciadeamplioespectroomulti‐droga, la activación de vías de señalización compensatorias, alteraciones en el gen quecodifica la proteína diana (e.g. mutaciones que impiden la unión del fármaco o

amplificaciones/sobre‐expresión), mecanismos evolutivos de plasticidad (e.g. inducción deestados de quiescencia, selección clonal) y la heterogeneidad intratumoral [172] [139] [173]

[38].Entrelasestrategiasparacontrarrestarlasresistenciasseincluyenfármacosconactividad‘promiscua’yefectospleiotrópicosqueinhibensimultáneamentemúltiplesdianas,eldesarrollo

deinhibidoresdesegundageneraciónconactividadcontralasformasmutantesresponsablesdela resistencia adquirida [174], o bien combinaciones de fármacos selectivos conmecanismos

complementarios,cuyaselección‘racional’puedeestarbasadaenelseguimientolongitudinaldelperfilmoleculardeltumor[28][175].

2.1.3 Investigacióntranslacional

Unaposibledefiniciónde la investigación translacionalesel “procesodeaplicar ideas,nuevos

conceptosydescubrimientosgeneradosatravésdelainvestigaciónbásicaaltratamientooalaprevención de enfermedades humanas” [176]. Este intercambio bidireccional y continuo deinformaciónoparadigma‘bench‐to‐bedsideandback’seencuentraenlafronteradeloscampos

tradicionalmentedelimitadosdeinvestigaciónbásica,preclínica,clínicaylaprácticaoncológicarutinaria. Los avances en oncología translacional tienen un enorme potencial para el

descubrimientotantodebiomarcadorespredictivosderespuestayresistenciacomodenuevasdianas, y en la generacióndehipótesis acercadepotenciales estrategias terapéuticas [129].A

nivel demétodos de adquisición de tejido tumoral, destacan estrategias emergentes como lasbiopsias líquidas,quepermitenelanálisismoleculardemarcadores tumoralescirculantes,e.g.

ácidosnucleicos(CNAs,incluyendoctRNAyctDNA)ycélulastumoralescirculantes(CTCs)[177],yelanálisisdelaheterogeneidadintratumoral,e.g.porsecuenciaciónaniveldecélulaúnica,que

permitedelinearlaarquitecturaclonalysuevolucióntemporaldurantelatumorigénesis[178].Una visión ómica integral requiere la caracterización de estructura y función del genoma,

incluyendomodificacionesepigenéticasyotrosmecanismos,asícomosuimpactofisiológico.Lasecuenciacióndelgenomacompleto(WGS)olimitadaalaprox.1%deregionescodificantespara

proteínas funcionalesqueconstituyenelexoma(WES),utiliza tecnologíasbasadasenNGSque

permitewideass

aberracipolymor

estructuen el a

Actualmpronóst

modificaregulaci

heterogegen MGrepertor

mientra

Figura7

CT = comcirculantetomograp

nabordajessociationstud

iones genétrphisms, SNP

uralesagrannálisis de l

mentehaydiaico y pred

acionesdelgión de la e

eneidadinteMT en gliomrio tumoral

squelameta

7Integración

mputed tomogres; EHR = elephy;SEQ=técn

nosesgadodies,GWAS)

ticas, incluyPs), insercion

nescalacoma expresión

agnósticoscodictivo (e.g.

genoma(e.g.xpresión gé

erindividualmas y la resde especies

abolómicaan

ndeinformac

raphy; CTCs =ectronic healthnicasdesecuen

scomo lose[179].Elaná

yendo polimnes y deleci

olastranslon génica eva

omercializadOncotypeD

metilacióndénica y vari

enlarespuespuesta a tes proteicas

nalizaelespe

ciónmulti‐n

células tumoh records; MRnciacióngenóm

estudiosdeálisisgenóm

morfismos diones, variac

ocacioneseialuada a ni

dosbasadosDX, Mamma

delADN,aceiación fenot

estaaltratamemozolomidacon import

ectrodemet

ivelenonco

orales circulanRI = magneticmica.Fuente:a

asociaciónamicopermite

de nucleótidciones del n

inversiones.vel del ARN

enperfilesdPrint). La

etilacióndehtípica, incluy

miento(e.g.a) [180]. Latantes conse

tabolitos[18

logíadeprec

tes; ctRNA/DNc resonance imadaptadode[9

aniveldelgecaracterizar

do único (úmero de c

LatranscripN codificant

deexpresiónepigenómica

histonas)ysyendo el im

metilacióndproteómica

ecuencias fu

82].

cisión

NA = ácidos nmaging; PET =0]

genoma(genrunavarieda

(single‐nuclecopia y varia

ptómicasecete o regulat

génicaconva se centra

suefectosobmpacto sobr

delpromotoa se centra euncionales [1

nucleicos tumo= positron em

52

ome‐adde

otideantes

entratorio.

valora en

brelare la

rdelen el181],

oralesmission

53

Un gran reto de la investigación translacional es el análisis de grandes volúmenes de datosobtenidoscontécnicasómicasdealtorendimiento,ysuintegracióncondatosclínicos‘clásicos’

como el diagnóstico patológico y técnicas de imagen anatómica y funcional, considerando laheterogeneidaddeparámetros,muestrasclínicas,plataformasytécnicas.Estosecomplicaaún

más con la introducción de técnicas emergentes como biopsias líquidas que permiten elseguimiento longitudinal del perfil molecular, y de sofisticados modelos preclínicos como

avatares [183] [128]. La definición de algoritmos reproducibles es esencial para identificaralteracionesclínicamenteaccionablesydefinirlaestrategiaterapéuticaóptimaindividualizada.

Enestecontextodestacan labioinformáticaybiologíadesistemas,queademásdelanálisisdebig data, asisten en la generación de hipótesis biológicas creando mapas de conectividad y

prediccionesdelarelevanciafuncional[151].

Definicióndelbiomarcadorpredictivoenestrategiasestratificadas

Para reducir las altas tasas de deserción en el desarrollo clínico, un elemento clave es la

validación de las hipótesis biológicas y terapéuticas subyacentes a la selección de pacientes,estableciendoumbralesmásaltosparaguiarlasdecisionesdetransicióndefasesenlaI+D.Parafármacos dirigidos, la mayor parte de biomarcadores predictivos validados para identificar

pacientes con mayor probabilidad de respuesta son aberraciones somáticas en el gen quecodificaladianamolecular,resultandoenunagananciadefunciónoncogénica.Lasalteraciones

subyacentes pueden ser mutaciones puntuales en el centro activo de una quinasa que laconviertenenconstitutivamenteactiva(e.g.EGFRdel19,BRAFV600E),amplificacionesgénicasque

conducen a su sobre‐expresión (e.g. HER2) o translocaciones que crean proteínas fusión confunción aberrante (e.g. BCR‐ABL, ELM‐ALK4). En la mayor parte de losMOPs autorizados, el

valorpredictivodelaaberraciónenladianaterapéuticaseconocíadesdelasfasesinicialesdeldesarrollo clínico y se implementó una estrategia de selección y/o enriquecimiento de la

poblacióndelosensayosclínicos.Pormediodeunalgoritmodedecisiónarbitrario(definiciondeuncutoff),losresultadosenvariablesordinalescomosobre‐expresión,amplificacióngénicayestatusmutacionalpuedenconvertirseenunaclasificacióndicotómicaquedeterminaladecisión

terapéutica. Sinembargo, enalgunos casos las alteracionesen ladianamolecularnopredicenadecuadamentelarespuesta,bienentérminosdelaeleccióndelanalito(e.g.sobre‐expresiónde

EGFReneltratamientodelcáncerdecolonconmAbsanti‐EGFR)odelacaracterísticaanalizada(e.g.mutaciones activadoras en EGFR y no su sobre‐expresión son predictivas de respuesta a

erlotinib,gefitinibyafatinibencáncerdepulmón).Enotroscasos,apesardelvalorpredictivoparcial del biomarcadorpostulado, no captura adecuadamente la poblaciónde respondedores

(e.g.mutacionesenBRCA1/2parainhibidoresdePARPcomoolaparib).Encasos‘intuitivamenteparadójicos’ se deben considerar biomarcadores alternativos o elementos adicionales,

respectivamente,enladefinicióndelestratomoleculardeinterés,posiblementeimplicadosenlavía de señalización intracelular de la diana. En casos anecdóticos se descubrió el fármacodirigidopormétodosempíricos,yprecisamenteladisponibilidaddeltratamientofarmacológico

efectivo actuó de ‘sonda clínica’ para descubrir la aberración subyacente, e.g. el ácido trans‐retinoicoy trióxidodearsénicoenel tratamientode la leucemiapromielocítica aguda (aPML)

con la translocación PML‐RAR‐alfa. Para algunos grupos de terapias dirigidas como losantiangiogénicos, no se ha validado aún la utilidad clínica de los múltiples biomarcadores

predictivospropuestosenbaseatecnologíasómicas.

54

LadefinicióndebiomarcadorespredictivosenMPEenoncologíaseenfrentaaimportantesretos

técnicosenlafasepre‐analíticaderecogidayprocesamientodemuestras,enlaestandarizaciónyvalidaciónanalíticadeensayos, laevaluaciónestadísticade sus resultadosyeneldiseñode

ensayosclínicosparademostrarlautilidadclínicadelapruebaenelcontextoespecíficodeuso[184].A esto se suman losdesafíos intrínsecosde la biología tumoral, destacandoel contexto

histológico y la heterogeneidad tumoral. El contexto anatómico‐histológico del tumor, coninfluenciadeterminante sobreelperfilmolecular global, condiciona la importancia relativade

aberraciones moleculares concurrentes al biomarcador putativo. La experiencia clínica hamostrado repetidamente que la validación de un biomarcador predictivo en un tipo tumoral

concretono es necesariamente extrapolable a otros contextos histológicos, i.e. no garantiza laeficacia del fármaco dirigido en otros tipos tumorales con la misma alteración molecular.Actualmente se desconocen las implicaciones funcionales de la mayor parte de alteraciones

génicas(variantsofunknownsignificance,VUS)encontradasenelperfilgenómicodeun tumorconcreto. Sólo se puede predecir con relativa certeza la relevancia de una fracción ínfima

reflejada en catálogos como COSMIC (CatalogueofSomaticMutations inCancer), incluso paraoncogenes bien conocidos, dado que dependiendo de la mutación específica, un mismo gen

puede resultar en un amplio rango de manifestaciones fenotípicas. Recientemente se hapropuesto el uso de la tecnología de edición del genoma con nucleasas personalizables

(CRISPR/Cas)paraacelerarlainterrogaciónfuncionaldevariantesyproporcionarinformaciónclínicamenterelevante[185].

Tabla10Contextoanatómico‐histológicoyheterogeneidadintratumoral

Terapiadirigida(MOPs)

Contexto

BMpredictivo

BMnopredictivo

Hetero‐geneidad*

BRAF KIBRAFV600E

(vemurafenib,dabrafenib)

melanomaBRAFV600mutación

BRAFExp+ 4–25%

colon

¿?BRAF

mutación¿?

EGFR

mAbsanti‐EGFR(cetuximab,panitumumab)

colon (K)RASmutación

EGFRExp+

¿?

pulmón ¿KRAS? EGFRExp+

¿?

cabeza/cuello ¿?

EGFRExp+ ¿?

KIanti‐EGFR(erlotinib,gefitinib) pulmón

EGFRmutaciónact.

EGFRExp+ 0–38%

HER2

mAbsanti‐HER2(trastuzumab,pertuzumab)

mamagástrico

HER2amplificación

Exp(+)IHC1+

3–24%

pulmón HER2mutación

HER2Exp+

¿?

BRAF=v‐RafmurinesarcomaviraloncogenehomologB;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;Exp+=sobre‐expresión; HER2 = humanepidermalgrowth factorreceptor2; IHC = inmuno‐histoquímica; KI = inhibidor dequinasas; KRAS = Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; mAb = anticuerpo monoclonal. Fuente:elaboraciónpropia.*discordanciasentretumorprimarioymetástasissegún[186]

55

Heterogeneidadintratumoral

Clásicamente el cáncer se consideraba una enfermedad de progresión genética continua,determinada por la acumulación progresiva de mutaciones iniciales que inactivan genes

supresoresdetumores(p53,APC,BRCA1/2etc.)y/oactivanoncogenes(KRAS,PI3Ketc.),conavanceconcertadoylimitadapoli‐clonalidad[150][1].Estemodelogeneralsebasaenanálisisgenéticossobreunsóloespécimendebiopsiaquecreauna‘ilusióndedominioclonal’[187].Sin

embargo, un fenómeno reconocido desde hace décadas en patología es la variabilidad a nivelhistológico‐morfológico, inmuno‐fenotípico y molecular entre muestras separadas

espacialmentey/otemporalmentedelmismotumorprimariofrentealesionesmetastásicasenun mismo paciente. Recientemente, el análisis genómico basado en NGS para investigar este

fenómeno en el plano molecular/mutacional con resolución incluso a nivel de célulasindividualeshareveladounasombrosogradodeheterogeneidad,demostrandolaexistenciade

diversas subpoblaciones tumorales en compleja dinámica de evolución clonal constante, conmutacionesclonales,subclonalesydenovoencélulasindividuales[188][189].Laevoluciónen

este ecosistema puede verse exacerbada por la presión selectiva de las diferentes líneas detratamiento, alterando el perfil de sensibilidad del tumor [139] . A nivel clínico, laheterogeneidad intratumoralplanteadesafíosdiagnósticospara la taxonomíaypronosticación

en tumores sólidos, y se traduce en la susceptibilidad diferencial o ‘respuestas mixtas’ demetástasisytumorprimarioaterapiasdirigidasobservadasconfrecuenciaenunpacientedado,

querepresentaunode losmayoresretosdel tratamientooncológicoen laeragenómica [186][190].Lasteoríasactualesdeevoluciónclonalramificadarefuerzanladistinciónfuncionalentre

mutacionescausales(driver)queafectanalpotencialproliferativo,invasivoometastásicoyqueconstituyen dianas terapéuticas primarias, frente a pasajeras (passenger) sin funciones

aparentesen laoncogénesisypor tantoraramente incluidasenpanelesmultiplexdeperfiladomolecular,peroquepuedencontribuiraldesarrolloderesistencias[38].

Enelcontextodeensayosclínicos,laheterogeneidadintratumoral,tantoespacialentremuestrassincrónicas (tumor primario vs. metástasis) como temporal entre biopsias metacrónicas

(obtenidas en diferentes momentos del curso de la enfermedad, con líneas de tratamientointercaladas), tiene implicaciones fundamentales para la estratificación basada en

biomarcadores. La definición de un tumor ‘biomarcador positivo’ (BM+) suele requerir unavaloración cuantitativa de la característicamolecular de interés, e.g. por inmunohistoquímica

(IHC)ohibridacióninsitufluorescente(FISH)frenteaunumbralarbitrariodelaprevalenciaenla población celular tumoral, pero raramente se considera la variabilidad en su distribución

espacial en el contexto de poblaciones heterogéneas, e.g. en patrones difusos, agrupados omixtos. Un ejemplo es el cáncer de mama ER+, donde se ha cuestionado repetidamente la

plausibilidad biológica del umbral comúnmente aceptado del 1% de células tumorales conexpresióndelreceptordeestrógenosenIHC,influidoposiblementeporelbajocosteyperfildeseguridad razonable de los fármacos dirigidos hormonales disponibles [191]. En cuanto a la

heterogeneidadtemporal,enlamayoríadeensayosclínicosladeterminacióndebiomarcadorespredictivossellevaacaboenmuestrasdearchivodeltumorprimarioobtenidasenelmomento

deldiagnóstico inicial,queenocasionesantecedeañosalreclutamientoenelensayo.Desdeelpuntode vistabiológico, considerando la constanteevolución clonal genómicabajo lapresión

selectiva que ejercenmúltiples líneas de tratamiento intercaladas, resulta cuestionable que elperfil molecular o el biomarcador concreto se mantenga inalterado en fases más avanzadas

[192]. Los resultados obtenidos a partir de muestras no representativas del estatus real del

biomarclasconc

la faltaevidenci

espacialtumoral

Figura8

A. Resistheterogen

Biopsia

En elmetastá

únicalesterapéutheteroge

localizada norm

utilizadocomprom

(e.g.ALKanalítico

enfermepara un

clínicos

cadorpuedeclusionesde

de concordia limitada

les y/o temlytratamien

8Mecanismo

tencia primarneidad.Fuente

assólidasy

diagnósticosicosinoper

siónporesciticos, al maeneidad tum

dosenmetásal puede re

o. Por otramete la fact

K,BRAF,EGoscríticosco

edad, los resn mismo pac

y en el ma

n llevaradeunestudioc

dancia entredisponible

porales muentosintercala

osderesisten

ria o tumoree:elaboraciónp

liquidas

patológicorables,gener

isióndebioprgen de la cmoral intra‐

stasis).Elgraesultar en f

parte, la limtibilidad de

GFRyKRASomolugar, t

sultados divciente. Se h

anejo terapé

ecisiones terclínicoacerca

e muestrasen la actua

estra una cados[186].

nciayhetero

es refractariopropia.

habitual, pralmentesólo

psiasoaspiracuestionablee interlesio

adodepurezfalsos positi

mitación deanálisismol

encáncerdeécnicaymo

ergentes pua planteado

éutico rutina

rapéuticaseadelacorre

metacrónicalidad acerca

ierta variab

ogeneidadin

s vs. adquir

particularmeosedispone

adosconague representaonal (e.g. no

zadelamueivos, o falso

muestra, enleculares sec

epulmón).Pomentodeob

ueden conduo repetidame

ario de requ

rróneasanielaciónentre

as y/o sinca de la mag

bilidad depen

tratumoral

ida, evolutiva

ente en eledepequeña

ujafina.Estoatividad de lo identifica

estraoconteos negativos

n particularcuenciales d

Por tanto,dbtenciónde

ucir a decisioente la impo

uerir sistemá

iveldelpaciebiomarcado

crónicas esgnitud de la

ndiendo del

a o secundar

caso de tasmuestraso

oplantearetola muestra,subclones n

nidodetejids, dependien

para biopsde biomarcad

ependiendolamuestrae

ones terapéuortancia a n

áticamente

iente,o invaoryrespues

significativaas discordan

l marcador,

ria. B. Nivele

tumores sóobtenidasde

osdiagnósticonsiderandno dominant

dotumoralfrndo del mé

sias o aspiradores releva

de factoresenelcurso

uticas diferenivel de ens

la extracció

56

alidarsta,si

a. Lancias

tipo

es de

lidoseuna

cosydo lates o

renteétodo

ados,antes

pre‐de la

entessayos

n de

57

muestras recientes representativas, incluyendobiopsias de lesionesmetastásicas, y de repetirlasbiopsiasenelmomentodelaprogresiónparaevaluarlaevoluciónclonalyajustarlaterapia,

lo que constituye un cambio de paradigma frente al seguimiento rutinario en la prácticaoncológica[193][28].Apesardesuatractivointuitivo,escomplejodemostrarlautilidadclínica

deesteabordaje,ylatrascendenciadelaheterogeneidadpuedevariarenfuncióndelfármacoycontexto tumoral. Incluso en el entorno de I+D en ensayos clínicos se aprecia una reticencia

general de la comunidadmédica a obtener biopsias adicionales para estudios translacionalescorrelativos, por su potencial repercusión sobre el reclutamiento de pacientes, costes

adicionales, y la necesidad de disponer de infraestructura y logística adecuadas [194] [170][195].

Dadoquenoes factibleenelentornode laprácticaclínicaactualrealizarunabiopsiadecadametástasis individual para capturar adecuadamente la diversidad genómica de los tumores

sólidos avanzados, se han centrado grandes esfuerzos en la investigación de nuevas técnicasmenos invasivas como ‘biopsias líquidas’ seriadas. Las células tumorales circulantes (CTCs), a

pesar de los grandes retos tecnológicos que plantean su aislamiento, caracterización, yestandarización, destacan por su amplia gama de aplicaciones clínicas, que incluyen el

diagnóstico precoz, la determinación de biomarcadores predictivos (expresión por IHC,translocaciones o amplificación genómica por FISH, mutaciones por secuenciación), la

caracterización dinámica de la respuesta al tratamiento por seguimiento longitudinal de laevolución de los subclones dominantes y la elucidación de mecanismos moleculares de

resistencia [196]. Recientemente se ha demostrado la factibilidad de cultivar in vitro CTCsderivadas de pacientes para probar posibles regímenes antineoplásicos para individualizar eltratamiento [197] [198]. El ADN tumoral circulante (ctDNA) en plasma plantea menores

problemasmetodológicosdeaislamiento,yexisteunavariedaddeplataformasestablecidasquepermitencaracterizarbiomarcadorespredictivos(e.g.mutacionesenEGFRparaeltratamiento

con gefitinib) o monitorizar la respuesta y la carga de la enfermedad complementando lastécnicasradiológicasdeimagen[199].

58

2.2 Desarrolloclínico

Conceptualmente la mayor selectividad de las terapias dirigidas contra dianas y procesosbiológicosalteradosencélulastumoralesofrecía lapromesadeunmayorbeneficioclínicocon

menoresefectosadversosqueel tratamientoquimioterapéutico convencional. Sinembargo, almargende contados ejemplosde éxitos terapéuticos espectaculares, lamayoríahan resultado

sermoderadamenteeficaces,conperfilesdeseguridadnotriviales[200].Además,elmodelodeECA convencional, con selección rigurosa de pacientes que resulta en poblaciones muy

homogéneas, podría sobreestimar la utilidad de las terapias dirigidas en la práctica clínicageneral, que se enfrenta a complicaciones adicionales como heterogeneidad de genotipo,

fenotipoyfactoresexternos[201].EldesarrolloclínicodeMOPsplantearetosespecíficos,queincluyen nuevos paradigmas en la búsqueda de dosis, la factibilidad técnica de laestratificación/enriquecimiento (que requiere el descubrimiento y confirmación del

biomarcador, la validación analítica del coDx y la implementación práctica de una estrategiaefectiva de cribado molecular), la definición de variables de eficacia que capturen

adecuadamente el beneficio terapéutico, el manejo de efectos adversos específicos, y lafactibilidaddeECAsenelmarcodelabajaprevalenciadelossubgruposmoleculares[202][44]

[203].Engeneralsereconoceuncaminocríticoqueconstadelassiguientesetapas:

fase1odefarmacologíaclínica:losobjetivosprimariosmáscomunessonlaseguridadyladeterminaciónde laventana terapéutica (rangodedosisyposología recomendadapara la

fase2).Losestudiossellevanacaboenunnúmerolimitado(e.g.20a100)departicipantes,enlaI+Doncológicofrecuentementeenpacientesdadoellimitadomargendeseguridaddelos antineoplásicos que no permite su uso en voluntarios sanos. Sus objetivos concretos

pueden incluir la tolerabilidad inicial (dosis máxima tolerada o MTD, perfil de seguridadbasado en EAsmás comunes), la farmacodinamia (PD) y los parámetros farmacocinéticos

(PK),asícomolacaracterizaciónpreliminardelarelacióndosis‐respuestaydeeficacia[123].Losestudiostranslacionalescorrelativospuedencontribuiramejorarlacomprensióndelos

mecanismos de acción, incorporando biomarcadores farmacodinámicos y explorandopotencialesbiomarcadorescandidatosparaelenriquecimientoenfasessiguientes.

fase2oterapéuticaexploratoria(proof‐of‐concept):seexploralaeficaciayseguridaddel

fármaco en pacientes representativos de la población diana, para informar la decisión deiniciarestudiosconfirmatoriosysudiseño(e.g.confirmacióndedosis,posología,yduracióndeltratamiento;definicióndelapoblación,hipótesisdeeficacia).Tendenciasactualesenel

desarrollo clínico temprano de MOPs incluyen diseños adaptativos, estrategias deestratificaciónyenriquecimiento,yelusodevariablessubrogadasdeeficacia[204][205].Si

la baja prevalencia del estrato molecular limita la factibilidad de un ECA confirmatoriocomparativo(tamañodemuestraytiempodereclutamiento),elensayodefase2,inclusono

comparativo, puede constituir la evidencia pivotal para el registro, si la eficacia es muypersuasiva frente a las alternativas terapéuticas. Se estima que lamitad de abandonos en

fase 2 se debe a falta de eficacia, el resto a problemas de seguridad (20%) y a razonesestratégicas[206].

fase 3 o confirmatoria: los ensayos pivotales o fundamentales tienen como principal

objetivo demostrar la eficacia y seguridad del medicamento en un número suficiente de

pacientes representativos de la población diana, con objeto de obtener su aprobación

59

regulatoria en la indicación terapéutica concreta. Aunque los reguladores requieren porregla general la replicación independiente de los resultados en dos o más estudios

confirmatorios, en áreas terapéuticas de alta necesidad médica insatisfecha como laoncología se suele aceptar un expediente de registro basado en un ensayo pivotal único

[207].GeneralmentelosensayosderegistrosonECAsmulti‐céntricosfrentealtratamientode referencia/estándar (comparador activo), frente a no intervención (e.g. placebo o

tratamientodesoporte),oañadidossobreunrégimendereferencia(add‐on).Eltamañodemuestradependedelamagnituddelefectoterapéuticoasumidoenlavariableprincipalde

eficacia,consideracionesestadísticas,lossubgruposdeinterésylanecesidaddeunabasededatosdeseguridadsuficienteparaidentificarEAsdebajaincidencia.

fase4opost‐autorización: suobjetivoesampliarelconocimientoacercade laseguridad

y/o efectividad de unmedicamento aprobado, bajo condiciones pragmáticas de uso en la

práctica clínica habitual, en pacientes más representativos, no seleccionados por losestrictos criterios de inclusión y exclusiónde los ensayosde registro.Objetivos concretos

son la efectividad relativa frente a comparadores no investigados previamente(frecuentemente en combinación), caracterizar el B/R en subpoblaciones de pacientes,

prolongarelhorizonte temporaldel seguimiento,ograndesestudiosobservacionalesparaestimarlaincidenciadeEAspocofrecuentes.

Tabla11FasesdelaI+Dclínica–diseñoyobjetivosdeensayos

Fase Tipo Objetivos Diseño1

inicialesenhumanos

seguridadytolerabilidadPK/PD,rangodosis,Epreliminar

nocomparativos,escaladodedosis

2

exploratorios

seguridadydosis/posologíaEexploratoriaenpacientesseleccionados

nocomparativos>ECAs

3

pivotales

E&Sconfirmatorios

ECAsmulticéntricos

4

post‐aprobación

efectividadencondicionespragmáticas,ampliarseguimiento,gruposdepacientes

variable,incluyendoobservacionales

PK=farmacocinética;PD=farmacodinamia,E&S=eficaciayseguridad;ECA=ensayocontroladoaleatorizado.Fuente:elaboraciónpropia.Enmuchosaspectoslosdiseñostradicionalesdeensayosclínicosenoncología,establecidosparael desarrollo de citotóxicos en la década de 1970, no son adecuados para la I+D actual de

terapias dirigidas, e.g. en terminos de su enfoque poblacional definido por la histología y noseleccionadopor criteriosbiológicosmoleculares, laposologíabasadaenel conceptodedosis

máxima tolerada (MTD) y el tipo de variables de eficacia [123] [208]. Las limitacionesmetodológicas intrínsecas de la evaluación en poblaciones pequeñas en la MPE requierensoluciones innovadoras para optimizar el diseño de los ECAs y mejorar su eficiencia, que

incluyen enfoques metodológicos flexibles (e.g. diseños adaptativos, metodología bayesiana),variables de eficacia subrogadas, innovadores métodos de análisis, estrategias de

enriquecimientodelapoblaciónoinclusolaconsideracióndefuentesalternativasdeevidencia(e.g. extensión del estudio pivotal, registros, real world data) y a nivel de reclutamiento

complejafrontar

En térm

moleculcomprom

convencexcesiva

Frente aexplorat

del conoclínicosbasan e

particuladosis b

seleccioparadigm

MTD, esdosis m

farmaco

Figura9

BM=biomasignació

asestrategiarladispersió

minos de la

ares en lameter la fa

cionalbasadoa dilación co

a este enfoqtoria(genera

ocimiento aadaptativosn unamayo

ar el usodeiológicamen

nar la poblmadebúsqu

stablecido pmínima de in

odinámicos,q

9Particularid

marcador;C=naleatorizada

ascoordinadóngeográfica

a estrategia

MPE, inclusactibilidad d

oenfasesI‐onlleva elri

que tradicionacióndehipó

acumulado ps ininterrumor integració

emarcadorente relevante

lación óptimuedadedos

ara quimiotnhibición de

quepuedem

dadesdelde

control;E=tra(randomisatio

dasdecribaaycreciente

general de

so con defindel reclutam

IIIdiferenciaesgo de con

nal, emergeótesis,prueb

por metodolmpidos (seamón de la inve

s farmacodine, confirmar

ma y definirisen la fase

terapéuticos,la diana (M

mejorarelB/

sarrolloclín

ratamientoexpon);SoC=stan

adomoleculaescomplicaci

e desarrollo

niciones basmiento para

adassecuennvertir los r

un modelobadeconcep

logía bayesiamless) [209]estigación p

námicosenr la modula

r la relacióneexploratori

, hacia criteMTID), basad

Renpoblaci

icodeMOPs

perimental;PDndardofcare.F

arconcolabioneslogístic

o, la baja p

sadas en una llevar a

cialesenunresultados e

integrado fpto)yconfirm

ana, simulac. Los recienpreclínica y t

ensayos temación in viv

n dosis‐respiahaevoluci

erios de optida en farma

ionesenriqu

s

D=farmacodinFuente:elabora

oración trancas.

prevalencia

n único biomcabo un de

plazorazonen irrelevan

flexible quematoria,que

ción y modetes desarroltranslaciona

mpranosparvo de la dia

puesta [123]ionadodesd

imización biacocinética y

ecidas[211]

námica;PK=faaciónpropiaa

nsfronteriza

de los estr

marcador, pesarrollo cl

nable,yaquentes u obsol

diferencia femaximizae

elado, y disllos de MOPal, destacand

ra caracterizana terapéu

] [28] [210deelconcept

iológica comy biomarcad

][212].

farmacocinéticpartirde[213

60

para

ratos

uedeínico

eunaletos.

faseseluso

señosPs sedo en

zar lautica,

0]. Eltode

mo ladores

a;R=3].

61

2.2.1 Población:biomarcadorespredictivosyenriquecimiento

Enlaúltimadécada,ladisponibilidaddeterapiasdirigidashaplanteadolanecesidaddecambiar

el paradigma de diagnóstico y definición de la población en la investigación clínica,históricamente basada en la localización del tumor primario y su clasificación histológica. Laaplicación sistemática de tecnologías ómicas hademostradoque el tipo anatómico‐histológico

puede sermenos relevante para el pronóstico y respuesta al tratamiento que el conjunto demutaciones tumorales que contribuyen causalmente al fenotipo maligno (drivermutations).

Aunque el perfil molecular es esencialmente único para cada tumor, pueden agruparsearbitrariamente perfiles relacionados en estratos definidos por la presencia de un número

discreto de alteraciones moleculares críticas, preferentemente accionables por MOPsdisponibles(e.g.cáncerdemamaER+HER2+,depulmónEGFRmut+,melanomaBRAFV600E+),o

másraramentedefinidosporcomplejasfirmasgenéticas(e.g.OncotypeDXencáncerdemama)[30].Enparaleloalaestratificaciónmoleculardentrodeuntipotumoralhistológico,seplantea

la necesidad de ‘reconectar’ los segmentos moleculares de entidades histológicas diferentes,estableciendo conexiones funcionales entre subgrupos con mecanismos etiopatogénicoscomunespredictivosdesusceptibilidadaterapiasdirigidasespecíficas(e.g.tumoresdepulmón,

linfomas,neuroblastomasetc. con translocacionesenALK,quepodrían constituirun conjunto‘ALKoma’ sensible a crizotinib y ceritinib). Considerando el gran número de aberraciones

molecularesrecurrentesidentificadasporsecuenciaciónmasivaqueconstituyenbiomarcadoresputativos y el volumen de información acerca de su posible contribución funcional y

repercusiones clínicas predictivas y pronósticas, se plantea la necesidad de priorizar lascaracterísticas moleculares con utilidad clínica demostrada. En este sentido, los resultados

terapéuticos muy superiores de un MOP frente a los abordajes convencionales en el estratomoleculardeinterésenciertamedidaaportanunavalidaciónintuitivadelautilidadclínicadela

estratificación por el biomarcador concreto, y justifican la implementación de laboriosasestrategiasdecribadomolecularporIVDsenlaprácticarutinariaoncológica.

La clasificación de neoplasias hematológicas combina desde hace décadas criterios clínicos,morfológicos, inmuno‐fenotípicos, moleculares y citogenéticos para refinar el diagnóstico y

definir sub‐entidades taxonómicas, o para seleccionar poblaciones de ensayos clínicos máshomogéneas en términos de pronóstico y probabilidad de respuesta terapéutica,

particularmenteafármacosdirigidosamecanismosdesreguladosencadasubtipoparticular.Laposibilidad de obtener biopsias seriadas por métodos mínimamente invasivos facilita la

monitorizacióndinámicade la respuesta terapéuticaconvariablesdeeficaciasubrogadas (e.g.enfermedad residualmínima,MRD), el seguimientode la evolución clonal y la caracterización

moleculardemecanismosderesistenciaemergentes.Enconjunto,estosavancespodríanserunfactor determinante en los mejores resultados terapéuticos registrados en comparación contumores sólidos [14] [136], aunque otros factores a considerar son el menor número de

aberracionesgenómicasportumoryelgradodeheterogeneidadintratumoralposiblementemáslimitado.

62

Tabla12EstratosmolecularesdetumoresyMOPsdisponibles

Tipotumoral BM %BM+ Característica ymecanismo IVD MOP(dianaa)

Mama HER2 18‐20% amplificacióngénica,sobre‐expresión dependenciadeseñalizacióndriverHER2

FISHvar,IHC

trastuzumab,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabemtansina

ER/PR 75% expresión>1%célulastumorales dependenciadeseñalizaciónhormonal

IHC,(LBA) tamoxifeno,toremifeno,fulvestrant(ER)

Colorrectal KRAS 40% mutacionesactivaciónconstitutiva resistenciaaterapiaanti‐EGFR

PCR,SEQ cetuximab,panitumumab (EGFR)

GIST KIT 95% mutacionesdominioquinasa dependenciadeseñalizacióndriverc‐KIT

IHC,SEQ imatinib

Gástrico HER2 7‐22% amplificacióngénica,sobre‐expresión dependenciadeseñalizacióndriverHER2

FISHvar,IHC

trastuzumab

PulmónNSCLC

EGFR 15%adeno

mutacionesdominioquinasa dependenciadedriveroncogénicoEGFR

PCR,SEQ erlotinib,gefitinib,afatinib

ALK 4‐8%adeno

translocacióncromosómica(e.g.+ELM4) quinasafusiónoncogénicadriver

FISH(IHC) crizotinib,ceritinibexp:alectinib

BRAF 2% mutacionesdominioquinasaV600(E) dependenciadeseñalizaciónvíaMAPK

PCR,SEQ exp/O‐L:vemurafenib,dabrafenib

HER2 3% sobre‐expresión,amplificacióngénica mutacionesdominioquinasa

FISHvar,IHCPCR,SEQ

exp/O‐L:lapatinib,trastuzumab

KRAS 25‐30% mutacionesactivaciónconstitutiva ¿resistenciaaterapiaanti‐EGFR?

exp/O‐L:tivantinib,everolimus,ridaforolimus(PI3K),AZD6244

Melanoma BRAF 40‐60% mutacionesdominioquinasaV600(E) dependenciadeseñalizaciónvíaMAPK

PCR,SEQ vemurafenib,dabrafenibtrametinib(MEK)

CML BCR‐ABL >90% translocacióncromosómicat(9;22) quinasafusiónoncogénicadriver

citogenéticaFISH,RT‐PCR

imatinib,dasatinib,nilotinib,ponatinib,

ALL BCR‐ABL translocacióncromosómicat(9;22) quinasafusiónoncogénicadriver

citogenéticaFISH,RT‐PCR

APL PML–RARα >90% translocacióncromosómicat(15;17) receptorderetinoidesaberrante

Cytogenetics,FISH,RT‐PCR

ATRA,AsO3

Fuente:elaboraciónpropia.

63

EnlaMPEseplanteancomoenfoquesbásicosdedesarrollolasestrategiasdeselecciónpositiva(incluir probables respondedores o a MOPs) y negativa (excluir pacientes propensos a ser

resistentesoporconsideracionespragmáticasnoincluirestratosmolecularesconunabordajeterapéuticoespecíficoquecomplicaríaeldiseñodelestudio),potencialmentecomplementarias

(Tabla13).Lasdecisionesdicotómicasdeinclusión,aligualquelasterapéuticasenlaclínica,sebasan generalmente en un único biomarcador predictivo. El creciente uso de tecnologías

multiplexoWES/WGS,quepermitenexaminarsimultáneamentedecenasamilesdeparámetros,puedeaumentarlacomplejidadyelgradodesegmentaciónhastanivelesquecomprometeríanla

factibilidad de reclutar ensayos clínicos, en particular ECAs convencionales. Con objeto dedefinirsubgruposbiológicamentehomogéneosyalmismotiempomantenerlafactibilidaddela

investigación dentro del marco del ensayo clínico, se han implementado estrategias deagrupamiento (pooling) basadas en hipótesis biológicas acerca de la relación funcional dediferentesalteracionesgenómicaspocoprevalentes(e.g.implicadasenunavíadetransducción

deseñalescomún,comolaPI3K),obienenfoquesagnósticosdehistologíaqueagrupanenunmismo ensayo (basket study) tumores de diferente origen tisular que comparten una misma

aberraciónmolecularpredictiva(sección2.2.5).

Tabla13Biomarcadorespredictivosyestrategiasdeselección

BM‐mecanismo Tumor Selecciónpositiva Selecciónnegativa

HER2 sobreexpresión

/amplificación

mamagástrico

lapatinib,trastuzumab,trastuzumabemtansina,pertuzumabtrastuzumab

desarrollosenHER2‐(e.g.everolimus)

KRAS mutación

colorrectal

NO cetuximab,panitumumab

EGFR mutación

pulmón erlotinib,gefitinib,afatinib

excluyenteconALK+(crizotinib,ceritinib)

BCR‐ABL translocación

CML,ALL imatinib,dasatinib,nilotinibbosutinib,ponatinib(T315I)

mutaciónresistenciaT315INO

BRAF mutación

melanoma vemurafenib,dabrafenib,trametinib

dacarbazina(nivolumab,ipilimumab)

Fuente:elaboraciónpropia.

La prevalencia del biomarcador predictivo en un tipo tumoral determina la necesidad ycomplejidad logísticade la estrategiade cribado [214] [136].Enalgunasentidades clínicas, elbiomarcador se considera un criterio diagnóstico definitorio, al ser bien una causa

etiopatogénicadelaentidadensuconjunto(e.g.Ph+BCR‐ABLenCML)obienunmarcadordellinaje celular afectado, como en el caso delmarcador de superficie CD20 en linfocitos B, una

dianadevariosMOPsenlinfomano‐Hodgkin(NHL)yleucemialinfáticacrónica(CLL).Enestoscasos, el diagnóstico convencional puede ser suficiente para la selección, sin necesidad de un

pasomolecular adicionalespecíficopara informar ladecisión terapéuticadelusodelMOP.Encasos enque la prevalencia del biomarcador esmayoritaria (e.g. >80%mutacionesdeKIT en

GIST), se aprecia una considerable variabilidad en las recomendaciones en guías clínicas ypráctica rutinaria acerca de la necesidad de pruebas adicionales de patologíamolecular paraexcluirpacientesBM‐.Si laprevalenciadelbiomarcadorpredictivoesbajaenun tipo tumoral

dado, los ensayos clínicos sin enriquecimiento tienen un importante riesgo de fracaso por elefectodedilucióndepacientesBM‐sinoobtienenbeneficioclínico.

64

El enriquecimiento es un fenómeno universal en ensayos clínicos, por el mero hecho deseleccionar la población de pacientes definiendo en el protocolo una serie de criterios de

inclusiónyexclusión(característicasgenéticas,comorbilidades,tratamientosconcomitantes,etc.)para limitar la heterogeneidad de la muestra y la variabilidad en la respuesta terapéutica,

facilitandolademostracióndeeventualesdiferenciasdeeficaciaentrelasintervenciones[215].Esteenfoqueocasionalmenteafectaalageneralizaciónyvalidezexternadelasconclusionesdel

ensayo,loquepuedereflejarseenlaindicaciónterapéuticaaprobada(e.g.líneadetratamiento).Otroenfoqueconsisteenseleccionardeliberadamentepacientesdealtoriesgoopeorpronóstico

(i.e.mayorprobabilidaddeexperimentareventosdeinterésenlavariableprincipaldeeficacia),loquedefineunapoblaciónclínicamentediferenciada,porloquelosresultadosdelestudioyde

la evaluación regulatoria del B/R frecuentemente no son extrapolables a poblaciones dediferenteriesgo.Porúltimo,enelenriquecimientopredictivodeeficacia,típicamentebasadoenbiomarcadoresmolecularesenlaMPE,seseleccionanlospacientesporcaracterísticasbiológicas

quedeterminansumayorprobabilidadderespuestaalfármaco[216][217][218].

Lasecuencia idealeselucidarelmecanismodeaccióndelMOP, frecuentementemultifactorial,identificar un potencial biomarcador predictivo y validar el ensayo analítico para su

determinación antes de comenzar las fases avanzadas de investigación clínica. Al asumir unefectoterapéuticosuperiorenlapoblaciónseleccionada,estaestrategiapotencialmentereduce

eltamañodemuestradelosensayosyaumentalaeficienciadeI+D.Unrecienteanálisisde676ensayosclínicoscon199fármacosencáncerdepulmónenelperiodo1998‐2012sugierequeel

enriquecimiento basado en biomarcadores mejora la tasa de éxito de estudios con terapiasdirigidas hasta un 62% [219]. Sin embargo, el enriquecimiento plantea retos científico‐regulatorios y logísticos adicionales. Una compleja decisión estratégica de I+D, con evidentes

implicacionesregulatorias,essiincluirlapoblaciónsinseleccionar(allcomers)obienrestringirla población a pacientes cuyo tumor presenta la característica predictiva, i.e. biomarcador‐

positivos(BM+).

Laprimeraopción (similar a abordajes convencionales empíricos,pero condeterminacióndelBM),aunquealbergaelriesgodefracasoenlapoblacióngeneralporelefectodedilucióndelos

pacientesBM‐norespondedores,permiteestratificarporelestatusdelbiomarcadoryanalizarseparadamente los grupos BM+/BM‐, eventualmente limitando el análisis (co‐)primario de

eficacia al subgrupo BM+, al igual que la indicación aprobada si el B/R en el subgrupocomplementario BM‐ no es favorable. La opción de diseño de enriquecimiento absoluto (i.e.inclusión de pacientes BM+ exclusivamente) se perfila como estrategia óptima cuando el

mecanismo de acción y evidencia preclínica y clínica acumulada demuestran razonablementequeelMOPnoofrecebeneficioterapéuticorelevanteenpacientesBM‐.Lagananciaeneficiencia

dependede lascaracterísticasdel testdiagnóstico, incluyendosusensibilidad/especificidadencada punto de corte o umbral arbitrario de decisión clínica (i.e. cut‐off para la clasificación

dicotómica BM +/‐), de la prevalencia de pacientes BM+ y de la diferencia de eficacia enpacientes BM‐ frente a BM+. Cuando la prevalencia del biomarcador es baja y la actividad

diferencial en pacientes con tumores BM+/‐ es notable, implementar el enriquecimientopredictivodesde losestudiosclínicos inicialespuedesercríticoparaasegurar laviabilidaddeldesarrollo.Amododeejemplo,asumiendoun25%depacientesBM+yausenciadeeficaciaen

pacientes BM‐, la estrategia no seleccionada requiere un tamaño demuestra 16 vecesmayorpara demostrar el mismo efecto terapéutico con significación estadística. Sin embargo, es

importantedestacarqueunECAenpacientesBM+nodemuestralavalidezniutilidadclínicadel

65

biomarcador(querequiereevaluarsucapacidaddiscriminatoriaen lapredicciónderespuestaenpacientesBM+ frenteaBM‐), y sólopermite calcular el valorpredictivopositivo (VPP)del

BM/coDx,peronosusensibilidad,especificidadyvalorpredictivonegativo(VPN).Laausenciade evidencia en pacientes BM‐ (que resulta en su exclusión de la indicación aprobada) es

problemática desde el punto de vista ético, particularmente en contextos clínicos de altanecesidad médica, por lo que se recomienda su inclusión si hay incertidumbre acerca de la

potencialfaltaderespuesta[220][221][44].

LamayoríadeMOPsautorizadosenlosúltimos5añoshabasadosudesarrolloenestrategiasdeenriquecimiento absoluto, como los inhibidores de quinasas vemurafenib, dabrafenib y

trametinibenmelanomaconBRAFV600E,ocrizotinibencáncerdepulmónnomicrocítico(non‐small cell lung cancer, NSCLC) ALK+. Destaca como pionero el anticuerpo monoclonaltrastuzumab, en cuyo ensayo pivotal en cáncer demamaHER2+ se incluyeron 469 pacientes

seleccionadosporsobreexpresióntumoraldeladianaHER2determinadaporIHC,resultandoenuna mejora de 2.8 meses en la mediana de la PFS [HR 0.51 (IC95% 0.41–0.63)]. Asumiendo

ausenciadeeficaciaenelgrupocomplementarioBM‐(aprox.85%pacientes),elmismoestudioenunapoblaciónnoseleccionadahabríaresultadoenunHR0.90nosignificativo,yparaobtener

unresultadopositivoestadísticamentesignificativosehabríarequeridountamañodemuestrasuperior a 2.500 pacientes [222]. En casos excepcionales, el enriquecimiento en etapas

tempranas del desarrollo puede resultar en una magnitud de efecto (tasa y duración derespuestas)tanpersuasivaqueseconsidereinnecesarioyéticamentecuestionablellevaracabo

unECAconfirmatorio,e.g.laaprobacióndeimatinibenKITmGIST(sección3.1.2).Ladecisióndeadoptarunenfoqueestratificadoysupotencialvalorcomoestrategiacomercial

dependen entre otros factores del nivel de evidencia que apoya el valor predictivo delbiomarcador,suprevalenciaenlostipostumoralesdeinterés,ylavalidaciónyrendimientodel

coDx. Desde el punto de vista económico, en las condiciones ideales la incorporación de unbiomarcadorpredictivopuedeacelerareldesarrolloyacortarel tiempodeaccesoalmercado.

Sinembargo,envariossupuestospuedeafectarnegativamenteasuvaloractualneto(VAN).AniveldeI+D,elenriquecimientonosiempreaumentalaeficienciadeensayosclínicos,e.g.para

BMs de prevalencia muy baja la complejidad logística del reclutamiento y fallos de cribadopuedenincrementarsuduraciónycoste.Recientementehansurgidodiseñosinnovadorescomo

losensayosumbrella,conplataformasdeperfiladomolecularcomunesquemejoranlalogística.Desde la perspectiva clínica, si no se percibe una necesidad real de estratificación (e.g. si losresultados del tándem MOP/coDx no son claramente superiores a la terapia convencional

empírica),osi ladiscriminaciónpredictivanoestárazonablementedemostrada, la factibilidadde la implementacióndelcoDxen laprácticarutinarianoestágarantizada.Paraaportarvalor

comercial añadido y compensar la reducción del tamaño de mercado, la estratificación debetraducirseencondicionesprivilegiadasdeP&Ryadopciónclínica,i.e.premiumpriceycuotade

mercadomuysuperioralagamamedia.Almargendeconsideracionesestratégicascomerciales,las notables dificultades técnicas de elucidar el complejo mecanismo de acción (e.g. para

fármacosantiangiogénicos,inmunoterapias)ydeidentificaryvalidarbiomarcadorespredictivoshan contribuido a que lamayorparte de terapias dirigidas nohayan implementado con éxitoenfoquesestratificadosensudesarrolloclínico[223][123][193].

66

ComomodelosbásicosdecodesarrolloclínicodelMOPycoDx,seperfilanestrategiasbasadasenenriquecimientoabsoluto(BM+),enestratificacióndelapoblaciónnoseleccionadaporBM(all‐

comers)yestrategiasqueevolucionandesdefasesinicialessinselecciónatravésdeunanálisisretrospectivodelBMhastaunensayoconfirmatorioenBM+.Sehanpropuestovariosdiseñosde

ensayospara el codesarrollode coDxyMOPs, perono todospermiten caracterizar lautilidadclínicadelBM/coDxniestimar losparámetrosdesurendimientodiagnósticoe.g. sensibilidad,

especificidad, VPP y VPN [220] [224] [225]. En el diseño de ensayos en MPE se diferenciancuatro tipos principales de efectos a caracterizar, y su importancia relativa condiciona la

eleccióndeundiseñoclínico(Tabla14):efectodeltratamiento(experimentalvs.control–enlapoblación general no seleccionada y en los subgrupos de pacientes BM+, BM‐), efecto del

biomarcador (pronóstico), efecto del tándem BM‐tratamiento (predictivo), y efecto de laestrategia basada en el biomarcador. Una propuesta de clasificación reciente basada en unarevisiónsistemáticadeestudiosdeMPEpublicadosproponecuatrocategoríasbásicassegúnel

flujodepacientes[226]:

brazoúnico/nocontrolado:singrupocontrolniasignaciónaleatoria.

enriquecimiento:sólopacientesBM+(criteriodeinclusión)seasignanalazaraltratamientoexperimental o control. Es la opciónmás eficiente y éticamente aceptable (especialmente

cuando el agente experimental se administra en monoterapia) si la evidencia preliminardemuestra razonablemente la ausencia de efecto terapéutico clínicamente relevante en

pacientesBM‐.Sinembargo,limitacionesimportantessonlaausenciadeinformaciónsobrepacientesBM‐yquenodetectaunpotencialcomponentepronósticodelbiomarcador[225].La demostración de la validez clínica del BM/coDx idealmente requiere la inclusión de

pacientesBM‐/+,peroparadesarrollos enfocadosenel subgrupoBM+sehapropuesto laposibilidaddeaportarlaevidenciacomplementariaparaconfirmarsuutilidadclínicaenla

fasepost‐autorización[47].

all‐comers:diseñopordefectoenterapiasdirigidas,evalúasimultáneamente laeficaciadelMOP y validez (y utilidad) clínica del BM/coDx. Se incluyen todos los pacientes,

estratificandolaasignaciónaleatoriasegúnelestatusdelBMparagarantizarladistribuciónequilibradadepacientesBM+/‐encadabrazo,yseplanteaprospectivamenteunanálisisde

subgrupos o se define una variable co‐primaria en la población general y en el subgrupoBM+. Según el plan de análisis estadístico se diferencian varios subtipos (e.g. adaptativos,estratificadoporBM,retrospectivos‐prospectivos),ypuedeserunaestrategiaeficientesila

prevalenciadelBM+esaltaosuvalorpredictivoincierto,permitiendoanálisisexploratoriospara refinar el punto de corte (umbral de positividad) o incluso redefinir el criterio de

clasificaciónsegúnevidenciaemergentedenuevosbiomarcadores(e.g.firmaadaptativaquedividelamuestraalazarenconjuntosdeaprendizajeyvalidación)[227][228].

estrategiabasadaenBM:seincluyenpacientesBM+/‐,queseasignanenfuncióndelestatus

del BM a brazos de tratamiento con diferente estrategia terapéutica. De utilidad en laevaluacióndealgoritmos,sediferencianvariossubtipos:conysindeterminacióndelBMenelgrupocontrol,yconasignaciónaleatoriadeltratamientoenelgrupodecontrol[226].

Figu

A.brD2.sexpe[229

Tabl

Efec

MOP

BM

BMx

EstrBM

C=c

ura10Diseño

razoúnico;B.esindeterminacerimental;R=a]

la14Efectos

cto

P

E

E

E

pr

(E

xMOP pr

rategiavs

vs

control;E=exp

osdeECApa

enriquecimiencióndeBMenasignaciónalea

squesepued

vsCBM+

vsCBM‐

vsCtotal

ronóstico(E/

E)

redictivo(E)

s.C

s.E

perimental;ind

araevaluació

to;C.all‐comencontroloD3.atoria(random

denevaluar

noC

NO

NO

NO

/C) NO

SI

NO

NO

NO

d=estimación

óndebiomar

ers;D.estrategi.conasignaciómisation).Fuen

segúneltipo

ECA

BM+

SI

NO

NO

NO

NO

NO

NO

NO

nindirecta.Fue

rcadorespre

iabasadaenbónaleatoriaennte:elaboració

odeensayo

ECA

BM+/‐

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI(ind)

SI(ind)

ente:elaboraci

edictivos

iomarcadorprncontrol.C=cónpropiaapar

BM

enC

SI

NO

NO

SI

SI

NO

SI

NO

ónapartirde

redictivo(BM)control;E=trrtirde[223][2

noBM

enC

SI(ind)

NO

NO

SI(ind)

SI

NO

SI

NO

[230][231][1

67

)D1.conoratamiento226][225]

aleat.en

C

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI

SI

194][225].

68

2.2.2 Variablesdeeficacia

Eneldesarrollo clínicodeMOPsdestaca la importanciadenuevosparámetros subrogadosde

actividad antitumoral, que intentan agilizar la investigación clínica con alternativas máseficientes que las variables convencionales. La supervivencia global (overallsurvival, OS) y lasupervivencialibredeprogresión(progression‐freesurvival,PFS)sondifícilesdeinterpretaren

ausencia de un comparador concurrente y requieren seguimiento largo y tamaño demuestraconsiderable.Latasaderespuesta(overallresponserate,ORR)conllevaunaimportantepérdida

deinformación,alcapturardeformabinarialasrespuestasantitumoralesbasadasenumbralesarbitrarios de reducción de dimensiones lineales del tumor, y sin captar el beneficio clínico

asociadoalaestabilizacióndelaenfermedadcaracterísticademuchasterapiasdirigidas.Sehaplanteado lanecesidaddeadaptar los criterios clásicosde respuestayprogresiónde tumores

sólidos (RECIST) [232], base de la determinación de las variables ORR y PFS, a lasparticularidades de las terapias dirigidas, en particular inmunoterapias [165] o en contextos

clínicos específicos e.g. incorporando criterios funcionales en neuro‐oncología [233]. Encontraposición a los criteriosde respuesta clásicosmono‐dimensionales, destacan las técnicasde imagenvolumétrico‐funcionalesque integrantamañotridimensionalyviabilidaddel tumor

comolaresonanciamagnéticafuncional(fMRI).Unparámetroemergenteenestudiostempranosy de algoritmos terapéuticos personalizados es la relación del tiempo a progresión (time to

progressionratio,TTPR),quecompara larespuestadeunpacienteados líneasde tratamientoconsecutivas, sirviendoasí comosupropiocontrol.En lahistorianaturalde lamayoríade los

tumores,TTPResinferiora1(i.e.TTPntiendeasermáscortaqueTTPn‐1),ysehapropuestounumbral de TTPR > 1.33 como indicador de beneficio clínico [205] [234]. Medidas dinámicas

alternativasincluyenelseguimientolongitudinaldelasrespuestas(e.g.spiderplots).

Otrasvariablessubrogadascondiferentegradodeaceptaciónregulatoriasebasanenpatologíacuantitativa, como la respuestapatológicacompleta (pCR)al tratamientoadyuvanteencáncerdemama localmente avanzado [235], o la enfermedad residualmínima (MRD) en neoplasias

hematológicas[236],oenmonitorizacióndelacargatumoralreflejadaporcélulastumoralesyADNtumoralcirculantes(CTCs,ctDNA),enparticularencáncerdepróstataymama[237].Otros

enfoquesprometedoresincluyenbiopsiastumoralesseriadasparamedirelgradodeinhibiciónde la diana pormarcadores farmacodinámicos. Aunque la validación de su correlación con el

beneficioclínicodirectoparaelpacienteysuvalorpredictivodelosresultadosdeOSenfase3es aún más incierta que para variables subrogadas clásicas como la ORR y PFS, su mayor

facilidady/oprecisióndemedidaofreceimportantesventajasprácticas.Entresusaplicacionesdestacanlaevaluaciónpreliminardeeficaciaenfasestempranasdecribadodenuevosagentes,o

elaumentodeeficienciadeestudiosintroduciendoajustesdinámicosendiseñosadaptativos.

2.2.3 Metodologíayanálisis

Losprincipalesproblemasmetodológicosasociadosaensayosclínicoscontamañosdemuestramuylimitadosincluyensubajopoderestadístico,laimprecisiónenlaestimacióndeeficacia(eincertidumbre acerca de la seguridad), una mayor susceptibilidad a sesgos, y que la

estratificaciónyanálisisdesubgruposrelevantesraramenteesfactible.Parahacerfrenteaestosretos se han propuesto diseños innovadores flexibles y complejos métodos de análisis, cuyo

objetivo común es maximizar el aprovechamiento de la información obtenida a partir de losescasospacientesdisponibles,analizandolaconsistenciaenlosresultadosparaconcluiracerca

69

del efecto del tratamiento incluso en ausencia de significación estadística formal. Entre losmétodosoptimizadosdeanálisisestadísticodestacanlosmétodosbayesianos,técnicasdemeta‐

análisis, y el análisis multi‐variable y de datos longitudinales. Los enfoques cuantitativos demodelización y simulación pueden explorar la eficiencia de diferentes diseños bajo diferentes

escenarios hipotéticos de prevalencia y utilidad clínica del biomarcador predictivo [44] [209][238] [239] [46]. Entre los diseños alternativos al ECA clásico, algunos optimizados para la

investigaciónclínicaenpoblacionesmuyreducidas,destacan:

controles externos: los registros de pacientes con información clínica y demográficadetalladaytratadosconregímenesestándardetratamientorepresentativossóloseaceptan

en casos excepcionales, dados los importantes sesgos y problemas metodológicosintrínsecos.

estudios multi‐brazo multi‐etapa (MAMS): investigan simultáneamente variostratamientos experimentales en el marco de un ECA frente a un único grupo control,

seleccionandoenlaprimeraetapasobreresultadosdeunavariableintermedia(ORR,PFS)aquellossuficientementeactivosparacontinuaralafaseconfirmatoria[240].

secuenciales de grupo: ofrecen la posibilidad de finalización prematura del estudio en

análisis interinos, tantopor futilidadcomoporeficaciaextraordinaria,siguiendonormasyumbralespredeterminadosygestionandolamultiplicidaddeanálisispormétodosdeajuste

delerrordetipoI[44][241]

adaptativos: el diseño flexible incluye modificaciones pre‐planificadas (e.g. tamaño de

muestra,brazos,dosis,definicióndelapoblación,variableprincipal,ajustedehipótesisetc.),con toma de decisiones sobre la información generada en el estudio, sin comprometer su

integridadyvalidez.Losestudios ininterrumpidos (seamless) fase2/3permitenacortareldesarrolloyutilizarmáseficientementelosdatosdelasdosetapas[242][243].Losensayos

de aleatorización adaptativa bayesiana plantean desafíos regulatorios al alejarse deenfoques estadísticos frecuentistas. Las firmasadaptativaspueden facilitar el codesarrollo

deMOPsycoDx,yaquenorequierenaliniciarelestudiountestvalidado,pre‐estratificación,seleccióndelbiomarcadornisuspuntosdecorte,sinoqueel‘clasificador’obiomarcadorse

exploradeformaagnósticayseconfirmaenelpropioensayo,definiendoalazarconjuntosdeaprendizajeydevalidación[244][245]

metodologíabayesiana:basadaen ladistribucióndeprobabilidadesanterioryposterior,permiteintegrarelconocimientoprevioeneldiseñoyanálisisdeunestudio,adiferenciade

losmétodosfrecuentistas,quesóloutilizanlosresultadosdelestudioparahacerinferencias,sinconsiderarformalmentelaevidenciaprevia.Losdiseñosbayesianossehanutilizadoen

ensayos adaptativos de estrategias terapéuticas basadas en MOPs ajustados al perfilmolecular(matching)[246]

N‐of‐1: las series depacientes individualesmuy raramenteproporcionan evidencia sólida

sobre la actividad de un tratamiento. En contexto de laMPE oncológica se han planteado

modelosvirtualesinsilicoparafacilitarsuinterpretaciónyextrapolación[247][248].

70

2.2.4 Combinacionesdeterapiasdirigidas

Lamayoríadetumoressólidoscarecendeunmecanismoúnicodelquedependacríticamentesu

crecimiento y supervivencia (oncogene addiction). La inhibición dirigida de vías y dianasmoleculares clave en la oncogénesis suele poner de manifiesto el alto grado de redundanciafuncional en sistemas biológicos y la heterogeneidad intratumoral, que en última instancia

resulta en el desarrollo de resistencia adaptativa [171]. LosMOPs enmonoterapia raramenteresultanenrespuestascompletasy/oduraderas,ysehapropuestoqueelusodecombinaciones

‘racionales’ de dos o más fármacos dirigidos podría llegar a ser una estrategia eficaz paracontrarrestar o prevenir el desarrollo de resistencias [142] [249]. Aunque las estrategias de

combinación son uno de los pilares de la poli‐quimioterapia, añadiendo progresivamenteagentes citotóxicos de diferentes clases (alquilantes, antimetabolitos, etc.) a regímenes

establecidosbasándoseenexperimentaciónclínicaempíricadentrodel límitede tolerabilidad,en la era de las terapias dirigidas presentan un grado de complejidad diferente dada la

complejidad y multiplicidad de hipótesis biológicas. Las estrategias actuales incluyencombinaciones ‘horizontales’ para inhibir diferentes víasmoleculares y evitarmecanismos deretroalimentaciónoredundanciay ‘verticales’queafectanpormecanismoscomplementariosa

diferentesnodosdentrode lamismavíao inclusodianamolecular.Estrategiasemergentes sebasan en la co‐existencia de adicción oncogénica y dependenciasmetabólicas diferenciales en

células tumorales [168] [129], enel fenómenode letalidad sintética [250], y en consolidar lasaltas tasas de respuesta de inicio rápido características de losMOPs con inmunoterapias que

permitenobtenerremisionesclínicasdelargaduración[251].Lacombinaciónconmodalidadescomplementariascomolaradioterapiapodríamejorarlosresultadoscurativosdeltratamiento

locorregional o neo/adyuvante, aprovechando posibles sinergias a nivel biológico con eltratamientosistémicoconMOPsyellimitadosolapamientodelperfildeEAs[252].Unenfoque

alternativo a las combinaciones es el uso de fármacos poco selectivos como los inhibidoresmulti‐quinasas, con notable eficacia aunque se oponen al paradigma dominante en la I+Dfarmacéuticadefavorecerlauniónselectivaydealtaafinidadaladianabiológicarelevantepara

evitartoxicidadesdebidasaefectosfarmacológicoscolaterales(off‐target)[253].

Retos específicos en el desarrollo clínico de combinaciones de terapias dirigidas incluyen lapriorización de candidatos, los problemas de seguridad, y el balance entre los requisitos de

evidencia ‐para idealmente aislar la contribuciónde cada componente‐ y la factibilidadde loscomplejosestudios factoriales.Para identificarcombinacionesconaltaprobabilidaddeéxitoy

priorizar el inicio de su investigación clínica, se requieren métodos y criterios racionales ysistemáticos. Desde el punto de vista del mecanismo, se plantea un número casi infinito de

hipótesis ‘racionales’ con diferente grado de plausibilidad biológica y evidencia de apoyo,considerando laspotencialesdianasysusposibles interrelaciones funcionales,ymásde1.000antineoplásicosendesarrolloclínico [254] [136].Sehanplanteadoenfoquescomplementarios

de identificaciónbasadosenhipótesisbiológicas ‘racionales’apartirdelmecanismodeacciónpostulado,simulaciónomodelizacióninsilico,obienenobservacionesempíricasencribadosde

alto rendimiento que analizan de forma automatizada miles de combinaciones en líneascelulares caracterizadas genómica y fenotípicamente para detectar sinergias invitro [175]. La

evidenciaanecdóticaenla investigaciónoprácticaclínica(e.g.respondedoresexcepcionales)ocaracterizaciónmoleculardemecanismosderesistenciaenestudiostranslacionales(bedside‐to‐

bench)sonotroselementosquepuedencontribuiralageneracióndehipótesis.

71

La tolerabilidadde lascombinacionesoventana terapéuticaesunode losprincipales factoreslimitantes,conunfrecuenteincrementodelaincidenciay/ogravedaddetoxicidadessolapantes

de lasmonoterapias o EAs graves idiosincráticos. La falta demodelos preclínicos predictivospara evaluar la inhibición combinada en estudios de toxicología aguda y crónica es una

importantelimitación[255][39].Aunqueeliniciodelainvestigaciónclínicadecombinacionesyel diseño de los ensayos debe basarse en una sólida validación experimental en modelos

preclínicos in vivo (e.g. xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmuno‐deficientes),estudios farmacodinámicos, y datos suficientes de toxicología, las hipótesis subyacentes a la

mayorpartedeensayos fase2 tienen limitadaplausibilidadbiológicayvalidación[256] [213][171].

Para demostrar la contribución de cada componente a la eficacia de la combinacióngeneralmente se requierenECAscondiseño factorialdevariosbrazos (e.g.A+Bvs.Avs.Bvs.

tratamiento estándar). Sin embargo, en algunos casos los ECAs pueden simplificarse en fasesavanzadas del desarrollo si hay suficiente evidencia preclínica y clínica para establecer la

contribución de cada componente y/o su uso en monoterapia no se prevé por actividadinsuficiente [257]. Aunque se ha argumentado que la MPE requiere una mayor flexibilidad

regulatoriaparaacelerarlaevaluaciónclínicadecombinacionesprometedoras,laaceptacióndelamayorincertidumbresobreseguridadyeficaciaasociadaalprogramaúnicodeco‐desarrollo

dedosnuevosfármacossuelelimitarseacontextosclínicosgravessinalternativasterapéuticas[52],yapenassehanautorizadoejemplos(sección3.3).Unaspectoclínicamenterelevanteque

generalmente no se estudia en los ensayos de registro es la comparación de los resultados alargoplazodelusode lacombinación frentealusosecuencialde losagentes,enparticularentérminosdedesarrolloderesistenciasquepuedanafectaralíneassubsiguientesdetratamiento

yenúltimotérminoalasupervivencia[172].

Tabla15Retosparaeldesarrollodecombinaciones

Priorización Desarrollo clínico Otros

complejidadbiológicaredesdeseñalización,heterogeneidad

intratumoral,variacióngenética

toxicidad‐ventanaterapéutica

‐EAsidiosincrásicos

propiedadintelectualco‐desarrollo,co‐

autorización

comprensiónincompletademecanismosdeacción

metodologíaensayos‐factoriales,monoterapias

marcoregulatorio‐ensayos,evidencia

combinacionesposiblesdianasputativasyagentes

específicos

población‐taxonomíahistología/molecular

‐mutacionesespecíficas

P&Rco‐dependientes

disponibilidadagentesóptimos

logística‐biopsiasrecientes

costeagregado,impactopresupuestario

seguridad:faltademodelospreclínicostoxicología

interaccionesfarmacocinéticasyfarmacodinámicas

Fuente:elaboraciónpropia.

2.2.5

Dada la

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individumetodol

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Tabla16

Fuente:e

Ensayos

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72

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tipossuele

73

tenerunaprevalenciainferioral10%enuntipotumoraldado,unimportanteretoesgarantizaruna representación suficiente de cada tipo histológico que permita estratificar y hacer

inferencias indirectas. Los diseños adaptativos permiten reclutar preferentemente tiposhistológicos concretos o expandir o interrumpir cohortes en función de los resultados

preliminaresdeeficacia.Aúnnoestáclarosupapelparaapoyarlaaprobaciónenunapoblacióndefinidamolecularmente,engranpartedebidoalamarcadaheterogeneidadderespuestaentre

tipos tumorales a pesar de compartir una misma alteración driver [265]. Problemas en lainterpretacióndelosresultadosincluyenlarelevanciaclínicavariabledependiendodelaeficacia

relativadelestándarterapéuticoparacadatipotumoralhistológico,yelposiblevalorpronósticodelbiomarcador[266].EjemplosrecientesincluyenlosensayosbasketdeinhibidoresdeBRAF

vemurafenib y dabrafenib en una variedad de tumores sólidos y mieloma múltiple conmutaciones BRAFV600, con reclutamiento de 10‐15 pacientes por tipo de tumor y posibleexpansiónde cohortes [264] [227], yde imatiniben186pacientes con40diferentes tumores

malignos raros con alteraciones en quinasas potencialmente sensibles a imatinib que sirviócomo evidencia pivotal para las extensiones de indicación al tratamiento de los síndromes

hipereosinofílicoymieloproliferativoydeldermatofibrosarcoma[267].

Ensayosbasadosenhistología:umbrellatrials

Losmasterprotocols aprovechan una plataforma uniforme de diagnósticomolecularmultiplexparaelcribadodepacientesdeundeterminadotipohistológico,quedependiendodelperfilde

biomarcadorespreseleccionadosseasignan‘racionalmente’amúltiplessub‐estudiosespecíficospara terapias dirigidas experimentales. Ofrecen varias ventajas logísticas para aumentar la

eficiencia, comounaplataformaestandarizadadecribadomolecular, laminimizaciónde fallosdecribadoenelreclutamiento(pacientesBM‐puedenserBM+paraotroagente),yenalgunos

diseños comparten un brazo control único. Limitaciones son la necesidad de fijaraprioridelpuntodecorteparalaclasificaciónBM+/‐yelalgoritmodeasignaciónalossubestudiossegúnel

perfil molecular, así como las comunes a diseños de enriquecimiento e.g. la incapacidad deevaluar el efecto pronóstico del biomarcador [123]. Un ejemplo es el ensayomulti‐brazo fase2/3 Lung‐MAP (Lung CancerMaster Protocol), basado en un panel multiplex comercial que

distribuye los pacientes cáncer de pulmón en 5 ECAs que comparan frente a quimioterapiaconvencional, por una parte 4 MOPs para pacientes cuyos tumores presentan las

correspondientesalteracionesgenómicasaccionables,yporotraparteunainmunoterapiaanti‐PD‐L1[109].OtroejemploeselestudioAURORAencáncerdemama,basadoenunaplataforma

decribadomoleculardemásde400genes(RNAseq)apartirdebiopsiasmetastásicasrecientes,quederivapacientesaensayosclínicosadecuadosalperfilmoleculardeltumor,yaaquellossin

alteracionesgenómicasaccionablesaltratamientoestándar[268].

ECAsmulti‐histología

El estudio SHIVA es un ECA fase 2 de prueba de concepto que compara, en pacientes condiferentes tiposde tumores sólidosmetastásicos refractarios, el tratamiento convencional con

unaselecciónde terapiasdirigidasautorizadas (enmuchoscasosusadasofflabel)asignadasaestratosmolecularesbasadosenIHCyunpanelmultiplexcomercialde46genes(AmpliSeq).Las

correspondencias MOP‐perfil mutacional están predeterminadas por un algoritmo fijo. Elanálisisdeviabilidadrevelóunamedianadetiempoentrelabiopsiayladecisióndecasiunmes,conunatasadeéxitoenelrango66‐92%,yencontrandounaanomalíamolecularaccionableen

el40%delospacientes[269].

Figura1

SoC=stan

ECAsad

La aleaemergen

dependidelensapredefin

Targetedatiempo

con teramolecul

losbrazSPY 2 (

moleculainvestig

quimiotexperimen un e

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11Concepto

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unalgoritmoca el uso d

[272].

74

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largoculares of

psiasiento

ratosendo

ayoI‐ and

parade la

menescaciaotros

oquede la

75

Ensayosdealgoritmosde‘matching’

Recientemente han surgido nuevos abordajes terapéuticos que consisten esencialmente enobtenerunperfilgenómicoexhaustivodeltumorporplataformasmultiplexotecnologíasómicas

de alto rendimiento como WES/WGS, que permiten detectar aberraciones molecularespotencialmenteaccionablesporterapiasdirigidasdisponibles,yelegirdeformaindividualizadaelMOPocombinacionesmásadecuadasalperfilmoleculardesdeelpuntodevistamecanístico

(matching)[273][274][224].Estaestrategiadematchingopersonalizaciónestáimpulsadaporlapropia evolución tecnológica, que ademásde resolver importantes limitacionesde los coDx

individuales en cuanto a rendimiento, coste, tiempo y agotamiento de muestra por usosecuencial, pone a disposición del clínico la información genómica completa para la toma de

decisionesterapéuticas.Apesardelasdeficienciasenlacomprensióndelabiologíatumoralylaincertidumbre que rodea las decisiones supuestamente ‘racionales’, basadas en hipótesis

biológicas con insuficiente validación preclínica y desconocimiento de la variabilidad encontextos genéticos/histológicos específicos, su uso dista ya de ser anecdótico en grandes

centrosdecáncerenEEUUylaUE.Encomparaciónconlaestrategiaestratificada‘clásica’delaMPE,orientadaporelestatusdeunúnicobiomarcadorpredictivopredefinidoygeneralmentevalidado, y que condiciona un número discreto de posibles intervenciones terapéuticas,

frecuentemente abordables a nivel experimental en el contextodeunECA, la validaciónde lautilidad clínica de la estrategia dematching personalizada plantea un grado de complejidad

estadísticaymetodológicaextraordinaria(e.g.aplicacióndetécnicasdemeta‐análisisaseriesdeestudiosN‐of‐1)[275][276][107].LapruebadeconceptopreliminarpodríabasarseenunECA

enelqueelgrupoexperimentalsesometieseaunaestrategiaterapéuticapersonalizadabasadaen hipótesis biológicas diferentes en cada paciente, mientras que en el control los pacientes

recibiesen el tratamiento estándar, pero plantean importantes dificultades metodológicas yprácticas,ysuéxitodependeengranmedidadeltipodediagnóstico,delalgoritmoconcreto,de

laelecciónydisponibilidaddeagentes,etc.[275][277].Sehanpropuestocomoalternativalascomparaciones indirectas a los resultadosde controleshistóricos con similarperfilmolecular,posiblementeidentificadosporlahistoriamédicaelectrónica[278][109].Comopasointermedio,

losECAsactualesdepruebadeconceptoyviabilidadencentrosacadémicosdefinenunrangodebiomarcadores para formar grupos y aplican algoritmos heurísticos basados en la evidencia.

Aunque su objetivo primario suele ser demostrar la eficacia terapéutica superior de lasintervenciones guiadas por criterios genómicos e hipótesis biológicas, los ensayos incluyen

importantes objetivos secundarios como analizar la factibilidad de la implementación detecnologíasómicasparasuusosistemáticoenlaestratificaciónenensayosclínicosodelcribado

molecularenlaprácticaclínicarutinaria[279][280].

Dosestudiosrecientessugierenquelaselección‘racional’deMOPsbasadaenelperfilmoleculardel tumor, con independencia de sus indicaciones aprobadas, podría constituir una estrategiaprometedora en tumores sólidos. Un estudio piloto asignó terapias dirigidas a pacientes con

tumores refractarios sobre los resultados de un panel de biomarcadores predefinidos, y en18/66 (27%) observaron beneficio clínico en comparación con el tiempo a progresión con la

terapiaprecedente(TTPR),definidocomoTTPR>1.3[234].EnelprogramaIMPACT(InitiativeforMolecularProfilinginAdvancedCancerTherapy)delcentrodecáncerMDAndersonenmásde

2.000pacientescontumoressólidosrefractarios,seidentificaronaberracionesaccionablesenlamitad y se incluyeron en ensayos fase 1, observando una prolongación significativa de la

mediana del tiempohasta el fracaso del tratamiento (4 vs. 3.1meses) en comparación con la

76

línea de tratamiento precedente [110] [281]. Sin embargo, ambos estudios presentanimportantes limitaciones metodológicas, como su diseño no comparativo y diferencias en la

definicióndeprogresiónenlalíneaprecedente,quecuestionanlavalidezdesusconclusiones.Elambicioso ensayo piloto del NCI MPACT (Molecular Profiling‐Based Assignment of Cancer

Therapy) sirve comomarcometodológico paramiles de ensayosN‐of‐1[282]. En el contextoeuropeo, destacan los ensayos clínicos prospectivos guiados por perfilmolecular coordinados

porel InstitutoGustaveRoussy,algunosbasadosenelconceptodealeatorizaciónadaptativayenprotocolosumbrella(e.g.MOSCATO,SAFIR01,SAFIR02)[283][284].

Tabla17Ensayosinnovadoresenoncologíaestratificada/personalizada

Ensayo Promotor Características Tipotumoral Tipo

I‐SPY2 NIH fase2,adaptativo,comb. mama neoadyuv.

umbrella

masterprotocol

SAFIR‐01 GustaveRoussy n=400piloto,2genes mama

Lung‐MAP NCI 4grupos pulmón,escamoso

ALCHEMIST NCI EGFR,ALK‐ adyuvante pulmón,adeno‐CA

FOCUS4 CancerResearchUK multi‐brazo,adaptativo colorectal

NCI‐MATCH NCI 20‐25agentes,n>1000pts sólidos

basket

multi‐histología

NCI‐M‐PACT NCI 4brazos,combinaciones sólidos

MyPathway Genentech 4perfilesmoleculares sólidos

SIGNATURE Novartis 5perfilesmoleculares sólidos

V‐BASKET Roche vemurafenib sólidosBRAFV600E

CREATE Pfizer crizotinib sólidosALK+

NCI = NationalCancer Institute; NCTN = NationalClinicalTrialNetwork; NIH = National Institutes ofHealth(EEUU); MATCH = MolecularAnalysis for Therapy Choice; MPACT = Molecular Profiling‐Based Assignment ofCancerTherapy.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[186][268][285][262][262]

Aunqueelusodeperfilesgenómicostumoralesparaguiarlasdecisionesterapéuticasseconcibecomounaestrategiaemergenteprometedoraenoncología,seenfrentaalosmismosretosdelaeradelasterapiasdirigidas,queincluyenlacomplejidaddelabiologíatumoral,losmecanismos

deresistencia, laausenciadebiomarcadorespredictivosrobustosy laheterogeneidadtumoral[286].Desafíosadicionalesen losensayosactualesdepersonalizaciónson la interpretaciónde

los resultados ómicos para identificar aberracionesmoleculares accionables y su priorizaciónpormediodealgoritmosdedecisión,dada la insuficiente caracterizaciónde lamayoríade las

variantes [227] [109] [81]. Requisitos fundamentales para la implementación de enfoquespersonalizados son la posibilidad de obtención de biopsias recientes representativas, la

infraestructura adecuada para el análisis genómico, incluyendo laboratorios de patologíamolecular acreditados con protocolos estandarizados para asegurar la reproducibilidad y

fiabilidaddelosresultados,yladisponibilidaddelasterapiasdirigidasóptimas,yaquedentrodeunamismaclasefarmacológicapuedehaberimportantesdiferenciasenelperfilbioquímicoyseguridadyeficaciadelosagentes(Tabla18)[110].Laexperienciapreliminarenvariosensayos

pilotohamostradoquelosresultadosporlogeneralsonmodestos[234][281][284][275],porloquedemomentonosejustificael‘excepcionalismogenéticoinverso’,i.e.latendenciaapasar

por alto los principios de lamedicina basada en la evidencia y adoptar prematuramente, sinclaraevidenciadelautilidadclínicayC/E,tecnologíasnoprobadas,porelmerohechodequese

basanenhipótesisbiológicas/genéticasaparentementeracionales[287][288]

77

Tabla18Requisitosparaimplementarlaestrategiapersonalizadade‘matching’

Perfilmolecular Terapiadirigida

Biopsia

radiólogointervencionistaocirujano‐espécimencontemporáneo

seguimientolongitudinalterapiaadaptativa

Disponibilidad

experimentales,accesoaensayosclínicos seleccióndeagentesdentrodeunaclase marconormativousoofflabel

Plataforma/patologíamolecular estandarización,validación,

reproducibilidadyfiabilidad;tiempode

respuesta;costeagregado incorporacióndeavancestecnológicos profundidaddelasecuenciación elecciónpanelmultiplex,WES/WGS

multi‐modal:transcripción,epigenéticayproteómica

Mecanismos nuevasdianasnovalidadas combinacionesysecuenciaspara

maximizarsinergiasycontrarrestarresistenciasemergentesoevitarsudesarrollo

Algoritmosbioinformáticos interpretaciónderesultados,priorización impactofuncionaldeaberraciones,

validación,evidenciaexterna,basesdedatosactualizadas

identificaralteracionesaccionablesenlamayoríadepacientes

herramientasdeapoyoadecisiones multidisciplinar‘moleculartumourboard’

Evidencia extrapolaciónentrecontextoshistológicos dosis/posología,diferenciasPK/PD

combinaciones–seguridad diseñosexperimentalesensayosclínicos

Reembolso utilidadclínicainformaciónWES/WGS,y

C/Edepruebadiagnósticacompleja

Reembolso usoofflabel demostracióndeutilidadclínicadela

estrategiaterapéuticaintegral

Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[110][109][277]

2.2.6 Alternativasenlageneracióndeevidencia

La mayoría de aprobaciones regulatorias de antineoplásicos y avances significativos en el

tratamientooncológicoen lasúltimasdécadassehabasadoenevidenciaprocedentedeECAs.Los aspectos básicos del diseño de un ECA que contribuyen a su excelente validez interna

incluyenlacomparaciónconungrupocontrolconcurrente,quepermitediscriminarlosefectosdel tratamiento experimental frente a aquellos debidos al curso natural de la patología, otrasterapiasconcomitantes,regresiónalamedia,etc.asícomoelementosdestinadosaminimizarlos

sesgoscomoeldoble‐ciego, laasignaciónalazar (aleatorización)y laestratificación.LosECAsexplicativostienencomoobjetivoresponderaunapreguntacientíficaconprecisión,i.e.aislarel

efecto (seguridad y eficacia) del tratamiento, para lo que se controla deliberadamente laheterogeneidaddelapoblaciónporcriteriosdeinclusiónyexclusión,ysefavorecelaadherencia

a protocolos clínicos rigurosos, bajo la supervisión de un comité demonitorización de datos(DMC).Sinembargo,unaseriedelimitacionesinherentescomprometensuvalidezexternayla

extrapolación de sus resultados a la práctica clínica habitual, incluyendo la exclusión oinfrarrepresentación de pacientes con comorbilidades relevantes o edad avanzada, protocolos

altamenteespecializadosencentrosdeexcelencia,tamañodemuestrainsuficienteparadetectarefectosadversosdebajaincidencia,etc.[289][290][291][292].

78

El objetivo de un ensayo pragmático es responder a una pregunta práctica sobre la prácticaclínicahabitual,bajocondicionesexperimentales(e.g.población,tratamientosyprotocolos)más

heterogéneasyrepresentativasdelaatenciónrutinaria.Requierentamañosdemuestramuchomayorespara alcanzar la significación estadística (e.g.bigsimpletrials), yaque lasdiferencias

netas se reducen por lamayor variabilidad, lo que a nivel operacional se ve facilitado por laaleatorización en cluster de grupos de pacientes. En los diseños integrados de ‘eficacia a

efectividad’, tras completar una etapa donde un ECA convencional demuestra la eficacia deltratamiento experimental en poblaciones cuidadosamente seleccionadas, se inicia el

componente de efectividad para confirmar la aplicabilidad de los resultados obtenidos alentorno rutinario en poblaciones heterogéneas y probar nuevas hipótesis en subgrupos de

interésclínico[293].EnlaMPEoncológica,elreconocimientodelafaltaderecursoseconómicosypacientesparaexplorarmedianteECAselgrannúmerodehipótesisterapéuticasplausiblesencada subtipo de cáncer ha llevado al planteamiento demodelos innovadores de investigación

integrada en la práctica clínica (real‐world evidence). Aunque estos enfoques exploratoriosobservacionalescarecendelrigormetodológicodelECA,puedenserútilesen lageneraciónde

hipótesis para su posterior confirmación, y en algunos casos suficientes para apoyar unarecomendación en compendios y guías clínicas. Como alternativas para la generación de

evidenciapotencialmenterelevantesenelcontextodelaMPEdestacan:

Estudiospoblacionales:Losestudiosobservacionalesagranescala,basadosenelusodebigdatafacilitadoporlacrecienteadopcióndelahistoriamédicaelectrónica(EHR),avances

informáticos y metodología estadística para modelar las complejas redes de interacción.Tienenunalcancemuchomayorquelosestudiosretrospectivostradicionales,minimizandolos sesgos de selección, pero un obstáculo importante es la falta de datos clínicos

estandarizados y genómicos reproducibles, para permitir su intercambio, integración ycomparaciónentreestudios[294].EntresusaplicacionesenlaMPEoncológicadestacanla

investigacióndeestratosmolecularesmuyraros,deefectosadversosdemuybajaincidencia,yparaevaluarlaadopciónclínicadeestrategiasterapéuticas[295].

Registros de pacientes: Permiten obtener información acerca de la epidemiología,

etiopatogénesisehistorianaturaldetipostumoralesespecíficos,perotambiénderespuestaa tratamientos (referencia externa o control histórico) y económica para evaluaciones de

eficaciarelativayC/E.AportaninformaciónvaliosadeapoyoadecisionesregulatoriasydeP&R (seguimiento de eficacia y seguridad a largo plazo), y acerca de la adopción detratamientosenlaprácticaclínica.Sudiseñopuedelimitarseaunaentidadclínicaconcretao

agrupar diagnósticos relacionados fenotípicamente o genéticamente. Los objetivosespecíficospuedenvariar,perodebencontenerelementosbásicosarmonizados,i.e.datosde

recolecciónobligatoriaorecomendada,siguiendocriteriosuniformes.Unadelasestrategiasconmayor potencial de facilitar la investigación clínica en oncología estratificada son los

registros que combinan EHR con información genómica asociada e incluso muestrasdisponiblesenbiobancos,quesinembargoplanteagrandesderestosdeestandarizaciónde

fasespreanalíticasyanalíticasdelbiomarcadoroperfilmolecular[296].Desdeelpuntodevistalogísticoconstituyenimportantesherramientasdereclutamientoparaensayosclínicos,destacando en la UE la plataforma de cribado molecular SPECTA (ScreeningPatients for

Efficient Clinical Trial Access) coordinada por la EuropeanOrganisation for Research andTreatmentofCancer(EORTC)[45].

79

Protocolosdeusooff‐label:LasiniciativaspionerasseencuentranenEEUU,dondeelusodeantineoplásicosalmargendelascondicionesdesuindicaciónautorizadasuperael60%

de las prescripciones oncológicas, y por lo general se reembolsa rutinariamente si estáavalado por uno de los compendios relevantes. Destacan dos programas recientes de

recopilación sistemática de evidencia enfocados a resultados clínicos de estrategiaspersonalizadas basados en EHR y sistemas de inteligencia artificial. El registro Targeted

AgentandMolecularProfilingUtilizationRegistry(TAPUR)esunainiciativalanzadaen2015porlaSociedadamericanadeoncologíaclínica(ASCO),enelcontextodelprogramadeEHR

CancerLinQ, que captura datos acerca del perfil molecular, tratamientos seleccionados(incluyendo agentes en fase de investigación, aportados sin coste por la industria), y

resultadosdeeficaciayseguridad[297][296].ElregistroMED‐Cesunconceptomodulardecobertura con desarrollo de evidencia (coverage with evidence development, CED) queincluye una plataforma de cribado molecularmultiplex estandarizada, facilita el acceso a

nuevasterapiasdirigidasaportadasporlaindustriayrecopilainformaciónsobresueficaciay seguridad con objeto de incorporarla a los compendios (aunque puede requerir

confirmación en un ECA antes de su reembolso definitivo) y sobre la utilidad clínica debiomarcadorespredictivospreseleccionados[298].

2.3 Bi

Unbiomcomoun

unagentclínicao

un tratapredictiv

esencialparámet

moleculmutacio(inmuno

lípidos],cuestion

diferentautoriza

Figura1

AMP=amIHC=inmtranscriptSegúnsude BMs

(refinampredictiv

unensaestratifi

respecti

iomarcad

marcadorsenindicadord

teterapéuticopruebadia

amiento enva diferenc

lmente entros y plata

aresysusreonal, epigenohistoquímic

, pero tamnarios de CV

testiposdeBadas.

12Tiposdeb

mplificacióngémuno‐histoquímtionpolymeras

ufuncióny. Sus aplica

miento del dvosy/opron

ayo clínico, scación o asi

ivamente, va

doresyc

hadefinidodeprocesos

co(NIH,200agnósticainv

una subpobcial con la

biomarcadoaformas tecn

espectivasténómica, FISca, proteóm

mbién histoloVRS para pac

BM/IVDasoc

biomarcador

énica;EXP=exmica;MUT=msechainreactio

aplicacióneaciones pote

diagnóstico, pnósticos)com

supapelpueignación al t

alidar o inve

o‐diagnó

comounacbiológicosn

1).Enelconvitrooinviv

blación de prespuesta

res genóminológicas. U

écnicasdeanSH) y ARica), metabo

ogía, técniccientes [48]

ciadosaMOP

resentotald

xpresión;EXP+mutaciones;TRon.Fuente:elab

nelcontextoenciales aba

pronosticacimolaI+Dan

ede ser integtratamiento,

estigar prue

ósticos

característicanormales,pa

ntextodelaMvoqueapoye

pacientes, aterapéutica

cos y proteUna definició

nálisis[comoRN (transcrolitos (meta

cas de imag [299]. La F

Psautorizad

deindicacion

+=sobre‐exprRA=translocaboraciónprop

odelaI+Dfarcan tanto

ión, decisionniveldetoda

gral si deter, o bien inte

ebas diagnós

aquesemidatogénicoso

MPE,puedeieelusoprefe

tendiendo úa [6]. La M

eicos, conón amplia a

oADN(securiptómica yabolómica),

gen, observFigura 12mu

osenlaUE,s

nesautorizad

resión;FISH=aciones;SEQ=pia.

farmacéuticala práctica

nes terapéutassusfases

minadecisioegrado o exp

sticas o biom

deobjetivamrespuestasf

incluircualqerenteocon

únicamenteMPE oncoló

gran variedabarcaría ta

uenciacióngey microarrcarbohidrato

vaciones clíuestra la dis

sobreeltota

dasdeMOPs

fluorescenceisecuenciación

a,sediferenclínica onco

icas basadas(Tabla19).E

ones clínicasploratorio, s

marcadores

menteyseevfarmacológi

quierobservantraindicació

a la correlaógica se ce

dad de anaanto marcad

enómica,anárays), proteos (glicómic

ínicas e incstribución d

aldeindicaci

insituhybridisn;RT‐PCR=re

ncianvariostológica rutin

s enmarcadEnelcontext

sde elegibilsi su objetiv

para su us80

valúacasa

aciónónde

aciónentra

litos,dores

álisiseínasca) y

clusoe los

iones

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idad,vo es,

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UnmfiabiMuc

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investigacióetiopatogén

selección dexploratorio

larelaciónddistaldelad

Los BM parimagenanat

tumoressólresidual mícontextode

Un biomarcevolucióncl

afecta al rietratamiento

y/o seguridintervención

(RRR=0)[30

mismo biomilidadogradchosmarcad

firmas genóbabilidadde

unmarcadoriquecimiento

ientes segúnarrollo clíni

dictivo relevPs(e.g.HER2

ura13Dimen

mplodelrecept

[300].rmacodinám

nbásicaydicos,identifi

de candidatoosfase1/2,l

dosis‐respuedianaputativ

rámetros sutómicayfun

idos,comonnima en nelaterapiane

cador pronóslínica–histo

esgo absolut. Unbiomar

dad) a un mn y en el ca

01].

marcador pudodevalidadores farmac

ómicas Oncoquelaquim

pronósticoo predictivo

nunacaracteico. En el

vante sólo s2/trastuzum

nsionesdeu

tordefactorde

micos caracte

descubrimienicaciónyvali

os [27]. Enlosbiomarca

estaolaprueva.

brogados decionalutiliza

novedosasapeoplasias heeoadyuvante

stico predicorianatural‐

o pero no arcadorpredic

medicamentaso ideal id

ede tener diacióndependcogenómicos

type DX y Mmioterapiaad

desfavorableo para la s

erísticamoledesarrollo c

e conocía dmab,BRAFV600

nbiomarcad

ecrecimientoe

erizan el e

nto,destacaidaciónded

n los estudiadoresfarma

ebadeconce

e variables cadasenlade

plicacionesdmatológicasedetumores

en el curso‐independie

a la reduccióctivo se rela

to o clase fdentifica el s

iferentes dimdiendodel cs tienen cará

MammaPrindyuvantepue

eypredictivselección o

ecular se suclínico de a

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dorpredictiv

epidérmico(EG

fecto farma

suutilidadedianasterapé

ios preclínicacodinámico

epto,confirm

clínicas inclueterminación

depatología y la respuslocalizados

o de la enfentementede

ón del riesgoaciona con la

farmacológicsubgrupo de

mensiones (contextodeuáctermixto

t estiman eedaprevenir

voderespueestratificac

ele implemeantineoplási

s tempranasenib).

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GFR).Fuente:

acológico de

enlaelucidaéuticas,gene

cos, de farmspuedenap

mandolamo

uyen tantondelarespu

cuantitativauesta patológ.

ermedad alelainterven

o relativo (Ra respuesta

ca, i.e. afecte potenciale

(Figura 13),usoy tipo tupronóstico y

l riesgo derla,HER2en

estaaagenteción de sub

entaren fasecos dirigido

s en casos e

elaboraciónp

el medicame

acióndemeceracióndehi

macología cpoyarladefin

odulaciónpr

técnicas cláuestayprogr

comolaenfgica comple

relacionarsnciónterapé

RRR) asociadterapéutica

ta a la RRRs no respon

valor, utilidumoral concypredictivo

recurrenciacáncerdem

esanti‐HER2bpoblaciones

esavanzadaos, el marc

excepcionale

propia.

81

ento. En

canismospótesisy

clínica yniciónde

roximalo

ásicas deresiónen

fermedadeta en el

e con lautica, i.e.

da con el(eficacia

R por landedores

dad ycreto.(e.g.

y lamama

2).Els de

sdelcador

es de

82

Tabla19TiposdebiomarcadoresyaplicacionesenI+Dyclínicaoncológicas

Categoría Aplicaciones Técnicas/ejemplos Tumores

RESPUESTAALTRATAMIENTO

Farmaco‐dinámicos dianamolecular,modulaciónyconfirmación

fosforilacióndesustratodequinasas

varios

Eficacia/subrogados imagenanatómica‐ORR,PFS(RECIST)

resonanciamagnética (MRI),tomografíacomputerizada

sólidosylinfomas

imagenfuncional‐ORR,PFS(modif.)

fMRI,criteriosRANO neuro‐oncología

biopsiaslíquidas,subrogados

CTCs,ctDNA

mama,próstata

bioquímicos PSA,PSA‐DT

proteínaM

próstata

mieloma

patologíacuantitativa

enfermedadresidualmínima(MRD)respuestapatológicacompleta(pCR)

hematológicosmamaneo‐adyuvante

PredictivosdeeficaciadeMOPs

selecciónpositiva ALK– crizotinibEGFRmut.activadoras‐

gefitinib,erlotinib,afatinib

pulmón

selecciónnegativa (K)RASmut.activadoras–cetuximab,panitumumab

colon

Predictivosdeseguridad

efectosadversos

TPMT SNP ‐ mercaptopurina

hematológicos

CARACTERIZACIÓNMOLECULARDELTUMOR

Taxonómico‐diagnóstico

clasificación perfilesmoleculares(TNBC,HER2+,etc.)

mama

Pronóstico proliferación Ki‐67,índicemitótico

varios

desfavorable epigenómicos:metilación

promotorMGMT

glioblastoma

cargatumoral

seguimiento

marcadorestumoralesCEA,

AFP,CA125,cinéticadePSA

varios

Pronóstico‐predictivo

decisionesterapia(adyuvante)

OncotypeDX,HER2MSI

mamacolon

Resistencia evoluciónmolecular EGFRT790M mutaciónresistenciagatekeeper

pulmón

Riesgoincidencia

predisposicióngenética

BRCA1/2 mutacióndeletérea

mama,ovario

MGMT= methylguanine‐DNAmethyltransferase; MSI=microsatellite instability; PSA= prostate‐specific antigen;PSA‐DT= prostate‐specificantigendoubling time; SNP= single‐nucleotidepolymorphism; TNBC= triple‐negativebreastcancer;TPMT=thiopurineS‐methyltransferase.Elaboraciónpropiaapartirde[194][302]

83

Apesardelosgrandesavancesenlainvestigaciónbásicaacercadelasbasesmolecularesdelabiología tumoral y de la explosión en el descubrimiento de potenciales biomarcadores

farmacogenómicos, su adopción en la práctica clínica se ha visto limitada debido a diversascausas, entre las que destacan la falta de estudios de diseño adecuado con resultados sólidos

paraapoyarlautilidadclínicadelBM/IVD,deficienciasenlareplicaciónyenladiseminacióndeevidencia [23] [303] [304]. El número de biomarcadores que se han adoptado en las guías

clínicas y en la práctica oncológica rutinaria es unmuy reducido, y generalmente se limita aaquellosespecificadosenla indicaciónterapéuticaautorizadadeMOPs(e.g.HER2yKRAS), i.e.

cuando se recomienda o requiere su determinación previa al uso del fármaco [26]. El rigorinsuficientedelasrevistascientíficasharesultadoenunaplétoradepublicacionesque‘sugieren’

la validez clínica de cientos de biomarcadores tumorales en aplicaciones muy variadas,basándose en evidencia inconcluyente y resultados contradictorios e inferencias indirectas deestudios observacionales o metodológicamente cuestionables [303], que muy raramente se

confirmanenposterioresmeta‐análisis [305].Hasta la fechasehan llevadoa cabomuypocosECAs diseñados específicamente para demostrar de forma prospectiva la utilidad clínica de

biomarcadores tumorales, que requieren una ingente inversión de recursos [306]. Lasexpectativasdeevidenciaporpartedereguladores,AETSypagadoresparademostrarlavalidez

analítico‐clínicayutilidadclínicacontrastanconlainversióninsuficienteenI+DdeBMs/IVDsylascondicionesdesfavorablesdeP&R,debidoalainfravaloracióngeneraldelaimportanciadel

IVD – obviamente sin efecto antitumoral directo – en la estrategia terapéutica [303]. Pararompereste‘círculovicioso’yfomentarlavalidaciónrigurosadeBMsyelavancedelaMPE,las

recomendacionesdelasociedadamericanadeinvestigacióndelcáncer(AACR),FDAyNCIsobreBMsenoncologíaincluyenaumentarlafinanciacióndeI+Dhastanivelessimilaresaldesarrollode medicamentos, y avanzar en la estandarización metodológica de tecnologías ómicas en

investigaciónclínica[303][307][302].Áreascríticasidentificadasincluyenbioespecímenes,demetodología analítica, normalización y armonización, bioinformática, colaboración e

intercambio de datos, el marco regulatorio, educación y comunicación para diseminarresultados, y política científica, estos últimos esenciales para garantizar la adopción rápida y

extensa de BM emergentes tan pronto como su utilidad clínica esté confirmada, uno de losmayores retos en la adopción de la MPE [81] [85]. En la evaluación rigurosa de tecnologías

diagnósticas se diferencian varias fases secuenciales: descubrimiento, validación (analítica yclínica)yevaluacióndelautilidadclínica[308].

2.3.1 Descubrimiento

La dificultad técnica de identificar BMs predictivos se deriva del extraordinario nivel de

complejidadbiológicadelcáncer,destacandoladiscriminaciónfuncionaldemutacionesdrivervs.passengerydel impactoclínicoinciertodelaheterogeneidadintratumoral[194][27].Desafíosadicionales se derivan de la pluralidad genómica, i.e. polimorfismos genéticos de la línea

germinalfrenteamutacionessomáticasenmúltiplespoblacionessubclonalesdeltumor,ydelainestabilidad, plasticidad y dinamismo del genoma tumoral. Se ha recalcado la necesidad de

realizaranálisisrepetidossobrebiopsiasespaciadastantotemporalmente(diagnósticoinicialypre‐tratamiento en líneas posteriores) como geográficamente (tumor primario y diferentes

metástasis), así como ‘biopsias liquidas’ seriadas para el seguimiento longitudinal durante laterapiaconobjetodeobtenerinformaciónrepresentativadelaevolucióntumoralbajolapresión

selectiva de regímenes antineoplásicos y desarrollo de resistencias [309] [310]. La estrategiaactual para identificar mutaciones driver que constituyen potenciales marcadores predictivos

84

y/odianasterapéuticassebasaenlasecuenciacióndeungrannúmerodegenomasdeuntipotumoral, seguidode lavalidación funcionalde lasalteracionesmolecularesmásprevalentes,o

recurrentes en otros tipos tumorales. Un enfoque alternativo, cuya viabilidad exploraactualmente el NCI americano, se basa en el análisis fenotipo‐genotipo de respondedores

excepcionales[311].La investigacióngenómicaexhaustivadecasosanecdóticosderemisionesclínicas completas o respuestas dramáticas duraderas con citotóxicos y terapias dirigidas que

carecen de una explicación plausible podría identificar marcadores predictivos y generarhipótesisterapéuticasparaelreposicionamientodefármacosdirigidos[312].

Con objeto de establecer de forma convincente la asociación entre BM y actividad del

medicamento se consideran los criterios de Bradford‐Hill i.e. fuerza, especificidad ytemporalidad de la asociación; consistencia y coherencia de efecto; plausibilidad biológica ygradiente [313]. Para investigar las interacciones entre genes y fármacos a nivel clínico se

diferencian tres tipos básicos de diseños. Los ECAs, incluyendo subestudios con análisis‘prospectivos‐retrospectivos’ de muestras tumorales de archivo, constituyen el estándar

metodológico ideal, pero requieren una inversión de recursos y tiempo raramente factible.Dentro de los estudios observacionales, sin asignación aleatorizada, los diseños caso‐control

pueden ser una alternativa eficiente para explorar las variaciones genéticas con potencialimpactoenlarespuesta,mientrasquelosestudiosbasadosenbiobancostienencomoprincipal

ventajaelgrantamañopoblacional,perorequiereninformaciónrelativaalfenotipoyexposiciónalfármacorigurosamentecontroladayestandarizada,idealmenteconEHRsasociadas[314].En

cuantoalanálisissediferencianenfoquesbasadosenhipótesisdegenescandidatos,conciertautilidadenlavalidacióndebiomarcadoresputativosbasadosenpremisasacercade la funciónbiológica[315],frenteaaproximacionesexploratoriasodegeneracióndehipótesisnosesgadas,

como los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), útiles para identificar nuevasvariantes genéticas que contribuyen a fenotipos clínicos complejos, aunque extremadamente

propensosalosfalsospositivosaltestarsimultáneamentemilesdehipótesis[316].

2.3.2 Validezanalíticayclínica,utilidadclínica

La evaluación sistemática del rendimiento y parámetros analíticos del IVD es esencial paragarantizar su fiabilidad, reproducibilidad y precisión en la detección y/o cuantificación de un

analito (biomarcador) particular en el contexto de uso concreto. Aspectos críticos son lasconsideracionespre‐analíticasrelativasalaobtencióndelamuestra(calidadycantidad,técnica

de biopsia o resección, estática o dinámica, de archivo o reciente, procesamiento,almacenamiento), estandarización de protocolos (instrumentación, reactivos, calibradores,

patronesanalíticos,controles),evaluacióndecaracterísticasoperacionales(exactitud,precisión,coeficiente de variación, sensibilidad, especificidad, rango lineal, límites de detección y decuantificación, reproducibilidad), plan de garantía de calidad, justificación de métodos de

procesamiento, análisis de datos y puntos de corte [317] [318] [307] [319]. Los ensayoscualitativos/binarios (e.g. mutaciones somáticas) requieren suficiente sensibilidad y

especificidad para detectar alelos mutantes, afectadas por la celularidad y heterogeneidadintratumoral de la muestra (e.g. subpoblación clonal minoritaria) que pueden dar falsos

negativosydiscordancias,aunqueelrendimientomejoracontécnicasmodernasbasadasenNGS[170] [320]. Los ensayos cuantitativos con variables continuas (e.g. RT‐PCR, interpretación

visualdeIHCoFISH)planteandesafíosdevariabilidadaúnmayores,destacandolaimportanciacríticadeladefinicióndelpuntodecorteparadicotomizarladecisión[321].

85

La validez clínica es la capacidad de una prueba diagnóstica para predecir un determinado

fenotipooresultadoclínicoenelcontextodeusoprevisto.EnelmarcodelaMPEsetraduceenelrendimientodeunIVDparaidentificarlospotencialesrespondedoresaunMOP,caracterizado

porlosparámetrosdesensibilidad,especificidad,VPPyVPN[322][42][302].Premisasparasuvalidaciónsonunensayoanalíticamentevalidadoyunmarcocientíficodeevidenciasuficiente

acerca del significado fisiológico, toxicológico, farmacológico y clínico de los resultados de laprueba, y de la asociación genotipo‐fenotipo [323] [308]. La validación clínica requiere

idealmente ECAs que incluyan la población no seleccionada (all comers), o bien estudios decohortes y caso‐control [79]. La trascendencia para las decisiones de uso del MOP de un

resultado inválidoo incorrectodel IVD/coDxescríticaparasuclasificaciónregulatoriabasadaen el riesgo. Un resultado falso negativo (i.e. tumor incorrectamente identificado como BM‐)negaría al paciente el acceso a una terapia potencialmente efectiva, mientras que un falso

positivo implicaría un importante coste de oportunidad económico, y clínico si existenalternativas satisfactorias. La concordancia entre el estatus del BM y la respuesta clínica es a

menudo imperfecta, i.e. dada la naturaleza probabilística de la asociación entre el perfilgenómico del tumor y la respuesta alMOP, el resultado de la prueba raras veces predice con

absoluta certeza la respuesta terapéutica.Ladefiniciónarbitrariadelumbralopuntodecorteparaconvertirunbiomarcadorcontinuoenunadecisiónclínicabinariaesunadecisióncrítica

querequiereexplorarmodelosdepredicción,considerandolasensibilidad,especificidad,VPPyVPN, a menudo resumidos por una curva ROC (receiveroperating characteristic) y tener en

cuenta laplausibilidadbiológicae implicacionesprácticasde lasposiblesdivergenciasfrentealaspruebasdiagnósticasdeotras terapiasde lamisma clase farmacológicaque compartenunmismoBM[324][325].

La utilidadclínicaes un concepto multidimensional relacionado con el impacto de la prueba

diagnóstica sobre los resultados de salud. Definiciones muy diversas incluyen el valor de lainformaciónparaelpacientey/olapoblación,oalacapacidaddeunapruebadiagnósticapara

mejorar lagestióndelpaciente,proporcionando informaciónrelevantea losprescriptores,e.g.acerca de características que influyen notablemente en la probabilidad de respuesta a un

medicamento en términos de eficacia y/o EAs [42] [326] [327]. Desde el punto de vistanormativo,lalegislacióneuropeadeIVDsnohacereferenciaasuutilidadclínica,ylaFDAsólo

evalúa formalmente la validez analítica y clínica de IVDs [16]. Conceptualmente incorporaelementoscomolaaceptabilidadeidoneidaddelapruebaenelusoprevisto,lafactibilidaddesuimplementaciónprácticaenelentornoclínico‐diagnósticorutinario,suimpactosobrelatomade

decisiones terapéuticas en elmarco de los tratamientos disponibles [303], y laOMS señala lanecesidad de considerar asimismo la perspectiva farmacoeconómica [328]. Premisas son la

validez analítica y clínica de la prueba, la disponibilidad de una intervención terapéutica coneficacia/seguridad diferencial en pacientes BM+/‐ y de evidencia clínica en ambos subgrupos

[329].

Existeasimismounaciertacontroversiaencuantoalametodologíadeestudio,cuantificaciónyniveldeevidenciarequeridoporreguladores,AETSyguíasdeprácticaclínica[330][331][332][288]. Para caracterizar la utilidad clínica predictiva del BM y su posible valor pronóstico,

idealmente se requieren ECAs diseñados específicamente con doble aleatorización, lo queresulta en 4 grupos en el ejemplo más sencillo de un BM binario +/‐ y dos tratamientos

experimentalycontrol[301].Losrarosejemplosdediseñosoptimizadosestánmotivadosporla

86

necesidaddedemostrarelC/Edebiomarcadoresfarmacogenómicoscomplejosdeelevadocoste,e.g.losensayosTAILORyMINDACTdelosperfilesdeexpresióngénicaMammaPrintyOncotype

DX,respectivamente,queguíanelusodelaquimioterapiaadyuvanteencáncerdemama[331][333].Reconociendo ladificultadprácticade reclutar y financiar este tipode estudios, el ECA

fase 3 de registro del MOP, estratificado por estatus BM+/‐, puede aportar evidenciarazonablementepersuasivaparaapoyar lautilidadclínicadelBM/IVD,alestimar laeficacia(y

posiblementeelC/E)diferencialencadasubgrupoBM/tratamiento[327].Sinembargo,losECAsconvencionalespuedennoserlogísticamentefactiblesenestratosmolecularespocofrecuentes,

oeconómicamenteviablesparaterapiasdirigidasaprobadasinicialmentesinBMpredictivo,enlas que el laboratorio farmacéutico carece de incentivos o interés comercial en investigar

estrategiasde selección.Enfoques alternativos incluyen la validación retrospectiva apartir desubestudiosdeECAs(sisedisponedemuestrasdearchivo),estudiosobservacionalesyensayospragmáticos con aleatorización en cluster, o estudios de asociación genómica (GWAS) con

especímenes anotados de biobancos [334] [308] [331] [301]. Se ha señalado la necesidad depriorizar lageneracióndeevidencia con fondospúblicos,ode replantearel entornoactualde

P&RdeIVDsparafavorecerelretornodelainversiónyfomentarlainnovación[201].

2.3.3 Co‐diagnósticos

La FDA define los companion diagnostics (coDx) como IVDs que proporcionan información

esencial para el uso seguro y eficaz de un medicamento (MOP), principalmente mediante laidentificación de pacientes con mayor probabilidad de respuesta terapéutica o de EAs, o

proporcionandoinformaciónútilparamonitorizarlarespuestayajustareltratamiento[108].EnlaUE, ladefiniciónenelborradordelnuevoReglamentode IVDs se centra enbiomarcadores

predictivosdeeficaciaenlaseleccióndepacientesparaeltratamientoconunaterapiadirigida[335]. Los coDx se consideran tecnologías co‐dependientesdelMOPypotencialmenteofrecenuna serie de ventajas teóricas a nivel de la I+D, acceso almercado, y adopción en la práctica

clínica,almejorarsurelaciónB/R[336][337][223].EnlaMPEenoncologíaseplanteanvariosescenariosdedesarrolloenfuncióndelacoordinacióntemporaleintegracióndelasfasesdeI+D

del MOP y coDx/BM (Tabla 20). El co‐desarrollo, con enriquecimiento o estratificaciónprospectiva de la población de ensayos fase 2 ó 3 por un BM, se considera la situación ideal

desdeelpuntodevistadeaccesoalmercado,alserlaestrategiapreferidaporreguladores[217][223] [338]. Una alternativa es un subestudio ‘prospectivo‐retrospectivo’ del ECA pivotal de

registro,sisehapredefinidoenelprotocolo larecogidademuestrasyelplandeanálisis,quepermite la flexibilidad de no fijar el BM/IVD al comienzo del ensayo [339]. El escenario de

‘rescate’paralaaprobaciónregulatoria,financiacióny/oadopciónclínicaseplanteacuando,enun estudio concebido originalmente para demostrar superioridad en la población noseleccionada,losresultadossólosonestadísticamentesignificativosoclínicamenterelevantesen

el subgrupo BM+ [221]. La restricción de la población en base al análisis retrospectivo desubgrupos, introduciendo el IVD/coDxdespuésdel lanzamientodelMOP, suponeunapérdida

del potencial valor económico y estratégico añadido de la MPE, ya que muy raramente serenegociaelpreciodelMOPalalzabasándoseenunamejordefinicióndelapoblación[340].En

algunoscasoselLDTseencontrabadisponibleparaladeterminacióndelbiomarcadorpredictivo–empleadodebidoasuvalordiagnósticoy/opronóstico–muchoantesdelaaprobacióndelos

MOPscorrespondientes(e.g.Ph+paraimatinibyotrosinhibidoresdeBCR‐ABL).

87

Aunqueestratég

analíticaintelectu

P&R, qusiempre

FDAseblas deci

requieresimultán

considerIVDcom

Figura1

Fuente:e

la sincronigicoesencial

a del coDx),ual, I+Dyfa

ue dependenecoincidente

basaenlainsiones terap

enautorizacnea a la ap

rarposiblesmercialafecte

14Co‐desarr

laboraciónpro

ización de lenlaMPE,s

, de colaborbricación,m

n de autorides[341][325

nvestigaciónpéuticas, la

ciónpre‐comprobación de

excepcionesealadisponi

rollodeMOP

opiaapartirde

las estrategseplanteand

ración entremodelosden

dades comp5][16].Elco

yaprobacióFDA conside

mercializaciónel MOP [16]

sdependiendibilidaddeM

ycoDx

e[221][308]

gias de desadesafíosaniv

e empresasnegocio),yd

petentes difeonceptoregu

óncoordinadera los coDx

n(pre‐mark] (sección 3

dodelconteMOPsdealto

arrollo de Mveltécnico(v

farmacéuticecoordinaci

erentes conlatoriodeco

dadeIVDyMx como disp

ketapproval3.2.1). Se ha

extoclínico,pvalorterapé

MOP y coDxvalidaciónci

ca y diagnósióndelaaut

requisitoso‐desarrollo

MOP.Dadospositivos de

application,a señalado

paraevitarqéutico[308]

x es un aspientíficadelB

stica (propitorización,E

de evidencipropuestop

suimpactose alto riesgo

PMA)anterla necesida

quelafaltad[341][342]

88

pectoBMy

edadETSy

a noporla

sobre que

iorod de

deun.

89

Tabla20CoordinacióndeldesarrolloIVDyMOPs

Tumor BM Técnica MOP (co)Dx

IVD(LDT)PRE‐ESTABLECIDOenlaprácticaclínicaantesdedesarrollodelMOP

criteriodiagnóstico

leucemiaCML

Ph+,BCR‐ABL

variosRT‐PCRFISH

imatinib,dasatinib,nilotinib

varios/LDTs

linfomaDLBCL

CD20+ IHC,FACS rituximab varios/LDTs

porMOPsprevios

mama HER2+ IHC,FISH pertuzumab,T‐emtansina

DakoHercepTestHER2FISHpharmDx

mama HR+

PR/ER+

IHC toremifeno,

fulvestrant

varios/LDTs

nuevotipo

histológico

gástrico HER2+ IHC,FISH trastuzumab DAKOHercepTest

HER2FISHpharmDx

CO‐DESARROLLOINICIAL

mama HER2+

IHC trastuzumab DAKOHercepTest

pulmón ALK FISH crizotinib

VysisLSIALKBreakApart

melanoma BRAFV600E SEQ vemurafenib,dabrafenib

cobas®4800BRAFV600

ovario BRCA1/2m SEQ olaparib BRACAnalysisCDx

INTRODUCCIÓNposthoc

pulmón EGFRMUT SEQ gefitiniberlotinib1L

EGFR29MutationTestKit(DxS)PCR/SangerSeq

colon (K)RASwt SEQ cetuximab1,

panitumumab

mutación(varios)

SURVEYOR/WAVELDTs(PCR)

1Co‐desarrolloinicialmenteconcoDxIHCparadianaEGFR,valorpredictivoincierto,sustituidoposteriormentepor estado mutacional de (K)RAS. FACS = Fluorescence‐activated cell sorting; FISH = fluorescence in situhybridisation; IHC = immunohistochemistry; LDT = laboratory‐developed test, SEQ = secuenciación; MUT =mutaciones.Fuente:elaboraciónpropia.

90

2.4 Individualización:diagnósticosNGSyalgoritmos

El enfoque actual de cribado genético de tumores en el contexto de la MPE se basa en labúsqueda dirigida de mutaciones específicas en genes biomarcadores con utilidad clínica

validadapara iniciardel tratamientoconterapiasdirigidasespecíficasenundeterminadotipode tumor (e.g. mutación V600E en el oncogén BRAF en melanoma para el tratamiento con

vemurafenib,dabrafenibotrametinib).ComoextensióndelaMPE,enelmarcodelamedicinadeprecisión surge en los últimos años el enfoque de adaptación individualizada de la terapia al

perfilmoleculartumoralconcreto.Suaugesedebeaunaconvergenciadefactoresqueincluyenlosgrandesavancescientífico‐tecnológicosquehanconvertidoelanálisisómicoexhaustivodel

tumorporWES/WGSenunapropuestaeconómica‐ylogísticamenteviable,ladisponibilidaddeuna amplia gama de terapias dirigidas en investigación o autorizadas que convierten uncrecientenúmerodealteracionesmolecularesen‘accionables’terapéuticamente,yeldesarrollo

de sofisticados algoritmos bioinformáticos para facilitar la toma de decisiones clínicas y suintegración como herramienta diagnóstica rutinaria [285] [109] [28]. Al mismo tiempo, el

reconocimiento de la importancia de la heterogeneidad intratumoral, y de la necesidad deseguimientolongitudinalpormediodetécnicasemergentescomobiopsiaslíquidasnoinvasivas,

hasuscitadounmayorinterésenlacaracterizaciónintegralymonitorizaciónalolargodelcursodelaenfermedad[286][343].

Losmétodos basados en NGS permiten analizar simultáneamente decenas a cientos de genes

candidatos (paneles multiplex de proveedores comerciales como FoundationMedicine) o elexoma/genoma tumoral completo (WES/WGS). Conceptualmente, la estrategia deindividualización o matching se basan en secuenciación masiva, análisis de datos con

herramientas bioinformáticas para identificar variantes en cada genoma individual (cientos amiles), e interpretación de los resultados con ayuda de algoritmos heurísticos y catálogos de

variantes de significado funcional validado, para producir un diagnóstico clínicamenteaccionable [344] [345]. Las plataformas NGS constituyen un avance radical en la MPE, con

incuestionable utilidad en investigación para refinar la taxonomía tumoral por criteriosmoleculares con implicaciones predictivas o pronósticas, descubrir potenciales dianas

terapéuticas, y analizar la complejidad genética y heterogeneidad intratumoral [346]. Sinembargo, la variabilidad en la cobertura y adopción en la gestión rutinaria de pacientes

oncológicossedebeasuelevadocosteysuutilidadclínicanodemostrada,entérminosdelvalorañadidodelainformacióngeneradaysuimpactoenlatomadedecisionesyusoderecursosenel marco de la estrategia terapéutica completa (e.g. potencial ahorro de costes, mejora de

eficiencia diagnóstica y resultados clínicos) [345] [347] [348]. La preguntamás obvia es si labúsquedademutacionesadicionalesesútilparaelpaciente,dadoqueelusodeunMOPenel

contextodesuindicaciónterapéuticaaprobadapuedebasarseencoDxsimplesdemenorcosteycomplejidad. El paradigma terapéutico emergente basado en la secuenciación masiva para

informarlaselecciónracionaldeltratamientoóptimoenfuncióndelperfilmoleculardeltumorseorienta generalmente ausos experimentalesoff‐label enpacientesque frecuentementehan

agotado las alternativas terapéuticas convencionales, limitado al entorno de grandes centrosacadémicos.Sinembargo,esplausibleasumirsu implementacióngradualen laprácticaclínica

oncológicahasta incorporarsealdiagnósticorutinarioenunfuturonolejano,con importantesimplicacionesparalaplanificaciónestratégicadeinfraestructurayformación.

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92

93

A nivel de I+D, la estrategia individualizada dematching desafía el concepto del ECA, que secentraenelnivelpoblacionaloenelanálisisdesubgrupospredefinidos.Parauntipohistológico

dado,dependiendodelnúmerodebiomarcadoresconsideradosenlasegmentación,losestratosmoleculares resultantes pueden ser demasiado pequeños para llevar a cabo ensayos clínicos

tradicionales, potencialmente planteando estudios ‘N‐of‐1’ en pacientes únicos. Bajo estascondiciones se cuestiona la pertinencia de los estándares regulatorios convencionales de

evidencia para la evaluación del B/R, basada en datos estáticos de ensayos finalizados,realizados bajo condiciones de buenas prácticas clínicas y analizados rigurosamente. Los

defensores del cambio de paradigma de investigación clínica, con un evidente atractivocomercialyestratégicoparalaindustriafarmacéutica,proponenunatransiciónhaciaunmodelo

de supervisión regulatoria de los estándares y estructuras de generación de evidencia, conobjeto de asegurar la calidad de los datos dinámicos procedentes de distintas fuentes, que seintegraríanenlafichatécnicaactualizadaconstantementeparainformarlatomadedecisiones

terapéuticas. Vías alternativas de generación de evidencia para validar los algoritmos dematchingincluyenlaintegracióndedatosdinámicosdelaexperienciaclínicadeéxitosyfracasos

individualesencondicionespragmáticasdeutilización(realworlddata),yelusodetécnicasdemodelizaciónysimulaciónparaapoyarlasextrapolacionesgeneralizandoelusodeunMOPen

tumoresconunaalteraciónmoleculardada,independientementedesuorigenocontextotisular(similaraensayos‘basket’).

Sinembargo,esnecesarioresaltarqueaúnnosehademostradoqueelenfoquegenómicodela

medicinapersonalizadadeprecisiónmejoreelresultadoterapéuticoglobalencomparaciónconlosabordajesterapéuticosestándaryMPE,ylosresultadosdeensayosinicialesdistanmuchodeser prometedores, y la fracción de pacientes reclutados que obtienen un beneficio clínico

claramente superior al estándar terapéutico no llega al 10% [275]. Dada la variabilidad demétodos, algoritmosy criteriosdematching, fármacos seleccionados (i.e. agentes individuales,

noclasesterapéuticasdefinidasporsupuestosmecanismosdeaccióndominantesenelcasodelos inhibidores de quinasas) en los estudios y poblaciones consideradas, es extremadamente

complejo demostrar la utilidad clínica. Los diseños de ensayos clínicos plantean un nivel decomplejidadmuy superior a los ensayosbasket yumbrella, y los abordajes observacionales, a

pesar del volumen de datos muy superior, tienen una peor relación señal‐ruido que planteaimportantesproblemasenlainterpretación.Desdeelpuntodevistabiológico,elenfoquesebasa

en una serie de premisas no validadas, como que el contexto tumoral anatómico‐histológicotiene importancia limitada para el valor predictivo de una mutación (que contrasta conobservaciones recientes en estudios basket [264]), que la heterogeneidad intratumoral es el

principalmotor que impulsa la evolucióndinámicadel tumor (basado en evidencia preclínicapero en fase de investigación clínica en el ensayo TRACERx [353]) y que la identificación

tempranademecanismosmolecularesderesistenciapermiteactuar terapéuticamentee.g. concombinacionesdefármacosdirigidos.Enelcontextodealternativasemergentesconresultados

prometedoresenunaampliagamadetumoressólidoscomolainmunoterapiaconagentesanti‐PD‐1/PD‐L1,cuyaacciónpareceser independientedemutacionesdriveryengranmedidadel

perfilgenómicotumoral,larelevanciaclínicayelfuturodeestaestrategiadematchinggenómicoescuestionable[354].

94

2.4.1 Algoritmosdepredicción

Eléxitodelamedicinadeprecisióndependedelacapacidaddeintegrarvolúmenesingentesde

datos genómicos, epigenómicos y proteómicos, resultados clínicos y otros biomarcadores enprediccionesclínicamenteaccionablespormediodecomplejosalgoritmosdeprediccióninsilico.Frente a los enfoques heurísticos simplistas como la clasificación funcional binaria de

mutaciones driver/passenger, los algoritmosmulti‐paramétricos reflejanmejor la complejidadrealydinámicadesubpoblacionestumorales.Labiologíaderedes/sistemasintegrafenómenos

como la heterogeneidad intratumoral y evolución clonal, los mecanismos de resistencia, losfenotipossimilarescausadospormutacionesanálogas,ysinergiascomolosoncogenessintéticos

[349] [355] [356] [357]. Sin embargo, la falta de estandarización limita la extrapolación einterpretaciónde resultadosdediferentes estudios.Una reciente comparación sistemática del

rendimientode 44 algoritmos sobre conjuntos dedatos de perfiles genómicos, proteómicos yepigenómicos en líneas celulares observa que individualmente losmicroarraysde expresión

génica proporcionan consistentemente el mejor poder predictivo, aunque mejora porintegraciónconotrosperfilesómicosbasadaenmétodosbayesianos[358].Lautilidadclínicadelaspruebasómicassepuedeevaluarenunanálisisretrospectivodemuestrastumoralesdeun

ECA prospectivo [307]. En un análisis retrospectivo de la utilidad clínica de integrar perfilesgenómicos y proteómicos con variables clínicas tradicionales en pronosticación y manejo

terapéuticoapartirdedatosdelconsorcioTCGA,seobservóquelamejoraenlapronosticaciónno era clínicamente relevante, sugiriendo una amplia redundancia en el valor informativo, y

poniendodemanifiestoladiscrepanciaentresignificaciónestadísticaymagnituddediferenciaclínicacomounfenómenogeneraldelosestudiosómicos[359].

2.5 FactoresdeterminantesdelaI+DdeMOPs

Apesarde losgrandesavancesen laelucidaciónde lasbasesmolecularesdelcáncer,estudiosrecientesmuestranque laprobabilidaddecompletarconéxito la fasededesarrolloclínicode

antineoplásicossehamantenidorelativamenteconstantedurante losúltimos50años[115].Aniveldelaindustriafarmacéuticaglobal,análisisrecientesreiteranlanecesidaddeoptimizarla

eficiencia de la I+D para garantizar su viabilidad a largo plazo, contrarrestando constantesaumentosdelgastoypérdidadeeficiencia[121][117][114].Posiblescausasincluyenfactores

estratégicosyorganizativos, como lapriorizacióndeáreas terapéuticas conbajoéxito técnicocomolaoncología, laexplotaciónredundantededianasmolecularesmásaccesibles(‘problema

delafrutamadura’),loscrecientesrequisitosdeevidenciaregulatoriosyparadecisionesdeP&R,y factores estructurales delmercado farmacéutico, como los problemas de ‘sermejor que los

Beatles’ en un sector sin constante demanda de novedad [116]. Estrategias para mejorar laeficiencia incluyen proyectos de colaboración precompetitiva como el Critical Path InstituteauspiciadoporlaFDAparafomentarlainnovación,maximizarlaprobabilidaddeéxitotécnicoy

reducirlatasadeabandonoeneldesarrolloclínico[360].

2.5.1 Científicos/biomédicos

Un análisis del riesgo asociado al desarrollo clínico de antineoplásicos, sobre unamuestra de625fármacosenmásde2.000indicacionesterapéuticas(media3.3usos/fármaco,rango1‐23)

en la pasada década, estima la tasa de éxito global de la I+D, definida como la fracción decandidatosqueinicianycompletaneldesarrolloclínicoyaprobaciónregulatoriadelaFDA,en

95

un13.4%[126],ligeramenteinferioralaestimacióndel16%paraunacohortecontemporáneade medicamentos no restringida a oncológicos [361]. Se observan diferencias leves entre

fármacosquímicosybiológicos(14.3%vs.11.5%)yentrelaprimeraindicaciónysucesivas(9%,8.2%,6.9%),ymuysignificativas(36%vs.9.8%)entreindicacioneshemato‐oncológicas(8%)y

el grupo mayoritario (72%) de tumores sólidos, aunque el análisis no compara terapiasestratificadas frente a empíricas. Posibles causas de la menor tasa de éxito de la I+D en

comparación con otras áreas terapéuticas incluyen factores técnicos como la complejidadbiológica y heterogeneidad del cáncer, y la elevada toxicidad intrínseca de lamayor parte de

antineoplásicos,quemotivaunconsiderablenúmerodeabandonosporproblemasdeseguridad.

Paradójicamenteunade lasprincipales críticas a la estrategiade I+D farmacéuticaoncológicaglobal se centra en el paradigma racionalista dominante en la era post‐genómica, basado enpremisas biológicas que favorecen el desarrollo de agentes de alta especificidad, optimizados

por diseño computacional para inhibir selectivamente dianas putativas no siempre validadas[362][141].Lapercepcióndeléxitodelenfoque‘racional’seapoyaenelsesgodesupervivencia,

dada la repercusión mediática de los contados éxitos terapéuticos basados en hipótesisbiológicas (e.g. imatinib/CML),quecontrastacon ladificultadderecabar informaciónsobreel

gran número de proyectos fallidos basados en hipótesis biológicas igualmente verosímiles apriori.Este‘problemadelafuerzabrutadelainvestigaciónbásica’seasociaalasobrevaloración

de sus avances metodológicos (e.g. genómica, biología molecular y estructural, químicacombinatoria)yresultados,enunmarcoconceptualgeneraldereduccionismomolecular[116].

La búsqueda incesante de nuevas dianas y candidatos por cribadomasivopara diversificar lacarteraymaximizarelnúmerodecabezasdeserie(firstinclass)nosiempreseacompañaporuna validación rigurosa de la hipótesis terapéutica enmodelos preclínicos, que podría evitar

fracasosposterioresenfasesclínicas[363][364].

2.5.2 Empresariales–modelosdenegocioycostedeI+D

En la última década se han producido importantes reorganizaciones estructurales, alianzasestratégicas,yvariasoleadasdefusionesyadquisicionesenlaindustriafarmacéuticaglobal,en

granpartemotivadasporladisminuciónpercibidadelaeficienciadeI+D.Sinergiaspotencialessonlamitigaciónderiesgosyexplotacióndeeconomíasdeescalaenacuerdosdeco‐desarrollo,

y complementación de las carteras de I+D [114] [206]. Otra tendencia global observada es lamayorcapacitaciónyparticipaciónen investigaciónclínicadepequeñasymedianasempresas

(PYMEs)yspin‐offsacadémicas,clásicamente focalizadasencatalizar la innovaciónen laetapade descubrimiento, aunque se mantiene el modelo de transferencia de las fases avanzadas a

compañíasfarmacéuticasconsuficientesrecursosparagestionarlosensayosclínicospivotales,el registro, la fabricación a gran escala y la comercialización [365]. Se observa asimismo unaprogresiva trasferencia de investigación básica y descubrimiento a centros de investigación

pública, frecuentemente co‐financiados por la industria, lo que genera nuevos retos en lastransaccionesdepropiedad intelectual [366].En términosdeestrategiaglobal, seobservauna

evolución desde el paradigma de diversificación máxima vigente a principios de la pasadadécadasinprogramasrigurososdevalidación,haciaunafocalizaciónencandidatosconmayor

probabilidadde éxito, no sólo técnicoy regulatorio, sino considerando susopciones realesdeP&Ryadopciónclínicaquedeterminanelaccesoefectivoalmercado.

96

Estratificacióneindicacionesnicho

Históricamente,elcrecimientodelaindustriafarmacéuticasesustentabaenunnúmerolimitadode ‘blockbusters’ con gran volumen de ventas en unidades. En oncología se priorizaban

indicacionesdealtaincidencia/prevalencia(e.g.cáncerdemamaHR+)oagentesconactividadenmúltiplestipostumorales,observándoseunaclaracorrelaciónentreelnúmerodecandidatosen desarrollo para cada tipo de tumor y el tamaño del mercado potencial ligado a su

epidemiología. Las carteras de I+D se centraban por tanto en potenciales blockbusters en unnúmerodiscretode tipos tumorales comunes como cáncer demama, pulmón, colon, próstata,

ovario, riñónymelanoma,mientrasque las indicacionesnicho, incluyendocientosde tumoresrarosylossubgruposmolecularesminoritariosdetumorescomunes,seexcluíandeformacasi

sistemática debido al limitado potencial de ventas. Este modelo clásico está dando paso aenfoques estratificados en poblaciones seleccionadas por biomarcadores predictivos

moleculares, con una creciente focalización en fármacos innovadores con elevadas tasas derespuestademayorcalidadyduración,enáreasdemayornecesidadmédica.Másdelamitadde

losprogramasdeI+Denoncologíaintegranmarcadoresfarmacogenómicos,ylamayorpartedelos desarrollos iniciales se concentran en contextos clínicos sin alternativas satisfactorias,independientemente de la prevalencia [367] [368]. A pesar de la reducción del mercado

inherente a la estratificación, se ha postulado que la MPE ofrece potenciales ventajasestratégicas frentealmodeloempíricoclásico, tantoanivelde I+Dpor ladiversificaciónde la

carteraymejorasen laeficienciadedesarrolloclínico,comoaniveldeaccesoalmercado,conmejorescondicionesderegistro(condicional),P&R,adopciónclínicaycuotademercado,queen

conjunto pueden resultar en unmodelomás sostenible basado en 'nichebusters' similar al demedicamentos huérfanos [369] [370] [371]. Un ejemplo destacado es elMOP imatinib, con 9

indicaciones oncológicas huérfanas aprobadas en la UE y ventas globales superiores a 5.000millones de USD en 2014 [372]. A nivel de estrategia empresarial de varias compañías

farmacéuticas multinacionales big Pharma, se observa en la última década la focalizaciónprogresivaenestenuevosegmentodemercado,posicionadoentrelosblockbustertradicionalesbasados en poblaciones grandes y coste/paciente bajo‐moderado, y losMHs o specialtydrugs

conunmuypocospacientesypreciosexorbitantes(Figura16).Destacaquemásdelamitaddelas indicaciones de MOPs corresponden a sólo dos compañías farmacéuticas suizas con una

posición dominante (Roche, Novartis), considerando la reciente transferencia del porfoliooncológicodeGSKaNovartis, frentea ladiversificaciónempresarialsiseconsiderael totalde

medicamentosoncológicos.

EstecambiodeparadigmarequierelaadopcióndenuevosmodelosdenegocioyorganizacióndelaI+D.ElcoDxtieneunimpactosignificativosobreelVANyC/EdelMOPalolargodesuciclode

vida, creando nuevas oportunidades de diferenciación en la estrategia de precios y acceso almercado [370]. Puede favorecer la negociación de unpremiumprice delMOP, si su C/E en lapoblación seleccionada es más favorable y su impacto presupuestario menor. El momento

relativodeintroduccióndeuncoDxdentrodelciclodevidadelmedicamentoescríticoparalascondiciones de P&R y/o adopción clínica, con tres escenarios básicos: co‐lanzamiento en una

población restringida por el biomarcador (BM+), revitalización o rescate post‐lanzamiento ysegmentaciónopcionalparaoptimizarelB/R[6][77][340].Elescenarioidealdecodesarrolloy

lanzamientosimultáneodel tándemMOP‐coDxrequiereunaestrategiadeI+Dcoordinada,conestrecha colaboraciónentre los socios farmacéuticoydiagnóstico, en laqueelprimeropuede

asumirriesgoycostesdelcoDxengradovariabledependiendodelaincertidumbreacercadela

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98

CostedeI+D

LaestimaciónfiabledecostesytasaderiesgodeI+Desunelementocríticoparacuestionarlajustificacióndeloselevadospreciosylaprotecciónprivilegiadadelapropiedadintelectualenel

sector farmacéutico. Sin embargo, las iniciativas públicas y académicas no han llegado aresultados concluyentes, dada la marcada falta de transparencia por parte de la industria,disparidad de criterios y metodologías de cálculo, y posibles conflictos de interés. El estudio

‘clásico’ del Tufts Center for Study ofDrug Development (CSDD) estima los costes de I+D ylanzamientoalmercadodeunnuevomedicamentoquímicoen800millonesdeUSD,sobredatos

confidenciales no auditados de 10 empresas referentes al desarrollo completo (incluyendoproyectos fallidos)deunamuestrade69 candidatos envarias áreas terapéuticas [375]. En el

mismoordendemagnitudseencuentranestimacionesposterioresdelBostonConsultingGroupen880millonesdeUSD(2001),quealcanzan1.000y1.200millonesdeUSDparamedicamentos

oncológicosybiológicos, respectivamente [376] [377].ElanálisismásrecientedelTuftsCSDDutilizandometodología similar para unamuestra de 106 productos cuyo desarrollo clínico se

inició entre 1995 y 2007 eleva la cifra a 2.600 millones de USD, de los que casi la mitadcorrespondenalcostecapitalizado[378][379].Sinembargo,distanmuchodelasestimacionesen 240 y 100millones de USD de los gruposConsumerProjectonTechnologyyPublicCitizen,

respectivamente[380][381][382].Unanálisisacadémico independienterecientecifraensólo60 millones de USD los costes directos de desarrollo promedio de una muestra de 68

medicamentos aprobados, incluyendo no sólo innovadores de alto riesgo desarrolladosenteramente por un mismo laboratorio, sino también los casos más comunes de ‘me‐too’,

licenciasyreformulaciones[383].

Tabla21EstimacióndecostesdeI+Dparanuevosmedicamentos

Costesdirectos Costescapitalizados

FasedeI+D millones USD %total millones USD %total

básicaapreclínica 60 17 186 15

clínicaaaprobación 109 34 189 15

proyectosfallidos 166 49 866 70

total/productoaprobado 355 1.241

Fuente: adaptado de [384], medicamentos aprobados por la FDA entre 1990–2008 para todas las áreasterapéuticas.

Unadelasprincipalescontroversiasmetodológicasconciernealcálculodelcostecapitalizado,i.e.elhipotéticoretornoquehabríageneradolamismainversiónenelmercadodevalores,conla

inclusión de costes de oportunidad que llegan a constituir lamitad del coste total en algunasestimaciones.Sehacuestionadotantosudistribuciónhomogéneaalolargodelperiodocomola

elección de una tasa de descuento fija (e.g. del 11% anual enDiMasi) [385] [386]. Aunque elimpactodelosfactoresindividualessobreelcostedeI+Desincierto,otroaspectodebatidoeslaselección de candidatos a considerar, tanto en cuanto a la pertinencia de incluir desarrollos

fallidos como a la amplia variabilidad de costes dependiendo del tipo de producto, áreaterapéutica, indicación concreta, tiempo de desarrollo clínico y factores relacionados con el

promotor, incluyendo sus decisiones estratégicas [387] [388]. Para medicamentos huérfanosdeben tenerse en cuenta los incentivos públicos a la investigación clínica, en particular la

desgravaciónfiscalenEEUUquebeneficiaapromotoresconensayosclínicosmulti‐céntricosaescala global. A pesar de la controversia acerca de las estimaciones cuantitativas, hay un

99

consensogeneralacercadelnotableincrementodeloscostesdeI+Denlasúltimasdécadas[116][117].Comocausassehancitado lascrecientesexpectativasregulatoriasennúmeroy tipode

estudiospreclínicosy clínicosnecesariospara la aprobación, factoresmédico‐científicos comolasmayoresdificultadesparadesarrollarmedicamentosmáseficacesquelasterapiasactuales,

perotambiénorganizativosdelaindustriafarmacéutica[389][388][379].

En lamayor parte de estudios, el coste de I+D de antineoplásicos excede las estimaciones enotrasáreas terapéuticas, loquesehaatribuidoamenores tasasdeéxitoglobalyalhorizonte

temporaldeensayosdefase3queevalúanPFSyOS[390].LaextrapolaciónalaMPEdecostesestimados para desarrollos empíricos es controvertida, y no se han publicado estudios

específicosoanálisisdesubgruposparaMOPs.Lashipótesisbiológicassubyacentesaldesarrollode MOPs proceden en la mayor parte de los casos de la investigación pública, posiblementereduciendosuscostesdedescubrimiento.Aniveldedesarrolloclínico,modelizacionesrecientes

demuestran que el enriquecimiento es un aspecto crítico que puede mejorar la eficienciaafectandoacostes,probabilidadde fracasoyplazosdeI+Dfrenteaenfoquesnoestratificados

[322]. En términos generales, resulta plausible especular que los costes del desarrollo clínicoseríansignificativamentemenoresparaMOPsdirigidosapoblacionespequeñas,siemprequela

prevalenciadelestratodefinidoporelBMno imponga importantes limitaciones logísticasa lafactibilidadde ensayos, prolongandoexcesivamente el reclutamiento y aumentando los costes

capitalizados.Atítulocomparativo,paramedicamentoshuérfanosenEEUU(queadiferenciadelaUEincluyenlamayorpartedeMOPsaprobadosporlaFDA),losdatoshistóricosdeincentivos

al desarrollo clínico (tax‐credits)permiten una estimación indirecta del gasto real en ensayosclínicosenelsectorprivado,queenelperiodoanalizadoporelestudioseminaldeDiMasi[375]resulta en una media de 8 millones de USD [381]. Sin embargo, cabe destacar que el

enriquecimientonoeslaestrategiaúnicadedesarrollodeMOPs,yenmuchoscasosseincluyenpacientesBM+/‐enelensayopivotalconobjetodevalidarelBM/coDxydemostrarlaausencia

deactividadclínicamenterelevanteenelsubgrupoBM‐(Tabla20).Porotraparte,enlasfasesdedesarrollo clínico surgen costes adicionales específicos para la MPE, que pueden llegar a

constituir una fracción significativa del coste total de I+D. Estos incluyen el descubrimiento yvalidacióndelBM, lademostraciónde la validezanalíticay clínicadel IVD, la implementación

logísticadelcribado,el costedel capital ligadoaplazosdereclutamientodilatadospor labajaprevalenciadelBM,lanecesidaddeincluirungrannúmerodecentrosdeinvestigación,asícomo

loscontratosconsociosdiagnósticosenelmarcodelaestrategiadeco‐desarrollo.

Modeloseconómicos

La viabilidad económica de estrategias estratificadas se ha analizado con herramientas desimulación sobre modelos tradicionales deterministas basados en escenarios y modelos

bayesianos probabilísticos considerando rangos de incertidumbre y riesgos. Comoprincipalesfactores inductores de valor y determinantes del éxito se han identificado los costes del

desarrollo clínico, el precio delMOP, su cuota demercado y la dinámica de adopción por losprescriptores [217] [322]. Las simulacionesmostraron consistentemente la influencia de tres

factores interrelacionados sobre el VAN de un MOP: su eficacia relativa en cada estratomolecular y en la población general o all‐comers (BM+/BM‐/AC), la prevalencia del BMpredictivo (tamañodel estratoBM+) y la validez clínica del coDx en la seleccióndepacientes

(especificidad,sensibilidad,VPP,VPN).Comoimportantesoportunidadesparareducirelriesgotécnicoyacelerarlosplazosidentificanlasestrategiasdeenriquecimientoyelusodevariables

100

subrogadas de eficacia. Como ejemplo, simulan el desarrollo clínico del mAb anti‐HER2trastuzumabeneltratamientoadyuvantedelcáncerdemamaHER2+paraestimarelrangode

tamaño de muestra del ensayo pivotal y el VAN esperado de desarrollos empíricos oestratificados con enriquecimiento. El ensayo fase 3 habría requerido una prohibitiva

triplicación del tamaño muestra a 21.000 pacientes para detectar con similar potenciaestadística lamismamagnitud de eficacia. La estrategia empírica (all‐comers) habría captado

sóloel29%delVANesperadodelaestratificadaenriquecida,yunafracciónaúnmenor(8%)enelentornometastásico.

ParaestimarelretornodelainversióndeI+DyelvaloreconómicodelMOPencomparacióna

estrategiasnoestratificadas,sehanplanteadomodelossimplificadosqueanalizanelVANbajodiferentes escenarios de prevalencia de la entidad clínica y tamaño de la población elegible,precioypotencialdeventas(Tabla22)[6].Mientrasqueunmedicamentoempíricopioneroen

unaclasefarmacológica(firstinclass)ylíderdemercadoenunaindicacióndealtaprevalenciacomoelcáncerdemamapuedealcanzarventasanualessuperioresa1.600millonesdeUSDen

EEUU,resultandoenunVANde1.200millonesdeUSD,laestratificaciónpuedereducirsupicodeingresosamenosdeuntercioysuVANenun75%.AunquelosMOPspuedenalcanzarcuotas

demercadosuperioresqueantineoplásicosempíricosdegamamedia‐alta(e.g.60%vs.40%),laseleccióndelapoblacióndianaporelbiomarcadorlimitaeltamañodemercado.Losescenarios

de VAN negativos sugieren que la inversión privada en oncología estratificada no seríaeconómicamentesostenibleenausenciadeincentivoseconómicoscomosubvencionesycréditos

fiscales, regulatorios para disminuir duración y costes de I+D y prolongar los períodos deprotecciónde la propiedad intelectual, y unamayor flexibilidaddeP&R [29]. Sin embargo, esimportanteresaltarquevariaspremisasdelmodelonosonrepresentativasparamuchosMOPs

en fase de desarrollo o autorizados recientemente, centrados en estratos de muy bajaprevalencia (BM<10%), alcanzandoaltas cuotasdemercado (>80%),diferencialesdeprecios

mucho más marcados, y su extrapolación al entorno actual de P&R, fiscal y regulatorio enmuchospaísesdelaUEnoesobvia.Lasprediccionescontrastanconelcrecimientoexponencial

de la inversiónenI+DdeBMspredictivos,elnúmerocrecientedecandidatosestratificadosenoncología,ydenuevosMOPsautorizados,asícomoconelconstantecrecimientodesumercado

[11][48][29][368].

101

Tabla22Modeloeconómicodeantineoplásicosempíricosyestratificados

Estrategia empírica MOP MOP empírica MOP MOP

prevalenciatumorP(C)=10xP(R)*

común común común raro raro raro

prevalenciaBM+(%)

n/a 35 35 n/a 35 35

pacientes/año(n,elegibles)

200.000 70.000 70.000 20.000 7.000 7.000

precio(+/++/premium)

++ ++ + ++ ++ premium

coste/paciente(USD)

20.000 20.000 10.000 20.000 20.000 40.000

cuotamercado1(%elegibles)

40 60 60 40 60 60

pacientestratados1

(n)80.000 42.000 42.000 8.000 4.200 4.200

beneficio1(millonesdeUSD)

1.600 840 420 160 84 168

ganancia neta año1(millonesdeUSD)

624 328 164 62 33 66

VAN(millonesdeUSD)

1.166 484 107 ‐125 ‐194 ‐118

Premisascomunesatodoslosescenarios:referidosexclusivamentealmercadoenEEUU,costesdirectosdeI+D400millonesdeUSD,periododedesarrollo7años,periododeproteccióndepatente13años,1picodeventas6años post‐autorización, coste de ingresos 40%, fiscalización 35%,margen de beneficio después de impuestos39%, tasadedescuento11%; *prevalenciade tumores comunes10veces superior a entidades raras. Fuente:adaptadode[29][6].

UnanálisismásrecientedelaconsultoraMcKinseydefiendenosólolaviabilidadeconómicadelos enfoques personalizados, sino que podrían incluso garantizar un retorno de la inversión

superioraenfoquesempíricosconvencionales(Tabla23).Cabedestacarqueasumencostesdedesarrollo clínico menores que para enfoques empíricos, y que el escenario de aprobación

regulatoria temprana (sección 3.1.2) es particularmente favorable desde el punto de vistaeconómico.

Tabla23Retornodeinversiónenantineoplásicosempíricosyestratificados

Estrategia pacientesx1.000

cuota1 max.(%)

PTSUSD

costeI+D2106USD

RoIenI+D3

empírico,incremental

300 15% 7% 500 12%

empírico,incremental 300 25% 5% 500 15%

nicho,personalizado

30 40% 15% 250 10%

nicho,aprob.temprana 30 40% 15% 200 17%

PTS=probabilityoftherapeuticsucess;RoI=returnofinvestment1picodeventas;2costesvariablesdedesarrollodesdefasepre‐clínica(nodescubrimiento)allanzamiento;3ventastotalesasumenpreciodetratamiento60.000USD/paciente.Fuente:adaptadode[391].

102

Propiedadintelectual

Elmarco normativo europeo prevé dos tipos básicos de figuras de protección temporal de lapropiedad intelectual como incentivos para garantizar el retorno de la inversión en I+D y

promoverlainnovaciónfarmacéutica.Laexclusividaddedatosderegistrocubrelosresultadosdeensayospreclínicosyclínicosparademostrarlaeficaciayseguridaddeunmedicamento,quedurantelosprimerosochoañosdesdelaautorizacióninicialnopuedenserreferenciadosenel

expedientederegistrodeotroproductoconelmismoprincipioactivo(genéricoobiosimilar),queasuveznosepuedecomercializarhastapasados10añosdesdelaautorizacióninicialdel

innovador.Elperiododeprotecciónefectivaen laUEde8+2añosesprorrogableenalgunossupuestos (e.g. indicación adicional del innovador con beneficio clínico notable, pediátricos,

MHs).Porotraparte,lapatenteotorgaelderechoaunmonopoliotemporalefectivodemercado,diferenciándose en el caso de medicamentos las patentes de producto y de uso (e.g. nueva

indicaciónterapéutica).Comoparticularidaddelsectorfarmacéutico,enalgunas jurisdiccionescomo EEUU y UE se otorga una extensión de su vigencia de hasta 5 años en forma de un

certificadosuplementariodepatente,paracompensarloslargosperiodosdeI+D,conaltoriesgopercibido,ydeevaluación regulatoria.Enconjunto, laproteccióndedatosypatentepermitennegociarymantenerdurantealmenosunadécadapreciosquesefijanórdenesdemagnitudpor

encima del coste de producción, asegurandomárgenes de beneficio muy superiores a los deotrossectoresindustriales[392][393][394].

Aunque los incentivos son políticamente atractivos, al fomentar la innovación sin asignación

directa de fondos públicos, los altos costes finalmente recaen sobre los pacientes, sistemassanitarios o aseguradoras, incrementando la discrepancia entre los objetivos sanitarios de

innovación y accesibilidad, y contribuyendo a los fallos inherentes delmercado farmacéutico[395][396].Frentealaprivilegiadaprotecciónintelectualdelaindustriafarmacéutica,elsector

diagnóstico se enfrenta al fenómeno opuesto, con progresiva limitación del alcance de laspatentes otorgadas en los últimos años, que desincentiva la innovación y generación deevidencia [397]. En el marco normativo actual en EEUU y UE, los diagnósticos ‘genéricos’

desarrollados por laboratorios independientes (laboratory‐developed tests, LDTs o home‐brewed/in‐house tests) pueden entrar en el mercado simultáneamente al coDx comercial, o

inclusoestaryaestablecidos(e.g.panelesNGS,IHCdeantígenosconocidos,FISH),captandogranpartedelmercadodeIVDscomercialesyamenazandoelretornodesu inversiónenI+D[373]

[373][398].SehasugeridolanecesidaddereforzarlaprotecciónintelectualdeIVDcomerciales,análogamente a losmedicamentos, o de favorecer su cobertura preferente. Por otra parte, la

creacióndemonopoliosdefactoresultaríaprobablementeenincrementosgeneralesdepreciosydesalentaría la innovación independienteen la fasepost‐lanzamiento, esencialparaafrontar

retostécnicoscomolaslimitacionesenmuestrastumorales[397].

2.5.3 Financiaciónyestrategiasdecoordinación

Lainvestigacióndelcáncerdisponeensuconjuntodelamayordotacióndefinanciacióndetodaslasáreasdelaciencia,conunpresupuestosuperiora8.000millonesdeEURanuales,repartidosenfórmulasmuydiversasdefinanciación,ensugranmayoríaagruposdeinvestigaciónenEEUU

yEU[399].SegúndatosdelaEC,lainversiónanualeninvestigaciónoncológicaenlaUEen2012serepartióentregobiernos/filantropía, industria farmacéuticayhospitales/universidades,que

destinaron 2.000, 1.800 y 1.400millones de EUR, respectivamente [400]. El actual programa

103

marcodeayudasa la I+Dde laUEHorizon2020destina8.100millonesdeEURenelperiodo2014‐2020aláreaoncológica,convariosobjetivosrelevantesparalaMPE[401].Ladistribución

racionalderecursosentreladiferentesfasesdelaI+Desunaspectofundamentalparamantenerun equilibrio entre alimentar la cartera de desarrollo con nuevos candidatos y asegurar la

progresióndeaquellosmásprometedoresa fasesavanzadasdeldesarrollo clínico.UnacríticageneralizadaalosprogramasmarcoyextensiblealrestodefinanciaciónpúblicaenlaUEesque

destina fondosúnicamentea fases inicialesde la I+Dbásicaypreclínica,peronoaldesarrolloclínico posterior de los fármacos candidatos, sólo al alcance de compañías farmacéuticas o

inversoresdecapitalderiesgo[402].Atítulocomparativo,enEEUUel60%delosfondosparaI+Dbásica,translacionalyclínicaprovienendeorganismospúblicoscomoelNIH,frenteasólo

un7%de la industria.Se fomentan lasalianzasestratégicaspúblico‐privadaspor laLeyBayh‐Dole de 1980 y con asociaciones de pacientes, y los incentivos públicos al desarrollo clínicoincluyensubvencionesybeneficiosfiscales(e.g.taxcredits),especialmenteparamedicamentos

huérfanos [403] [396]. Otro importante problema en la UE es la fragmentación de lainvestigación,porlaprevalenciademodelosdefinanciaciónnacionalqueresultaneniteracióny

duplicaciónde proyectos. Iniciativas como el consorcio FP7EurocanPlatform, que engloba 23centros de investigación del cáncer para facilitar la investigación clínica y translacional y la

creación de registros clínicos, así como estructuras de financiación como TRANSCAN, sonesencialesparaaumentarlaeficienciadelaI+DpúblicaenlaUE,fomentandolacomparticiónde

datosyrecursos[110][404].

Aunque las instituciones académicas participan activamente en todas las fases de la I+Dfarmacéutica,porlogeneralcarecendefinanciacióneinfraestructuraparacompletardeformaindependiente el desarrollo clínico, registro, producción a gran escala y comercialización de

medicamentos [176]. Por otra parte, los ensayos clínicos financiados con fondos públicosabordan cuestiones de gran relevancia clínica (e.g. comparación de agentes y regímenes,

combinaciones, optimización de la dosis y duración del tratamiento, terapias multimodales),pero no prioritarias en la agenda de I+D de la industria, centrada en el registro [227]. Los

consorciosdeinvestigaciónclínicaofrecenimportantesventajasparaensayosmulti‐céntricos,anivel tanto de infraestructura y logística en el acceso a pacientes, implementación de

plataformasdecribadomolecularcríticasparaeldesarrollodeMOPs,ymonitorizacióndedatos,comoanivelcientíficoenladefiniciónconsensuadadelprotocolo.Ejemplosdestacadosincluyen

laNationalClinicalTrialsNetwork(NCTN)estadounidense,conmásde15.000investigadoresde3.000 instituciones que reclutan 25.000 pacientes cada año y la European ClinicalResearchInfraestructureNetwork (ECRIN) en la UE, una unidad de coordinación que integra las redes

nacionales [227]. En la UE, la reciente revisión del marco normativo de ensayos clínicospretendefacilitarlaparticipacióntransfronterizadepacientes,esencialenlaMPEparalograrlos

objetivosdereclutamientoenestratosmolecularespocoprevalenteseneldesarrollodeMOPs.

Debido a su gran escala, algunos proyectos de investigación oncológica básica y translacionalrequieren fórmulas innovadoras como las colaboraciones público‐privadas (public‐private

partnerships, PPP) entre múltiples grupos académicos e industria farmacéutica. El abordajeconjuntoenunmarcoprecompetitivopermiteel intercambiodedatos,propiedadintelectualyprotocolosexperimentales,yalmismotiempodistribuyeriesgosycargafinanciera,optimizando

elusodeinfraestructura,recursosyconocimientodisponiblesparaexplotarsinergiasyreducircostesyplazos[405][406][407].VariosproyectosdelaInnovativeMedicinesInitiative(IMI)co‐

financiadaporlaCEylapatronaldelaindustriafarmacéuticaeuropea(EuropeanFederationof

104

PharmaceuticalIndustryAssociation,EFPIA)demuestraneléxitodelmodeloPPPparaestimularlainnovacióncuandoconvergenobjetivosdelsectorpúblicoyprivado[408].Enelcontextodela

MPE oncológica destacan los proyectos IMI‐OncoTrack, centrado en el descubrimiento yvalidación de biomarcadores en cáncer colorrectal y en la identificación de posibles dianas

terapéuticas para desarrollar un modelo in silico predictivo de respuesta a MOPs, y FP7‐EuroTARGETsobreterapiasdirigidasenelcáncerdecélulasrenales[409][410].

Una de las principales barreras a la traducción de la innovación en aplicaciones clínicas en

oncologíaeslaseparacióntradicionalentrefasesdeinvestigaciónbásicayejecución/desarrollodel producto comercial. Esta brecha se perpetúa por el modelo actual de financiación, con

objetivosclaramentediferenciadosdeI+Dbásicaparalosfondospúblicosfrentealdesarrollodeproducto y comercialización efectiva para la inversión privada de industria farmacéutica ycapitalriesgo[411][412].Elaltoriesgodeabandonodeproyectosprometedoresenelperiodo

conocido como ‘valle de la muerte’ entre el descubrimiento y la demostración preliminar deeficacia (proofofconcept) se debe en granmedida a la dificultad de asegurar la financiación,

dado el nivel de incertidumbre en fases iniciales [403]. Se ha propuesto elmodelo deCancerMegafund como catalizador para la innovación disruptiva en oncología personalizada, un

instrumentofinancierode30.000millonesdeUSDquecompetiríaabiertamenteenelmercadodeinversiones[413].Elmodeloabordaespecíficamentelafaseintermediadetraslación,conun

replanteamiento radical de procesos y plazos de I+D, modelos de negocio y estructurasorganizativas.Pretendeoptimizarlasdecisionesdeinversiónenunecosistemadecolaboración

precompetitiva, concompartición librededatosy recursosentreproyectos,disminuyendo loscostesdeI+Dporeconomíasdeescalaylosriesgosporlaampliadiversificacióndelacarterayaprendizaje transversal. Su mayor flexibilidad permitiría seleccionar a partir de evidencia

anecdótica (e.g. estudiosN‐of‐1 delusooff‐labeldeMOPs) lasoportunidadesde inversiónmásatractivasyfinanciarlapruebadeconceptoparaposteriormentelicenciarlosdatosacompañías

farmacéuticasoinversores.Loscriteriosdedecisiónvaloraríannosóloelméritocientíficosegúnestándaresacadémicosconvencionales,sinoestratégicamenteelpotencialdeventasymárgenes

de rentabilidad, con objeto de asignar mayor prioridad de financiación a proyectoseconómicamente viables. Otro interesante modelo innovador de financiación, basado en el

principio de ‘subvención y acceso’ con regulación por tasa de retorno, establece un límitemáximodepreciosenbaseaduraciónycostesdelaI+D[414].

2.5.4 Sociales

El desarrollo denuevosmedicamentos es unproceso sometido a presiones políticas, sociales,

mediáticas,económicasyregulatorias,derivadasdelascomplejasinteraccionesdela industriafarmacéutica con los diferentes agentes y grupos de interés, principalmente pacientes,profesionales sanitarios, medios de comunicación, gobiernos, AETS y agencias reguladoras.

Aunqueelámbitodeactuacióndelaindustriafarmacéuticaeselbinomiosalud/enfermedad,conimplicaciones emotivas y éticas muy diferentes de la mayoría de los bienes y servicios de

consumoenmercados extra‐sanitarios, la industria farmacéutica debe satisfacer sus objetivoscomercialescondesarrollosquemaximicenelretornodelainversión.Unaspectocríticoespor

tanto la alineación de objetivos entre la industria farmacéutica y las necesidades de saludpública percibidas por la sociedad, profesionales y gestores de políticas y recursos sanitarios,

representados por los organismos decisores sobre el acceso al mercado de nuevosmedicamentoscomoreguladores,gobiernoscentrales,AETSypagadores.

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105

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políticas

106

2.5.5 RegulatoriosyETS/P&R

El‘problemadelreguladorprudente’,i.e.laprogresivadisminucióndelatoleranciadeagenciasreguladorasa la incertidumbreyriesgoque llevaaunconstanteaumentode losrequisitosdeevidenciapre‐autorización,sehaidentificadocomounacausaprincipaldeladisminucióndela

eficienciadelaI+Dfarmacéutica[116].Catalizadasenocasionespor lacoberturamediáticadeproblemas de seguridad demedicamentos, las revisiones de requisitos normativos tienen un

impactodirectosobrelaeficienciadelaI+D.UnejemploclásicoeslaenmiendaKefauver‐Harris,aprobadaenEEUUen1962araízdelacatástrofedelatalidomidaenEuropa,queintroducepor

primera vez la demostración de eficacia como requisito normativo. Su implementación setradujoenunamarcadareduccióndelrendimientodelaI+Dduranteladécadasiguiente[423].

Unaspectoimportanteencuantoalafunciónregulatoriaesladiferenciaciónentreelelementode control y supervisión a posteriori sobre la I+D farmacéutica (evaluando propuestas de

ensayos clínicos o la solicitud de autorización de la industria), frente a su incapacidad derequerir apriorinuevos proyectos en función de las prioridades percibidas de salud pública(salvo casos excepcionales como los planes de investigación pediátricos), para lo que aplica

generalmentepolíticasdeincentivos.SehaargumentadoenfavordeuntratamientoregulatoriopreferencialparaincentivareldesarrollodeMOPs,enparticularestrategiasdeaccesotemprano

queacelerenlaI+Dyaumentensueficiencia(e.g.breakthroughdesignation,incentivosaMHs)yagilicenlaaprobación(e.g.autorizacióncondicionaloadaptativa),cuyoefectosobreelVANes

máspronunciado[29].Enelcontextodeenfermedadesraras,sehasugeridoquelaaprobacióntempranapodríareducir loscostesde I+Denun60%[424],pero laextrapolaciónalcontexto

europeo es incierta. Sin embargo, ofrecer incentivos a la I+D y/o acelerar la aprobaciónregulatoria carece de sentido si las decisiones de reembolso a nivel nacional son divergentes,

debido a la disparidad de criterios de decisión y requisitos de evidencia entre reguladorescentralesydecisoresnacionalesy/oregionalesenP&R.Conobjetodearmonizarloscriteriossehanpropuestovariasiniciativas(sección4.1.3).

En lasecuenciaciónde indicaciones terapéuticasseplanteancomoposiblesestrategiasparael

promotor: priorizar el desarrollo en indicaciones con mayor potencial de demostrar un valor

terapéuticoañadidoy/odeobtenerunpreciodelanzamientoelevado(e.g.mayornecesidadmédica percibida por falta de alternativas terapéuticas, mayor eficacia anticipada del

productoeneltipotumoraloestratomolecularconcreto,menortamañodelmercadodianacomotumoresosubgruposrarosquelimitaelimpactopresupuestariopercibido,etc.),que

actúa como anclaje, aunque generalmente se revise con aprobaciones posteriores dediferentevalorpercibidooqueaumentenelimpactopresupuestario.

priorizarindicacionesclásicamentedepreciosmedios(e.g.comunes,múltiplesalternativas

disponibles), pero centrando el desarrollo en una subpoblación de pacientes con mayorgravedad o refractarios/resistentes al tratamiento estándar (e.g. última línea) y

posteriormente ampliar la indicación a líneas previas de tratamiento o nuevascombinacionesenelmismotipotumoral.

desarrollodedosis/formulaciones/rutasdeadministracióndiferentes(oralvs.inyectable)ode productos con nombre comercial diferente, siempre que esté justificado clínicamente,

para captar el valor diferencial en indicaciones fijando precios independientes, aunque elpreciodelaformulacióninicialejerceunefectodeanclaje.

107

Dadoelgran interéscientíficoypotencialesavancesmédicosydesaludpúblicade laMPEen

oncología,laFDAharealizadonotablesesfuerzosenlaúltimadécadaparaadaptarlosprocesosregulatoriosyexpectativasdeevidenciaa lasparticularidadesdelco‐desarrollodeMOPsysus

respectivos coDx, y aclarar la percepción regulatoria de estrategias innovadoras como elenriquecimientopredictivoylosdiseñosadaptativos,yelimpactodinámicodelainvestigación

translacional Tabla 24).Hitos incluyen la creación de una división dedicada a la evaluación yregulación integral de IVDs, y de un programa de ‘cualificación regulatoria’ de nuevas

metodologías, incluyendoplataformasdiagnósticasparaBMpredictivosenuncontextodeusoconcretoenlaI+Dy/outilizacióndemedicamentos[425][338][194].

Tabla24GuíasregulatoriasdelaFDArelacionadasconlaMPE

Guíasregulatorias2007 Pruebasfarmacogenómicasygenéticasparamarcadoreshereditarios

2007 Consideracionesestadísticassobreestudiosdediagnósticos

2008 ICHE15Biomarcadoresgenómicos:definicionesycodificación

2010 Diseñoadaptativodeensayosclínicos

2010 Cualificacióndenuevasmetodologíaseneldesarrollodemedicamentos

2011 Consideracionesclínicasparavacunasterapéuticasoncológicas

2011 Diagnósticosinvitroacompañantes(coDx,companiondiagnostics)

2011 IVDscomercialesparausoeninvestigación:preguntasfrecuentes

2011 ICHE16BMs:contexto,estructurayformatodeldossierdecualificación

2012 Estrategiasdeenriquecimientoparaensayosclínicos

2013 Farmacogenómicaclínica:estudiosclínicos,fichatécnica

2013 Instrumentosdediagnósticomolecularconfuncionescombinadas

2014 CodesarrollodemedicamentosycoDx (companiondiagnostics)

ICH = InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[16][426]LasconsideracionesdeP&RtienenuncrecienteimpactoenlapriorizacióndeindicacionesenlaestrategiadeI+D.Enlamayorpartedeloscasos,laaprobacióndeindicacionesterapéuticasde

un medicamento es secuencial, lo que plantea dificultades para la captación de su valorterapéutico (e impacto presupuestario) diferencial en cada contexto clínico, e.g. tipo tumoral,

indicación concreta (líneade tratamiento, combinaciones etc.) o incluso en subpoblacionesdepacientes condiferenteC/E. En lamayoría demarcosnacionales deP&R, el precio inicial del

MOP sirve de anclaje para el ciclo de vida del producto, y aumentos posteriores para reflejarcambiosenelvalorterapéuticoañadidomotivadosporevidenciaemergentesonmuyrarosenel

contextodelaUE,independientementedelcoste,complejidadybeneficioterapéuticodelnuevodesarrollo. Aunque el enfoque basado en el valor podría teóricamente justificar precios

diferenciales para unmismoMOPdependiendode su indicación terapéutica, no es fácilmenteviableenlapráctica,salvoencasosexcepcionalescomopresentacionesdiferenciadaspordosisorutadeadministraciónoregistrosindependientesconnombrecomercialdiferente.Paraalinear

elpotencialde laMPEcon lasnecesidadesdesaludpública, lospagadoresdebenadoptarunaactitudproactivaeidentificaráreasprioritariasdealtanecesidadmédicainsatisfechaasícomo

lamagnituddelefectoterapéuticoesperadoenmorbi‐mortalidad,ycomunicarclaramentealaindustriafarmacéuticasudisposicióndepagoporterapiasdirigidasinnovadorasdealtocostey

diagnósticos específicos, evitando así posibles efectos deletéreos sobre la innovación de lacrecienteaplicaciónindiscriminadademétodosdecontencióndecostesenelclimaeconómico

108

actual[322].

109

110

3. REGISTRO

Thegoldenruleisthattherearenogoldenrules.

GeorgeBernardShaw

3.1 AutorizacióndemedicamentosenlaUE

Laindustriafarmacéuticaesunodelossectoresindustrialesmásfuertementeregulados,debidoa las implicaciones de los medicamentos para la salud pública. El acceso al mercado de un

medicamentoenlaUErequieresuautorizacióndecomercializaciónoregistrosanitarioprevio,trasunaevaluaciónregulatoriadesubalancebeneficio‐riesgo(B/R)cuyoobjetivoesgarantizarel cumplimientode los requisitosde calidad, seguridady eficacia estipulados en la legislación

farmacéutica europea. Por otra parte, es importante señalar que el registro es una condiciónnecesaria, pero no el único factor determinante del acceso efectivo al mercado de un

medicamento,queengranmedidadependedelasdecisionesdeP&Ranivelnacionaloinclusoregional (Tabla25). La responsabilidaddel reguladores garantizarque la relaciónB/Rde los

medicamentos sea favorable, reconciliando las necesidades de evidencia suficiente paraminimizar la incertidumbre con facilitar el accesoágil almercadodemedicamentos convalor

terapéuticoimportante[427].Aunquelosantineoplásicosseajustanalmismomarcoregulatorioquemedicamentosdeotrasáreasterapéuticasencuantoarequisitosgeneralesdeevidenciayplanificaciónglobalde la I+D,existenalgunasdiferencias reflejadasenguíasespecíficas, como

programas preclínicos abreviados, la casi sistemática divergencia del requisito general dereplicación de ensayos pivotales, y el uso preferente de instrumentos regulatorios de acceso

temprano,quedependenengranmedidadelaausenciadealternativasterapéuticasefectivasenel contexto concreto [130] [207]. La legislación actual no contempla disposiciones específicas

sobre medicamentos personalizados ni sobre el uso de tecnologías ómicas, por lo que laevaluacióndeMOPsseconsideraenglobadaenelmarconormativogeneral.

Conceptualmente,sediferenciantrescomponentesenlaevaluacióndelB/R:laevidenciasobre

losefectosfavorablesydesfavorablesdelmedicamento,laincertidumbreacercadeestosefectos,ylosjuiciossobrelarelevanciaclínicadelosefectossobrelabasedeevidenciaeincertidumbreasociadas [427]. Varias iniciativas de académicos, industria farmacéutica y reguladores han

intentadodesarrollarmarcosmetodológicosmástransparentesparaestructurar,estandarizarysimplificar la evaluación del B/R, basados en diferentes enfoques como tablas de efectos,

algoritmos estandarizados o la sistematización por teoría de decisiones [428] [429] [430].ConsideracionesadicionalesalB/Rcontextualizadoenla indicaciónconcretay lasalternativas

terapéuticas disponibles, incluyen la preocupación de los reguladores por mantener sureputación científica (aprobación como decisión difícilmente reversible), influencias externas

comolareconciliacióndeprioridadesdediferentesgruposdeinterésconimportanteinfluenciapolítica (pacientes, reguladores, profesionales sanitarios, AETS, pagadores, industria

farmacéutica), laeficienciaglobalde la I+D farmacéuticayel impactoen laopiniónpublicadeeventualesretiradasdelmercadoporproblemasdeseguridad[427][431].

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I+D

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112

La legislación farmacéutica en la UE diferencia tres tipos básicos de autorización decomercializacióndemedicamentos(normal,condicionalyencircunstanciasexcepcionales),en

funcióndelaevidenciadisponibleenelmomentodelaautorizaciónydelcumplimientodeunaserie de requisitos acerca de la patología y de la evidencia. La validezdeuna autorizaciónde

comercializaciónnormaldeunmedicamentoesdecincoaños,renovablestraslare‐evaluacióndesuB/RfavorableporlaEMA,ydespuésdelasegundarenovacióntendrávalidezilimitada.La

cláusula sunset establece la necesidad de comercialización efectiva en los primeros tres añossiguientes a la concesión de la autorización, ya que en caso contrario esta se revoca. Tras su

autorización inicial es posible ampliar el uso de un medicamento a otras indicacionesterapéuticas (extensión de indicación), que pueden corresponder a subgrupos de pacientes

dentrodeunamismaentidadclínica (subgruposdefinidosporcriteriosmoleculares, líneasdetratamientoetc.),adiferentesregímenesterapéuticos(e.g.combinaciones,mantenimiento)oadiferentesentidadesclínicasoinclusoáreasterapéuticas.

3.1.2 Mecanismosdeaccesotemprano

Enelcontextodelaaprobación,seplanteaeldilemaalreguladordereconciliarlanecesidadde

agilizar el acceso a nuevos medicamentos prometedores y al mismo tiempo de disponer degarantíassuficientesacercadesucalidad,eficaciayseguridad.Elmarconormativoestipulaque

las agencias regulatoriaspuedenejercer su criterio científicoparadeterminar en cada caso lanaturalezayniveldeevidenciarequeridosparalaautorización,loquepermiteunaconsiderable

flexibilidadparaencontrarunequilibrioentreincertidumbreacercadelB/R,factibilidaddelosestudiosylasnecesidadesdesaludpública.Enestemarcosurgenlosinstrumentosregulatorios

de acceso temprano, cuyo objetivo, tanto en la UE (autorización condicional y evaluaciónacelerada)comoenEEUU(fasttrack,breakthroughdesignation,aprobaciónaceleradayrevisión

prioritaria)esejercerunamayorflexibilidadenlaevaluacióndeunmedicamentoyacelerarsuaccesoalmercado,cuandoseconsideraqueelpotencialbeneficioterapéuticoparaelpacienteconunaenfermedadgravey/omortaljustificaasumirunmayorgradodeincertidumbre[433].

Autorizacióncondicional(CMA):Conbaselegalenelartículo14(7)delReglamento726/2004

[432] y en el Reglamento 507/2006 [434], se concede sobre la base de datos clínicosincompletos,peroque indicanunbalanceB/Rpreliminarpositivo, cuandoelbeneficiopara la

salud pública derivado de la disponibilidad inmediata del medicamento supera los riesgospotenciales asociados a la incertidumbre, evaluados en el contexto clínico concreto de la

indicación.Suaplicaciónestálimitadaasituacionesconunaclaranecesidadmédicainsatisfecha(enfermedades huérfanas, gravemente debilitantes o potencialmente letales o situaciones de

emergencia de salud pública), generalmente sin terapias alternativas comparables osatisfactorias,odemostrandounamejoraterapéuticanotablesilashubiere.Asimismo,sedebecumplirunaseriederequisitosacercadelprogramadedesarrollo,justificandoqueelsolicitante

podráproporcionar losdatosclínicosconfirmatoriospendientesenunperiodorazonable, congarantías de que la aprobación temprana no vaya a comprometer el inicio, conducta o

finalizacióndelosensayosclínicosconfirmatoriosnecesariosparacompletarlaevidencia.Estásujeta a renovación anual, re‐evaluando el B/R sobre la evidencia emergente de estudios

impuestos como obligaciones específicas o compromisos post‐autorización y los análisis defarmacovigilancia,hastasuconversiónenunaautorizaciónnormal.Unaspectoimportanteque

afecta al acceso temprano a nuevos usos terapéuticos es que la CMA no es aplicable a lasextensionesdeindicación.

113

Autorizaciónencircunstanciasexcepcionales: Conbase legal en elAnexo1de laDirectiva

2001/83/CE[435]yelartículo14(8)delReglamento726/2004[432],suaplicaciónselimitaacasosexcepcionalesenquenoseconsiderafactiblereunirlaevidenciasobreeficaciayseguridad

clínicadeunmedicamentoacordeconlosestándaresregulatoriosconvencionales(almenosunECAde tamañoydiseñoadecuado). Justificacionesposibles son laprevalenciamuybajade la

indicación, limitaciones en el conocimiento científico o consideraciones éticas. La elegibilidadestárestringidaaindicacionesgravesopotencialmenteletales,oasituacionesdeemergenciade

salud pública. Su aplicación en oncología incluye autorizaciones en tumores (o subgruposmoleculares) muy raros, basadas en ensayos clínicos fase 1/2 no controlados, cuando no se

considera factible llevar a cabo un ECA confirmatorio posterior, o incluso basadas en unexpedientebibliográfico.Laautorizacióntieneunavalidezrenovablede5años,yestásujetaaobligacionesespecíficas,aunqueenprincipionoseprevéunaconversiónaautorizaciónnormal.

Tabla26TiposdeautorizacionesdecomercializaciónenlaUE

ACnormal ACcondicional ACcircunstanciasexc.

evidenciaclínica

suficienteparaconcluirB/Rpositivo

B/Rpreliminarpositivo,completarpost‐AC

incompleta,nofactible,post‐ACincremental

conversión

noaplicable ‘switch’aACnormal excepcionalindefinidamente

validez,renovación

5años 1añoanualhastaconversión

5años,re‐evaluaciónanual

post‐AC condiciones(opcional) obligacionesespecíficas+condiciones(opcional)

obligacionesespecíficas+condiciones(opcional)

AC=autorizacióndecomercialización;B/R=beneficio/riesgo.Fuente:elaboraciónpropia.

Elanálisissistemáticodedecisionesdeaprobaciónhistóricassugierequeelumbraldeevidenciayde incertidumbreasociadapara laconcesiónde laautorizacióndependede factorescomoel

grado de necesidad médica o unmetmedical need en la indicación terapéutica (que integraconceptos como la gravedad y pronóstico de la indicación y la disponibilidad de alternativasterapéuticassatisfactorias),asícomoconsideracionesdefactibilidaddelosensayosclínicosyde

la plausibilidad farmacológica del tratamiento y su perfil de seguridad. En el contexto deenfermedades oncológicas letales o graves con alta necesidad médica insatisfecha y baja

prevalencia/incidencia, losrequisitosdeevidenciageneralmentesonmáslaxos,yenocasionesseaceptanensayosnocomparativosconvariablessubrogadasderespuestayunnúmeromuy

limitadodepacientes.Laadaptaciónde losrequisitosdeaprobaciónregulatoriaen funcióndefactores diversos como el contexto clínico, evidencia disponible y esperable o la plausibilidad

biológica, es uno de los principales debates en el acceso al mercado de medicamentosoncológicos, principalmente centrados en la adecuación de las variables subrogadas de

respuestaylanecesidaddeECAsdefase3[46][436][427][50][437][438].Paralaaprobacióntempranasediferencianestrategiasbásicasdedesarrolloclínicodependiendodesilaevidenciapreliminar se basa en la respuesta tumoral duradera en ensayos no controlados (A1) o en

resultadosenvariablessubrogadasy/oanálisisinterinosenelcontextodeECAs(A2,B),ydesilaevidenciaconfirmatoriaprocedededatosmadurosdelseguimientoa largoplazodelmismo

estudioodeunnuevoestudiodiseñadoalefecto(Tabla27).

114

Tabla27Estrategiasdegeneracióndeevidenciaparaautorizacióncondicional

Estrategia EvidenciaCMA Confirmatoria %SA1 Ejemplosautorizados

A1fase2nocontrolado

ORR(+DoR) nuevofase3ECA

OS/PFS

34% ofatumumab/CLL

A2fase2ECAPFS(/OS)

13% pixantrona/NHL‐FL

Bfase2/3ECAPFS(ORR)

mismoestudioPFS/OS

25% lapatinib/HER2+BC

C otros misc. 29%

1Propuestas de discusión prospectiva con EMA de potenciales estrategias de desarrollo clínico deantineoplásicosparaCMA(N=101procedimientosdescientificadvice,periodo2006‐2014).Fuente:[439].Los resultados ‘intermedios’ de un ECA fase 2 ó 3 que muestran una clara superioridad deltratamientoexperimentalencomparacióndirecta(head‐to‐head)ocombinación(add‐on)conel

tratamiento de soporte o terapia estándar pueden constituir la base de una autorizacióncondicional. La eficacia persuasiva en una variable intermedia razonablemente predictiva de

beneficioclínico(PFS)puedesersuficienteparalaautorización,pendientedeconfirmaciónconresultadosdeOSdelmismouotroestudio.Otraposibilidadesunanálisisinterinoplaneado(e.g.

50%eventostotales)querequiereconfirmaciónporelanálisisfinalsobredatosmadurosdePFSy OS con seguimiento a largo plazo del mismo estudio. En el diseño de un nuevo ECA

confirmatorioseplanteanalternativasalareplicaciónexacta,comoelestudiodeotraslíneasdetratamiento, subpoblaciones o combinaciones, en reconocimiento de los desafíos prácticos al

desarrollodeestudiosconfirmatoriosunavezqueelmedicamentoestádisponibleenelmercado.Porotraparte, enensayosnocomparativosde fase1/2o inclusoseriesdecasos, las tasasde

respuestatumoral(ORR)inusualmenteelevadasycondurabilidadnotableencomparaciónconcontroles históricos se han considerado suficientemente persuasivas en ausencia de control

concomitante para la aprobación temprana de variosmedicamentos oncológicos en contextosclínicossinalternativasterapéuticas,comotumoresrefractariosy/oenpacientesaltamentepre‐

tratados.Sinembargo,sedeben interpretarconcauteladada laaltavariabilidad, limitacióndemuestra, falta de correlación demostrada con la supervivencia en lamayor parte de tumores

sólidos, y su cuestionable valor predictivo para el éxito de ECAs posteriores, por lo que suaceptaciónregulatoriasesuelerestringiraentidadesclínicasmuyrarasy/oeficaciaexcepcional

relativaalasalternativasdisponibles.EnelcontextodelaMPEsehacuestionadolaadecuaciónde requerir sistemáticamente evidencia de ECAs para la aprobación regulatoria, debido aimportanteslimitacionesdefactibilidadderivadasdelabajaprevalencia.Otradificultadpráctica

resultade lapercepciónde lapérdidade ‘equipoise’porpacientese investigadorescuando losresultados clínicos iniciales de un MOP indican una eficacia muy superior en el subgrupo

molecularatratamientosconvencionales,loquepuedeplantearadilemaséticosalaasignaciónaleatorizada [440] [441], o requiere la implementación del crossover en ECAs, que a su vez

comprometelavalidezdelosdatosdesupervivencia.LanecesidaddeidentificardurantelafasedeI+DloscasosenquelaevidenciadeunECAnoesestrictamentenecesariaparaelaccesoal

mercado(aprobaciónregulatoriayfinanciación)esunaspectocríticoparaasegurarlaviabilidadde desarrollos de MOPs innovadores en indicaciones nicho [437]. En este sentido, se han

propuesto varias condiciones cumulativas que podrían justificar la aprobación de MOPs enmonoterapiasobrelaevidenciadeensayosclínicosnocomparativosenunsubgrupomolecularseleccionado[46](Tabla28).

115

Tabla28Factoresqueapoyanlaaceptacióndeensayosnocontrolados

Mecanismo validaciónporestudiospreclínicosdehipótesisbiológicai.e.MOPactúasobrediana

driveresencialparaelfenotipomaligno

Población seleccionadaporbiomarcadorpredictivovalidado(diana),determinadoporcoDxconvalidezanalítica

Eficacia tasaderespuestatumoral(ORR)yduración(DoR)ventajaclínicamentesignificativafrenteaterapiaestándarensubgrupoBM+sitienevalorpronóstico

Seguridad ausenciadeproblemassignificativos, sobre evidenciatotaldisponible

Fuente:adaptadode[46]

Enlapráctica,lasexpectativasenlaevaluacióndeMOPsdirigidosaestratosmolecularesdemuybaja prevalencia pueden ser razonablementemenores que para antineoplásicos empíricos en

tumorescomunes,reconociendolalimitaciónintrínsecaparareclutarECAs.Lafiguralegaldelaautorización en circunstancias excepcionales se ha utilizado en 3/25 (12%) autorizacionesiniciales de MOPs en el periodo 2001‐2014 (imatinib, ibritumomab tiuxetan, trióxido de

arsénico). Como comparación a nivel de todas las áreas terapéuticas, sólo el 35% demedicamentos huérfanos autorizados en la UE en el periodo 2000‐2010 basaron la

demostración de suB/R en ECAs de fase 3, y el 38% y 6%de las aprobaciones se otorgaroncomocircunstanciasexcepcionalesycondicionales,respectivamente[442][443].

Adaptivepathways

Enelcontextodelacceso tempranosurgenrecientemente losenfoquesderegistroadaptativo,aprobación escalonada o adaptive licensing/pathways, definidos como una forma flexible deregulaciónplanificadaprospectivamente,atravésdefasesiterativasderecoleccióndeevidencia

clínicaparareducirprogresivamentela incertidumbre,seguidasdesuevaluaciónregulatoriayadaptacióngradual(ampliaciónorestricción)delaautorización[444][433].Estánbasadosenla

premisadequeelconocimientoacercadelosmedicamentosnoesbinario,sinoqueevolucionadinámicamente,por loqueproponensustituir la transiciónúnicade ladecisiónregulatoriade

autorizaciónporunavisiónsistémicadeunaseriedeetapasydecisionesclavesenel ciclodevida del medicamento (I+D, autorización regulatoria, P&R, monitorización y generación de

evidencia post‐autorización y uso clínico). Aunque se basan en el marco regulatorio vigente(CMA,planesdegestiónderiesgos,farmacovigilancia),planteansolucionesinnovadorasparael

desarrollodeevidenciapost‐autorización,comoelusoderealworlddataymodelosintegradosdeensayoseficacia‐a‐efectividad,cuyocomponentepragmáticoenlaprácticarutinariaexpandela base de datos de seguridad limitada por la autorización temprana [293] [445]. Un aspecto

fundamental es el diálogo temprano entre promotor farmacéutico y diagnóstico, reguladores,AETS,pagadores,prescriptoresypacientesparaconciliarlosrespetivosrequisitosdeevidencia

desde las fases inicialesde la I+D,y fomentarsinergiasentre los instrumentosregulatoriosdeacceso temprano y las fórmulas de financiación como acuerdos administrados de entrada

(sección 4.3.3), idealmente evitando las frecuentes divergencias entre las decisiones deautorización y financiación, aún más marcadas en el caso de CMAs (Tabla 48). El proyecto

Medicines Adaptive Pathways to Patients (MAPPS) es una colaboración público‐privada paradesarrollar infraestructurapararecolectarevidenciapost‐autorizacióny facilitar losproyectos

piloto actuales en laUE [433]. Factoresquepodrían favorecer la aplicaciónde esta estrategiaparaMOPs(e.g.expansióngradualdeunalicencialimitadainicialsobreunestudiofase1,basket

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117

Tabla29ComparacióndeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoenUEyEEUU

UE(EMA) EEUU(USFDA)

Evaluaciónacelerada(acceleratedassessment)

evaluaciónactiva150d(normal210) ámbito:interésdesaludpública,

innovaciónterapéutica uso:anecdótico

Priorityreview(1992) evaluación6m(normal10m)

ámbito:mejorasignificativaenlaseguridady/oeficacia,enfermedadgrave

uso:>50%nuevosantineoplásicosaprobados2000‐2014

ACcondicional(2006)

ámbito:MHs,enfermedadgrave,emergenciadesaludpública,unmetneed

sóloautorizacionesiniciales datosclínicosincompletos,B/Rpositivo,

confirmaciónenplazorazonable validezanual,revisablecadaaño compromisospost‐AC,obligaciones

ACencircunstanciasexcepcionales(1993) ámbito:emergenciasaludpública,ERs,

datosclínicosincompletos,improbablecompletar(rareza,ética)

estudiospost‐AC,reevaluaciónanualB/R

Acceleratedapproval(1992)

ámbito:enfermedadgrave,ventajasignificativasobrealternativasdisponibles;aplicableaextensiones(supplements)

variablessubrogadasdeeficaciay/o

resultadosdeanálisisinterinos compromisospost‐AC,confirmaciónE&S

Fast‐track(1997) ámbito:gravementedebilitantesomortales,

necesidadinsatisfecha designación:datosprometedorespre/clínicos,

acelerarI+DconinteraccionesmásfrecuentesconlaFDA,rollingreview

compromisospost‐AC:confirmatorio,retiradaysancionessinosecumplen

PRIME(endesarrollo) ámbito:graves,unmetneed

Breakthroughdesignation(2012) ámbito:graves,unmetneed designación:efectobiomarcador

farmacodinámico,variablesEsubrogadas,potencialclínicamentesignificativovs.

terapiasdisponibles

Adaptivelicensing/pathways(2012) enfermedadgraveconnecesidadmédicainsatisfecha(EUopcional) seguimientodelautilización alineacióninicialderequisitosdeevidenciadediferentesagentes–fasesiterativasde

recolecciónyevaluacióndedatosdinámicosdeseguridad,eficacia,efectividadrelativa,ycoste‐efectividad,alolargodelciclodevida

Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[433],[443][447]

118

Impactodelaccesotempranoycríticas

Los instrumentos regulatorios para facilitar el desarrollo y acceso temprano existen desde la

décadade1990,perosuutilizaciónenoncologíahasidodesigual, tantoaniveldecriteriosdeselección de candidatos como entre diferentes jurisdicciones. Mientras que en el contexto

americanoseobservaunporcentajedesproporcionadamentealtodefármacosoncológicosquesebeneficianderevisiónprioritaria,designacióncomoMH,fast‐trackyacceleratedapproval(AA)

[390](Tabla34),enlaUEmenosdel25%delosnuevosmedicamentosoncológicosaprobadosentre 2006 y 2014 se han beneficiado de la CMA (Tabla 48). Cuantificar el impacto de los

instrumentosdeaccesotempranosobreelaccesoefectivoalmercadodeunMOPescomplejo,yaque depende tanto de la duración del desarrollo clínico hasta el punto en que se alcanza elumbral para solicitar la autorización, como de la duración de la evaluación regulatoria, que

puede ser más compleja que en el caso de expedientes con evidencia completa. En la UE sesuman las dificultades a nivel de negociaciones nacionales de P&R, que pueden imponer

considerablesrestriccionesdebidoalaincertidumbreadicional(sección4.4.4).

Laduracióndeldesarrolloclínicodeantineoplásicosdependedemúltiplesfactoreslogísticosycientífico‐técnicos ajenos a la influencia de los instrumentos e incentivos regulatorios, como

problemas de seguridad emergentes, restricciones impuestas por comités éticos o en otrasjurisdicciones, factores limitantes como procesos de fabricación y dificultades logísticas en el

reclutamiento,frecuentementedemoradoporcompetidoresemergentesenlamismaindicación[448].EnelcontextodeEEUU,noseobservandiferenciassignificativasenlamedianadetiempodeldesarrolloclínicodemedicamentosoncológicosconaprobaciónaceleradaynormal(7.3vs.

7.2años)[449],aunquesegúndatosdelaFDA,ladiferenciaesalgomayor6.1vs.7.1años[450],yesplausiblequeaumententraslarecienteimplementacióndelabreakthroughdesignation.El

usoextendidodepriorityreviewparaantineoplásicosreduceeltiempodeevaluaciónregulatoriapor laFDAenunamediade6mesesencomparaciónconotrasáreasterapéuticas[451].Enel

contexto europeo, para las 11 CMAs otorgadas entre 2006‐2013 la reducción estimada entiempo de desarrollo es menor del 10%, pero se asocian a una demora equivalente en la

evaluaciónregulatoriayETS(Tabla48,sección4.4.6).SehaespeculadoqueelusodelaCMAsehaenfocadoenautorizacionesproblemáticas como formade imponerobligacionesespecíficas

post‐autorización,enlugardeparaacelerarelaccesoamedicamentosmuyprometedorescomooriginalmentesehabíaconcebidosuobjetivopolítico(Escher2014)[443].

ProgramasdediferenciacióncomolabreakthroughdesignationenEEUUpretendenoptimizareldesarrollo más eficiente y éticamente aceptable de medicamentos con excepcional eficacia

preliminar,acordandolasexpectativasregulatoriasparaunaaprobacióntemprana,tantoaniveldediseño(e.g.aceptacióndeensayosnoaleatorizados,variablesdeeficaciasubrogadas)como

demagnituddeeficacia relativa suficientepara satisfacer lasnecesidadesmédicas,quepuedevariarporlaentradadenuevoscompetidores[437,452][453][437].Enelcontrovertidodebate

del acceso temprano, se ha argumentado que el paradigma actual en oncología es demasiadorestrictivo,yaqueexistiríaunanecesidadinsatisfechaencualquiercontextoclínicosinopciones

curativas.Sehaplanteadoasimismolanecesidadderedefinirtanto laentidadclínicacomolasterapias disponibles atendiendo a criterios moleculares. Un nuevo mecanismo de acción queafecteaotrasvíasmolecularesy/omecanismosderesistenciapodríaconstituirperseunvalor

terapéuticoañadido, inclusoenausenciade lademostracióndeunaventaja clínicaeneficaciay/oseguridadfrenteaalternativasdisponibles[51][454].

119

Unacríticafrecuentesedirigealafaltadediligenciaporpartedelaindustriaencompletarlos

estudiosconfirmatoriosacordadoscomocompromisospost‐autorización,quepodríanredefiniro anular las indicaciones terapéuticas [50] [455] y por parte de los reguladores en su

supervisión y aplicación de sanciones económicas [456]. Aunque el reclutamiento de ECAsconfirmatoriosidealmentedeberíaestarcompletadoenelmomentodelaconcesióndelaCMA

paragarantizarsuintegridadycompleciónenunperiodorazonable,enlaprácticaseapreciandeficiencias en el cumplimiento de las obligaciones post‐autorización, conmenos del 55% de

estudiosacordados completadosen la clasedeantineoplásicos [457]y46%en tumores raros[458].Unanálisisde la evoluciónde31antineoplásicosaprobadoshasta2006por laFDAsin

evidencia de ECAsmostró que sólo 26 de las 47 indicaciones habían logrado la conversión aautorizaciónconvencionalenunamedianade4.7años(rango0.8‐12.6años),perosólo3habíansido revocadas por B/R desfavorable, gemtuzumab ozogamicina en AML, gefitinib en NSCLC

(reautorizado por la FDA en 2015) y bevacizumab en cáncer demama [459]. Esto plantea lanecesidaddereforzaraspectoscomoelanálisisdefactibilidad,lafijacióndeplazos,elsistemade

monitorización y la imposición de sanciones [460] [461] [50]. Por otra parte, el lanzamientocomercial puede afectar a la ventana de oportunidad para reclutar o mantener pacientes en

ECAsconfirmatorioseinclusoparallevaracabodesarrollosparalelosenotrostipostumorales,dependiendodelaccesoefectivoycoberturadelusooff‐label, respectivamente,enlasregiones

dondeserealizan.Enreconocimientodeestosdesafíosprácticos,sehaplanteadolanecesidadde considerar fuentes alternativas de evidencia confirmatoria como registros y estudios

observacionales[462].Otracríticaimportantealaaprobacióntempranaeslaexcesivatoleranciadelosreguladoresala

incertidumbreacercadelperfildeseguridad,enparticularsobreEAsgravesdebajaincidencia,lo que podría incrementar las retiradas del mercado, advertencias de seguridad en la ficha

técnica o comunicaciones a profesionales sanitarios durante la fase post‐autorización. Laevidencia en la literatura acerca de la incidencia de problemas de seguridad durante la

comercializacióndemedicamentosoncológicosconautorización tempranaescontradictoria,ysehasugeridounaprobableinfluenciadelamayorincertidumbrepercibidasobrelanotificación

espontánea de EAs. En el contexto europeo se ha observado un aumento de la incidencia decomunicaciones de seguridad para medicamentos con CMA [443], que sin embargo no se

confirmaenunanálisisposterior[463].Laevidenciadeincrementosderetiradasyadvertencias(black box warnings) de la FDA para antineoplásicos con accelerated approval es tambiéncontradictoria[449][464],aunqueparecesuperiorentumoresrarosqueencomunes(42%vs.

27%)[458].

Figu

negri

ra20Antineoplás

ita=MOPs.Fuente:

sicosconautoriza

elaboraciónpropia.

acióntemprana(e

.

earlyaccess)enlaaUE.

120

121

3.1.3 Medicamentoshuérfanosyfarmacogenómica

Lasdefinicionesnormativasdeenfermedadesraras(ERs)surgenenrelaciónconelconceptode

‘población huérfana de medicamentos’ para referirse al conjunto de pacientes afectados porenfermedades de baja prevalencia, desatendidos por la industria farmacéutica, la autoridadessanitarias y la sociedad en su conjunto. El objetivo político de agrupar patologías muy

heterogéneas bajo una definición regulatoria común, basada esencialmente en el criterioepidemiológicodeprevalenciaen lapoblacióngeneral,esaumentarel interésde lasociedade

industriafarmacéuticaeninvertirrecursosenlaI+Ddemedicamentoshuérfanos(MH).Aunquehay diferencias en los umbrales de prevalencia y criterios adicionales (económicos, gravedad,

disponibilidadde tratamientosalternativos)encada jurisdicción, todasdanaccesoaunaseriedeincentivosparaeldesarrolloycomercializaciónparaaumentarlaprobabilidaddegarantizar

el retorno de la inversión. Además de los riesgos económicos percibidos, la limitación depacientesresultaenunamayorcomplejidadmetodológicaylogísticadelainvestigaciónclínica,

conunmayorriesgotécnicoyregulatorio[465].SeapreciansimilitudesentreMHs‘tradicionales’para enfermedades raras y MOPs para subpoblaciones estratificadas en base a criteriosfarmacogenómicos, en términos de dificultad de reclutamiento de pacientes en la I+D clínica,

negociaciones de acceso al mercado, condiciones de P&R y potencial de penetración en elmercado. Como diferencias relevantes destacan lametodología de identificación de pacientes,

que requiere un paso adicional de cribado molecular en el caso de MOPs, y la mayorheterogeneidad en mecanismo de acción, fisiopatología, diseño de estudios y resultados de

eficacia para cada binomio MH/ER, frente a la relativa homogeneidad de la oncologíaestratificada[466].

Casiunterciodelostumoresmalignosraroscorrespondenaenfermedadesultra‐huérfanascon

unaincidenciay/oprevalencia<1/100.000habitantesenlaUE[467].Apesardesurareza,hayunnúmerodesproporcionadamentealtodeantineoplásicosaprobadosporlaEMAparaalgunasentidadesdebajaincidencia/prevalencia(e.g.5parala leucemialinfocíticaaguda),yvariosde

losavancesterapéuticosmássignificativosenoncologíaenlasúltimasdécadassehanproducidoentumoresraros,e.g.cladribinaenleucemiadecélulaspilosas, imatinibenGIST,lenalidomida

en el síndromemielodisplásico, y ácido trans‐retinoico y trióxido de arsénico en la leucemiapromielocíticaaguda.ComoejemplodelaimportanciadelosMHsenoncologíacabeseñalarque

en2011laFDAsóloaprobóunantineoplásicosindesignaciónhuérfana,abirateronaencáncerdepróstata.Cercadel40%deantineoplásicosaprobadosenlaUEentre1995y2014sonMHs,

sin diferencias notables en la concesión del estatus de MH entre MOPs, terapias dirigidas ycitotóxicos(Figura24).Desdeelpuntodevistaestratégicodeaccesoalmercado,esimportante

señalarque la legislacióneuropeadeMHsnopermitecombinarbajo lamismaautorizacióndecomercialización indicacionescony sindesignacióncomohuérfanas [468].Parael registrodeindicaciones adicionales no huérfanas se plantean como alternativas mantener el nombre

comercialyrenunciaralestatusdeMH(e.g.pemetrexed, inicialmenteautorizadocomoMHenmesotelioma, con indicaciones posteriores en cáncer de pulmón) o bien solicitar un nuevo

registro(e.g.everolimus,comercializadocomoVotubiaenuntipodetumorcerebralraroycomoAfinitorencáncerdemama).

En el marco regulatorio de MHs en la UE (Reglamento 141/2000) [469], los criterios de

designación contemplan características relativas a la enfermedad rara (definición de lacondición,prevalencia<5/10.000habitantesen laUE,gravedad)ydel fármaco (plausibilidad

122

médica del mecanismo, evidencia preliminar, potencial beneficio terapéutico significativo siexisten alternativas autorizadas), y en casos muy excepcionales se consideran aspectos

económicos como las expectativas desfavorables del retorno de inversión en ausencia deincentivos.Unaspectocontrovertidoeselusodelparámetrodeprevalenciaenoncología.Esta

medida dinámica, función de incidencia y supervivencia, fluctúa por causas extrínsecas comoavancesdiagnósticosycriteriosvariablesdedefinicióneintrínsecascomoincidencia,duracióny

pronóstico de la enfermedad. Se ha propuesto un umbral alternativo basado en la incidenciaanual <6/100.000 para tumores raros [467], considerando la diferencia entre el número de

casosincidentesyprevalentesenlaUE,500.000y4.3millones,respectivamente.

Ladefinicióndeenfermedadesraraso‘condiciones’individualessebasa,aefectosregulatoriosdeladesignacióndeMHs,enlaICD‐10,estándardelaOMSparalacodificaciónsistemáticadeldiagnósticoclínicoyelregistroepidemiológicodecasosyqueenoncologíasigueesencialmente

criterios anatómico‐histológicos. En la evaluación de la plausibilidad médica y biológica depropuestasdeestratificación,laEMAporlogeneralsóloaceptaenfermedadesrarasreconocidas

en la ICD‐10, que no tiene en cuenta el paradigma taxonómicomolecular emergente según elperfil de biomarcadores pronósticos y/o predictivos del tumor, y suele rechazar subgrupos

basadosenbiomarcadores,gravedad,localizaciónoanálisisposthoc[470].Portanto,aunqueseaugurabaunaavalanchadeMHsenoncologíapersonalizada[471][472],enelcontextoeuropeo

se ha frenado el impacto de la estratificación farmacogenómica por una interpretaciónrestrictivadelalegislación,querequierelademostracióndelaespecificidaddelmecanismode

accióndel fármacoparael subgrupoBM+, i.e. evidencia concluyenteparaexcluirunbeneficioterapéutico en pacientes BM‐. La designación de MH da acceso a varios tipos de incentivosfinancieros y regulatorios para facilitar su desarrollo (Tabla 30). El principal incentivo es la

exclusividad de mercado durante un periodo de 10 años, que protege al MH frentemedicamentossimilaresentérminosdemecanismodeacciónyestructura(‘follow‐on’o‘me‐too’)

que soliciten autorización en la misma indicación terapéutica o solapante [473]. Existensupuestos de revocación de la exclusividad basados en consentimiento entre promotores,

incapacidad de suministro, o superioridad clínica demostrada del fármaco similar. El impactoreal de los incentivos sobre la I+D de MHs oncológicos es incierto, debido a la variedad de

factores que pueden afectar a su duración y tasa de éxito, pero un análisis en el contextoestadounidensenoobservódiferenciassignificativasenladuraciónmediadeldesarrolloclínico

ydelaevaluaciónregulatoriaporlaFDAfrenteaantineoplásicosparatumorescomunes[474].Tabla30IncentivosparaeldesarrolloycomercializacióndeMHsenlaUE

Incentivos Exclusividaddecomercializaciónpor10años

frente amedicamentos similares (estructura ymecanismo de acción) en lamisma indicación,excepto en 3 supuestos de derogación (consentimiento del promotor, falta de abastecimiento,superioridadclínica),revisablea6añossirentabilidadsuficienteo+2añosparapediátricos

Asesoramientocientífico(protocolassistance)durante la fase de I+D, sobre cuestiones de calidad, seguridad, eficacia y demostración de‘beneficioconsiderable’(significantbenefit)

SubvencionesdeI+DaccesoprioritarioaprogramasmarcoUE(FP6‐7,Horizon2020),proyectoRARECARE,yayudasnacionales(inventarioEC)

Accesoalregistrocentralizadoconexención/reduccióndetasas

FP=frameworkprogram;EC=ComisiónEuropea.Elaboraciónpropiaapartirde[475]

123

Las críticas a la legislacióndeMHs se centran en suuso tácticopor la industria farmacéutica

para explotar los incentivos [476]. Se ha criticado que la exclusividad de mercado creamonopolios de facto, bloquea el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas por un uso

abusivode lasdisposiciones legalesparaprolongar lasbarrerasde entrada a competidores, yademásfomentalafijacióndepreciosexorbitantes[476][477].Porotraparte,laambigüedaden

la interpretaciónde loscriteriosencuestionesdesimilitudysuperioridadclínicaconvierteenimpredecibles lasdecisiones regulatorias [478].Otrode los aspectosmás controvertidos es la

segmentación artificial (salami‐slicing) de enfermedades cuyaprevalencia superaría el umbralregulatorioensubgruposdefinidostantoporsuscaracterísticasclínicascomohistorianatural,

pronóstico y estrategias terapéuticas (e.g. metastásico, pacientes refractarios), como porbiomarcadoresmolecularespredictivosdeeficacia.Propuestasparamitigarelpotencialimpactopresupuestarioincluyenumbralesdeprevalenciamásrestrictivosparalasegmentaciónbasada

encriteriosmoleculares[2].

En el debate acercadel valor de los productos ‘follow‐on’ o ‘me‐too’, las posturasmás críticasargumentan que sustituyen innovación por imitación, no enriquecen el arsenal terapéutico ni

aportan ventajas económicas sustanciales, causan confusión en el prescriptor, y que sudesarrollo conllevaun importante costedeoportunidadquepodría invertirse en indicaciones

conmayornecesidadterapéutica.Porotraparte,losdefensoresdelanecesidaddepluralidaddealternativasargumentanqueelcostedeoportunidadnoesapreciable,yaquegeneralmentelos

diferentescandidatosdeunaclaseterapéuticasedesarrollanenparalelo.Elfármacofirstinclassno es necesariamente el que aporta mayor beneficio terapéutico, sino el más rápido en sudesarrollo, y las alternativas pueden ofrecer importantes ventajas clínicas en eficacia y/o

seguridad,pautasposológicas,yahorroseconómicosrompiendoelmonopoliocomercial[479].

Dado que la mayor parte de desarrollos clínicos de MHs en la actualidad son globales, esinteresantecompararlosincentivosenlasdiferentesjurisdicciones(Tabla31).ElOrphanDrug

Act (ODA) estadounidense se considera la legislaciónpioneradeMHs, aprobada en1983. Loscriterios de designación contemplan dos modelos diferenciados, basados en la prevalencia

inferiora200.000pacientesenEEUUoenconsideracionespuramenteeconómicasrelativasalpotencial retorno de la inversión en I+D. Los incentivos incluyen 7 años de exclusividad

comercial, subvenciones al desarrollo clínico y ventajas fiscales (tax credits), y ayudasregulatorias de la FDA como asesoramiento científico, exención de tasas de registro yelegibilidadparaaccesotemprano[480][481][403].AunqueelODAsirviócomomodeloparala

legislación europea, se observan diferencias notables en cuanto a criterios, incentivos y en lainterpretacióndelaplausibilidaddelasegmentación,menosrestrictivaenelcasodelaFDA.El

marconormativo estadounidense ofrece incentivos efectivos al desarrollo clínico en formadeventajasfiscales,tieneunámbitodeaplicaciónmásamplio(e.g.umbraldeprevalenciasuperior,

noconsideragravedaddelaER,incluyeproductossanitariosycomplementosnutricionales),nocontemplalanecesidaddedemostrarbeneficiosignificativofrenteaalternativasautorizadas,y

permiteunamayorflexibilidadregulatoriaparaenglobarindicacioneshuérfanasynohuérfanasenunamismaautorizacióndecomercialización.

124

Tabla31PolíticassanitariasdeMHsenlaUE,EEUU,JapónyAustralia

UE EEUU Japón Australia

MarcolegalReglamento141/2000

OrphanDrugAct(1983,rev.1993)

PharmaceuticalAffairsLaw145(1960,rev.1993)

TherapeuticGoodsAct(1989),ODPolicy(1998)

Designación EMA,EC FDA MHLW TGA

Umbralprevalenciaa

5

200.000(6.4)

50.000(3.9)

2.000(1.1)

Otroscriterios (RoI)retornoinversión n/m n/m

Exclusividadcomercial

10años(12ped)

(revisablea6)7años

10años(revisablea6)

5años,estándar

Cláusulasderupturaparasimilares

superioridadclínica disponibilidad consentimiento

n/m n/m

Incentivosfiscales

ayudasnacionales50%ensayosfederaltaxcredits

6%estudios(12%Cía)

NO

AyudasI+D EU+nacionalesNIHyotrosprogramas SI NO

RevisiónODD 6años NO SI anual

Asesoramientocientífico SI,reduccióntasas SI(SPA) SI NO

Incentivosreg.autorización

procedimientocentralizado

SI(>AA) SI SI

acasos totales o casos/10.000 hab. AA = acceleratedapproval (EEUU); NIH =NationalInstitutesofHealth; MHLW =Ministry ofHealth, LabourandWelfare; OD = orphandrug; ODD = orphandrugdesignation; SPA = special protocol assessment; TGA = Therapeutic Goods Administration. Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[480][403][481][482]

125

3.2 Regulacióndediagnósticosinvitro

ElfundamentodelaMPEeslaseleccióndepacientespormediodebiomarcadorespredictivos(e.g.genes,proteínas)determinadosporanálisismolecularusandodiagnósticosinvitro(IVD).El

nivelderegulaciónesunaspectocríticoparapromoverlaadopcióndelaoncologíaestratificada,garantizandoel correcto rendimientodiagnóstico sin limitarenexceso la flexibilidaddeusoo

retrasar la innovación por la comunidad científica y adaptación a evidencia emergente [42][483].ApesardelasimplicacionescríticasdelosIVDsenlasdecisionesclínicas,suregulaciónes

mucho menos rigurosa que la de medicamentos, con grandes variaciones en los marcosnormativosdeautorizaciónysupervisiónanivelinternacional.Almismotiempo,laprotección

delapropiedadintelectualdeIVDsesmuchomásdébil,conpatentesdealcancelimitadoysinexclusividaddedatosderegistro, loqueafectanegativamentea la innovación industrialya lageneracióndeevidenciasobresuutilidadclínica[303].

Aunque estudios recientes estiman que cerca del 10% de los medicamentos aprobados

contieneninformaciónfarmacogenómicaensufichatécnica,conunaumentomuypronunciadoenlaúltimadécada[326],elnúmerodebiomarcadoresfarmacogenómicoscaracterizadosenla

literatura biomédica es muy superior. Con más de 2.000 pruebas genéticas disponibles enlaboratoriosclínicosenlaUE, laausenciadecatalogaciónenrepositoriospúblicosexhaustivos,

abordado por el proyecto European Databank on Medical Devices (EUDAMED), y el usogeneralizado de códigos DRG (diagnostic‐related groups), que dificulta su identificación y

trazabilidad, son motivos de preocupación política [18]. Sin embargo, una minoría de IVDscomercialessehanadoptadosistemáticamenteen laprácticaclínica,engranpartedebidoa laincertidumbrepercibidapor losprofesionalessanitariossobresuvalidaciónanalítico‐clínicay

utilidad clínica, dada la amplia variabilidad en los niveles de evidencia en ausencia desupervisiónocertificaciónregulatoria.Lasguíasclínicasdetratamientooncológicobasadasen

la evidenciade las sociedadesmédicasASCO,NationalComprehensiveCancerNetwork (NCCN),ESMO, etc. han sido históricamente muy conservadoras en cuanto a las recomendaciones de

adopcióndebiomarcadoresparausoclínico,conlanotableexcepcióndelosBM/coDxreflejadosen la indicación aprobadadeMOPs. Se genera así un círculo viciosode infravaloraciónde los

diagnósticos, con impacto negativo en la inversión en I+D para apoyar la utilidad clínica yfomentar su adopción por paneles de guías clínicas y profesionales sanitarios, y la evidencia

insuficientecuestionasucredibilidad[303].PosiblesestrategiasparapromoverlageneracióndeevidenciaincluyenlarecogidasistemáticademuestrasbiológicasenensayosclínicosdeMOPsysu archivo en biobancos, con rigurosa estandarización de las fases pre‐analíticas, analíticas e

interpretación,asícomolaalineacióndelasexpectativasregulatoriasdeevidenciaparaIVDsyMOPs,facilitadaporintegraciónfuncionaldeorganismoscompetentes,muchomásavanzadaen

elcontextoestadounidensepor laestrechacolaboraciónentre lasdivisionesdemedicamentosantineoplásicosydediagnósticosdelaFDA[303].

Definir el grado óptimode protección de la propiedad intelectual es uno de los aspectosmás

complejosycontrovertidos,conobjetodegarantizarelretornodelainversióndelaindustriadeIVD y al mismo tiempo no bloquear la innovación independiente ni crear monopolios que

podríanaumentarlospreciosdesmesuradamenteycomprometerelaccesoefectivoaMOPs.LosLDTs genéricos, desarrollados por un hospital o laboratorio independiente sin necesidad dedemostrar comparabilidad en el rendimiento analítico con el IVD comercial, no requieren

aprobación ni supervisión regulatoria, y pueden reemplazar rápidamente el uso del IVD

126

innovador comercial, quepor lo general ha efectuadouna inversión considerable en I+Dparademostrar su validez analítica y clínica. Se ha propuesto adoptar fórmulas de exclusividad de

evidencia acerca de la utilidad clínica, análogas a la protección de datos de registro paramedicamentos,yanivelde laETSyP&Rasegurar la captacióndelvalor terapéuticodel coDx

acordeconsuimportanciasanitariayeconómicaenlaMPE[5][484].

Otra cuestión regulatoria controvertida, con potencial impacto sobre el mercado del coDx yacceso alMOP, es si la ficha técnica delmedicamentodeberíamencionar sólo el biomarcador

predictivo o especificar una tecnología concreta o IVD comercial, e.g. el coDx utilizado en elensayopivotaldelMOP.Lapropuestadesociedadescientífico‐profesionalescomoelCollegeof

American Pathologists (US CAP) es hacer referencia únicamente al biomarcador (analito ycaracterísticadeinterés),loquepermitemayorflexibilidadyevitaqueladisponibilidaddelIVDcomercial pueda afectar al acceso almedicamento. Para la industria farmacéutica, no vincular

estrictamente el MOP al IVD/coDx otorga mayor flexibilidad en las fases de I+D ycomercialización para optimizar el modelo de negocio o incorporar nuevas plataformas

tecnológicas, pero tiene importantes implicaciones para el reembolso, adopción clínica yvolumen de ventas del MOP. Los fabricantes de diagnósticos defienden la referencia al IVD

concreto co‐desarrollado como coDx en el ensayo pivotal del MOP, dada la variabilidad enrendimiento analítico y validez clínica y el mayor nivel de escrutinio regulatorio de IVDs

autorizadosporlaFDA.

ElmarconormativodeIVDsenlaUEserecogeenlasDirectivas93/42/CEErelativaaproductossanitarios y 98/79/CE sobre diagnósticos in vitro (en adelante IVDD) [485] [486]. La IVDDrecogelasespecificacionestécnicascomunes,normasarmonizadaseuropeasnoobligatorias,yel

procedimientode evaluaciónde conformidadpororganismosnotificadoso ‘auto‐certificación’por el fabricante para obtener el marcado CE (Conformité Européene) previo a su

comercialización. La definición legal de IVD abarca reactivos, calibradores y controles,instrumentación, equipos de análisis, etc. Los productos de combinación con medicamentos,

‘teranósticos’ydiagnósticosdeusoinvivoseregulanbajolalegislaciónfarmacéutica.EnlaUE,la aprobación y comercialización de IVDs está supervisada a nivel nacional por las

correspondientes autoridades sanitarias competentes, que en algunos casos coinciden con lasagencias reguladoras demedicamentos como laMedicinesandHealthcareproductsRegulatory

Agency(MHRA)enReinoUnidoolaAgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS). En muchos casos delegan la evaluación pre‐registro en ‘organismos notificados’(notifiedbodies),entidadescomercialesprivadasacreditadasparallevaracabolaevaluaciónde

conformidad según los criterios comunes. Los requisitos esenciales de evidencia para IVDsincluyen características técnico‐analíticas relativas al diseño, producción, auditoría de los

sistemasde garantíade calidad y conformidad connormas (e.g. InternationalOrganizationforStandardization ISO 13485), rendimiento diagnóstico y especificaciones (sensibilidad,

especificidad, precisión, reproducibilidad, etc.) sobre muestras clínicas representativas. Lavalidezyutilidadclínicasenelcontextodeusoprevistonoseevalúansistemáticamente.

La clasificación actual de IVDs, que determina el tipo de procedimiento de evaluación (auto‐certificación por fabricante o evaluación externa por organismos notificados), se basa en

categorías predefinidas del riesgo potencial para el paciente que se deriva del resultadoincorrectodelIVD.Elriesgopercibidodependedelcontextoclínicodeuso,defactoresanalíticos

quecondicionanlaprobabilidaddeobtenerunresultadoerróneo,delafuerzadelaasociación

127

entre el biomarcador y el fenotipo/respuesta, así como del impacto de los resultados de lapruebasobre lasdecisionesterapéuticasy laspotencialesconsecuenciasdedecisionesclínicas

basadasenresultados falsosnegativosypositivos.Bajoelmarconormativovigente,quepartede lapremisadequeelusorestringidoaprofesionalessanitariosmitigaelriesgodirectopara

los pacientes, por regla general, el fabricante auto‐evalúa el cumplimiento de los requisitosesencialesenunadeclaracióndeconformidadbajo suexclusiva responsabilidad.Las contadas

excepcionesdeIVDsconsideradosdealtoriesgoincluidosenlas listasAyBdelAnexoIIdelaIVDDdebensometerseaevaluaciónexternapororganismosnotificados(IVDsparadeterminar

grupos sanguíneos, serología de algunas enfermedades virales, tests para rubeola ytoxoplasmosis,ydiagnósticosdefenilcetonuriaymonitorizacióndelaglucemia).

Enreconocimientodelanecesidaddearmonizarprocedimientosregulatorios,definirrequisitosesenciales de evidencia y criterios de clasificación adaptados a los avances científico‐

tecnológicos, la EC ha presentado una propuesta de Reglamento de IVDs que no deje lugar atransposicionesdivergentes[487][488].Losprincipalescambiossonlaextensióndelámbitode

aplicación(pruebasgenéticasysoftware)ytipodeevidencia(validezclínica),laintroduccióndeuna nueva clasificación basada en el riesgo, y mecanismos más estrictos de control de

fabricantes y trazabilidad, con un registro de productos sanitarios (EUDAMED) y mayorcoordinación entre autoridades nacionales de vigilancia. El nuevo sistema de clasificación en

cuatro grupos (A, B, C, D) basados en el riesgo ligado al uso es similar a las directricesinternacionales del Global Harmonisation Task Force (GHTF). Cabe resaltar varias opciones

descartadas durante el proceso de consulta pública, como la autorización de comercializacióncentralizada para IVDs, la extensión de competencias de la EMA integrando la evaluación delcoDxen ladelmedicamento, y la introduccióndel conceptodeutilidad clínica comorequisito

paralaautorizacióndelIVD.

Los coDx no se mencionan explícitamente en la IVDD ni en su Anexo II, por lo que bajo lanormativa vigente se considerarían dispositivos de bajo riesgo que sólo requieren auto‐

certificación del fabricante para obtener el marcado CE [223]. Esto constituye una diferenciafundamental frente a la vía regulatoria de aprobaciónde coDx enEEUU, donde se consideran

dispositivosderiesgomáximo,debidoalaposibilidaddequeunpacienterecibaeltratamientoinadecuado por un resultado incorrecto del coDx, y por tanto requieren el tipo de evaluación

másestrictaparasuregistro(PMA),queasuvezconstituyeunprerrequisitoalaaprobacióndelMOP[108].Sehacuestionadorepetidamentesielmarconormativovigenteen laUEgarantizaun nivel suficiente de rendimiento y seguridad de los coDx. En la nueva propuesta de

clasificaciónbasadaenelriesgo,seincluiríanenlaclaseC10deriesgomoderado‐alto,estaríansometidossistemáticamentealaevaluaciónpororganismosnotificados,posiblementevinculada

aunafasedeconsultaconlaEMA[335].

Enrelacióna losLDTs, fabricadosyutilizadossinfinescomercialesenelmarcodeunamismainstitución o destinados al suministro comercial a otro hospital, el marco normativo vigente

contemplaunaexencióndelaevaluacióndeconformidadymarcadoCE,cuyaaplicaciónvaríaanivel nacional. Críticas a los LDTs se centran en infracciones a la propiedad intelectual quedesincentivanlainnovaciónindustrial,lavariabilidadenlaproducciónligadaalmenorvolumen

de fabricación, con menores garantías de rendimiento y robustez para la transferencia detecnologíaqueel IVDcomercialaprobado,yen laausenciadeevidenciaclínicaparavalidar la

plataforma específica. Por otra parte, sus defensores destacan su mayor flexibilidad para

128

optimizar y adaptar el IVD según los avances científico‐tecnológicos (e.g. heterogeneidadtumoral, biopsias líquidas no invasivas), su papel en contextos de bajo interés comercial y su

efecto moderador sobre el precio de IVDs comerciales [489]. En el nuevo IVDR, los LDT demenorriesgo(clasesA,B,C)podríanacogersealaexenciónsisufabricaciónyusoserestringen

aunhospitalconsistemadegestióndecalidadadecuado,mientrasquelosdealtoriesgo(claseD) estarían sometidos a las disposiciones legales generales, a excepción de las relativas al

marcadoCEyobligacionesdetrazabilidadyregistro.

3.2.1 RegulacióndeIVDsenEEUU

Enelentornoestadounidensecoexistendosprocesosyentornosregulatorioscomplementarios,porunaparte la aprobación regulatoria (clearance/PMA)de IVD comercialespor elCenterfor

DevicesandRadiologicalHealth (CDRH) de la FDA, y por otra parte la supervisión de LDTsdesarrolladosyvalidadosporlaboratoriosdepatologíamolecular,quecorrespondedesde1988

a los Centers forMedicare&Medicaid Services (CMS) en el marco de los Clinical LaboratoryImprovement Amendments (CLIA) que regulan la acreditación, inspección y certificación delaboratorios. La evaluación regulatoria más rigurosa de la FDA considera, además de las

característicasanalíticas,aspectosadicionalescomolavalidezclínica,diseñoyfabricaciónylossistemasdecalidad.LanormativaestadounidensedeIVDscubreplataformas,reactivos,software

y algoritmos, y el rigor de la evaluación y controles pre‐comercialización depende de suclasificaciónsegúnelriesgo.LosIVDdeclaseIrequierensólocontrolesgeneralesynotificación,

mientrasquelosdeclaseIIsesometenaunaevaluaciónregulatorialimitadaoclearance510(k).LosIVDdealtoriesgooclaseIII,queincluyenloscoDx,requierenunaevaluaciónexhaustivade

datos analíticos y clínicos en el contexto del premarket approval application (PMA). En larecienteguíadeco‐desarrollodecoDxymedicamentosestratificados,laFDAplanteacomoregla

general que cuando el coDx sea esencial para la prescripción del medicamento, i.e. si suseguridadyeficaciasólohansidodemostradasenlapoblaciónseleccionadaporelbiomarcador,laaprobaciónregulatoriadelcoDxesunrequisitoparaelregistrodelmedicamento.Ladecisión

demencionar en la indicación delMOPbien el coDx específico o bien el analito/biomarcadorparaevitarunaasociacióncomoproductodecombinación,dependedecadacaso[108].

Aunque la FDA tiene competencias desde 1976 para regular cualquier tipo de diagnóstico,

históricamente había ejercido amplia flexibilidad en la supervisión de IVDs no comerciales.Recientemente varios factores han precipitado un cambio en la estrategia de supervisión

regulatoriaynotificacióndelosLDTs[490][491].LadecisióndelTribunalSupremodeEEUUen2012dedenegar laproteccióndepatenteamétodosdiagnósticosenel campode lamedicina

personalizada crea una controvertida brecha entre IVDs comerciales y LDTs, facilitando eldesarrollodepruebas‘genéricas’[492].Otrosfactoressonladiversidaddemodelosdenegociodediagnósticomolecular,congranvolumenydiversificación,elavancecientífico‐técnico,yen

particularlosingentesdesafíosdeestandarizaciónyvalidacióndepruebasbasadasenNGSenelcontexto de la medicina personalizada. Durante el periodo de transición, la FDA pretende

priorizar la evaluación de LDTs en función del riesgo percibido, comenzandopor los coDx deMOPs(KRAS,EGFR,BRAF,ALKyHER2).

129

Tabla32MarconormativodeautorizacióndeIVDs(coDx)enUEyEEUU

IVD/coDx EU EEUU

Marcolegal Directiva98/79/EC

CFR(21CFRPart814PMA)

Clasificaciónriesgo mínimo(noAnexoII)

máximo(claseIII)

Supervisiónregulatoria

auto‐certificaciónfabricantemarcadoCE

FDA/CDRH‐PMA&CLIALDT

MOP‐coDx

aprobación,indicación

independientereferenciamétodovalidado

coordinadareferenciacruzada(variable)

CE = Conformité Européene; CDRH = Center for Devices and Radiological Health; CFR = Code of FederalRegulations;CLIA=ClinicalLaboratoryImprovementAmendments;FDA=FoodandDrugAdministration;LDT=laboratory‐developedtest;PMA=premarketapprovalapplication.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[335]

3.3 Ex

Enlosudeautor

años deaquellos

unbiomlospacie

con untoxicida

terapéutregulato1995‐20

extensioconjunto

deindic

Figura2

Autorizacindicación

xperienc

ucesivoseprrizacióndem

el procedimisantineoplá

marcadormoentes[493].

propósito dd. Se caract

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la selecciónctos como t

ógicos de Esotempranootalde26M

terapias dircercadeun

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OPsyotrosa

el periodo 199ersección1.5

deMOPs

riptivodelaos,centrado

egistro. A eferapéuticaap

caciadetermsfarmacogen

de pacientetipo de prod

EECC pivotao),yresultadMOPsen laU

rigidas quencuartodel

scendenteen

antineoplási

95‐2014 en laparametodolo

enlaUE

experienciaenMOPs,po

fectos del anprobada refl

minadoporunómicosesp

es, e.g. ajustducto, meca

les, co‐desadosdesegurUE (23 como

se ajustan aasautorizac

nelúltimotr

cos:evolució

a UE (autorizaogíageneral.Fu

deevaluacióorlaEMAen

nálisis, se coejeexplícita

nIVD/coDxpecificadosen

te de dosisnismo de ac

arrollo delidadyeficacoautorizacio

a la definicióionesinicial

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óntemporal

ciones inicialeuente:elabora

óndesolicitnlosprimero

onsideran Mamenteelus

paraseleccinlafichatéc

o predicciócción, indica

IVD, estratecia.Enelperones iniciales

ón deMOPslesyextensi

ra21).

es y extensionaciónpropia.

130

tudesos20

MOPssode

ionarcnica

n deación

egiasriodos y3

). Eniones

nes de

Figura22MOPsautor

rizadosenlaUE

131

3.3.1

La EMA

antineopaprobacconsider

variacio105(85

MOPs (2propiam

no incluestadísti

global qdesarrol

sehamapara todperiodo

enlaúlten la UE

hematolMHyel

Figura2

SACsinicinoindica2014.Parparameto

Éxitoregu

A evaluó 126

plásicos, resción por la Erablemente

nesdeexten%)resultaro

25/29, 86%mentedicho,

uyen desarricamente sig

que incluye alloclínicocu

antenidoreldas lasáreas2006‐2011

timadécadaE ligeramen

lógicosfrenttamañodelp

23Tasasdeé

ialesyvariacioaciones individra3terapiasdodologíagener

ulatorio,ti

6 solicitudes

sultando enEC (Figura 2superior (2

nsióndeindionenundict

%). Es impori.e.elresulta

rollos clínicgnificativos

además la Iulminaenla

lativamentes terapéutica[494].Latas

[126].Enelte más altas

teasólidos(promotor[4

éxitoregulat

ones(tipoII)ddualesencasodirigidasextenral.Fuente:ela

emposde

de autoriza

n 87 (69%)23). Para el23/26, 89%

icaciónanuetamenfavora

rtante resaltadofavorabl

cos fallidosen la variab

+D clínica, iaprobación.

constanteenas, con29/4sadeéxitogl

periodo200s para tumo

71%vs.59%495],ybiológ

oriodeantin

deextensióndedesolicitudes

nsionesdeindiaboraciónprop

evaluació

ación de com

opinionessubgrupo de) en la eva

evosusosterable,cifrasi

tar la difereledelaevalu

(e.g. estudible principal

i.e. la fraccióLatasadeé

nelrango6546 (63%)colobalparaan

06‐2011sehores raros fr

%)[494].Posgicos[494].

neoplásicose

eindicacióntescombinadas)icaciónquesepia.

ón,extensi

mercializació

positivas deMOPs, la taluación de

rapéuticosdmilaralatas

encia entreuacióndelas

ios pivotalede eficacia)

ón de tándeéxitoregulato

5%‐70%,ligomoúltimaentineoplásico

hanobservarente a com

siblesfactore

enlaUE199

erapéutica(ref)conevaluacióeajustanalad

ones

ón (SAC) inic

el CHMP retasa de éxitola SAC inic

eantineoplásadeéxitoe

la tasa de ésSACsquesa

s sin resul), frente al é

ms fármacooriodeSACi

eramenteinestimaciónpossehaestim

dotasasdeunes (64%

esderiesgo

5‐2014

feridoanúmeróncompletadadefinicióndeM

ciales de nu

ecomendando regulatoriocial. De las

ásicosaprobaenelsubgrup

éxito regulaalvoexcepci

ltados al méxito del pro

o‐indicacióninicialesenl

nferioral70‐publicadapamadoenun

éxitoregulavs. 56%) y

sonelestatu

rodeprocedimaenelperiodoMOPs.Versecc

132

uevos

do lao fue124

ados,pode

torioiones

menosoceso

cuyolaUE

‐75%arael13%

toriopara

usde

mientos,o1995‐ción1.5

En cfárm

espeintra

origsupe

diferbiom

antibaja

diriglas eenti

anti

Figu

DistraproVers

cuanto al timacosdesín

erar por susacelulares, m

gen biotecnoerficie o re

renciassignmarcador pr

neoplásicosa prevalencia

gidas,perosexpectativasdades tumo

cipabanuni

ura24Tipos

ribucióndemebadosenelpesección1.5par

ipo de prodntesisquímic

s mecanismomientras qu

ológico, la meceptores tir

ificativasenredictivo (Fig

aprobadosia, con ligera

sinunaclaras del impactorales anató

importantei

deantineop

edicamentosdeeriodo1995‐2rametodología

ducto y origca(78%),qu

os de accióne aprox. un

mayoría antirosina‐quina

trelossubgrgura 24A).

nicialmenteas diferencia

sobre‐repreto de la estrmico‐histoló

ncrementoe

lásicosapro

esíntesisquím014enlaUE(ageneral.Fuen

gen sintéticoueconstituye

n basados e25% de las

icuerpos moasa. Un hal

ruposdeMODestaca la r

comomedicas entre los

esentacióndratificación fógicas a efe

enMHs.

bados:quím

micaybiotecno(autorizacionente:elaboració

o, se observenla totalid

en interferens terapias d

onoclonaleslazgo intere

OPsyterapiarelativament

camentoshusubgrupos

delosMOPs(farmacogenóctos de la d

micosybiológ

ológicos(A)yMesiniciales,n=ónpropia.

va una claraadde loscit

ncia con meirigidas mol

contra antíesante es q

asdirigidasnte elevada p

uérfanos(MHde MOPs, ci

(Figura24Bómica sobredesignación

gicos,huérfa

MHs(B)enelt87)yentrelos

a dominancitotóxicos,co

ecanismos eslecularmente

ígenos tumoque no se

noestratificproporción (

H)enindicacitotóxicos y

B).Estocontrla segmentde MHs [4

anos

totaldeantinesdiferentessu

133

a de losomocabe

sencialese son de

orales deaprecian

cadaspor38%)de

cionesdeterapias

rastacontación de71], que

eoplásicosubgrupos.

134

TiemposdeevaluaciónLaevaluacióndelCHMPdeexpedientesderegistrodeantineoplásicosduraaproximadamente

350díasdemediaenelcasodeSACs iniciales,y245díasparaextensionesde indicación,conleves diferencias entre MOPs y otros subgrupos, así como entre tumores sólidos frente ahematológicos(Tabla33).LasdiferenciasmásevidentesentreMOPsyotrosantineoplásicosse

observanenneoplasiashematológicas,dondelaevaluacióndesolicitudesinicialesyextensionesdeMOPshasidoconsistentementemásrápida,peropodríaparcialmenteexplicarseporelalto

grado de duplicación (diana/mecanismo/indicación) e.g. con 5 inhibidores de BCR‐ABL paraCMLyALLPh+.Encuantoalaconcesióndeevaluaciónaceleradaen150díasdelaSACinicial,

comomecanismoparafavorecerelaccesotempranodemedicamentosdeespecialinterésparalasaludpública(sección3.1.1),deuntotalde23solicitudesenelperiodo2006‐2014,12nose

aceptarondebidoasurelevanciaclínicainciertayotrasrevirtieronalcalendarionormal.NoseobservaunusopreferencialenMOPs,perolaexperienciaeslimitada.Destaca,sinembargo,que

laautorizacióncondicional,concebidaoriginalmentecomoinstrumentodeaccesotempranodemedicamentos prometedores, se asocia paradójicamente con evaluaciones más prolongadas(Tabla33).Portanto,lassupuestasventajasregulatoriaspostuladasparaMOPsentérminosde

tiempos de revisión, concesión de evaluación acelerada o autorización condicional no secorroboranenelcontextoeuropeo.

Tabla33Plazosdeevaluaciónregulatoriadesolicitudesinicialesyextensiones

total1 MOPs citotóxicos dirigidas condicional

SACINICIALES

n(hem/sol) 87(31/56) 25(9/16) 21(7/14) 38(14/24) 13(4/9)

mediad(SD) 352.1(127.8) 340.9(127.8) 368(118.3) 339.8(114) 406.4(94.6)

hemato 353.9(147.3) 300(100.8) 380(113.8) 341.6(133.9) 424.3(81.7)

sólidos 353.3(117.2) 363.9(138.3) 372.2(123) 338.8(104.2) 398.4(103.3)

EXTENSIONES

n(hem/sol) 99(24/75) 26(8/18) 34(3/31) 37(13/24) n/a

mediad(SD) 244.5(149.3) 217.7(144.6) 234.3(108.4) 270.3(182) n/a

hemato 221.1(120.5) 195.4(147.4) 258.7(112.4) 228.3(109.5) n/a

sólidos 252.9(157.5) 227.6(146.4) 231.1(109.3) 297.2(212.6) n/a

Plazosdeevaluación‐incluyendo‘paradasdereloj’‐parasolicitudesdeautorizacióndecomercialización(SAC)deantineoplásicosparatumoressólidos(sol)yhematológicos(hem)conevaluacióncompletadaenelperiodo1995‐2014resultandoenopiniónpositiva.n/a=lafiguralegaldeautorizacióncondicionalsóloesaplicablealregistroinicial,noavariaciones.1totalincluyecategoría‘otros’.Fuente:elaboraciónpropia.

135

DivergenciasEMA/FDA

Aunque la EMA y la FDA comparten la misión global de protección de la salud pública, lasagenciasdifierenensuestructurayorganización,funcionesycompetencias,yenladinámicadel

procedimiento de evaluación, lo que se traduce en frecuentes desfases temporales, yocasionalmente en divergencias en criterios y resultado de la evaluación del B/R. Un análisiscomparativode35SACsdeantineoplásicosevaluadosporambasagencias entre2003y2010

observóimportantesdiferenciasenlatasadeéxitoregulatorioenlaFDA(91%)ylaEMA(74%)yenlafechadeautorizaciónefectiva,conunamediadecasi5mesesderetrasoenlaUE[451],

quecorroboralasconclusionesdeunestudioanterior[496].LademoraenelaccesoefectivoenlamayorpartedepaísesdelaUEfrentealmercadoamericanoesaúnmayorsiseconsideranlas

negociacionesnacionalesdeP&R(conexcepcióndeAlemania)(sección4.6).Estasdiferenciasseacentúanen losúltimosañosporel crecienteusodemecanismose instrumentos regulatorios

para facilitarelacceso tempranopor laFDA,que incluyen tantoaprobacionessobreevidenciaclínicaincompletaoinmadura(acceleratedapproval,fasttrack),lapriorizaciónderecursosenla

evaluación(priorityreviewen6meses,frentea10mesesenlaconvencional),laflexibilidaddeaportar datos secuencialmente (rolling submission) y la diferenciación de medicamentosprometedores con breakthroughdesignation que integran todos estos beneficios y ofrecen la

ventajademantenermúltiplesreunionespreviasconelequipoevaluador.LaTabla34presentaunanálisispropiodedatosactualizadosdeunacohortedeantineoplásicosaprobadosen2013‐

2014enEEUU/UE.AunqueseobservaunatendenciageneralapresentarlaSACantesalaFDA(mediana≈1mes), laprincipaldiferenciasonlostiemposdeevaluaciónconsistentementemás

cortosenEEUU(mediana6vs.12mparaFDAyEMA,respectivamente).EnEEUUlaevaluaciónse facilita y agiliza por una comunicación dinámica con el solicitante durante todo el

procedimiento, mientras que en la UE las oportunidades de suplementar informaciónformalmenteselimitanalosdías121y180delprocedimientocentralizado.

LadivergenciaenlaconclusiónfinaldelaevaluacióndelB/Rentreambasagenciasregulatoriasha sidoobjetodenumerososdebates [497] [498].Mientrasqueen términosgenerales laFDA

recomiendaECAsfrenteaplacebo(enoncologíageneralmentediseñosadd‐onsobreestándardetratamientoactivoopaliativodesoporte)paraestimarelbeneficionetodelnuevotratamiento,

enlaUEseobservaunatendenciacrecientearecomendarlacomparacióndirecta(head‐to‐head)conalternativasterapéuticasrelevantesparaevaluarelvalorterapéuticoañadido,esencialenel

marcode laETS [499].Un recienteanálisisde lasdiferencias en la redacciónde la indicaciónterapéutica(100indicacionespara42antineoplásicosaprobadosporambasagenciasen1995‐

2008)observadiscrepanciassignificativasen47,incluyendo19indicacionesaprobadassóloporuna agencia (que podrían apoyar un uso off‐label en otras regiones), y 10 divergencias

clínicamente relevantes (e.g. especificación de biomarcadores predictivos, subgrupos depacientes),conunatendenciageneralaunredactadomásrestrictivoen laagenciasegundaenaprobar[497].

136

Tabla34Dinámicadeevaluacióneinstrumentosdeaccesotempranodeantineoplásicos

FDA EMA Evaluación(d)DiferenciaEMA‐FDA(d)

DesignaciónMH

Medicamento Indicación FT BTD PRev AA CMA EvAc FDA EMA1 Inicio Aprob2 FDA EMA

pomalidomide(Imnovid) mielomamúltiple 304 344 71 178

T‐DM1(Kadcyla)* mamaHER2+ NO 182 365 26 266

Ra223Cl2(Xofigo) próstata(CRPC) REV 154 232 49 172

dabrafenib(Tafinlar)* melanomaBRAFm 304 316 17 89

trametinib(Mekinist)* melanomaBRAFm REV 299 422 208 397

afatinib(Giotrif)* pulmón(NSCLC)EGFRm 240 309 ‐56 75

obinutuzumab(Gazyvaro) leucemia(CLL) NO 193 365 30 264

ibrutinib(Imbruvica) linfoma(MCL),leucemia(CLL) NO 138 246 145 342

ramucirumab(Cyramza) gástrico 241 365 33 242

ceritinib(Zykadia)* pulmón(NSCLC)ALK+ 126 337 92 372

belinostat(Beleodaq) linfoma(PTCL) n/a n/a 207 n/a n/a n/a

idelalisib(Zydelig) leucemia(CLL),linfoma(FL) CLL FL REV 229/315 246 ‐16/70 57 ()

pembrolizumab(Keytruda) melanoma 189 330 118 321

blinatumomab(Blincyto)* leucemia(ALL)Ph‐ n/a n/a 75 n/a n/a n/a

olaparib(Lynparza)* ovarioBRCA1/2m 319 393 ‐131 ‐3

nivolumab(Opdivo) melanoma 145 239 56 182

n/total(%) 69% 44% 81% 56% 7% 7% 82% 42%

mediana(d) 200 333 49 210 Antineoplásicosaprobadosen2013‐2014enEEUU/UE,incluyendo*MOPs.FL=follicularlymphoma;MCL=mantle‐celllymphoma;PTCL=peripheralT‐celllymphoma.FT=fasttrack;BTD=breakthroughdesignation;PRev=priorityreview;AA=acceleratedapproval;CMA=conditionalmarketingauthorisation;EvAc:evaluaciónacelerada;A=acelerada,NO=noconcedido;Rev=revertidoanormal. 1evaluacióndelCHMPincluyeparadadereloj,peronoelperiododedecisiónde laEC;2diferenciaen fechasdeaprobaciónefectivaFDAvs.ComisiónEuropea(EC);incluyeUE1‐6/2015nivolumab.Fuente:elaboraciónpropia,estadoa15Sept.

137

Un análisis propio específicamente orientado a MOPs destaca las diferencias en la mención

explícitadelbiomarcadorpredictivoen la indicaciónterapéuticaaprobadapor losreguladoresenlaUEyEEUU,reflejadaenlafichatécnica(Tabla35).LasinconsistenciasentreFDAyEMAen

ocasiones resultan en poblaciones diferentes (e.g. olaparib para tumores de ovario conmutaciones germinales enBRCA enEEUUy/o somáticas tumorales enEU), divergencias en el

estatusdeaprobación(e.g. suspensióndegefitinibpor laFDAhasta2015)yenun ‘estatusdeMOP’ discordante entre ambas jurisdicciones (e.g. rituximab en NHL folicular y CLL). Incluso

dentrodeunamismaagenciaseobservaninconsistenciasparaunaclaseterapéutica/indicación,sin aparente justificaciónbiológica o por evidencia clínica (e.g. cáncer colorrectal EGFR+para

cetuximab,peronoparapanitumumab).Enotros casoselBMpredictivono seespecifica (e.g.ceritinibenNSCLCpost‐crizotinib,sinmencióndeALK+),porquesuindicaciónaprobadaimplicaqueelBMsehadeterminadonecesariamenteenlalíneadetratamientoanterior.Estoponede

manifiesto la arbitrariedadde lasdefinicionesdemedicamentospersonalizadosbasadas en lamención explícita del biomarcador, y de los criterios de inclusión de la información

farmacogenómica en la indicación terapéutica aprobada (e.g. BM/analito, dimensión ocaracterística,métodogenéricooIVD/coDxcomercialespecífico,etc.).

Tabla35DivergenciasenbiomarcadoresenlaindicaciónUEvs.EEUU

MOP/diana Indicaciónterapéutica EMA FDArituximabCD20

NHLfolicular/bajogrado 2L+R/R monoterapia 1L combinaciónquimioterapia 1L mantenimiento

n/mn/mn/m

CD20+CD20+CD20+

DLBCL1Lcombinaciónquimioterapia

CD20+ CD20+

CLL1L + R/R combinaciónquimioterapia

n/m CD20+

erlotinibEGFR

pulmón(NSCLC) 1L local avanzado o metastásico

1L mantenimiento post-quimio 2L+ fallo ≥ 1 quimioterapia

mut.activ.EGFR‐TKn/mn/m

ex19del,L858RporIVDFDA

n/mn/m

gefitinibEGFR

pulmón(NSCLC) local avanzado o metastásico

mut.activ.EGFR‐TK

ex19del,L858RporIVDFDAsolo1L

cetuximabEGFR

colorrectal1L+FOLFOX;irinotecán;monoR/R

EGFR+KRASWT

EGFR+KRASWTIVDFDA

panitumumabEGFR

colorrectal1L+FOLFOX;monoR/R

KRASWT

EGFR+KRASWT(EX2)

olaparibPARP

ovariomonoterapiamantenimiento

BRCA‐mutgerminal/somático

BRCA‐mutgerminalIVDFDA

BRCA=breastcancermutated;CD20=clusterofdifferentiation20;CLL=chroniclymphocyticleukaemia;DLBCL=diffuselargeB‐celllymphoma;EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor [mut.act.=mutacionesactivadoras ‐deleción en exón 19 (ex19del) o sustitución L858R]; KRASWT =Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog,wildtype;L= líneade tratamiento;NHL=non‐Hodgkin’slymphoma;PARP=polyADPribosepolymerase;R/R=relapsed/refractory;TK=tyrosinekinase.Elaboraciónpropia,fuente:EPARs(EU)ydrugs@FDA(EEUU)

138

3.3.2 Metodologíayevidenciaclínicadeensayosderegistro

La evidencia de eficacia y seguridad disponible en el momento de la aprobación de

antineoplásicossuelesermuylimitada,generalmenteprocedentedeunensayopivotalúnicoconmuypocospacientesencomparaciónconlosqueseveránexpuestosalmedicamentodurantesuciclo de vida, por lo que la toma de decisiones de autorización se realiza en condiciones de

considerable incertidumbre. Para evaluar la solidez de los datos clínicos, en el contexto de lamedicinabasadaenlaevidenciaseestableceunajerarquíadecrecientedesdelosmeta‐análisis

de ECAs con resultados consistentes, seguida de ECAs individuales,meta‐análisis de estudiosobservacionales, estudios observacionales individuales, informes publicados de casos aislados

(casereports), anecdótica de casos aislados, y por último opiniones de expertos. Las agenciasregulatorias,aligualqueAETSypagadores,típicamenterequierenevidenciadeECAsdefase3

con suficiente tamaño de muestra para demostrar con relativa certeza un efecto terapéuticoestadísticamentesignificativoyclínicamenterelevante.Aunquelareplicaciónindependienteen

almenosdosECAspivotalesenlamismaindicaciónterapéuticaesunrequisitogeneral,unáreacrítica de flexibilidad en enfermedades graves sin alternativas terapéuticas, común en elcontextooncológico,eslaaceptacióndeunensayopivotalúnico[207].

Latotalidaddeevidenciadeeficaciaabarcadiferentesdimensionesademásdelosresultadosde

la variable principal del ensayo de registro. Destacan su validez interna y consistencia convariables secundarias, la plausibilidad biológica y experiencia con otros agentes de la misma

clasefarmacológica,ylaevidenciadesoporteenotrasindicacionesolíneasdetratamiento(e.g.estudiosdefase2endiferentescombinaciones,poblacionesrelacionadas),aunquenoconstituya

una replicación exacta. Incluso en las condiciones experimentales optimizadas de un ECA dediseñoadecuado,haymúltiplesfuentesdeerroresexperimentalessistemáticosyaleatoriosque

puedenafectaralavalidezinternadesusresultadosyconduciraconclusioneserróneas,porloquesesometenaunrigurosoescrutinioporlosreguladores,queenlaFDAincluyeunre‐análisiscompletodelosdatosaniveldepacientesindividuales.Áreasproblemáticasidentificadasenla

evaluaciónclínicadeMHs,conposibleextrapolaciónaalgunosMOPs,sonlafaltadeestudiosdehistorianaturalylaeleccióndegruposcontrolinadecuados[403].

El siguiente análisis de las características de un total de 56 ensayos de registro de MOPs

aprobados,presentadoscomopartedelaSACinicialovariacionesdeextensióndeindicación,ysu comparación con ensayos pivotales de otros subgrupos de antineoplásicos, pretende

proporcionar ‘perfiles heurísticos’ de los ensayos clínicos, que informen las necesidades deevidencia, factibilidad y aspectos generales del diseño de estudios y estrategias generales de

desarrolloclínicoenelcontextodelaMPEenoncología.El75%delassolicitudessebasóenalmenos unECAde fase 3, con replicación en un segundoECA enmenos del 10%de los casos(Figura25A).Otrasfuentesdeevidenciafueronensayosnocomparativos(25%total),estudios

retrospectivos observacionales, series de casos y revisión de publicaciones científicas. No seaprecian diferencias notables en el uso de ensayos no controlados en comparación con otros

subgrupos de antineoplásicos en las SAC iniciales (32% MOPs vs. 37% citotóxicos vs. 30%dirigidas), pero se incrementan en el caso de extensiones de indicación (18%MOPs vs. 11%

citotóxicos vs. 5% dirigidas). Al igual que la aleatorización, el enmascaramientomediante undiseñodoble‐ciegoutilizandounplaceboadecuadocontribuyesustancialmentealacredibilidad

de los resultadosdeECAs [500]. Lamayor frecuenciade los ensayosno cegadosenoncologíacuestiona la solidez de los datos de seguridad y de resultados de variables de eficacia cuya

evalclíni

quecara

invede i

14 %part

inclu36‐1

pacide5para

Figu

A. EvEnmpivotantinantin

Lacylimpor

gran(79.

(36.paci

de asign

vs. 8

luación incluicosy los re

frecuentemacterístico d

estigadory/oncidenciaen

% de los enticularalast

uyeron como1.526), bien

ientes/dossi550pacienteaensayosde

ura25Replic

videncia de enascaramiento:talesregistroeneoplásicosapneoplásicos(M

comparaciónmitacionesdlaFDAentre

nmayoríaer5%), genera

8%)delasaientesreclut

agentes antnificativasen

86.8%) [501

uya componesultadosme

mente el enemuchos an

oalpaciententre losbraz

nsayos conterapiasdirig

oevidencian en uno/v

er,respectives(rango14ebrazoúnico

caciónydise

nsayos control: doble‐ciegoenautorizacionprobadosenelMOPs,citotóxico

conlosensaelaevidencie2005‐2012

ranECAs(89almente rep

aprobacionetadosporind

tineoplásicosnlaproporci

1]. Un anális

nentes subjeedidospor lo

nmascaramintineoplásic

e,enparticulzosde tratam

MOPs (Figugidas.Anive

pivotaldeevarios ECA

vamente).La3‐1.526)paro,confrecuen

ñodoble‐cie

lados aleatoriz(DbC), abiertonesiniciales(nperiodo1995os,terapiasdir

ayospivotaleiadeMOPs.2para206i

9.3%)frenteplicados (me

ssebasarondicaciónfued

s frente alóndeECAs

sis de miles

etivos, en pospacientes

ento no esos que resu

larcuandoemiento.Eld

ura 25 B), inelglobaldea

eficaciay segAs o ensayo

ascifrassonraexpedientnciaincluyen

egoenensay

zados (ECAs)o o no aplican=139ensayos5‐2014enlaUrigidas).Fuent

esenotrasáEnunrecienndicaciones

acomparadediana 2 en

nenunensade760(RIC

resto de á(47.3%vs.9

s de ensayos

particular las (PROs). Sin

s factible dulta en un de

existenimpoiseñodoble

nferior al 2autorizacione

guridadunaos de braz

similaresentesbasadosndomúltiple

yosclínicosd

únicos o replable (n/a – ens)yextensioneUE,ydistribucte:elaboración

áreasterapéunteanálisisdsobrelabas

doractivoopnsayos/indic

ayopivotalú270‐1.550).

áreas terapé95.2%)yenm

s clínicos en

a PFS defininembargo, e

debido al pesenmascara

rtantesdiferciegose imp

4% global desinicialesd

mediade4zo único (

nelcasodeMenECAsy1esestudios.

deregistro

icados, o estunsayos de braesdeindicacióiónentre losdnpropia.

uticasponeede188medisede448en

placeboycoación), y só

único.LamedEnlacompa

éuticas se omascaramien

n distintas fa

ida con paresnecesario

perfil de samiento fun

renciascualiplementósó

de oncológicdeantineoplá

468paciente(media 560

MOPs,conun158(rango3

udios no contrazo único). Enón(n=127ensadiferentessub

encontextocamentosapnsayosdere

ondiseñodoólo aprox. u

dianadelnúaracióndels

observan difntodoble‐cie

fases, confirm139

rámetrosomatizar

eguridadncional al

itativasyóloenun

cos y enásicos,se

es (rango y 232

namedia36‐1.085)

rolados; B.nsayos deayos)parabgruposde

eldiseñoprobadosgistro,la

bleciegoun tercio

úmerodesubgrupo

ferenciasego(27.3%

ma estas

140

diferencias características en oncología frente a otras áreas terapéuticas en la proporción deensayosnoaleatorizados(64%vs.23%)ysinenmascaramiento(88%vs.47%)[502].Dentrode

losantineoplásicosaprobadosporlaFDAen2004‐2010,unanálisisquecompara15MHsfrentea12no‐huérfanosobservadiferenciassignificativasen lamedianadepacientes tratadosenel

ensayopivotalderegistro(96vs.290),yaspectosmetodológicoscomoaleatorización(30%vs.80%) y enmascaramientodoble‐ciego (4%vs. 33%) en los 38 ensayospivotales [474]. Enun

análisisdelaFDAlimitadoaaprobacionesentumoresrarossobreunamuestrade99ensayospara 68 indicaciones, la mayor parte (67%) se basaron en un único ensayo pivotal, con una

medianade94(rango5‐846)pacientes/ensayo,condiferenciassignificativasentrelamedianade54pacientesincluidosenlos66ensayosnocomparativosfrentea301pacientesen33ECAs,

delosquesólo12erandoble‐ciego[458].

3.3.3 Indicaciones:población,biomarcador

La creciente disponibilidad de alternativas terapéuticas y segmentación de entidades clínicaspor criteriospronósticos ypredictivos, tanto clínicos comomoleculares, seha traducido en laúltima década en una tendencia a restringir las indicaciones aprobadas de medicamentos

oncológicos. Además del tipo tumoral anatómico‐histológico‐clínico, subtipo histológico yestadiopreciso(localizado,avanzadoometastásico), lafichatécnicareflejaotroscomponentes

comolalíneadetratamiento(e.g.neo/adyuvante,1L,mantenimiento,2L;respuestacualitativaal tratamiento previo), régimen terapéutico (monoterapia o combinación), y biomarcadores

predictivosenelcasodeMOPs[503].Segúnlosprincipiosdelamedicinabasadaenlaevidencia,la indicación terapéutica debería constituir un reflejo fiel del contexto terapéutico preciso

avalado por la evidencia clínica disponible procedente de la población reclutada en el ensayoclínicopivotaldeacuerdoconsuscriteriosdeinclusiónyexclusión.Sinembargo,enlapráctica

clínicaestoimplicaríaunarestricciónexcesivadelosrecursosdelosprescriptoresydeopcionesterapéuticas para los pacientes oncológicos, en contextos que por lo general carecen dealternativas satisfactorias. La aprobación regulatoria pretende alcanzar un compromiso en

subpoblaciones para las que no se dispone de evidencia sólida, aceptando un cierto grado deextrapolaciónplausibledesdeunpuntodevistafarmacológicoyclínicoparanolimitarenexceso

la elegibilidad de pacientes. Por otra parte, aunque la indicación terapéutica autorizadaconstituye la base para la prescripción y las negociaciones de reembolso, en la práctica no

necesariamente se da una correspondencia completa con el uso efectivo, y con frecuencia laposiciónrelativamenteconservadorade losreguladoresresultaenunsubconjuntoartificialde

cuestionablerelevanciaclínica[504].

El análisis de la estrategia regulatoria a nivel de todas las indicaciones aprobadas (iniciales yextensiones) revela un interesante fenómeno de focalización en términos de tándem tipotumoralymecanismodeacción(Figura26),congranduplicaciónoredundancia(medicamentos

followon,metoo), incluso por lamisma compañía farmacéutica (e.g. Roche con 3mAbs anti‐HER2encáncerdemamaHER2+,Novartis2inhibidoresdequinasasenCMLPh+).Entumores

sólidos se aprecia una notable focalización deMOPs en tumores demama, gastrointestinal ypulmón,queenconjuntoconstituyenmásdel80%delasindicacionesautorizadas,frenteauna

diversificación muy superior en el caso de citotóxicos y terapias dirigidas no estratificadas(Figura 27). En neoplasias hematológicas, se aprecia igualmente una focalización deMOPs en

leucemias crónicas y agudas (conjunto 75%), con un perfil de indicaciones marcadamentediferentealoscitotóxicoseinclusoaterapiasdirigidasnoestratificadas(Figura28).Encuantoa

exte(nue

ent(e.g.

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AunlaI+

oncodian

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L), frentea losclásicos.

deMOPs

141

tumoralconéxito

redictivacontexto

oral, conte [126].

caciónenedrivers

sólodoson MOPs

lamayor

Figura2

Figura2

27Indicacion

28Indicacion

nesdeantine

nesdeantine

eoplásicosen

eoplásicosen

ntumoressó

nneoplasias

ólidos

hematológiccas

142

143

Enlaactualidad,elusodebiomarcadorespredictivosenlatomadedecisionesdeprescripciónenoncología se limita generalmente aMOPs cuya indicación terapéutica autorizadamenciona

explícitamente el biomarcador. La decisión regulatoria de restringir la indicación al subgrupodefinido por un biomarcador predictivo en principio debería apoyarse en la utilidad clínica

demostrada,sobrecuyadefiniciónoniveldeevidenciaexisteunamarcadacontroversia(sección2.3.2).EnlacuantificacióndelB/RdiferencialentrelossubgruposBM+/‐yladecisiónarbitraria

acercadelamagnituddeladiferenciaquejustificalarestriccióndelaindicaciónalsubgrupoconB/Rmásfavorable,sedebenconsiderartantocaracterísticasyrendimientodel IVD(e.g. falsos

positivosynegativos)comolospotencialesdilemaséticosrelativosa laexclusióndepacientesBM‐quepotencialmentepodríanobtenerbeneficiosuperioraldealternativasterapéuticas.En

este sentido, destacan enfoques innovadores como la aprobación escalonada o adaptivepathways basados en una evolución dinámica de la indicación según la evidencia emergente(sección 3.1.2). El significado e implicaciones prácticas del BM de estratificación varían

dependiendodesuprevalenciayfuncióneneltipotumoralconcreto,surelaciónfuncionalconelMOPyelcontextoterapéutico.Sediferencianenestesentido:

criteriodiagnósticoBM+:presenteenlaprácticatotalidaddecasosysudeterminaciónformapartedealgoritmosdiagnósticosconvencionales, independientementedelpotencialusode

MOPs. El biomarcador predictivo puede ser un factor causal del proceso neoplásico (e.g.Ph+/BCR‐ABLenCML)ounmarcadordellinajeafectado(e.g.CD20+enlinfomasB).

prevalencia mayoritaria BM+: eventualmente cuestiona la necesidad práctica deimplementar una estrategia de cribado, evitando así un paso de diagnóstico molecular

esencialmenteredundanteenlamayorpartedeloscasos,enparticularsihayunafraccióndepacientesnodespreciableenelsubgrupoBM‐querespondenalMOP(e.g.KITmenGIST).

prevalencia minoritaria BM+: requieren estrategias de cribado molecular masivas para

identificarcandidatosalMOP(e.g.ALK+encáncerdepulmón),quegeneralmenterequierenlademostraciónsólidadeunamagnituddebeneficioclínicomuyrelevanteparafomentarla

adopciónclínicadeltándemIVD/MOP. BMssinrelaciónfarmacológica/funcionalconMOP: suespecificaciónen la indicación (BM‐)

se deriva de la estrategia de desarrollo clínico que excluye subgrupos con abordajeterapéuticoespecífico(e.g.HER2+encáncerdemama,EGFRmoALK+encáncerdepulmón).

Enlaespecificacióndelbiomarcadorenlaindicaciónterapéutica,laprácticageneralenlaUEha

sido mencionar únicamente el analito y característica de interés, mientras que la referenciaexplícitaal IVDcomercialusadoenelensayopivotal se incluyeenunaseccióndiferentede lafichatécnicasinimplicacionesvinculantesparaelacceso.Seplanteanescenarioscondiferentes

nivelesdecomplejidadcreciente(I‐V)enunadeterminadaindicación,dependiendodelnúmerodeMOPs(quepuedeincrementarporaprobacióndenuevasterapiasdirigidasalamismadiana

II‐IV),diagnósticosutilizadosyalelosovariantesconsideradas,ycorrespondenciasentreellos(Tabla 36). En este sentido es importante diferenciar las pruebas ‘dicotómicas’ de análisis

mutacional (KIT, BRAF, EGFR) y translocaciones o amplificaciones genómicas por FISH (ALK,HER2), que aunque no exentas de complejidades pre/analíticas tienen por lo general mayor

facilidad de interpretación, estandarización/armonización, y grado de concordancia deresultados con técnicas diversas, frente a las metodologías basadas en IHC, con criterios deevaluación y definiciones arbitrarias, cuantitativa y cualitativamente diferentes entre IVDs

desarrollados independientemente (e.g. IVD comerciales para PD‐L1), que esencialmenteimposibilitan cualquier comparación de resultados clínicos específicamente en pacientes

llamados“PD‐L1+”.

144

Tabla36EvolucióndedisponibilidaddeIVDs/coDxparaMOPs

Indicación MOP IVD/coDxinicial Alternativas

I pulmónALK+

crizotinib AbbottVYSISALKBreakApart(FISH)

IHC cribadoinicialNGS:paneles,WGS

GISTKITm

imatinib Dako c‐KitpharmDx (IHC,semi‐cuantitativa)

varios,LDTs,NGS

II colonKRASwt

cetuximabpanitumumab

[EGFR+IHCDakoPharmDx]‐obsoletaQIAGENtherascreenKRASRGQPCRKit(RT‐PCR)

Dako,Zymed,Invitrogen,DxS,Qiagen,Transgenomic

III mamaHER2++gástrico(T)

trastuzumabpertuzumabT‐emtansinalapatinibtrastuzumab

HercepTestDako(IHC,semi‐cuantitativa)

IHC:LeicaBondOracle,VentanaPATHWAY,BioGenexInSite,etc.FISH:AbbottPathVysion,VentanaINFORMISH:DakoHER2CISHPharmDx,VentanaINFORMDualISH,etc.

IV melanomaBRAFV600

vemurafenibdabrafenibtrametinib

RochecobasBRAFV600BioMérieuxTHxIDBRAF

NGS:paneles,WES/WGS

pulmónEGFRmact.ex19del,L858R

erlotinibgefitinibafatinib

RocheCobasEGFRMutQiagentherascreenEGFRRGQ(RT‐PCR)

NGS:paneles,WES/WGSQiagentherascreenEGFRRGQPlasmaPCRkit

V pulmón,vejiga,etc.PD‐L1+[endesarrollo]

pembrolizumabnivolumabdurvalumab*atezolizumab*

Dako22C3IUODako28‐8IUOVentanaSP263IUOVentanaSP142IUO

n/a

*noautorizados. IUO= investigationuseonly (prototipo); IHC= inmunohistoquímica;FISH= fluorescenceinsituhybridisation; PD‐L1 = programmed death (receptor) ligand 1; WES/WGS whole‐exome/genome sequencing.Fuente:elaboraciónpropia.

En algunos casos el análisis retrospectivode BM predictivos se planteacomo último recursopara rescatar estudios fallidos o de relevancia clínica cuestionable en la población no

seleccionada[505],comoilustraelcasodelosanticuerposmonoclonalesanti‐EGFRcetuximabypanitumumab en el tratamiento del cáncer colorrectal EGFR+. Grupos académicosindependientesobservaronquelasmutacioneseneloncogénKRAS,presentesenel35‐40%de

tumores colorrectales y con conocido impacto pronóstico desfavorable, predecían la falta derespuesta a ambos agentes. En laUE se rechazó inicialmente la aprobación del panitumumab

debidoalafaltaderelevanciaclínicadeladiferencia,aunqueestadísticamentesignificativa,desólo5díasenlamedianadelaPFSylosresultadosnegativosenOS.Seaprobóposteriormente

sobreun re‐análisis en el subgrupodefinidopost‐hoc por la ausencia demutaciones enKRAS(wild‐type,KRASwt)quemostrabaunadiferenciade5semanasenlamedianadePFS[HR0.45;

IC95%0.34‐0.59] frenteapacientes con tumoresKRASmut.Enel casodel cetuximab, aprobadosobre una diferencia en PFS de cuestionable relevancia clínica, la identificación post‐

autorización del estatus mutacional de KRAS como marcador predictivo inició un largo ycontrovertidoprocesoregulatorioqueculminóen larestricciónde la indicación terapéuticaalsubgrupoKRASwt.

145

3.3.4 Controles,eleccióndelcomparador

Entérminosgenerales,eneldiseñodeensayosclínicossediferencianloscontrolesconcurrentes

(notratamiento,placebo– frecuentementeendiseñosadd‐on‐, comparadoractivo,eleccióndelinvestigador,diferentesdosis,etc.),loscontroleshistóricosoexternos(consesgosinherentesdeselecciónetc.)ylosensayosnocontrolados.ElECAconstituyeunodelospilaresdegeneración

de evidencia clínica de la eficacia de intervenciones sanitarias y el estándar metodológicopreferido por los reguladores, a pesar de su mayor duración y coste, limitaciones en la

generalizacióndesusresultadosfueradelcontextoexperimental(validezexterna)yproblemaséticos asociados a la aleatorización en algunos casos. Sin embargo, existen contextos

terapéuticos(e.g.últimalíneadetratamiento)orazonesmetodológicas,éticasyestratégicasquepuedenmotivar unadesviacióndelECA, queno constituyeun requisito indispensable para la

aprobación regulatoria. En laMPE, reclutar suficientespacientes con tumoresBM+muy rarospuede no resultar factible en un tiempo razonable. Por otra parte, la eficacia preliminarmuy

prometedora de un MOP en el subgrupo BM+ puede resultar en la percepción de falta deequipoise clínica frente al estándar terapéutico por investigadores y pacientes, planteándoseproblemaséticosqueafectana la factibilidade integridaddelensayo,particularmentesinose

permiteelcrossover[462][46].

En reconocimiento de la relativa homogeneidad en el curso natural y respuesta a fármacosdirigidosdealgunossubtiposdetumoresconmarcadaadicciónoncogénica,losreguladoreshan

aceptadoelusodecontrolesexternoshistóricosparaensayosdefase1/2nocomparativosenlaaprobacióndeMOPsenvariasindicaciones(Tabla37).Losdefensoresdeunenfoquemásliberal

argumentan que un nuevomecanismo de acción que pueda satisfacer una necesidadmédicainsatisfecha,dando lugara respuestasduraderasenpacientes refractarioso recidivantesa las

alternativas disponibles, o con una magnitud de efecto terapéutico (e.g. ORR y DoR) muysuperior a la que se considere plausible alcanzar con alternativas disponibles, puede sersuficiente para concluir enunB/Rpositivo en la aprobación temprana [51]. Un análisis de la

evoluciónpost‐autorizaciónde31antineoplásicosaprobadosporlaFDAconresultadosdeORR(media33%, rango11‐90%)en ensayosno controlados, conunamediade2 ensayos clínicos

(rango1‐7)y79pacientes(rango40‐413)porbinomiofármaco‐indicaciónautorizado,mostróquelamayoríasedesarrollaronposteriormenteconéxitoenindicacionesadicionales(rango1‐

18) reflejados en las principales guías de práctica clínica estadounidenses (NCCN, NCI oPhysicianDataQueryPDQ)ysólounohabíasidoretirado,loqueinterpretancomoreflejodeuna

decisióncorrectadeaprobacióninicial[459].

Sin embargo, la falta de datos comparativos frente al estándar de tratamiento dificultaenormemente laevaluacióndelvalor terapéuticoañadido.Lasvariablesde supervivencia (OS,PFS) requieren, salvo muy raras excepciones, un control concomitante para poder realizar

inferencias fiables, y la comparación de la tasa de respuesta (ORR, que debe considerar elintervalo de confianza y no sólo la estimación puntual) frente a datos históricos muy

heterogéneos también puede ser muy cuestionable. En comparaciones sistemáticas o meta‐análisis para un mismo tratamiento e indicación, los resultados de ECAs suelen ser menos

favorablesquelosdeensayosnocomparativos,yenmuchoscasoslosindiciosprometedoresdeORRenensayosdebrazoúniconosehanconfirmadocomobeneficioclínicoenPFSy/oOSen

ECAsposteriores.En laMPE,unaincertidumbreimportantesederivade la frecuenteausenciadedatoshistóricosespecíficosenel estratomolecularde interés.Elbiomarcadorpuede tener

146

implicaciones pronósticas, en algunos casos determinando una evolución más favorable (e.g.tasasderespuestainusualmenteelevadasalestándardetratamientoconquimioterapia),porlo

que lacomparaciónconcontrolesexternosen lapoblaciónnoseleccionadapodría resultareninferenciaserróneas,particularmentecuandoelsubgrupoBM+esminoritarioeneltipotumoral

(e.g.NSCLCEGFRm,ALK,ROS1).

Tabla37AprobacionesdeMOPsbasadasenensayosnocontrolados

MOP

Indicaciónlínea

Diseñoensayopivotal (N pacientes)Resultadosprimarioseficacia(IC95%)

Autoriz.

trastuzumabmama HER2+3L+mono

fase2 (213+/222)ORR36%

inicial

trióxidodearsénico

APLPML‐RARa2Lmono

2xfase1/2(40,12)CR87%agregado(85%,92%)

inicialexcC

brentuximabvedotin

ALCLCD30+2Lmono

fase2(58)ORR75%,CR33%,DoR6.7m inicial

CMAHodgkinCD30+3Lmono

fase2(102)ORR86%,CR59%,DoR13.2m

nilotinibCML Ph+2L+mono

fase1/2(320,119)MCyR:CP44.7‐51.5%,AP29.7‐34.4%

inicial

imatinib

CML Ph+2L+mono

3xph2SATsCP,BC,AP(N=532,293,260)MCR:CP49.4%,AP21.3%,BC13.5%

inicialexcC

HES/CELPDGFRα+

1Lmonobasketstudy sensiblesaimatinib(14/185)PR28%[+public.CRh66%;BM+100%]

var.

GISTKITm1Lmono

fase2nivelesdosis (147)ORR40.1%[+public.fase2/3ORR52.8%]

var.

ponatinibCML Ph+ALLPh+T315I2Lmono

fase2multi‐cohorte (444)CML:CPMCyR54%;MaHRAP58%,BP31%ALLPh+:MaHR41%

inicial

ALCL =anaplasticlargecelllymphoma; AP =acutephase; APL =acutepromyelocyticleukemia; CD = clusterofdifferentiation;CEL=chroniceosinophilicleukemia;CML=chronicmyeloidleukaemia;CP=chronicphase;CR=completeresponse;DoR=durationofresponse;GIST=gastrointestinalstromaltumour;HES=hypereosinophilicsyndrome;MaHR=majorhaematologicalresponse;MCyR=majorcytogeneticresponse;N=númerodepacientes;ORR=overallresponserate;PR=partialresponse;var=variación/extensióndeindicación.Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeloscorrespondientesinformesdeevaluaciónregulatoriadelaEMA(EPAR).La eleccióndel comparador (e.g. placebo, tratamiento activoode soporte, dosis‐respuesta, no

intervención/observación, etc.) en el ensayo pivotal es una decisión crítica no sólo para laestrategia de desarrollo, autorización, sino también para negociar las condiciones de P&R. La

disponibilidaddedatoscomparativosdirectosdeeficaciayseguridadconvierteal tratamientocontrol del ensayo pivotal en la principal referencia en la percepción del valor terapéutico

añadidodeunnuevoproductoentérminosdediferenciasclínicas,económicasydecalidaddevida,parasatisfacerlasnecesidadesdeevidenciadereguladores,AETS,financiadores,médicosy

pacientes.Laeleccióndependedemúltiplesfactorescomoeldiseñodelestudio(riesgotécnicoyfactibilidad, objetivos de superioridad o no‐inferioridad, comparación add‐onohead‐to‐head),consideraciones éticas, objetivos de posicionamiento terapéutico (estándares vigentes y

recomendaciones clínicas, alternativas emergentes) y de precio (e.g. comparador de recienteautorizaciónycosteelevado,osinproteccióndepatenteycostebajo),etc.Respondiendoalos

objetivos de I+D de acelerar el acceso al mercado, minimizar el riesgo técnico, y limitar eltamaño de muestra, duración y costes del ensayo pivotal, la industria farmacéutica

147

frecuentementeeligeelcomparadorfrentealqueseamásviabledemostrar lasuperioridadeneficacia y que al mismo tiempo sea aceptable a efectos del registro. Sin embargo, no

necesariamenteconstituye laopciónestándar,másdifundidaodemayorefectividadpreferidapor las diferentes AETS y prescriptores, y por tanto no representa la elección idónea para

generar evidencia sobre el valor terapéutico añadido del nuevo medicamento frente a lasalternativasrelevantes,devitalimportanciaenelcontextodelasdecisionesdeP&R.

La elección de un comparador activo se complica, particularmente para desarrollos globales,

debidoalaampliavariabilidaddepreferenciasyrecomendacionesclínicasencadapaísoregión,loqueconfrecuenciaresultaenuncompromisopragmáticoconsistenteenunnúmerolimitado

de opciones a discreción del investigador (investigator’sbestchoice, IBC). Incluso si se llega aalcanzarunconsensoentrelíderesdeopiniónenelmomentodeiniciarelensayo,laevolucióndelestándardetratamientoporadopcióndenuevasalternativasterapéuticaspuedecuestionar

la relevancia clínica de sus resultados finales. Los reguladores no requieren una comparacióndirectacon los tratamientosalternativosdemayordifusiónoefectividadenelmomentode la

autorización,enreconocimientodeladificultaddellevaracaboestudioscomparativosfrenteaalternativas emergentes, no establecidas/autorizadas. Por otra parte, la evaluación del valor

terapéuticoañadidodelnuevomedicamentofrenteaopcionesrelevantesesunaspectocentraldelaETSyposicionamientoenguíasclínicas.

Laeleccióndeunplacebocomocomparadornoimplicanecesariamentequeelgrupocontrolno

recibatratamientoactivo,yaquelamayoríadelosensayosclínicosdefase3enoncologíatienenun diseño add‐on que investiga la adición del nuevo medicamento a un régimen terapéuticoestablecido(standardofcare,SOC)comúnalbrazocontrolyexperimental,enlosqueelplacebo,

si es factible técnicamente y clínicamente razonable, se usa únicamente con fines deenmascaramiento. El uso de placebo con tratamiento de soporte (best supportive care, BSC)

puede ser factible y éticamente aceptable en contextos clínicos sin alternativas terapéuticaseficaces(e.g.últimalíneadetratamiento)oenregímenesadyuvantesodemantenimientodonde

laprácticaclínicarutinarianocontemplatratamientoactivo[506].Enrelaciónconlasventajaspostuladas en términos de mayor selectividad por células tumorales y menor toxicidad para

tejidos normales de las terapias dirigidas, se deben diferenciar los diseños basados encomparacióndirecta(head‐to‐head)delagenteexperimentalenmonoterapiafrenteunrégimen

estándarde tratamiento (A vs. SoC), frente a los diseños en combinación oadd‐on (A+SoC vs.SoC).Menosdel 60%de antineoplásicos (62%MOPs) se desarrollan enmonoterapia, pero seaprecian importantes diferencias entre las autorizaciones iniciales, generalmente en líneas

avanzadasdetratamientodondelamonoterapiaconelfármacoexperimentalesmásfrecuente,frente a extensiones de indicación, donde las combinaciones superan el 65%, generalmente

comoadd‐onaregímenesestablecidosdequimioterapia(Figura29).Cabedestacarasimismolalimitada experiencia con tratamientos multimodales como radioterapia, a pesar de las

potencialesventajaspostuladas,enparticularencontextosadyuvantes[252].

Figura2

A. Indicacregistro eantineoplfuncional

3.3.5

El objetsuperviv

reguladoclínicam

eficaciaexperim

(overally repres

magnitutratamie

requiereseguimidatos se

particula(crossov

consider

Enrespucomo a

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cas[507].

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2). Ensayos deensayos) paraerentes grupo

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ento,.e. la

s delcipal

s dedeloss, en

esiónndo a

moralar su

s los

149

eventosclínicamenterelevantesenelmayornúmerodepacientesposible,serfácildemedir,conpoco margen de sesgos de evaluación y estadísticamente sensible en un horizonte temporal

razonablemente corto [508]. Entre las principales ventajas se encuentranmenor variabilidad(relaciónseñal/ruido)y tamañodemuestra,yel seguimientomáscorto.Apesardesumayor

eficiencia,elusodevariablessubrogadascomocriterioprincipaldeeficaciaenensayospivotalesha alcanzado diferente grado de aceptación por investigadores clínicos, reguladores, AETS,

financiadores,prescriptoresypacientes.Factorescondicionantesincluyenelperfildetoxicidad,laestandarizacióndeladefinición,elcontextoclínicoespecífico,lamagnituddelefectorelativo

al de alternativas terapéuticas disponibles, la consistencia con otras variables indicativas debeneficiodirectoalpaciente, y la evidenciaqueapoye su correlación con laOSenel contexto

específico. La evaluación regulatoriade resultadosdeunavariableprincipal subrogadapuederesultarenunaautorizaciónnormalocondicional(sección3.1.2)[51].

Unavariablesubrogadadeeficaciaclásicaes la tasaderespuestaglobal (overallresponserate,ORR), definida como la proporción de pacientes que experimentan una regresión tumoral de

magnitudpre‐establecida,evaluadasegúncriteriosradiológicosderespuestaestandarizadosentumores sólidos (RECIST) o específicos de cada entidad clínica en el caso de neoplasias

hematológicas.Aunque la reducción significativade carga tumoral enpacientes con respuestaparcial(PR)ocompleta(CR)definidassobreumbralesarbitrariosseconsideraunreflejodirecto

delaactividadcitotóxicadelmedicamento,sucorrelaciónconindicadoresdebeneficiodirecto(OS,calidaddevida)esinciertaenlamayoríadetumoressólidos,porloquelarelevanciaclínica

de la ORR debe estar cualificada por la duración de la respuesta (durationofresponse, DoR).Aunquehastamediadosde la décadade1980 las agencias regulatorias aprobaban la prácticatotalidaddequimioterapéuticoscitotóxicoscondatosdeORR,actualmenteentumoressólidos

seutilizasóloenelcontextodelaaprobacióncondicionalpendientedeconfirmaciónposterioroencircunstanciasexcepcionalesenentidadesmuyraras,mientrasqueenhemato‐oncología la

tasaderemisióncompleta(CR)tienemayoraceptación.LaORRsebasaentécnicasdeimagenycriteriosdesarrolladosoriginalmenteparaelcribadodecitotóxicossobresueficaciapreliminar

enensayosdefase½,peronoesunparámetroóptimoparacaracterizarelbeneficioclínicodeterapiasdirigidasconunperfildeaccióncitostáticoqueresultaenestabilizaciónocontroldela

enfermedadenausenciadePRyCR,odenuevasinmunoterapias.

Lasupervivencialibredeprogresión(progression‐freesurvival,PFS)eselparámetrosubrogadomás utilizado como variable principal en ensayos de registro. Variables relacionadas son eltiempoaprogresión (timetoprogression, TTP), la supervivencia librede recidiva/enfermedad

(relapse/disease‐freesurvival,RFS/DFS),ylasupervivencialibredeeventos(event‐freesurvival,EFS) en hemato‐oncología. Definida generalmente como el tiempo desde la aleatorización o

iniciodel tratamientohasta laprogresióndel tumor (generalmenteradiológicasegúncriteriosRECISToavecesincorporacriteriosclínicos)omuerte,laPFStienevariasventajasimportantes.

Al igual que la OS, requiere el seguimiento longitudinal en un ECA, y se suele estimar comohazardratio(HR)poranálisisdetiempohastaeventoapartirdelascurvasdesupervivenciade

Kaplan‐Meierajustadasporfactorespronósticosydeconfusión.Sinembargo,adiferenciadelaORR,quesóloevalúaestáticamentelasreduccionesdecargatumoralquealcancenlosumbralesarbitrariosdedimensiónparacualificarcomoPR,elseguimientolongitudinaltambiéncapturael

efecto clínicamente relevante de la estabilización de la enfermedad (SD) y la duración de lasrespuestas.Laconsideracióndelamuertecomoeventoreduceelsesgoasociadoasucensura(a

diferenciadelaTTP),noessusceptiblealimpactodetratamientospost‐progresióncomolaOS,y

150

requiereECAsdemenortamañodemuestrayseguimientomáscortoquelaOS.

EnalgunostiposdetumoreslaPFSseaceptacomoevidenciadebeneficioclínicoinclusoparalaaprobación convencional, enespecial si su correlación con laOS se considera razonablemente

validada para predecir una similitud de HRs, no de diferencias absolutas. Sin embargo, lasobservacionesdiscordantesenlamayorpartedetipostumorales(e.g.mama,próstataypulmón),

aúnmás complejas con terapias dirigidas, sugieren la influencia de otros factores. Uno de losmotivosmáscitadosesla influenciadelaterapiapost‐progresiónsobrelaOS,particularmente

enpresenciadecrossover significativo, internooexternoalensayo[213] [507].OtrapotencialexplicacióndelafaltadecorrelaciónentreOSyPFSsebasaencausasbiológicascomolapresión

selectiva y evolución clonal bajo efecto de la terapia. La administración crónica de terapiasdirigidas contra procesos celulares y fisiológicos fundamentales podría inducir cambiosevolutivos en la población policlonal del tumor, resultando en un fenotipo más agresivo que

afectaríanegativamentealasupervivenciapost‐progresión.Parahacerinferenciasplausibles,sehapropuestodiseñarestudiospara recolectar informaciónsobre laevoluciónpost‐progresión

(PFS2),i.e.evaluandolasecuenciadeadministracióndedostratamientos[509][510].

LasdiferenciasmarginalesdePFSpuedenserunartefactoderivadodeerroresdemediciónyotras fuentes de sesgos, ya que su determinación enmuchos tipos de tumores sólidos según

RECIST [232], basada en técnicas de imagen como radiografía, tomografía computarizada yresonanciamagnética (CT,MRI), está sujetaa importantes limitacionesydificultades técnicas.

Problemasdestacadosincluyenlasubjetividadenlaevaluaciónporinvestigadoreslocales[511],el impacto de la periodicidad de evaluación (e.g. determinación asimétrica en los brazos detratamiento) sobre la precisiónde la estimación [512], y particularidades en algunos tipos de

tumores (e.g. mesotelioma) o de tratamientos (e.g. fenómenos de pseudo‐progresión coninmunoterapias) que pueden requerir la adaptación de los RECIST convencionales [165] y

complicarlascomparacionesdirectasoindirectas.OtroproblemafrecuenteesquelamagnituddeladiferencianetaenPFSdetectadaenlosECAssobredimensionadoscontemporáneospuede

ser clínicamente irrelevante a pesar de ser formalmente significativa desdeunpuntode vistaestadístico,einsuficienteparatraducirseendiferenciassignificativasdeOS[510][513].

Apesardeque,aligualquelaORR,fueconcebidainicialmentecomovariabledeeficaciaparael

cribado de nuevos agentes en ensayos exploratorios, en la última década ha aumentadodramáticamentesuusocomovariableprimariaenECAsderegistrodenuevosantineoplásicosdirigidosentumoressólidos(Tabla38,Figura30),quefrecuentementemuestrandiscordancias

intrigantesentrelosresultadosdePFSyOS.Estohaplanteadounaimportantecontroversiaenlacomunidadoncológicaacercadesiretrasarlaprogresióndelaenfermedadmetastásicaesun

objetivoterapéuticolegítimoensímismoenausenciadeimpactorelevantesobrelaOS,osisuuso sistemático para la aprobación regulatoria simplemente refleja una disminución de las

expectativas de efecto terapéutico en la era de las terapias dirigidas, facilitando su acceso almercado en comparación con el requerimiento demejoras significativas en laOS [510] [514]

[515][516].Sehallegadoaplantearquelapropiaexistenciadeunadefiniciónestandarizadadeprogresiónradiológicaen tumoressólidosharesultadoen lacreenciadequesudemora tieneimportanciaclínica,enalusiónalallamadafalaciadeMcNamara[517].

ElgrupodetrabajodeASCOsobrerelevanciaclínicadevariablesdeeficaciayefectoterapéutico

seleccionaporunanimidadlaOScomovariablepreferida,inclusoreconociendolasdificultades

151

prácticasasociadas,yrecomiendalimitarlaaceptacióndelaPFSyotrosparámetrossubrogadosqueseanpredictoresrazonablesdebeneficioalpacienteentérminosdepaliaciónymejoraenla

calidad de vida a situaciones clínicas específicas como tipos de tumores con importantesintomatologíaasociadaalaprogresión[59](sección4.4.4).Estarecomendaciónconcuerdacon

el punto de vista demuchos oncólogos no estadounidenses de limitar el uso de la PFS comovariable principal de eficacia para terapias dirigidas a aquellos contextos en que se haya

demostradosuvalidezcomosubrogadodelaOS,cuandoelcrossoverseainevitabledebidoalosindicios preliminares de actividad prometedora del tratamiento experimental y a la falta de

alternativas terapéuticas satisfactorias, y cuando el periodo de supervivencia post‐progresiónseasuficientementeprolongadoeincluyamúltipleslíneasdetratamientoconelpotencialrealde

diluirelefectosobrelaOS[513][208].Apesardeestacontroversiaenlacomunidadclínica,enlarevisióndeladirectrizdeevaluación

de antineoplásicos, la EMA ha facilitado la aceptación generalizada de la PFS como variableprincipaldeensayospivotales, siempreque lamagnituddelefecto seapersuasiva, elperfilde

seguridadaceptableysepuedadescartarunefectoperjudicialdelmedicamentoenlaOS[207].Anivelglobalde todas las indicacionesaprobadas,casi lamitadsebasaronendatosdePFSo

variablesrelacionadas(TTP,DFS,etc.),23%enOSy25%enresultadosderespuestaantitumoral,mientrasqueenelcasodeMOPsdestacaelusomenosfrecuentedeOS(12%),conunamarcada

diferenciaentreSACiniciales(OS7%),dominadaspordatosdeRR,frentealasextensionesdeindicación(OS17%),enlasquepredominaelusodePFS(Tabla38Usodevariablesprincipales

deeficacia,Figura30).Atítulocomparativo,destacandosestudiosacercadelaautorizacióndeantineoplásicosporlaFDAenlaúltimadécada.Unanálisisde68indicacionesentumoresrarosobservaquelavariableprincipalmásfrecuentefueORR(en69%delos99ensayos),seguidade

PFS (10%), TTP (7%) y OS (6%) [458],mientras que otro estudio centrado enMHs observadiferencias significativas en el uso de variables principales de eficacia en los 38 ensayos de

registrode15MHsy12no‐MHs,conunapreferenciaporlaORRenMHs(68%vs.40%)yOSenno‐MHs(8%vs.27%),conun78%desolicitudesbasadasenvariablessubrogadas[474].

Tabla38Usodevariablesprincipalesdeeficacia

global MOPs citotóxicos dirigidas

% TOT INI EXT TOT INI EXT TOT INI EXT TOT INI EXT

OS 22.9 24.0 21.9 11.9 6.9 16.7 29.5 29.2 29.7 25.3 31.8 19.1

PFS 46.3 27.0 63.2 49.2 37.9 60.0 37.7 8.3 56.8 49.5 27.3 70.2

RR 24.8 40.0 11.4 39.0 55.2 23.3 23.0 45.8 8.1 17.6 29.5 6.4

otros 6.1 9.0 3.5 0 0 0 9.8 16.7 5.4 7.7 11.4 4.3

Variables principales de eficacia en ensayos pivotales de antineoplásicos autorizados en laUE en1995‐2014,clasificadascomoOS;PFS(incl.TTP,DFS,EFS,RFS);RR(incl.ORR,CR,específicashematológicas),yotras(e.g.CVRS)], y distribución según solicitudes iniciales (INI, 127 ensayos), variaciones (EXT, 139 ensayos) o total(TOT),paraelconjuntodemedicamentos(global)ysubgruposdeMOPs,citotóxicosyterapiasdirigidas.Fuente:elaboraciónpropia.

Figura3

VariablesclasificadCVRS)],y(TOT),pay segúnperiodos

En laev

por el pevidenciestudios

próstatasolapam

variablerespuest

segúncrde enm

plausibloncologdificulta

delasreevaluaci

regulato4.4.4.

Como n

validació

30Evolución

sprincipalesdeascomoOS;Pydistribuciónaraelconjuntosubgrupos deP1(1995‐200

valuación reg

paciente (paia de apoyos de registr

a). Su limitamiento y/o c

es de eficacitaantitumor

riteriosnormmascaramient

edebido adía,asícomoalainterpret

ecientesiniciiones del B/

orio[518].D

nuevas varia

ón, se han

ntemporalde

eeficaciaeneFS(incl.TTP,Dsegúnsolicituodemedicamee MOPs, citotó5)yP2(2006‐

gulatoriade

atient‐reporto, y muy rarro en la UE

ada aceptaciócorrelación

ia primariasraloausenc

malizados(seto (formal p

diferencias claelevadaattacióndelos

iativaspara/R se ha com

Debidoasuim

ables subrog

propuesto

elusodevar

nsayospivotalDFS,EFS,RFS)des iniciales(entos(global)yóxicos y terap‐2014).Fuente

medicamen

ted outcomeramente han(e.g. ruxoli

ón regulatorcon los dat

s y secundarciadeprogre

ección3.3.6)por ausencia

característicatriciónenladatosycom

integrarlapmenzado a

mportanciae

gadas y met

técnicas de

riablesprinc

lesdeantineop;RR(incl.ORR(INI,127ensayylosdiferenteias dirigidas.e:elaboración

ntosoncológ

es, PROs) sen servido coitinib en m

ria se debetos recogido

rias (i.e. coresión)ytole

).Además,ela de placeb

as en el percumpliment

mprometesu

perspectivadapreciar la

enlaETS,se

todologías e

imagen fun

ipalesdeefic

plásicosautoriR,CR,específicyos),variacionssubgrupos.AB. Evoluciónpropia.

gicos, los res

e han consimo variableielofibrosis,

en parte aos por el in

rrelación deerabilidady

lposiblesesgbo, o funcion

rfil de seguritacióndeloscredibilidad

delospacienimportancia

ediscutenen

emergentes,

ncional, par

cacia

izadosenlaUEashematológicnes(EXT,139A.Distribucióntemporal sub

ultadosen s

derado genes principalecabozantini

la percepciónvestigador

e sintomatolefectosadve

godebidoalnal si el do

idad) en enscuestionariod.Sinembarg

teseneldisea de los PRO

nmayordeta

la mayoría

rámetros bio

Een1995‐201cas),yotras(eensayos)o tonagregadaglobbdividida en d

salud report

eralmente ces de eficaciib en cánce

ón de un amclínico para

logía clínicaersosregistr

lafrecuenteoble ciego n

sayos clínicoos(missingdgo,enelcont

eñodeensayOs en el ent

alleenlasec

aún en fas

oquímicos c

152

14,e.g.talbaldos

tados

comoia ener de

mplioa las

a conrados

faltano es

os endata)texto

yosytorno

cción

se de

como

153

marcadores tumorales (e.g. PSA en cáncer de próstata), la cuantificación de células y ácidosnucleicos tumorales circulantes (CTCs, tCNAs) con posible correlación con la carga de la

enfermedadentumoressólidos,ladeterminacióncuantitativadelaenfermedadmínimaresidual(minimalresidualdisease,MRD)enneoplasiashematológicascomoCLL,ALLymielomamúltiple,

ocriterioshistopatológicoscomolarespuestapatológicacompleta(pCR)eneltratamientoneo‐adyuvantedelcáncerdemama[519][520][235][236].

Tabla39Variablesdeeficaciaclínicaenoncología–aceptaciónregulatoriayenETS

Ventajas Desventajas Uso/aceptaciónMORTALIDADsupervivenciaglobaloverallsurvival(OS)

medidadirectadebeneficioclínicoconmayoraceptación(conCVRSadecuada)

mediciónprecisa,fácil,incuestionable

requiereECAsgrandes,seguimientoprolongado

influenciadeterapiassiguientes,cross‐over

muertesnoasociadasalcáncer–riesgoscompetitivos

ECAfase3VSE,VPER:+++ETS:+++

MORBI–MORTALIDADsuperviv.libredeprogresiónprogression‐freesurvival(PFS)

ECAs<tamañoyseguimientoqueOS

incluyeestabilizacióntumor(SD)

noinfluenciadeterapiassig.ycross‐over

criterioseval.objetivoscuantitativas

novalidadocomosubrogadodeOS

problemasdeprecisión,sesgosdeevaluación

definicionesprogresiónnoarmonizadas

cuestionableindicadordebeneficioclínico

ECAfase2,3VPER:++(contexto,S)ETS:(+),requieremodelización

tiempoaprogresióntimetoprogression(TTP)

similaraPFS,peronoincorporamuertes

útilsi>%muertesnorelacionadascáncer

similaraPFS censuraeventos

muertenorelacionadas

R:++(PFS)ETS:(+)

supervivencialibredeenfermedad/eventosdisease/event‐free(DFS/EFS)

similaraPFS utilidaden

contextoadyuvante,hematología

similaraPFS definicionesde

eventonoarmonizadas

DFS:madurezsuficiente,EFS:consolid./mant

ECAsfase2,3VSE(VPE)R:+++

154

RESPUESTATUMORALtasaderespuestaglobaloverallresponserate(ORR)tasadebeneficioclínicoclinicalbenefitrate(CBR)respuestacompletacompleteresponse(CR)enhematológicosBIOMARCADORES

estudiospequeños,nonecesarioECAs

evaluaciónrápida,objetivacriteriosestandarizados(sólidosRECISToespecíficoshematológicos)deefectoantitumoraldirecto

cualificadocondurabilidadderespuesta(DoR)estimacióndebeneficiopreliminar

opciónentumoresosubgruposmuyrarossiECAsnofactibles

nomedidadirectanicompletadeB/R,nosubrogadodeOS

nocapturaestabilización,efectostardíos,niinfluenciaperfildeseguridad

%PR+CR,nopermitetestestadísticoconvencional

erroresdemediciónysesgos

relevanciasegúncontextoclínicoytipoagente

definicionesnoarmonizadas(hemato),adaptaciones(inmunoterapias)

brazoúnicoVPEfase2cribado;ECAsfase2,3VSER:+(excep)ETS:(+)

BMfarmacodinámicosysubrogadosclínicosPROs‐PACIENTES

parámetrosintermediosenrelacionesexposición‐respuesta,PK/PD,etc.

búsquedadedosis

seguimientodinámico

limitadoaestudiosexploratorios

validación

fase1(2)R:++(exp)ETS:(+)

calidaddevidarelacionadaconlasalud(CVRS)health‐relatedqualityoflife(HRQoL)

perspectivadelpacientedelbeneficioclínico

integramejoradesíntomasporeficaciaeimpactodelperfildeseguridad

especialmenteútilencontextopaliativo

missingdata relevanciaclínicade

magnituddiferencias requieredefinición

prospectivaplanestadístico,instrumentosvalidados,específicosogenerales

subjetividad‐sesgosensayosnocegados

ECAfase2,3–VSE,VEXR:+ETS:+++

síntomas perspectivadelpacientesobrebeneficio

correlaciónconvariables‘objetivas’ORR,PFS

comoCVRS confusiónimpacto

delperfilseguridaddelfármaco

ECAfase2,3–VSE,VEXR:+,ETS:++

PRO=patient‐reportedoutcomes;VPE=variableprincipaldeeficacia;VSE=variablesecundariadeeficacia;VEX= variable exploratoria; R = grado de aceptación por reguladores [+++ 1VPE; ++ 1VPE ocasional; + VSE].

155

Elaboraciónpropiaapartirde[207,521][522][523,524]

156

Magnitudyrelevanciaclínica

El efecto de un tratamiento, medido sobre variables primarias y secundarias de eficaciaadecuadas,debeserestadísticamentesignificativo(conunumbralsuperiorparaelerrordetipo

1 fijado arbitrariamente en α=0.05 bilateral), con intervalos de confianza (IC95%)razonablementeestrechos,ysumagnitudclínicamenterelevante.Eneldiseñodelensayopivotal,laspremisasacercade lamagnituddel efecto terapéuticoestimado, i.e. ladiferencia esperada

entrelosgruposcontrolyexperimentalparalavariableprimariadeeficacia(yenalgunoscasosco‐primariasosecundariasclavescomoOS)predefinidaenelprotocolo,determinaneltamaño

demuestra necesario para que los resultados alcancen significación estadística. En tumores oestratosmoleculares demuy baja prevalencia que limitan la posibilidad de generar evidencia

clínica, la relevancia de los resultados se debe ponderar frente a la significación estadística,integrandoademásotras consideraciones relevantes como laplausibilidad farmacológicay los

datosdeapoyoenestudiospreclínicos[403][525].Unatendenciaactualenoncologíaesdiseñarensayossobredimensionadosconmayorprobabilidaddedetectardiferenciasestadísticamente

significativas.Sinembargo,lamagnitudmínimaqueresultaenunestudioformalmentepositivo,funcióndeltamañodemuestra,nosiemprealbergarelevanciaclínicasuficienteparagarantizarquesetraduzcaenunbeneficiosustancialparaelpacienteyjustificarlaadopcióndelusoclínico

del fármaco. La eficacia expresada como hazard ratio (HR) puede ser engañosa, ya quereducciones de riesgo aparentemente importantes (e.g. HR≤0.5) pueden traducirse en

diferencias netasmuypequeñasdependiendodel valor basal [213] [200]. Se ha argumentadoque losreguladoresdeben fomentareldiseñodeensayospivotalesbasadosenOS,asumiendo

diferencias netas mayores, y someter a riguroso escrutinio los que resulten en beneficiosmarginales[72].

No existe un consenso acerca de la relevancia clínica de cada variable de eficacia y de la

magnitud del efecto terapéutico, y se plantean retos específicos en cada entorno clínico, talescomo la necesidad de equilibrar riesgos (tolerabilidad / perfil de seguridad, coste deoportunidad frente a otras terapias alternativas) y beneficios del tratamiento (en morbi‐

mortalidad, sintomatología, CVRS) [526]. En los últimos años varias sociedades de oncologíamédica y grupos de profesionales han señalado la necesidad de elevar las expectativas de

eficaciaparanuevosantineoplásicos[527][528][60].ElgrupodetrabajodeASCOrecomiendaincrementosrelativos≥20%enlamedianadeOS(HR≤0.8),quegeneralmentesetraduciríanen

aumentosnetosde2.5‐6mesesfrentealaterapiaestándarparavariostiposdetumoressólidosmetastásicos avanzados comunes [59]. Para la PFS, otros autores plantean umbrales más

estrictosparadefinirladiferenciamínimaclínicamenterelevante(HR≤0.5,diferenciasnetas4‐6meses)[213][200].EstocontrastaconaprobacionesrecientesdeantineoplásicosenlaUEcon

efectosHR≤0.70 en PFS [494]. Las implicaciones para la ETS yP&R se discuten en la sección4.4.4.LafaltadecorrelaciónentrelosresultadosdeORR,PFSyOSesunproblemarecurrente,congranrelevanciaenelcontextodelaccesotemprano.

157

Tabla40CorrelaciónentreresultadosdeORR,PFSyOSencáncerdepulmón(NSCLC)

ORR PFS OS

Exp(E) Control(C) N indicación variableprincipal OR E(%) C(%) HR E(m) C(m) HR E(m) C(m)

erlotinibH

cis/carboplatino+doc(gem)

174 1LEGFRm PFS 0.1 65 16 0.34 10.4 5.2 0.93 22.9 19.5

afatinibH cis+pem 345 1LEGFRm PFSIRC 0.21 56 23 0.58 11.1 6.9 0.91 28.1 28.2

gefitinib*H docetaxel 1.466 2L+ OS(NI) 0.82 8 7 1.01 2.2 2.7 1.02 8.4 7.5

crizotinibH

pemetrexed(docetaxel)

347 2LALK+ PFS 0.13 65 20 0.49 7.7 3 1.04 20.3 22.8

crizotinib H pemetrexed+cis/carboPt 343 1LALK+ PFS 0.20 74 45 0.45 10.9 7.0

0.82 n.a. n.a.

bevacizumab A cisplatino+gemcitabina

692 1LNSq PFS 0.45 37 22 0.75 6.7 6.1 0.93 13.6 13.1

bevacizumab A carboplatino+paclitaxel

878 1LNSq OS 0.37 27 12 0.66 6.2 4.5 0.8 12.3 10.3

pemetrexed+cisplatino

H gemcitabina+cisplatino 1.725 1L OS(NI) 0.88 27 25 1.06 4.8 5.1 0.93 10.3 10.3

pemetrexed H docetaxel 571 2L OS(NI) 0.98 9 8 0.97 2.9 2.9 0.99 8.3 7.9

*datosactualizadosenanálisisposteriores.A=comparaciónadd‐on;C=control;carboPt=carboplatino;E=experimental;H=comparaciónhead‐to‐head;HR=hazardratio;L=líneadetratamiento;n.a.=noalcanzado;NI=no‐inferioridad;NSq=no‐escamocelular;OR=oddsratio;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;PFS=progression‐freesurvival.Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[529]

158

3.3.6 Seguridad

Apesardequelaeficaciafrecuentementesepercibecomoelfactordecisivoparalaaprobacióndeunantineoplásicoydeterminalosaspectosfundamentalesdeldiseñodelosensayosclínicosconfirmatorios,latoxicidadconstituyeunfactoresencialenlaevaluaciónregulatoriadelB/R.La

percepcióndelriesgoasociadoalosefectosadversos(EAs),teniendoencuentasuincidenciaygravedad(),que influyeentreotrossobreelumbraldeeficaciamínima,oen laaceptaciónde

PFScomovariableprimaria,yrepresentaunadelasprincipalescausasdefracasodeldesarrolloclínico[120].Enlosensayosderegistro,elperfildeseguridadintegralaincidenciaygravedad

de evaluados por los investigadores clínicos siguiendo criterios normalizados en oncología(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCI CTC‐AE), y

recientemente sehadesarrolladoel instrumentocomplementariodeevaluaciónporpacientesPRO‐CTCAE [530]. En oncología, la duración de la exposición al tratamiento y su potencial

toxicidadcumulativasesueleponerencontexto frentea lahistorianaturalypronósticode laenfermedad(medianadeOS).Laperspectivaycontextoclínicosonfactoresimportantes,e.g.lastoxicidadestardíascomotumoressecundariossonmenosrelevantesparapacientesconcáncer

metastásicoenelcontextopaliativoqueparaaquellosquerecibentratamientosadyuvantesconintencióncurativa.Enpacientesconbuenaexpectativadevidaenuncontextometastásico, las

toxicidadescrónicasdemenorgrado/gravedadde terapiasdirigidas incluyendoMOPspuedentenerunmayorimpactoacumulativoenlacalidaddevida,encomparaciónconlastoxicidades

agudas graves de duración limitada típicamente asociadas a regímenes quimioterapéuticos,administradosenepisodioscortosdetratamiento[531]

En relación con los MOPs, se plantea la importante cuestión de si su perfil de seguridad es

claramentediferentealdequimioterapiasconvencionales,enlíneaconlacreenciadifundidadeque la mayor selectividad de las terapias dirigidas por las células tumorales frente a tejidosnormalessetraduceenunamejortolerabilidad.Aunquealgunasterapiasdirigidaspresentanun

perfildeseguridadmásfavorablequelas(poli)quimioterapiasclásicas(enincidenciaygravedaddeEAs)paraunamismaindicación,laevidencianoessiemprefácildeinterpretar.Losestudios

comparativos raramente tienen un tamaño de muestra suficiente para realizar inferenciascomparativas sobre seguridad, con frecuencia se diseñan como add‐ona la (quimio‐)terapia

estándar,loquecomplicalaevaluación,ylosperfilesdeseguridadpuedensercualitativamentemuydiferentes.ToxicidadescomunesaantineoplásicosnodirigidosincluyenEAshematológicos

(anemia, neutropenia, trombocitopenia), diarrea, vómitos, estomatitis, fatiga/astenia, disnea,neuropatía, etc. en algunos casos diferencias notables de incidencia y/o gravedad.Aunque las

terapias dirigidas por lo general carecen de la toxicidad mielo‐ablativa característica de losquimioterapéuticosclásicos,muchasseasocianconunanotableincidenciadeEAsdegrado3‐4en particular cardiovasculares y dermatológicos, algunos idiosincráticos de difícil manejo.

Pueden tenerunnotable impacto sobre la calidaddevida teniendoen cuenta lanecesidaddeadministración diaria crónica, y que resultan en frecuentes modificaciones de dosis e

interrupcióndeltratamientoqueafectaasueficacia[254].

Lascomparacionesindirectaspresentanmuchaslimitacionesderivadasdelasdiferenciasentreestudiosclínicose.g.enestadofuncionalypretratamientodelapoblaciónreclutada,criteriosde

AEs, tipodecombinación,enmascaramiento,etc.Unanálisisquecompara la incidenciadeEAsgraves y agudos seleccionados en 38 ECAs con nuevos antineoplásicos aprobados por la FDA

159

entre 2000‐2010, observa un incremento significativo frente al estándar de tratamiento en laincidencia de letalidad, interrupción del tratamiento y EAs de grado 3‐4 como diarrea,

reaccionescutáneasyneuropatía(oddsratio1.40,1.33,1.52,respectivamente),aexcepcióndelsubgrupodesólo3estudiosenqueelagentedirigidosecomparabaenmonoterapiafrenteala

quimioterapia, conmenor incidencia de EAs letales [532]. Otro análisis en el mismo periodocompara MOPs, terapias dirigidas y nuevos quimioterapéuticos (n=3, 9, 7 ECAs,

respectivamente),observandoqueentérminosgeneraleselprimergrupoesmenostóxico,perolosdatossonmuylimitados[292].Lacreenciageneralizadadequelasterapiasdirigidastienen

unmargenterapéuticomuchomásfavorablequelasquimioterapiasclásicasescuestionable.

Por otra parte, el paradigma de administración y duración de tratamiento puede sermarcadamentediferente.Mientrasquelapoliquimioterapiacitotóxicasesueleadministrarporvía intravenosacomocicloscortosduranteunmáximode4‐6mesesparamitigarsutoxicidad

cumulativa,muchosMOPssiguenunapautaposológicadeadministracióndiariaenmonoterapiaoral,conmantenimientohastalaprogresióntumoralobjetivaointerrupcióndeltratamientopor

motivosdetolerabilidad.Estopuederesultarendiferentesriesgosdetoxicidadacumulativayenunimpactomuydiferentedelatoxicidadagudavs.crónicasobrelacalidaddevidadelpaciente,

y requiere una evaluación cuidadosa de gravedad, incidencia, patrón temporal, cronicidad yreversibilidaddeEAs.Para losMOPs,desdeelpuntodevista farmacológicosediferenciandos

clasesgeneralesdetoxicidadessegúnsurelaciónconelmecanismomolecularalqueseatribuyelaeficacia.Latoxicidadon‐targetesconsecuenciadirectadelmecanismodeacciónprimario(e.g.

cardio‐toxicidaddemAbsanti‐HER2, toxicidaddermatológicaygastrointestinalde inhibidoresde EGFR, hipertensión con antiangiogénicos, tumores secundarios con inhibidores de BRAF),ocurre a niveles de exposición terapéuticos y es difícilmente evitable incluso con ajustes

posológicos. Por otra parte, los EAs derivados de la acción paralela del fármaco sobre otrasdianas moleculares (off‐target) que no contribuyen a la eficacia pueden ser susceptibles de

mejora, e.g. optimizando la selectividad por la diana molecular en compuestos de nuevageneración, particularmente en el caso de inhibidores de quinasas que suelen actuar sobre

múltiples dianas relacionadas estructuralmente. Aunque el objetivo clásico de desarrollo deterapiasdirigidashasidomantenerlapresiónselectivasobreeltumorporinhibicióncontinua

deladianaterapéutica,manteniendoeltratamientocrónicodiariohastalaprogresióntumoral,evidencia emergente cuestiona este paradigma y recalca la importancia crítica de la

optimizacióndedosis/posologíayduracióndeltratamiento,quesedebeinvestigarenECAsdediseñoadecuadoqueincorporenestrategiasdemitigaciónderiesgos[214][533].

LaincertidumbreacercadelaseguridadenlaevaluaciónregulatoriadelB/Rdeantineoplásicoses aún mayor que acerca de la eficacia, que constituye el objetivo principal del análisis

estadísticodelosestudiosderegistroydeterminasudiseñoytamaño[534].Lacapacidaddeunensayo clínico para detectar EAs poco frecuentes depende del tamañodemuestra (limitación

intrínseca para MOPs) y de la incidencia del evento en la población. La base de datos deseguridad se centra en pacientes tratados en ensayos pivotales, relevantes en términos de

sub/tipotumoral,líneadetratamiento,dosis,pautadeadministración,régimendecombinacióny duración del tratamiento, pero la evidencia de apoyo puede incluir otros ensayos enindicacionesrelacionadassilaexposiciónaltratamientoexperimentalessimilar.Adiferenciade

laeficacia,esposibleextrapolardatosdeseguridaddelMOPenpoblacionesnoestratificadasapacientes BM+, aunque puede haber diferencias en EAs seleccionados ligadas a la eficacia

antitumoralsuperiorenpacientescontumoresBM+(e.g.síndromedelisistumoral).Ademásde

160

lanaturaleza,incidenciaygravedaddeEAsobservadoseneldesarrolloclínico,laevaluacióndelriesgoconsideraotrosfactorescomolaevidenciadeapoyo(e.g.toxicologíapreclínica,clínicaen

otras indicaciones o combinaciones/regímenes, efectos de clase farmacológica, etc.), lacomparaciónconelB/Rdealternativasdisponiblesyelcontextodelapatología(e.g.gravedad,

pronóstico,prevalenciaeincidencia).

En el contexto oncológico, no hay un consenso acerca del número mínimo de pacientesexpuestos al nuevo tratamiento necesario para la evaluación regulatoria del B/R, aunque los

requisitos de evidencia son generalmente más laxos que en otras áreas terapéuticas, y latolerancia al restringido índice terapéutico de antineoplásicos suele ser mayor debido a la

acuciantenecesidadmédica.Comoreferenciade interésparaMOPs,enunanálisisdelnúmerototal de pacientes estudiados en el expediente de registro de 200 nuevos medicamentosaprobadosenlaUEentre2000‐2010,seobservaunadiferenciasignificativaentreelsubgrupo

de39(19.5%)MHs,conunamediade438pacientes(rangointer‐cuartil,RIC132‐915)ysólo8en > 1.000, incluyendo el MOP imatinib, frente a 1.708 (RIC 968‐3195) en indicaciones no

huérfanas[535].

Es importante la distinción entre los EAs predecibles (e.g. relacionados con elmecanismo deacción y/o farmacología secundaria, interacciones potenciales con fármacos administrados de

formaconcomitante,metabolitos,señalesenestudiospreclínicosoconcompuestosdelamismaclase farmacológica,etc.) frentea losEAs impredecibleso idiosincráticos,para losque incluso

estándaresregulatoriosmásestrictosencuantoaltamañodelabasededatosdeseguridadnogarantizaríansu identificaciónenla fasepre‐autorización[427].Confrecuencia losEAsgravesrarosnosedetectanenlosestudiosderegistro,debidoalimitacioneseneltamañodemuestray

duracióndelseguimiento,exclusióndepacientesconpeorestadofuncionalocomorbilidadesyco‐medicaciones,ylanegligenciadeinvestigadoresclínicosenlanotificacióndeEAsgraves,e.g.

en la detección de morbilidad cardiovascular con inhibidores de la aromatasa y paradacardiorrespiratoria con cetuximab [536]. Para optimizar la integración e interpretación de

evidenciaobservacionalsobreseguridad(real‐worlddata)alolargodelciclodevidasurgenlosprogramas REMS (RiskEvaluationandMitigation Strategies) y Mini Sentinel de la FDA, y el

consorcio europeo IMI‐PROTECT [537] [538]. Aunque no hay estudios publicados específicosacerca de MOPs que analicen las acciones regulatorias post‐autorización relacionadas con

aspectosde seguridad, un análisis referido aMHsobserva sobreunamuestrade95 fármacosaprobadosenEEUUy/oUE(75FDA,44UE,24ambasregiones)queun10%fueronobjetodenuevasadvertenciasenlafichatécnicaycomunicacionesaprofesionalessanitarios.Estacifrase

duplicaenelcasodelosMHstras8añosdeseguimiento,destacandoelmayorriesgorelativodelosmedicamentosconaprobaciónacelerada(RR3.32)yoncológicos(RR7.83)[539].

161

4. ETS,PRECIOYREEMBOLSO

There is no general principle that prevents the creation of an economic theory based on otherhypothesesthanthatofrationality.

KennethArrow

La financiación de medicamentos oncológicos personalizados de elevado coste es unaimportantepreocupaciónpolíticadebido a su impacto creciente sobre la sostenibilidadde los

sistemassanitariospúblicos,sometidosacrecientespresionespresupuestarias.Laintroduccióngradualdurantelaúltimadécadadeterapiasdirigidasantineoplásicas,muchascriticadasporla

faltadecorrelaciónentremodestovalor terapéuticoyelevadocoste,esunade lasprincipalescausas del aumento del gasto farmacéutico oncológico hospitalario. Aunque lamayoría de lospaíses de la UE cuentan desde hace décadas con mecanismos de regulación del precio y

financiaciónselectivademedicamentos,laprecariacoyunturaeconómicadelaúltimadécadahamotivadolaadopcióngeneralizadadeagresivaspolíticasnacionalesyregionalesdecontención

delgastofarmacéutico,sometiendolasnuevastecnologíassanitariasdealtocosteaunrigurosoescrutinio en cuanto a precios, impacto presupuestario, valor terapéutico añadido y C/E o

rentabilidad. Para optimizar el valor obtenido del gasto sanitarios es necesario reconciliar deformamáseficiente losobjetivosdesaludpúblicadecalidaddeatención,equidaddeaccesoy

sostenibilidad del sistema, y al mismo tiempo tener en cuenta otros objetivos políticos nosiemprecompatibles,comolarecompensaalainnovaciónylaagendapolítico‐industrialdelos

gobiernos para favorecer inversiones en I+D, o incluso un tratamiento privilegiado del sectorfarmacéutico[540].

4.1 Evaluacióndetecnologíassanitarias

LaETS(healthtechnologyassessment,HTA)puededefinirsecomounprocesomultidisciplinarenel que se evalúan desde una perspectiva multifactorial los problemas médicos, sociales,

económicos y éticos relacionados con el uso de una tecnología sanitaria (farmacológica,organizativa, procedimiento/técnica o instrumentación) de una manera sistemática,

transparente, imparcial y robusta [541]. LaETS tiene comoobjetivos principalespromover elusoracional,i.e.eficazycoste‐efectivo,detecnologíassanitarias,alcanzarelprincipionormativo

deeficienciaenlaasignaciónderecursosygarantizarlasostenibilidaddelossistemassanitariospúblicosalargoplazo.Constituyeunadelasherramientasmásvaliosasparainformardeformamás rigurosa y racional la toma de decisiones sobre P&R y distribución de recursos en los

sistemassanitariospúblicos,adiferenciadeinstrumentosdecontrolquerespondenaunúnicoobjetivodecontenciónindiscriminadadecostesyquealargoplazotienenunimpactodeletéreo

sobrelainnovación[392].LaETShaganadopopularidadenlaúltimadécada,ymuchossistemasllevan a cabo una evaluación sistemática de la evidencia presentada por la industria

farmacéuticaparademostrarelcoste‐efectividad(C/E)denuevosmedicamentosoncológicosycuantificarsuvalorterapéuticoañadidoencomparaciónconlasalternativasdisponibles[542].

La metodología de evaluación y síntesis de la evidencia científica varía dependiendo de lasautoridades competentes implicadas [543]. La efectividad relativa constituye un elemento

central, y amenudo se complementa por la evaluación farmacoeconómica, que esencialmentecomparacostesybeneficiosincrementalesdeunnuevomedicamentorespectoalasalternativasdisponibles,yenalgunoscasoslosbeneficioseconómicosysocialesmásamplios.

162

AplicacionesdelaETSincluyenelposicionamientodeunnuevomedicamentodentrodelarsenal

terapéutico(e.g.desarrolloyactualizacióndeguíasdeprácticaclínica,algoritmosyformulariosfarmacoterapéuticos), la estimación de su efectividad a corto y largo plazo, informar al

profesionalsanitarioacercadelasconsecuenciaseconómicasdelasdecisionesdeprescripciónodispensación, aportar estímulos al desarrollo y la innovación, y a nivel de política sanitaria

contribuiralaoptimizacióndeladistribuciónderecursospúblicosatravésdemecanismosdecontrol de P&R y modulando la adopción clínica [57]. Los resultados de las evaluaciones,

dependiendo del grado de diseminación e implementación en la práctica clínica y de laimportanciaasignadaa laevidenciaeconómicaencadacaso,puedeninfluirsobreunrangode

políticas sanitarias de fijación de precio, adquisición de medicamentos y planificación derecursosanivelnacional,regionalydeentidadeshospitalariasindividuales.ElimpactorealdelaETSsobrelaadopciónenlaprácticaclínicaescontrovertido.EnelReinoUnidosehaobservado

uncontrasteentreeluso limitadodealgunosantineoplásicosrecomendados formalmenteporNICE frente a la mayor adopción de otros rechazados pero accesibles por fondos específicos

comoelCancerDrugFund[544].ElpapeldelaETSenlasdecisionesdeP&Rsediferenciasegúnsu carácter formalizado/obligatorio o voluntario/recomendado, la amplitud de su alcance, el

tipo de decisiones a que afecta y su impacto (reembolso, precios, prescripción), lascaracterísticasdelprocesodeevaluaciónyloscriteriosdedecisión,comoumbralesexplícitosde

C/E para la financiación. En la UE, un número creciente de países recomienda o exige lapresentacióndeestudiosfarmacoeconómicosoevidenciadeCVRS,avecesdeformaexplícitay

sistemática, mientras que en otros se utiliza de forma discrecional, esporádica y menostransparente [545]. La evidencia acerca de la influencia de la ETS sobre los precios deantineoplásicos no es concluyente, ya que aunque se ha sugerido un efecto moderador en

comparaciónconEEUU[546],lospaíseseuropeosconpreciosmásbajoscomoEspañaoGrecianobasabanlasnegociacionesenlaETSsinoprincipalmenteenreferenciasexternas[547].

4.1.1 Procedimientos

En lamayorparte de los países de laUE han surgido en las últimas dos décadas agencias de

evaluacióndetecnologíassanitarias(AETS),bienporcreacióndeorganismosespecíficosoportransferencia de las correspondientes competencias a instituciones académicas o

gubernamentales ya existentes.Algunospaíses cuentan conmúltiplesAETS, cuyas respectivasresponsabilidades e impacto en la toma de decisiones de P&R no son siempre transparentes,

mientrasqueotrosnotieneninstitucionesespecíficasysusdecisionessebasanenevaluacionesextranjeras[548].LaETSdenuevosmedicamentossesuelellevaracaboantesdesuentradaen

el mercado (exante), lo que permite ajustar el precio y condiciones de financiación al valorterapéuticopercibidoyalgradode incertidumbreen laevidenciadisponible.Laevaluaciónexpost,aunquenocondicionaelP&Rinicial,permitelarevisiónperiódicadelasrecomendaciones,

incorporar datos de uso en el contexto local (e.g. si la financiación está ligada a acuerdos degeneración de evidencia), re/evaluar el valor terapéutico frente a nuevas alternativas

emergentesyreflejarlaevolucióndelaprácticaclínica[549].LaETSsistemáticadecadanuevomedicamento aprobado requeriría una inabordable inversión de tiempo y recursos. En la

mayoríadesistemassehanimplementadoprocesosdeselecciónpararestringirlaaplicacióndela ETS a subconjuntos de medicamentos, generalmente de coste elevado y/o impacto

presupuestario importante, o a aquellos que reivindican un valor terapéutico añadido parajustificarunpreciodiferenciado(premiumprice).Losplazosoficialesgeneralmentetienencomo

163

objetivolos180díasmarcadosporlaDirectiva89/105/CEEdetransparencia[550],peroenlaprácticalosprocesosycalendariossonvariablesdependiendodefactorescomolanecesidadde

codecisiónsobrereembolso,osilaETSesinternaoexterna[545].LatomadedecisionesdeP&Rsuelesersecuencial,deformaqueelpreciofijadoparaunmedicamentopuedeinfluirsobre la

decisiónde financiación.Lamayoríade lossistemashanestablecidomecanismosdeapelaciónpara resolver conflictos, relacionados tanto con el proceso como con la interpretación de la

evidencia,ypuedeninvolucrarunpaneldeexpertosountribunaladministrativo.LosprocesosdeETSyP&RenpaísesUE5sediscutenendetalleenlasección4.6.

4.1.2 Metodologíaycriteriosgenerales

Fuentesdeevidencia

LaevidenciaclínicadisponiblealiniciodelasnegociacionesdeP&Rsuelepresentarlasmismaslimitaciones que el expediente de registro remitido uno o dos años antes a los reguladores,

aunque en algunos casos el seguimiento más prolongado o la finalización de estudioscomplementarios,avecesenelcontextodelsistemasanitarionacionalconcreto,puederesultar

en datos maduros o adicionales de eficacia y seguridad. El módulo clínico del expediente deregistro,quecontienelosinformesdetalladosdetodoslosestudiosclínicosconlosdatosanivel

depacientes individuales,nosueleestardisponiblepara lasAETSy losdecisoresdeP&R,quebasansuevaluaciónenlasolicituddeP&R,elinformepúblicodeevaluacióndelaEMA(EPAR)ylaliteraturamédico‐científica.Lafaltaderigoryrepresentaciónselectivaynosistemáticadelos

resultadosclínicosenelEPARhasidoobjetodecríticasporpartedeEUNetHTAeIQWiG[551],loquehallevadoainiciarunacolaboraciónconlaEMAparamejorarlacalidaddelosinformes

publicados [552]. Algunas AETS como IQWiG basan su evaluación en información obtenidaindependientementedelasolicitud,conobjetodemitigarlossesgosdeselección,mientrasque

otrassebasanúnicamenteeneldossierdelfabricante[545].

La ETS se basa en datos de una variedad de fuentes de información clínica, epidemiológica yeconómica, cuya metodología y amplitud condiciona la incertidumbre en torno a las

estimacionesdeC/E.Enoncologíaestratificadalaevidenciadisponiblesueleserinsuficienteentérminosdelseguimiento,historialnaturaldelsubgrupomolecular,variablesdeeficacia,CVRSalargoplazoyusoderecursos[56].Lasprincipalesfuentesdeevidenciaclínicasobreefectividad

relativa son ECAs y estudios observacionales, con una gran variedad de aproximacionesmetodológicas y diseños posibles. Los estudios de evaluación económica incluyen ECAs

(convencionales o piggybackque recogen información económica), estudios naturalistas y deseguimiento. Aunque es preferible definir el análisis económico a priori, frecuentemente se

recurreaanálisisretrospectivosdeEECCnodiseñadosalefecto,conimportanteslimitacionesdedisponibilidad de datos. Una crítica frecuente relativa a las fuentes de evidencia es la

introducción de sesgos por potenciales conflictos de intereses, que pueden invalidar lasconclusiones [553]. Múltiples estudios han observado una correlación significativa entre el

origende la financiacióndelestudioysusconclusionescualitativas [554],e.g.unapublicaciónseminal observa un 38% de conclusiones desfavorables en estudios independientes, frente asóloun5%enestudiosfinanciadosporlaindustriafarmacéutica[555].

Los estudios clínicos prospectivos, idealmente ECAs de registro, son el contexto ideal para

identificar cualitativa y cuantitativamente la evidencia clínica y económica, recopilando la

164

informaciónrelativaatodaslasvariablesrelevantesparaelanálisisdelosrecursosutilizadosyresultadosensalud(e.g.supervivencia,calidaddevida,utilidades,usoderecursoseconómicos).

Apesardesuconsideracióncomogoldstandardenlageneracióndeevidenciaclínicadeeficacia,losECAsnoson ideales como fuenteúnicade informaciónpara laETS.ElECAdestacapor su

mayor validez internabajo condiciones experimentales ideales, conpoblaciones seleccionadasmenosheterogéneas,protocolosestandarizadosy rigurososcontroles.Sinembargo,almargen

de problemas metodológicos ocasionales como comparadores y variables no relevantes oseguimiento insuficiente, suprincipal limitación intrínseca es la diferencia entre la eficacia en

condicionesidealesdelECAfrentealaefectividadencondicionesrealesdeuso(e.g.conmenorcumplimientoterapéutico,poblacionesnoseleccionadasconmayorcomorbilidad,missingdata),

que compromete su validez externa y la extrapolación de sus resultados a la práctica clínicarutinaria[70][295].

Tabla41FuentesdeevidenciaparalaETSdeMOPs

Fuente Elementos

DossierdeETS/P&RdelfabricanteMOP

Evidenciaeficacia(yefectividad)clínica,seguridadAnálisiseconómico,costesentornolocal

Expertosclínicosconsultados

Patología:gestiónactual,aplicabilidadcontextolocalValorterapéuticopercibidoporprescriptor,relevanciaclínica,

impactoyposicionamientoterapéuticoNecesidadesdeevidencia,factibilidaddeestudios,registros

Guíasclínicas Algoritmosterapéuticos,posicionamiento,gestiónactual;e.g.

NCCN,ESMO,guíasnacionalesdeprácticaclínica

InformesdeotrasAETS Análisiseficacia/efectividadrelativa,análisisfarmacoeconómicos,diferenciasnacionalesestándardetratamiento,prevalenciaestimadapoblacióndiana(clínica)

Literaturabiomédica,económica

Historianatural,prevalenciaestratomolecular,variabilidad,meta‐análisis,análisisfarmacoeconómicos

EvaluaciónregulatoriaEPAR

Evidenciaeficaciayseguridaddossierderegistro(síntesis)EvaluaciónB/R,análisisdesubgruposrelevantes

Datosclínicosnopublicados

Usocompasivo,ATU‐replicaciónindependienteencondicionespragmáticas,efectividad,extrapolaciónlocal

Datosconfidenciales

Clínicosfabricante,subgruposSistemassanitariosdeotrospaíses–acuerdoscomparticiónde

riesgos,managedentryschemes

EvidenciacoDx Programadecribado–factibilidad,implementaciónenpráctica

clínicarutinaria,desglosecostes,impactosobreC/EdelMOP

ATU=autorisationtemporaired'utilisation;EPAR=Europeanpublicassessmentreport;ESMO=EuropeanSocietyforMedicalOncology; NCCN =NationalComprehensiveCancerNetwork. Fuente: elaboración propia a partir de[556][557].

Los ensayos pragmáticos en condiciones reales de utilización permiten caracterizar laefectividad en el entorno de la práctica clínica rutinaria, pero requieren grandes tamaños de

muestra amenudo prohibitivos en laMPE. Los estudios observacionales se basan en diseñosfarmacoepidemiológicoscomoestudiosdecohortesocasos‐control,conimportantesventajasdeeficiencia, pero su interpretación es problemática ya que al carecer de aleatorización no

controlan factores de confusión no cuantificables o registrados. En reconocimiento de las

165

limitaciones para llevar a cabo estudios clínicos según los estándares metodológicosconvencionalesentumoresoestratosdebajaprevalencia,ydelanecesidaddeflexibilidadenlas

expectativas de evidencia, algunas AETS como el IQWiG alemán han publicado directricesmetodológicasquereconocencontextosenlosquesepuedenaceptarseriesdecasos[558].En

relación con fuentes de evidencia alternativas al ECA, destacan los nuevos métodos declasificacióndelacalidaddeevidenciayfuerzadelasrecomendacionescomoelmarcoGRADE

(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), con importantesimplicaciones para las guías de práctica clínica en tumores raros y estratosmoleculares poco

prevalentes[559].

Variablesdeeficacia,comparadores,costesyanálisis

Laestimacióndelosbeneficiosderivadosdeunatecnologíasanitariadebeconsiderardiferentesdimensionesdependiendodelcontextoclínico,quepuedenincluirmejorasdelestadodesalud

(e.g.reducciónde la incidencia,morbilidadomortalidaddeunaenfermedad,CVRS)oventajasen comparación con alternativas terapéuticas (e.g. EAs, posología, contraindicaciones o

interacciones, reducción de dolor y otros intangibles, ahorro de recursos o costes evitados).Estosbeneficiospuedenexpresarseenvariablesestandarizadascomolosañosdevidaganados,los años de vida ganados ajustados por la calidad de vida (AVAC, o quality‐adjusted lifeyear

QALY),ladisponibilidadapagarporlosbeneficiosensaludolosaumentosdeproductividad(e.g.salarios correspondientes a los años de vida ganados). Los principales aspectos clínicos en la

ETS incluyen la carga de la enfermedad, características de la población diana, eficacia (conanálisisdesubgrupospertinentes)yefectividadrelativafrenteacomparadoresseleccionados.

Entérminosdeevidenciaclínica,hayunapreferenciageneralporlasvariablesclínicas‘sólidas’

de eficacia/efectividad relacionadas con la mortalidad (OS) y morbilidad sobre las variablessubrogadas(PFS,ORR)queraramenteseconsideranvalidadas.Losmétodosconvencionalesde

ETSsuelenrequerirestimacionesdelagananciamediadeOS,loquecontrastaconlacrecientetendenciaenECAsderegistrodeantineoplásicosadefinir laPFScomovariableprincipal,queparamuchos presenta importantes deficiencias en la predicción deOS y CVRS [514] (sección

3.3.5).Aunqueexistenmétodosestadísticosparasimularlosdatosnodisponibles,laeleccióndelavariableprincipaldeeficaciaOSvs.PFSesunode losprincipalespuntosdediscusiónenel

asesoramiento científico regulatorio/AETS paralelo durante el desarrollo [560]. Los datos deCVRSobtenidosdecuestionariosapacientesy/ocuidadores(PROs)tienenaceptaciónvariable

dependiendo del sistema en cuestión, del contexto clínico y de aspectos metodológicos delestudio (e.g. ensayosdoble‐ciegooabiertos).Elperfil de seguridadyEAsespecíficosno suele

constituir un elemento central, ya que generalmente se considera cubierto por la evaluaciónregulatoriadelB/R[561][545][562].

Laeleccióndelcomparadoresunaspectocomplejoqueafectaalaaplicabilidaddelanálisisenun contexto dado. En la evaluación farmacoeconómica, la evidencia de efectividad relativa o

relaciónC/Efrentelasalternativasterapéuticasrelevantesidealmentedeberíaprocederdeunacomparación directa (head‐to‐head) en un ECA diseñado al efecto. Se aprecia una gran

variabilidadenlaspreferenciasdecadaAETSenlaeleccióndelcomparadorideal,quepuedesereldeeficaciasuperiorogoldstandardterapéutico,eldemayordifusión,elmáscoste‐efectivo,el

demenor coste, el último en obtener el reembolso en la indicación, elmás susceptible a serreemplazado y en casos excepcionales se acepta por definición el comparador elegido en el

ensayo pivotal [545] [561]. Los sistemas de reembolso centralizados suelen indicar una clara

166

preferencia por las comparaciones directas frente al ‘tratamiento estándar’. La directriz deEUnetHTArecomiendaelegirun comparador reflejadoenguíasdepráctica clínicaeuropeaso

internacionales,preferentementeconautorizaciónexplícitaenlaUEparalaindicaciónylíneadetratamiento,yensuausencialajustificacióndebebasarseensuusorutinariodemostrado,listas

nacionalesdereembolso,datosdemercado,registroetc.[563].ElprogramaCHOICEdelaOMSrecomiendalacomparaciónenelanálisis(raramentefactibleenelmarcodeunECA)contodas

lasopcionesdisponibles,incluyendoterapiasnofarmacológicas(e.g.quirúrgicas),paliativasylaausenciadetratamiento,peroestosueleresultarinviable,inclusoeninferenciasindirectas,por

falta de evidencia adecuada. Si no existen alternativas terapéuticas efectivas en el contextoclínicoconsiderado,elcomparadorpuedesertratamientopaliativoodesoporte(BSC),oincluso

offlabeldependiendodecadasistema[545].Enlascomparacionesindirectas,lamayoríadeAETSaceptanlasinferenciasfrenteaalternativas

terapéuticas relevantes no incluidas en el ECA a partir de meta‐análisis, por lo general sinespecificar una preferencia por el tipo de análisis a pesar de las complejidades asociadas. En

algunos casos se requiere además evidencia de efectividad comparativa en condicionespragmáticasrelevantesparaelsistemasanitarioencuestión(ReinoUnido),aceptandotambién

estudios observacionales y meta‐análisis integrados (Francia, Alemania). La elección delcomparadoresparticularmentecríticaensistemasenque,enausenciadecomparacióndirecta

con la referencia estándar y si los meta‐análisis no permiten inferir una clara superioridadclínica,elpreciofinanciadodelconjuntodereferenciaconmecanismodeacciónfarmacológico

y/ouso terapéutico similar ‐ según la clasificaciónanatómica‐terapéutica‐química (ATC)de laOMS ‐ puede servir de anclaje para las negociaciones de P&R del nuevomedicamento. En elcontexto de la MPE, se plantea el plantea el problema adicional de si la quimioterapia ‘no

específica’esunestándarterapéuticorelevanteparaelestratomoleculardadoqueconstituyelapoblacióndianadelMOP,loquepuededependerinclusodelalíneadetratamientoconsiderada.

Enestesentido,unproblemafrecuenteeslafaltadedatoshistóricosacercadelarespuestadepacientesBM+atratamientosconvencionales(secciones2.2.1y3.3.4).

Mientras que el análisis de la eficacia/efectividad relativa (REA) frente a alternativas

terapéuticas es el elemento central de la ETS para evaluar el valor terapéutico añadido, laconsideracióndeaspectosrelacionadosconlaética,elimpactopresupuestarioyC/Edependede

cadasistema[561][562].Lainclusióndeunanálisiseconómicoformalsueleserobligatoriaenlos sistemas de P&R centralizados, para informar la evaluación de la eficiencia, rentabilidad(value formoney) o C/E. Los análisis de minimización de costes, C/E, coste‐utilidad y coste‐

beneficiosonlosmáscomunesenfarmacoeconomía,condiferenciasenlamedidadecostesdelas intervenciones sanitarias y en la expresión de los beneficios. Dada la clara reticencia de

profesionales sanitarios y pacientes a emplear unidades monetarias en la valoración de losbeneficios clínicos, el parámetro más usado es el AVAC [564], a pesar de sus limitaciones

metodológicasyconceptuales[565],particularmenteenelcontextooncológico[566].LaventajadelanálisisdeC/Eesqueofreceunametodologíaexplícitaytransparenteparacuantificarcostes

y beneficios de tecnologías sanitarias, y se ha impuesto como método de evaluación. En elcontexto europeo se observa una tendencia a la integración del concepto de CVRS en laestimacióndelautilidad,cuyamediciónempíricaintroduceincertidumbreadicional.LosAVACs

se estiman ponderando la supervivencia con un factor de utilidad entre 0 y 1, equivalente amuerteysaludperfecta,respectivamente.

167

LosACE/ACUcomparanloscostesyefectossobrelasaluddeunnuevotratamientoconlosdeun tratamiento existente (dC/dE), expresados por el ICER, que representa la cantidad de

recursos necesarios para obtener una unidad de eficacia o beneficio clínico (e.g. AVAC) si sereemplaza el tratamiento existente por el nuevo. Los ICER se han establecido como punto de

referenciaparalarentabilidadyconstituyenindicadoresútilesparainformarlasdecisionesdecobertura.Teóricamentepuedenserutilizadosparacompararsistemáticamentevalor,eficiencia

y rentabilidadde tecnologías sanitarias aplicadas a diferentes patologías y áreas terapéuticas,relacionarlos con un valor umbral de disposición a pagar (willingnesstopay) e identificar las

opcionesmáseficientesparamaximizar lasaludde lapoblación[567][561].Dependiendodelsistema y del contexto de la toma de decisiones, el análisis puede adoptar la perspectiva del

sistemasanitarioofinanciador(costesdirectosdeltratamientoyatenciónsanitaria,incluyendogastosdeadquisiciónyadministración,estanciahospitalaria,tratamientodeEAsetc.),olamásamplia de la sociedad (costes indirectos asociados al cambio en los resultados de salud,

desplazamientos,pérdidasdeproductividad,cuidadoresetc.)[568].

Los resultados se suelen integrarenmodelosanalíticosquecombinan informaciónexternadeotros ensayos clínicos (e.g. adherencia, interrupciones del tratamiento, utilidades, etc.) y

simulaciones. Lamodelización se basa en premisas y extrapolaciones cuyo impacto sobre losresultados debe ser explorado por análisis de sensibilidad (e.g. probabilístico). En estudios

farmacoeconómicos de medicamentos oncológicos se usan frecuentemente los modelosdeterministasdeMarkovoconsimulacióndeMonteCarlo,aplicablesgeneralmenteapatologías

caracterizadas por transiciones entre un número discreto de estados de salud estables ymutuamente excluyentes (e.g. 3‐4 según estrategias y líneas de tratamiento). Simulan laprogresión de la enfermedad y determinan la supervivencia y costes de tratamiento en una

cohorte hipotética de pacientes que reciben secuencialmente diferentes tratamientos en unhorizontetemporal(idealmentelasupervivenciaesperada)divididoenintervalosdenominados

ciclos de Markov [569]. La extrapolación de datos en el análisis indirecto se suele basar entécnicas cuantitativas (modelado) o comparaciones cualitativas, con uso de métodos

frecuentistasoanálisisbayesiano[570].Lafaltadeinformaciónacercadelahistorianaturaldelosestratosmolecularesyrespuestaalestándardetratamiento,frecuentementecondiferencias

pronósticasfrentealapoblaciónnoseleccionada,generaincertidumbreadicionalenelanálisisfarmacoeconómicodeMOPs.

EstandarizaciónmetodológicaycooperaciónenlaUE

Las críticas a los sistemas actuales se centran a menudo en las diferencias a nivel de

metodologías de ETS, disparidad de criterios y prioridades, que limitan la comparabilidad ytransferibilidaddeconclusiones,ademásdeaspectosdelprocesocomolafaltadetransparencia,

responsabilidad,ydeparticipaciónactivadelaspartesinteresadas.Lafarmacoeconomíaesunadisciplina relativamente reciente, y no se ha establecido una metodología universalmenteaceptadaquegarantice lacalidadde losestudiosy la fiabilidaddesusresultados,perosehan

desarrollado multitud de guías y recomendaciones, en ocasiones por parte de los propiosorganismospúblicosimplicadosenlaevaluacióndelosestudiosfarmacoeconómicos,conobjeto

de permitir la comparación de resultados [571]. Las evaluaciones económicas se considerangeneralizables cuando losresultadossepuedenaplicardirectamentesinajustesalcontextode

otro país o sistema sanitario, y transferibles si requieren adaptación previa. La colaboraciónentre AETS actualmente se centra en los aspectos clínicos (e.g. riesgo basal, efectividad del

tratamiento,usoderecursossanitarios)quegeneralmenteseconsiderantransferibles,mientras

168

quelasconsideracioneseconómicas,organizativas,jurídicasyéticassuelenestarmásadaptadasalcontextonacionaloregionalconcreto,dadoelconsensosobrelabajatransferibilidaddedatos

de costes y otros factores económicos. Por otra parte, la colaboración transfronteriza ytransferibilidadderesultadosrequiereunmarcometodológicocomún,porloquesualcancees

cuestionable entre sistemas que basan las decisiones de cobertura en ACE y umbrales dedisposición de pago (Reino Unido) frente a aquellos que se centran en el valor terapéutico

añadido(Francia,Alemania)sinconsiderarformalmentelarentabilidad[572,573][574].

Conobjetode fomentar la cooperaciónentreAETSyarmonizar los criteriosdeevaluación, secreó en 1993 la asociación no gubernamental INAHTA (InternationalNetworkofAgencies for

HealthTechnologyAssessment),queaprincipiosde2015contabacon55AETSde33países.LaInternationalSocietyforPharmacoeconomicsandOutcomesResearch (ISPOR)esunaimportantefuente de literatura que analiza, compara y debate las iniciativas de estandarización para la

evaluación farmacoeconómica. Aunque en términos generales los parámetros y criterios en laETS (efectividad relativa, C/E, impacto presupuestario, necesidad médica, perspectiva, etc.)

muestranunarelativaarmonizaciónentrediferentesAETSenlaUE,lametodologíaespecíficayelimpactodesusconclusionessobrelasnegociacionesdeP&Rvaríaconsiderablemente.Estoha

impulsadoalaECarespaldarvariasiniciativasparaestimularlacooperaciónenmateriadeETSenelámbitoeuropeo.Destacalacreaciónen2006delaEuropeanNetworkforHealthTechnology

Assessment(EUnetHTA), una redde coordinaciónde las actividades y recursosdeorganismosnacionalesresponsablesdeETSenpaísesdelaUE,algunasorganizacionesregionalesygrupos

de interés [575], consolidadacomoredvoluntariaypermanentepor laDirectiva2011/24/UE[576]. Sus principales objetivos son facilitar el intercambio de información (base de datosEVIDENT), desarrollar abordajes metodológicos comunes en áreas críticas, generar sinergias

evitandoenloposibleladuplicacióndeesfuerzos,yreducirlosretrasosenlatomadedecisionesde P&R basada en ETS. Entre sus contribuciones a la estandarización metodológica de la

evaluación de efectividad relativa destacan varias directrices que abordan la elección delcomparador,variablesdeeficaciaclínica,comparacionesindirectas,diagnósticos,yel‘HTAcore

model’genérico[577][556].

4.1.3 DiferenciasentreETSyregistroregulatorio

AunqueloscriteriosparavalorarelbeneficioterapéuticoyriesgosdeunnuevomedicamentoenelcontextodelaETSsonenmuchoscasossolapantesocomplementariosalosutilizadosenla

evaluaciónregulatoriapreviadelB/R,basadaenlademostracióndecalidad,seguridadyeficacia(Tabla42),enalgunasjurisdiccioneslaETSnoasumelasconclusionesregulatoriasyre‐analiza

la evidencia clínica de eficacia y seguridad, lo que resulta enun cuestionable usode recursos[427] [578]. La ETS plantea una serie de preguntas diferentes con un enfoquemás amplio, ycentrándose en la efectividad relativa frente a otros tratamientos disponibles, en criterios

económicoscomoimpactopresupuestarioyC/E,yenelvalorrealparalospacientes(variablesde eficacia que resulten en un claro beneficio, magnitud del efecto, beneficio diferencial en

subgrupos)[579].LaETSdebeademástraducirlosresultadosalcontextodelsistemasanitarioespecíficoy considerar el compromisoentre losprincipioséticosdebeneficenciayde justicia

distributivaoequidad,nosiemprereconciliables,invirtiendoeneltratamientodecadapaciente,deacuerdoconlanecesidad,losmáximosrecursosquelasociedadpuedapermitirsegastarsin

comprometerlaviabilidaddelsistema[580].

169

En el contexto de la UE, el papel de las administraciones sanitarias en la política demedicamentosesdoble, comoreguladory comoprincipal clientedel sector farmacéutico.Con

objeto de evitar la interferencia de criterios económicos en la decisión de autorización, enmuchospaísesseestableceunaclaraseparaciónfuncionalentreinstitucionesconcompetencias

reguladoras sobre autorización y supervisión de medicamentos frente a organismosresponsables de las decisiones de P&R. En el caso de medicamentos oncológicos, las

competenciasregulatoriasderegistroseencuentranesencialmentecentralizadasdesde1995enlaEMAyEC,pero la autorizaciónyanoesuna condición suficientepara suaccesoefectivoal

mercado(aunquetécnicamenteposiblesiemprequenosefinancieconcargoafondospúblicos),ycrecientementeseobservandecisionesdivergentesdefinanciaciónanivelnacional,motivadas

por la percepción de valor terapéutico añadido insuficiente o C/E desfavorable. La falta dealineación de criterios y requisitos de evidencia entre la evaluación regulatoria y la ETS hageneradointensosdebates[578][427][581].

En los últimos años han surgido diferentes iniciativas para promover unamayor cooperación

entre reguladores, AETS, autoridades nacionales competentes en P&R y los pagadores, conobjeto de fomentar la convergencia de criterios y requisitos de evidencia para apoyar laautorización y financiación. Destacan los programas piloto de diálogo temprano sobre

programasdedesarrolloindividualesydiscusionesparaarmonizarmetodologíaydirectricesdeevaluacióndelvalorterapéutico.Algunosautoresproponenplantearlasdecisionesdeaccesoal

mercado como un ejercicio integrado entre reguladores y AETS, aunque las implicacionespolíticas de una posible función consultiva de las AETS en las decisiones regulatorias de

autorizaciónsoncomplejas[504].Aniveldedesarrollosindividuales,laEMAofrecedesde2010un programa piloto de asesoramiento científico conjunto con diversas AETS, que permite

discutir losaspectosfundamentalesdelprogramadedesarrolloclínicodeunmedicamento,enparticular aspectos críticos como definición de la población diana, elección del comparador,relevancia clínica del efecto terapéutico, etc. El consorcio SEED (Shaping European Early

Dialogues)coordinadoporEUNetHTAbajoelauspiciodelaEChallevadoacabolaevaluaciónde10tecnologíassanitarias,incluyendo4medicamentos,ensufasepiloto.

170

Tabla42Principalesdiferenciasregistrovs.ETSyP&R

REGISTRO P&R

EVIDENCIAYCRITERIOSDEDECISIÓN

Evidencia Ensayopivotal(ECAgral‐)EECCdesoporte

Ensayopivotal(ECAgral‐)EstudiosobservacionalesComparacionesindirectas,meta‐ACostesin/directos,usorecursos

Criterioscientíficos

/clínicos

CalidadSeguridad(cond.experimentales)

Pre‐clínica,toxicología EECCs:limitaciónmuestraEficaciaabsolutaencondicionesexperimentalesidealesdelECAen

poblacionesseleccionadas‐¿puedefuncionar?efectoterapéuticosignificativoestadística‐(yclínicamente)

envariablessubrogadas/OSEficaciarelativafrenteacomparador(es)ECA,EUconsensoregulatorio

Seguridad(condicionesreales)

Farmacovigilancia ObservacionalesEficacia/efectividadabsolutavaloraciónbeneficio(impactosalud)en

condicionesrealesenpoblacionesrepresentativas‐¿funciona?magnituddelefectoterapéuticoclínicamenterelevanteenvariables

beneficiodirecto(OS,CVRS)Efectividadrelativafrenteaalternativasterapéuticas‐extrapolaciónalcontextolocal

Criterioseconómicos

NO Rentabilidad‐ C/Erelativa¿eslamejoralternativaposible?

ImpactopresupuestarioPolíticos:inversiónI+D,innovación

Otroscriterios

Innovaciónnonecesaria,‘metoo’,no‐inferioridadaceptable

Innovación: avanceoalternativaterapéutica(e.g.HAS,G‐BA)

PROCEDIMIENTO

Competencias EMA:CHMPopinióncientíficaEC:autorización

ANCs ETSyP&R(central)Decisoresanivelregional/local

financiacióny/orenegociaciónprecio

Diferenciasnacionales

Evaluacióncentralizadaydecisiónúnicaporconsenso,autorizaciónEU

Evaluaciónmúltiple,duplicaciónyconclusionesdivergentes

Transparencia Limitadaduranteelproceso,consultaexternaaSAGopcionalInformesdeevaluaciónpúblicosEPAR

Variable,algunosconprocesodeconsultaypublicacióndeinformesdeevaluación(NICE,G‐BA)

Plazosmarcolegal

Evaluaciónactiva210díasSAC inicial90extensiónindicación

P&R180díasvariablesegúnpaísymedicamento

Diálogoprevio

ProcedimientosvoluntariosEMA(ScientificAdvice),ANCs;Proyecto

pilotodiálogoconjuntoEMA‐AETS

Creciente(SEED,EUNetHTA);ProyectopilotodiálogoconjuntoEMA‐AETS

Baselegal Dir2001/83a.a.yReg726/2004 Dir89/105

Apelación definido variable

SAG=ScientificAdvisoryGroup;SEED=ShapingEuropeanEarlyDialogues.Elaboraciónpropiaapartirde[427][582][583][584]

171

4.2 Precio

Elprincipal factorque limitaelaccesoa losMOPsinnovadoresen lamayoríade lospaísesdelcontexto de la UE es su elevado precio, sobre el que influyen multitud de factores como la

propiedad intelectual (bajo protección de patente y datos de registro vs. genérico), tipo deindicación (alto volumen y precio bajo‐moderado vs. bajo volumen y alto costo comoMHs o

MOPs),elorigensintéticoyestructuramoleculardelfármaco(químicodesíntesisvs.biológicoobiotecnológico)yelgradode innovacióndelmecanismo farmacológico(e.g. first‐in‐classome‐

too) y valor terapéutico añadido (eficacia relativa frente a alternativas). Las políticas de P&Rdeben encontrar un equilibrio adecuado entre la responsabilidad fiduciaria de garantizar la

sostenibilidad del sistema sanitario y el acceso equitativo y oportuno, y al mismo tiemporecompensarsuficientementelainnovaciónparaincentivarlainversiónendesarrollosfuturos.Sielpreciosebasasóloenconsideracioneseconómicasacortoplazo(eficienciaestática),puede

ignorarelvalorsocialderivadodelosavancesalargoplazodelaI+D(eficienciadinámica)[392].En diversos análisis teóricos y estudios empíricos que han explorado la fijación de precio de

medicamentos [585] no se han alcanzado modelos satisfactorios que permitan explicar laestrategiadelaindustriafarmacéutica,quealgunosautoresdenominanblack‐boxmodel,ni,enel

caso de precios intervenidos, la compleja dinámica de las negociaciones con las autoridadessanitarias,reflejandoadecuadamentelavariedaddefactorescientíficos,sanitarios,económicos,

políticosyagentesinvolucradosqueincidenenladecisiónfinaldelprecio.

En línea con las características generales del mercado sanitario, el mercado farmacéutico deprescripción presenta una serie de particularidades que lo alejan del modelo teórico decompetencia perfecta. Bajo este, el precio deunmedicamento vendría determinado enúltima

instancia por el propiomercado a través de interacciones competitivas entre consumidores yproductores, siguiendo principios generales de igualdad de precios y de costesmarginales de

producción, de forma que los precios tenderían espontáneamente a aproximarse al coste deproducciónmásunmargendebeneficio,razonablementesuperioralamediadeotrossectores

industriales teniendo en cuenta el mayor nivel de inversión y riesgo de la I+D farmacéutica.Factoresquedeterminan las característicasparticularesdelmercado farmacéutico incluyen la

intervencióngubernamental en la fijacióndeP&Renel lanzamientoymecanismosde controlposteriores, y la existencia de barreras de entrada parciales o totales para los potenciales

competidores en una determinada indicación o segmento de mercado. Los mecanismos deprotección, principal incentivo para la innovación, incluyen el tamañomínimo necesario parapoder asumir los riesgos de la innovación, las marcas y los derechos de protección de la

propiedadintelectual(patentesdeproductoydeuso,periododeproteccióndedatosderegistro,exclusividaddemercadoparaMHsetc.).

Otracaracterísticaparticulardelmercadofarmacéuticoeslamagnituddela incertidumbreque

rodealosaspectoseconómicosyresultadosdesaluddeunnuevomedicamento,yqueafectaalatoma de decisiones de P&R. Aunque a nivel del paciente individual se pueden inferir las

probabilidadesdeobtenerbeneficio terapéuticodel tratamientoconrelativaprecisiónapartirde los estudios clínicos de registro (e.g. tasa de respuesta, mediana de supervivencia), otros

factoresysesgossistemáticospuedenincrementarlaincertidumbreacercadelaefectividadencondicionesreales(e.g.validezexternadelestudio,extrapolaciónasubpoblacionesdepacientesno incluidas en los ensayos). Por otra parte, la incertidumbre económica sobre el impacto

presupuestario, aunque no relacionada directamente con la eficiencia económica del

172

medicamento,sedebeconsiderarabarcandounaseriedeescenariosplausiblesenlasdecisionesdeP&R,yaqueunainfraestimacióndelasprevisionesdeventaspuedegenerarposteriormente

unapresiónfiscalimprevistasobreelfinanciador.Lasestrategiasparaabordarlaincertidumbreenlaentradaalmercadodemedicamentosoncológicossediscutenenlasección4.3.3.

Desde la perspectiva económica, los consumidores perciben diferentes valores de cada

combinacióndeproductosyservicios,yunaeconomíade libremercadoofrece laoportunidadpara maximizar la utilidad permitiendo la libre elección según las preferencias individuales

[586].Sinembargo,mientrasqueenlamayoríadeoperacionescomercialesunamismaentidadoagentellevaacaboladecisióndecompradeunproducto,suusoyfinanciación,enelcasodel

mercadofarmacéuticodeprescripciónestastresfuncionescorrespondenaprescriptor,pacientey pagador, respectivamente. Por tanto, el consumidor (e.g. prescriptor, paciente) tomadecisionessobreelusoderecursosajenos(e.g.segurospúblicosoprivados), loqueafectaala

responsabilidadeconómicaensusdecisionesenrelaciónconelconceptoderiesgomoral(moralhazard), con marcada inelasticidad de la demanda frente al precio y consumo de servicios

posiblemente innecesarios,quepuedenresultarenunusoineficientede losrecursos.Porotraparte, la asimetría informacional en cuanto a precios, C/E y efectividad de los diferentes

tratamientos dificulta la participación del paciente en la tomade decisiones terapéuticasmásracionalesyeficientes.

Entérminosgenerales,lasnegociacionesdefijacióndepreciodeMOPsseatienenalosmismos

procesosyprincipioseconómicosqueelrestodemedicamentos.EnlamayorpartedepaísesdelaUE, la fijacióndepreciosdemedicamentosdeprescripción financiados totaloparcialmentepor sistemas públicos está sujeta a fuertes presiones políticas de contención del gasto

farmacéutico,conobjetodemantenerelprecarioequilibrioentreaccesibilidadysostenibilidad.El precio propuesto por el laboratorio farmacéutico para recuperar las inversiones en I+D y

obtener un margen de beneficio se presenta como base para las negociaciones con lasautoridades nacionales competentes, en un proceso que frecuentemente se desarrolla en

paralelo a las discusiones de reembolso, aunque las decisiones suelen ser secuenciales. Lanegociación culmina en la aceptacióndeunpreciomáximo, que generalmente se incorpora al

procesodedecisióndereembolsoparaevaluarelimpactopresupuestario,teniendoencuentaelvalor terapéutico, rentabilidad y las condiciones del mercado, i.e. en comparación con

alternativas terapéuticas disponibles.Un aspecto estratégico esencial para la industria es, portanto,negociarunpreciodelanzamientoeconómicamenteviablequegaranticeelretornodelainversión en I+D y maximice beneficios pero que a su vez ofrezca opciones realistas de

reembolso. Las políticas de control de precios casi nunca permiten incrementos significativosposteriores, incluso en casos en que la evidencia clínica emergente pudiese justificar una re‐

evaluacióndelvalorterapéutico(e.g.nuevaindicación,beneficioclínicomayorqueelanticipadoinicialmente).

4.2.1 Marconormativoyconsideracionesgenerales

La fijación de precios y las decisiones de financiación (P&R) son competencia de los Estados

miembrosdelaUE,dentrodelmarconormativogeneraldelaDirectiva89/105/CEErelativaalatransparencia de lasmedidas que regulan la fijación de precios de los medicamentos de uso

humanoysuinclusiónenelámbitodeunsistemanacionaldeseguridadsocial[550].Lallamada‘DirectivadeTransparencia’estableceunaseriederequisitosrelativosalprocedimiento,ysus

173

principales objetivos songarantizar que las decisionesnacionales deP&R se lleven a cabodeforma transparente, en un plazo adecuado, sin interferir con el funcionamiento del mercado

interior ymanteniendo un equilibrio entre los objetivos de contención de costes, fomentar lainnovaciónfarmacéuticayfacilitarelaccesoalospacientes.Estasobligacionesincluyenplazos

límite para las decisiones de P&R (90 días para decisiones individuales o 180 días paracombinadas), y exigencias a las autoridades nacionales competentes (ANCs) de proporcionar

unamotivaciónbasadaencriteriosobjetivosyverificablesparacadaunadesusdecisiones,asícomorecursoslegalesadecuadosdeapelaciónparaelsolicitante.

Elsectorfarmacéuticohasufridocambiosimportantesdesdesuadopciónhacemásde25años,

con un fuerte aumento en el gasto público farmacéutico que ha dado lugar a sistemas máscomplejos de P&R y a la introducción de una gama más amplia y compleja de medidas decontencióndegastos,destacandolacreciente importanciade laETScomocriteriodedecisión.

Sehanproducidocambiosenlalegislacióndepatentesyproteccióndedatosderegistro,conlaaparición de genéricos y biosimilares, y al mismo tiempo se han desarrolladomedicamentos

innovadoresqueconstituyenimportantesavancesterapéuticos,peroconpreciossuperioresenórdenesdemagnitudalestándardetratamiento,yconpreocupanteimpactopresupuestarioque

amenaza la sostenibilidad de los sistemas sanitarios públicos. Estos cambios se han vistoacompañadosporunprogresivoaumentode lacomplejidaddeprocesosypolíticasnacionales

de P&R, con plazos de negociación cada vezmás dilatados, excediendo casi siempre el límitefijadoenlaDirectivayresultandoenimportantesdiferenciastemporalesdeaccesoaunmismo

medicamentoentreEstadosmiembros.Asimismoseaprecianimportantesdiferenciasdepreciopara un mismo producto, de origen multifactorial, y reflejo de las amplias disparidadesinternacionales en términosdePIB, estructura, funcionamientoypresupuestode los sistemas

nacionales de salud, y de los diferentes criterios y procedimientos de fijación de P&R a nivelnacional.Lasaccionesde laECestán limitadaspor laprerrogativade losEstadosmiembrosa

definirsuspropiasprioridadesenlagestióndepresupuestosfarmacéuticos,yvariasiniciativasrecientescomolaDirectiva2011/24/UErelativaalaasistenciasanitariatransfronteriza(quea

suvezsientalabaselegalparalacooperacióneuropeaenmateriadeETS)hangeneradograndescontroversias en relación con el principio de subsidiariedad [576]. La reciente propuesta de

revisióndelaDirectivadeTransparencia[COM(2013)168/2]tienecomoprincipalesobjetivosacortar losplazosmáximosdenegociacióndeP&Ra120días(incluyendo la fasedeETS,si la

hubiere),conimportantessancionesencasodeincumplimiento,yampliarelalcancejurídicodelrequisito de transparencia a la ETS y a los mecanismos para controlar la prescripción,consultandoalaspartesinteresadasypublicandolasmotivacionesdedecisionesdeexclusión.

El marco normativo de P&R en algunos países es diferente para los entornos hospitalario y

ambulatorio, con diferentes mecanismos de financiación incluso entre pacientes internos yexternos dentro del contexto hospitalario (sección 4.6). La mayoría de MOPs son de

dispensación o uso exclusivo hospitalarios, por lo que en muchos países de la UE suelenfinanciarseatravésdelospresupuestoshospitalarios,ysuadquisiciónylistadoenelformulario

delhospitalnoes responsabilidadde lasautoridadescompetentescentraleso regionales, sinodel comité decisor local de la farmacia hospitalaria. Antes de la introducción de nuevostratamientosdeusohospitalariodecostemuyelevadoen laúltimadécada,destacandoMHsy

MOPs, la factura farmacéutica hospitalaria no se había reconocido como una prioridad en lagestiónypolíticasanitaria,yaquesemanteníarelativamenteconstanteybaja,conunvolumen

inferior al 10% del gasto farmacéutico global. El proyecto PharmaceuticalHealth Information

174

System (PHIS) sobre el sector hospitalario europeo señala la falta de información sobre lasprácticas de P&R, modelos de financiación, sistemas de gestión, negociación de acuerdos de

adquisiciónporlicitaciónaniveldehospitalesindividualesoasociados,ocentralizadoatravésde comités municipales o regionales, o bien por medio de negociaciones directas con

proveedores, fabricantes o distribuidoresmayoristas. Una complicación añadida es la falta detransparenciaacercade lospreciosefectivosnegociadosenelámbitohospitalario,quesuelen

estar sujetos a cláusulas de confidencialidad [587] [588]. Las negociaciones posteriores a ladecisión oficial de P&R son asimismo relevantes, especialmente en el caso de Italia donde la

clasificación comomedicamentos de clase H (hospitalarios) permite a los hospitales públicosacordar descuentos confidenciales con los laboratorios farmacéuticos que superan el 50%del

preciodelista,loquelimitalautilidadprácticaderealizarunanálisisC/Esobreelpreciooficial.Los mecanismos de intervención gubernamental en el control de precios se diferencian

dependiendo delmomento de la evaluación respecto al lanzamiento (exante o expost), de laconsideración de criterios como impacto presupuestario, valor terapéutico y referencias

internasoexternas,ydesilanegociaciónincluyeaspectosrelativosalreembolsocomoacuerdosdelistaspositivasynegativas.Unapolíticamuycomúneslaevaluacióncomparativadeprecios,

biendeunmismoproductoendiferentespaíses(referenciaexterna, laprácticapredominanteenlaUE)obienfrenteaalternativasterapéuticassimilaresdentrodeunmismopaís(referencia

interna).Cuandoelpreciosedeterminaatravésdelaintervenciónnormativaenlugardeporladinámicadelmercado,elusopreferencialdeundeterminadomecanismo(e.g.referenciaexterna,

interna,preciobasadoenvalor)defineelequilibrioacorto,medioylargoplazoentérminosdebeneficiosparalosconsumidores,financiadoresylaindustria,afectandoalaeficienciaestáticaydinámica [589]. Es importante recalcar la distinción entre la fijación de precios oficiales o de

lista frente a los precios efectivos que paga el sistema sanitario o el paciente individual, quepuedenincorporarfactoresadicionales,incluyendodescuentos,copagos,paquetesdeproductos.

Tabla43Metodologíasbásicasderegulacióndeprecios

Preciolibre‐aceptadoporelmercadoe.g.EEUUoconlímitedebeneficiose.g.UKPPRSPreciocostedeproducción(I+Dretornodeinversión,fabricación,marketingydistribución)

Preciosdereferenciae.g.mayoríadelospaísesdelaUE interna:alternativasimilarenmecanismo/indicación

externa:mismoproductoenpaísesseleccionados(socioeconómico)Preciobasadoenelvalor(VBP)–sobrebeneficiospercibidose.g.Suecia

PPRS=PharmaceuticalPriceRegulationScheme.Fuente:adaptadode[571]Preciobasadoenelcoste:Laestrategiadominanteenlosenfoques‘clásicos’defijacióndeprecio

en el sector farmacéutico se basa en el concepto de coste más márgenes de beneficio, muysuperiores a otros sectores industriales para compensar elmayor riesgo percibido de la I+D.

Bajo la partida de costes se suelen englobar tanto los de producción como el retorno de lainversión en I+D, frecuentemente agregando gastos de proyectos fallidos, para mantener el

incentivoparalainnovaciónfutura.Traslaexpiracióndelosperiodosdeproteccióndepatenteydatos de registro del medicamento innovador y la consiguiente entrada de genéricos en el

mercado, se produce una dramática reducción del precio, en el caso de oncológicos inclusosuperioral90%,queilustra lamagnituddeladiferenciaentreelcostedeproducciónrealyelprecio de venta. Aunque para algunos autores es la estrategia más favorable desde una

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176

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oncología),determinarlasensibilidadalprecio,queenelcasodelosprescriptoresdependedelaresponsabilidad presupuestaria, variable en cada contexto, y capturar el valor potencial de

beneficiosyelementosdiferenciadoresdesde las fases inicialesparaorientar lasdecisionesdedesarrollo. Dependiendo del tipo de producto, contexto terapéutico y particularidades del

sistemasanitario,cadaunodelostresagentesimplicadosenladecisióndecompra(prescriptor,pacienteypagador;condiferentespreferencias,percepcionesdevalorycriterios)puedetener

un papel diferente. Por tanto, la estimación del valor percibido debe englobar tanto laperspectivaclínicadeloncólogoprescriptorcomolavoluntadycapacidaddepagodelsistema

sanitariopúblico,queenlamayoríadelospaísesenelcontextodelaUEtieneunmonopsoniodefacto,ydesusrepresentantesenlasnegociacionesnacionalesdeacceso,lasAETSydecisoresdeP&R. Aunque en la situación común de lanzamiento de medicamentos con B/R similar al de

alternativasexistentes ‐para lasque sedisponedemuchamás informaciónpor la experienciaclínica acumulada‐ se plantearían como alternativas intuitivas fijar unprecio similar o aplicar

descuentos para compensar la mayor incertidumbre, en la práctica se observa una escaladaconstantedepreciosinclusoenausenciadedemostracióndevalorterapéuticoañadido[71].

4.2.2 Referenciasexternaseinternas

Referencia externa: Un criterio utilizado frecuentemente para regular el precio de los

medicamentos, en particular en los sistemas sanitarios públicos de países de la UE, es tomarcomoreferenciaelprecioquehanestablecidopreviamenteunoovariospaísesparaunproducto

dado.Aprincipiosde2013seutilizabaen24delos27estadosmiembrosdelaUE(excluyendonotablemente Alemania y Reino Unido) a nivel del lanzamiento (Figura 32). Hay múltiples

variacionesenlaimplementaciónenlospaíseseuropeos,tantoenelámbitodeaplicación,enloscriteriosde selecciónde lospaísesy/obandasde referencia, en lametodologíade cálculodelbenchmarkprice, o en la elección del precio de referencia dentro de un grupo (e.g. media o

inferior)(Tabla44).PaísesalosquesesuelehacerreferenciasonAlemania,España,FranciayReinoUnido,yelcálculode lamediaeselmétodomáscomún[590][591][592].Aunqueesta

estrategiapuedebajarlospreciosdemedicamentosinnovadores[593],suaplicaciónprácticasecomplicapor ladificultaddeobtener informaciónactualizadadepreciosefectivos (enmuchos

paíseseuropeosconsiderablementeinferioresalospreciosoficialesdelista,enparticularenelcontexto hospitalario) y el seguimiento de su evolución dinámica, así como por la necesaria

dependenciatemporaldefijacionesdeprecioprevias[594][595].Lareferenciaexternahasidoobjetodecríticasporquecarecedefundamentoracional,noreflejaladisposiciónapagardela

sociedad y puede desincentivar la innovación [596]. Aunque se ha postulado que la adopcióngeneralizadadeestrategiasdereferenciaexternaenpaíseseuropeosconllevaunproblemadecircularidadintrínsecaqueresultaríaenúltimainstanciaenunaconvergenciadeprecios,enla

práctica se observa una notable variabilidad, atribuible a diferencias metodológicas en laeleccióndelacestadepaíses,criterios,preciosoficialesetc.[597][598].Encuantoasuimpacto

sobre la estrategia de lanzamiento, la industria podría priorizar el acceso en países conmecanismosdeP&Rmás favorables (e.g.UK,DE)yretrasarobloquear lacomercializaciónen

paísesconpreciostradicionalmentebajos[599][600],particularmenteenmercadosdelimitadovolumen,paramitigarsuinfluenciaenlasreferenciasexternas,manteniendolahomogeneidad

depreciosentrepaísesvinculadosporreferenciasylimitandoelcomercioparalelo[392][601].

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a 5.950

66 1.38072 n/a

59 n/a

09 2.300

61 3.038

98 2.03676 3.257

a 3.333

siónsegúntipdosde:BritishKrankenversichia, y listadoidad(España)

U5úntabla34.

enpaísesEU

ES me

2.044 2.

5.498 5.

n/a 9

n/a 6.

1.179 1.n/a

n/a

2.461 2.

3.206 3.

2.175 2.3.445 3.

3.490 3.4

podecambiodNationalFormherung (DKV)de precios o.

U5

edia SD

267 422.7

614 624.4

05 207.4

317 371.9

206 115.2

089 339.7

043 130.8

019 136.7217 208.2

466 336.9

delBancodeInmulary(BNF)p) para Alemaoficiales del

CV% r

18.6

11.1

22.9

5.9

9.6

16.3

4.3

6.86.5

9.7

nglaterraafinparaelReinoUania, decisioneColegio Ofici

178

rango

1.092

1.655

457

743

313

852

344

376568

795

naldelUnido,es deal de

179

4.2.3 Preciobasadoenelvalor

Lafijacióndepreciosbasadaenelvalorgeneradoporelmedicamento(value‐basedpricing,VBP)

vinculaelpreciodeunatecnologíasanitaria,quegeneralmentesedeterminapormetodologíasdeETS,conelvalorqueofrecealsistemasanitario,enúltimainstanciareflejandolosbeneficiosagregados para la sociedad [602]. El término se suele aplicar amecanismos de regulación de

preciosbasadosprincipalmenteenelvalordeterminadoporETS,apesardelafaltadeconsensoenladefinicióndeesteconceptomultidimensionalqueintegraademásdelbeneficioterapéutico

(e.g. curativo,paliativo, retrasar laprogresión)otrasconsideracionescomoefectividad, costes,CVRS, beneficios emocionales, psicológicos y monetarios, mejoras en la productividad,

innovación tecnológica,etc. [603].Enúltima instancia,elvalordeunanueva tecnologíapuederepresentar o cuantificar indirectamente por lo que los agentes implicados en la compra

(financiador,prescriptor,paciente)estándispuestosarenunciarparaadquirirla, reconociendolalimitaciónderecursosparafinanciarlaensistemasconpresupuestoscerrados,i.e.elcostede

oportunidad expresado en términos de salud o monetarios. Mientras que para paciente yprescriptorelvalorseasociaa losresultadossanitarios independientementede loscostes, losfinanciadoresevalúanelvalordesde laperspectivaderentabilidadyeficienciadedistribución

de recursos limitados. Desde la perspectiva social, difícil de reconciliar con la del pacienteindividual, el valor es un concepto poblacional que integra beneficios globales y costes. En el

enfoque VBP destacan como principales consideraciones metodológicas la definición de lasunidades de valor relacionadas con la salud (e.g. gravedad, necesidad médica insatisfecha,

carácter innovador) yno sanitarias, la complejidaddemedir, valorar e integrar losdiferenteselementosenunaúnicamedidacomúnqueresulteenunprecioconcreto,considerandoelcoste

de oportunidad [604] [605] [606] [603] [607] [589]. Es complejo definir operativamente unaforma válida de estimar el impacto de una nueva tecnología sanitaria [506], en particular de

MOPs (Tabla 46), y el valor percibido se diferencia dependiendo de la perspectiva adoptada(socialvs.serviciosdesalud),ycontexto(sanitario,social, industrial,económico,etc.),ademásdefactorescomolaincertidumbreylimitacionesdelaevidenciaclínicayeconómica[607][608].

Asimismo,dadoqueelprecioserelacionaconelvolumendeventaseimpactopresupuestario,esimportante considerar el abanico de combinaciones de precios y volúmenes para diferentes

indicacionesyestratificacionespotenciales[609].

Aunque el VBP no constituye un mecanismo de contención de costes, reducción de preciosinasequibles ni de estimular la I+D del sector farmacéutico local, este enfoque está ganando

impulsocomoalternativaalareferenciaexterna,yaqueproporcionaincentivosalainnovaciónpara la industria global y la oportunidad a los pagadores y consumidores de señalizar

explícitamente a través de la disposición a pagar su preferencia por ciertos desarrollos,indicaciones, tipos de producto, magnitud de efecto clínico etc. La Organización para laCooperaciónyelDesarrolloEconómicos(OCDE)evaluórecientementeelpapeldeelementosde

VBPenvariospaísesdelaUE,incluyendoFrancia,Italia,yReinoUnido,concluyendoqueapesardequetodosintegranlaevaluacióndelvalorañadido(REA,gradodeinnovación),nosiemprelo

incluyenexplícitamenteen laspolíticasdeP&R[605].ElReinoUnidopreveía implementaren2014unsistemadefijacióndepreciosbasadoenVBPparareemplazarelPharmaceuticalPrice

RegulationScheme (PPRS) vigente desde hace 50 años, aunque finalmente la decisión se hapospuesto[610].Dadalalimitadaadopcióninternacionalhastalafechadeenfoquesdefijación

de precios basados en el valor como criterio principal (e.g. Suecia, Canadá y Australia), suspotencialesventajassederivandelateoríaeconómicaydeinferenciaspormodelización.

180

Tabla46ElementosparadefinirelvaloryposibleaplicaciónaMOPs

Criterios PosibleaplicaciónaMOPs

Resultadossalud(individual/poblacional) eficacia

indicación,subgrupoclínicoycontexto seguridad

Subgrupoestratomolecular PFS,OS,CVRS(ORR&DoR) incidenciaygravedadEAsmenorque

quimioterapia;¿impactotoxicidadcrónicadelMOP?monoterapia

Otrosbeneficiosensaludparapaciente,cuidadores,población menorincertidumbre(e.g.diagnóstico)

abordanecesidadesmédicasinsatisfechas,

amplíaarsenalterapéutico

menorcargadelcuidador mejoraccesoaserviciossanitarios,mayor

equidad

valueofknowing:mejoradherenciapor

percepcióndepersonalización ORR,DoRenúltimaslíneasdetratamiento,

diferentesmecanismosdeacciónparacontrarrestarresistencias

cuestionable‐MOPoralvs.quimio? cuestionable

Beneficiosparaelsistemasanitario costenetoporpacienteinferior impactopresupuestarioinferior costoshundidosoperacionales economíasdeescalaodealcance facilidaddeincorporarlatecnologíaenel

sistema(ydesinversiónfutura) mejorascadenaadmin/distribución

¿necesidaddereconsiderarETS? no incierto(agregado,usoofflabel) costescribado infraestructura,cribadomultiplex creciente,progresotecnológicocribado

no

Impactoenotrasáreas inversiónglobalylocalenI+D costesotrasáreasdegobierno aceptaciónpolítica impactosocial

investigaciónbásicadianas,patentes,IVD formación impulsopolíticoMP percepcióndepersonalización

Fuente:elaboraciónpropiaapartirde[571][607]Entre las potenciales ventajas teóricas destacan la incentivaciónde la innovación socialmentedeseada en las áreas terapéuticas de necesidades médicas no insatisfechas, la reducción de

demorasenelaccesoasociadasalusodeestrategiasdereferenciaexterna,y la integracióndeobjetivos políticos en el complejo y delicado equilibrio entre la necesidad de incentivar el

desarrollo de terapias y diagnósticos innovadores (eficiencia dinámica) frente a lasresponsabilidadessocialesfiduciariasdesostenibilidaddelsistemasanitario(eficienciaestática

acortoplazo)[611][603].UnadelasprincipalescríticasalenfoqueVBPenmarcosdedecisiónbasadosprincipalmenteenelC/Eesqueelusodeunumbralexplícitoincentivaalosfabricantes

afijarelprecioparaelqueelICERcoincideconelumbralmáximo.BarrerasalaimplementacióndelVBPsonelusogeneralizadodepreciosdereferenciaexternayelcomercioparalelo,queen

elmarconormativode laUEde libre circulacióndemercancías permite ladistribucióndeunproductoadquiridoenunEstadomiembrodebajoprecioenotrodondetieneunpreciosuperior[612].OtrosretosrelevantesparalosMOPssonladefinicióndecriteriosválidosparaestablecer

elvalorfrentealadiferenciaciónartificial(e.g.silainnovaciónperseconstituyeunamétricadelvalor) (Tabla 46), la necesidad de llevar a cabo evaluaciones expost con precios dinámicos,

introduciendo una compleja dinámica de precios, en particular con indicaciones en diferentestipostumoralespara losqueelvalorpercibidodeunmismoMOPpuedeserheterogéneo(e.g.

trastuzumabencáncerdemamaygástricoHER2+)[540].

181

Preciosdinámicos

La mayor parte de antineoplásicos se desarrollan secuencialmente para varias indicacionesterapéuticas dentro del mismo tipo tumoral anatómico‐histológico, en diferentes líneas de

tratamiento,oenvariostipostumorales.Inclusoparauntipotumoraldado,elB/Rpuedevariarsegún los subgruposo estratosdefinidosporunbiomarcadorpredictivo. La estrategiade I+Dmás frecuente es orientar el desarrollo inicial a ensayos clínicos más cortos y eficientes en

pacientesmetastásicospre‐tratados,yposteriormenteextendereldesarrolloalíneasinicialesdetratamiento o a su uso adyuvante post‐quirúrgico. Enmuchos casos la aprobación inicial y el

P&Rsebasanenlaeficaciamodestaenestadiosavanzados,mientrasqueelverdaderobeneficioterapéuticodelMOP seobserva en ensayos clínicos subsiguientes en estadiosmás tempranos

donde puede llegar a aumentar las tasas de curación. En estos casos, el precio inicial norepresentaelvalorterapéuticoqueelmedicamentopuedeaportarposteriormenteendiferentes

estadios o indicaciones terapéuticas, y puede resultar en un uso ineficiente en ausencia deflexibilidad en la fijación de precios para incorporar la evidencia emergente [56] [613]. NICE

anunció en el contexto del futuro VBP la posibilidad de evaluación dinámica y flexible quepermitiría a los fabricantes ajustar el precio en respuesta a evidencia emergente (datosconfirmatorios,nuevasindicacionesterapéuticas,etc.)queafectealvalorterapéuticopercibido

del producto a lo largo de su ciclo de vida [604] [614]. Como alternativas a la complejidadoperacionaldelospreciosdinámicos,sehansugeridootrotipodeincentivos,comolaextensión

delperiododeexclusividaddedatosderegistro(análogamentealarecompensaenlalegislacióneuropea de +1 año por una indicación adicional), aunque considerando competidores

emergentes y el rendimiento económico decreciente a lo largo del ciclo de vida del productoalgunosautorescuestionansuefectividad[29].

4.2.4

Enelma

oncologaportadtendenc

combinaporpaci

escaladadiferenc

terapéuta terapi

tratamieconprec

progresiTabla47

Costemesimplificagubernam

Estrategia

arcodelam

ía,conunfeo (en ORR,ciasrecurren

acionespuedienteparad

adepreciosciación en t

tico.Lospreias dirigidas

entoshormociossuperior

ióntumoral

7Costedetr

nsualdeantinadabasadaenmentalreflejan

asindustri

muydiscutida

enómenogenPFS, OS) y

ntes(Tabla4

denresultardabrafenib+

parame‐tootérminos de

ciosexorbitas no estratif

onalesdenueresa60.000

acumulaun

ratamientoy

neoplásicossellamedianadenlaestrategiai

iales

aestrategiad

neralaunafel coste de47),conobs

renuncostetrametinib

osenlamisme evidencia

antesnosóloficadas en ti

evageneraciUSDporpac

elevadocost

beneficioclí

leccionados,siPFSenelensaindustrial,den

defijaciónd

faltadecorrel tratamienservacioness

eextremadaenmelanom

maclasetermás sólida

oafectanaMipos tumora

iónabiraterociente.Ladu

teagregado

ínicoincrem

inconsiderarayopivotal.Prenuevosantineo

epreciosde

relaciónentrto por paciesimilaresae

amenteelevamaBRAFm(

rapéuticapara (OS) o m

MOPsenindiales de muy

onayenzaluturaciónprolo

(e.g.>18me

mentaldeant

IVDparaMOPeciosenEEUU,oplásicosautor

laindustria

reelvalor/ente, destacestudiosreci

ado, e.g. aprosinresultado

receser indeagnitud sup

cacionesnicy alta preval

tamidaencáongadadeltr

esespertuzum

ineoplásicos

Ps,administrac,quedadalafarizadosenlosú

afarmacéutic

beneficioclcan una seriientes [615]

ox.200.000oscurativos

ependienteperior de e

cho,sinotamlencia, como

áncerdepróratamientoh

mab).

s

ciónetc.estimaltadeinterveúltimos5años

182

caen

ínicoie de.Las

USDs).La

de lafecto

mbiéno los

stata,hasta

maciónencións.

183

4.3 Financiación

Apesardelaampliadiversidaddemarcosnormativos,procesos,transparencia,plazosefectivosy criterios de los diferentes sistemas nacionales de negociación del reembolso, hay algunas

característicascomunesalamayorpartedepaísesdelaUE,comoelusodelaETScomocriteriodedecisión y la inclusión en listas positivas demedicamentos financiados con cargo a fondos

públicos.ElimpactodelaETSenlatomadedecisionesdeP&Rnoestáfaltodecontroversia,yaquepuede retrasar significativamente o incluso impedir la entrada en elmercadodeunMOP

tras su aprobación por las agencias regulatorias. Las consecuencias de esta ‘cuarta barrera’(fourthhurdle)paraelaccesoefectivo,quegeneraimportantesdesigualdadesenlavelocidadde

acceso o disponibilidad efectiva de MOPs entre diferentes Estados miembros de la UE, handesencadenado fuertes críticas por parte de profesionales sanitarios y organizaciones depacientes, dirigidas asimismo a la falta de transparencia de las negociaciones de P&R. En el

marco de la MPE, la aplicación preponderante de criterios de C/E con evidente enfoqueutilitaristapoblacionalpodríaconstituirunabarrerasistemáticaalaccesoaMOPs[616][56].

4.3.1 Procedimientoydemorasenelacceso

El mecanismo de iniciación de las negociaciones de P&R y/o ETS para MOPs de nueva

aprobación regulatoria (y coDx en caso de que sólo se disponga de IVDs comerciales) puedeafectarconsiderablementealtiempodeaccesoefectivo.Elprocedimientopuedeseriniciadopor

solicitud motivada de diferentes partes interesadas como pagadores (e.g. organismogubernamental, aseguradoras), proveedores sanitarios (e.g. hospitales, sociedades médicas),

industriafarmacéutica,obiendeformaautomáticatraslaautorizaciónregulatoria(e.g.EscociayNoruega).Ensistemasqueaceptanreferenciasmúltiples,laseleccióny/opriorizaciónparala

ETS sigue criterios establecidos (e.g. relevancia clínica, riesgos y costespara elG‐BAalemán).Generalmenteexisteunaestructuraestándardepresentacióndeinformesenelexpedientealaque debe adherirse el solicitante, así como directrices, algunas aceptadas internacionalmente,

sobrerequisitosdeevidenciaymétodosparasusíntesisyanálisis.Losinformessonexaminadospor un organismo independiente o un comité de evaluación científico‐técnicomultidisciplinar

especializado,cuyacomposiciónvaríadependiendodecadasistema,perosuelesercontarconrepresentación de pagadores, administraciones sanitarias, aseguradoras, profesionales

sanitarios,académicos, industria farmacéuticayocasionalmentepacientes.Generalmente tienecarácter consultivo, y emite recomendaciones no vinculantes como apoyo a la decisión de

cobertura.Aunque el objetivo comúnes formular undictamenacercade la rentabilidadde latecnología, suvalor terapéuticoañadidoy/o si representaunusoeficientede los recursos, su

enfoque metodológico y criterios de evaluación pueden variar considerablemente. Lasdecisiones de P&R generalmente dependen del Ministerio de Sanidad a nivel central, y lamayoríadesistemasintegrantambiénlasnegociacionesdeprecio,dadasurepercusióndirecta

sobreelC/Eeimpactopresupuestario.

Aunque laDirectiva de Transparencia estipula que los plazos de fijación de P&R no deberíanexceder180días[550],enlaprácticaeltiempoentrelaautorizacióncentralizadaporlaECyla

decisión nacional de reembolso que permite la entrada efectiva en el mercado varíaampliamente en cada país. En Alemania, los MOPs son automáticamente elegibles para el

reembolso tras su aprobación regulatoria, mientras que en Francia el promedio del retrasosuperaunaño, aunqueexistenvías rápidasdeaccesoparaMHsyoncológicos sinalternativas

terapéutcomunic

el accesadiciona

finalizacestrateg

referencUnidoy

FDAy4otorgad

autorizadiferenc

Figura3

Tiempoepara16m

4.3.2

Enlama

presupuganado

sistemasMHs. Co

financiasistemát

denuevpartede

explícitoreembolque sea

ticas satisfacaciónalain

so efectivoalesa losaso

cióndelosengia de lanzam

cias externasyEEUU,apa

6enlaUE,ro una reco

aciónporlaEciassignifica

34Plazosde

entreladecisiómedicamentos

Metodolog

ayoríadesis

uestarioaúnimportancia

s, salvo en con la notab

ción públicaticodeumbr

vosmedicamejurisdiccion

os, pero la dlso,siemprean consisten

actorias (secntegraciónde

a nuevasociadosa la

nsayosclínicmiento de la

s de precioartirdeuna

revelóquemomendación

ECyladecistivasentret

autorización

óndeautorizaoncológicosde

gíaycriter

temas,laeva

noconstituyaenlosúltim

circunstancile excepción

a de tecnoloralesdeC/E

mentosnoesnesqueutiliz

disposiciónqueexistau

ntes con el v

cción 4.6). UelaETSenla

terapias onevaluación

cospivotalesa industria f

[600]. Un amuestrade

mientrasquepositiva al

ióndefinancerapiasdirig

ncentralydi

cióncentralizaerecienteapro

rios

aluaciónexp

yeuncriterimosañosyco

as excepcionn del NICE

ogías sanitarEcomocriter

frecuenteezancriterios

a pagar pueunciertograverdadero c

Una de lasasdecisione

ncológicas pregulatoria

s[579],aunqfarmacéutica

nálisis comp59antineop

enEEUUtodl 39%, con

ciacióndecagidasyquim

ictamendeE

adaylarecomobación2011‐

plícitadecrit

odedecisióonstituyeun

nales comobritánico, q

rias cuyo ICErioprincipal

enelmarcoseconómico

ede estar imadodecohercoste de op

principalessdeP&Res

prometedoraqueyasupe

quelasdemoa orientada

parativo delplásicosapro

dosestaban una media

asi26mesesioterapéutic

ETSy/oP&R

mendacióndeE2013(meses).

terioseconóm

nformalparnrequisitod

ausencia deque recomie

ER no superlenlatoma

normativodsdedecisión

mplícita enrencia,loquortunidad [

críticas dequepueded

as, resultanranunoad

orasdependa mitigar el

acceso efecobadosen2

financiados,ana del int

s(783días,Rcos[496].

nacional

ETSy/odecisióFuente:elabo

micoscomo

ralafijacióndeevidencia

e alternativaenda como

re 30.000GBdedecision

depaísesdennohandec

las decisionenoimplica617] [618]

e los mediodemoraraún

ndo en retrdosañosdes

dentambiénl impacto d

ctivo en el R2004‐2008p

,NICEsólohtervalo entr

RIC170días

ónnacionaldeoraciónpropia.

elC/Eoimp

deP&R,perencasitodo

as terapéuticregla gener

BP/AVAC, elnesdereemb

laUE.Lamclaradoumb

nes históricaanecesariam[619] [620]

184

s denmás

rasosde la

delae las

Reinoor la

habíare la

),sin

eP&R.

pacto

rohaoslos

cas oral la

l usobolso

mayorrales

as demente]. En

185

sistemas cuyas decisiones no hacen referencia explícita al ICER ni a otro criterio sistemáticoestandarizado, los enfoques operativos de los conceptos de valor o rentabilidad son menos

transparentes, con conclusiones vagas acerca del coste razonable en relación con el valorterapéutico[621].

La definición de umbrales explícitos que reflejen la disposición a pagar máxima por el valor

terapéuticoañadido,i.e.elcostemáximoparaalcanzarunaunidaddeefectividadestandarizadacomoelAVAC,esunaspectopolíticamentesensibleenelcontextodelasrestriccionesdeacceso

a medicamentos oncológicos. Sus defensores argumentan en favor de su simplicidad deaplicación, aparente objetividad, transparencia, consistencia y previsibilidadde las decisiones,

apoyadasen laexpresiónnuméricade losresultadosdelanálisisdeC/Eyen laposibilidaddeestandarización metodológica de su cálculo. Sostienen que no están concebidos comoinstrumentos de contención de costes, sino de optimización de distribución de recursos para

maximizarlosresultadosdesaludanivelpoblacionalconunpresupuestocerradoenelsistemasanitario público (eficiencia estática), y que indirectamente tienen un efecto positivo

incentivando inversiones e innovación futuras, al señalizar a la industria farmacéutica elpotencialVANdeunproyectode I+D, loque lepermitealinear suestrategiacon losobjetivos

sanitarios públicos (eficiencia dinámica) [622] [623] [624] [564]. El análisis sistemático detablasdeC/Ehademostradosuutilidadenlatomadedecisionesdefinanciación,yaquepermite

la comparación entre tecnologías y áreas terapéuticas diversas para el establecimiento deprioridades en la asignación de recursos [625]. Por otra parte, se ha postulado que el uso de

umbrales de rentabilidad explícitos podría incluso resultar en un incremento generalizado depreciosdemedicamentosinnovadores,yaquelaindustriatiendeaproponerelpreciomáximopara el que el C/E aún se ajusta al umbral [626]. Las críticas conceptuales se refieren a

limitaciones metodológicas inherentes y sesgos metodológicos, tales como su aplicabilidadrestringida a aquellas indicaciones para las que existan opciones terapéuticas o la

discontinuidaddelICERcuandoladiferenciaenefectividadesmínima,alaadecuacióndelAVACcomomedidaderesultadosdesaludenelcontextooncológico[565][627],aqueaumentanaún

máslaincertidumbreenlosresultadosdelanálisisdeC/E,oalacomplejidaddelaestimacióndela utilidad investigada empíricamentepormétodos como el trade‐off [628] [629] [630] [631].

Incluso dentro delmismo contexto delNHS británico, asumiendo homogeneidad de precios yusoderecursos,sehaobservadounamarcadavariabilidadenlasestimacionesdelICERusando

directricesmetodológicassimilares[632],e.g.entreNICEySMC(Tabla49).Ladefinicióndelumbralpuedevariar segúnel entorno,prioridades sanitariasy capacidadde

pago [566], y la OMS ha recomendado integrar el contexto socioeconómico, considerandorentablesintervencionescuyoICERnosupere3veceselproductointeriorbruto(PIB)percápita

del país ajustado por la paridad del poder adquisitivo [633], lo que se ha combinadorecientemente con modelado farmacoeconómico en propuestas teóricas de VBP de

medicamentosoncológicos[634].Asumiendounpresupuestofijoglobaldelsistemasanitario,elusodeunumbralestáticoimplicaquefinanciarunanuevatecnologíaconllevanecesariamenteal

desplazamiento de otras intervenciones (i.e. a un coste de oportunidad). Sin embargo, losumbrales de C/E carecen de base empírica fiable y no necesariamente constituyen un reflejoadecuado de los costes de oportunidad reales en el sistema sanitario [635] [636]. Se han

efectuado estudios empíricos sistemáticos para estimar umbrales de rentabilidad adecuados,cuantificandoloscostesdeoportunidaddelasdecisionesrealesdeasignaciónderecursos[637]

oestimandolaspreferenciasdevoluntaddepago[638].

186

Otrodelosproblemasqueplantealaadopcióndelaeficienciacomocriterioúnicodedecisión,

enparticularasociadaaumbralesestáticosdevoluntaddepago,esquelimitalaflexibilidadparaindividualizar las decisiones incorporando consideraciones adicionales dependiendo del

contexto, y para responder a cambios en la coyuntura económica y en las prioridades de lasociedad. La arbitrariedad del juicio colectivo que determina los umbrales explícitos ha sido

fuertemente criticada en debates públicos sobre la voluntad de pago de la sociedad,particularmenteenelcontextodeenfermedadesoncológicasoraras[639].Lamedidaenquelos

diferentesfactorescomolaeficaciarelativa,elvalorterapéutico, lararezadelaenfermedad,laequidad, las necesidades de colectivos específicos de pacientes o los objetivos políticos de

apoyarlainnovaciónyeldesarrolloindustrialdeberíaninfluirenlatomadedecisioneshasidoobjetodedebatescontrovertidosenelmarcodelastensionesentreeficienciayequidad[640].Enelmarcodelasdiscusionesdeequidad,sehaplanteadolapertinenciadeponderarelumbral

deC/EolosAVACsegúnlaspreferenciassociales,característicasdelospacientes(e.g.gravedad,prevalencia, edad, estadio terminal) y valores más amplios de la sociedad, para justificar la

adopcióndetecnologíascuyoICERsuperaelumbralconvencional[641].Algunossistemashanadoptado formalmente criterios que cualifican casos excepcionales (e.g. oncológicos deúltima

línea, MHs, terapias que prolongan la supervivencia en pacientes terminales) en los que,atendiendoapreferenciassocialesdesolidaridadoprincipioséticoscomolaregladelrescate,se

considera apropiado desviarse de las expectativas generales de rentabilidad y eficiencia. LaadaptacióndecriteriosalaMPEenoncologíasediscuteenlasección4.4.1.

4.3.3 Incertidumbreyacuerdosdeentradagestionada

EnlaETSydecisionesdeP&RdeunMOPycoDx,laestimacióndesuvalorterapéuticoeimpacto

sanitario es compleja, debido al mayor nivel de incertidumbre asociada a la evidencia pre‐autorizaciónenlosensayosderegistrodelMOP,particularmentelimitadaporlasrestriccionesprácticaseneldesarrolloclínicoenestratosmolecularesdebajaprevalenciaylapresiónsocial

para acelerar el acceso de antineoplásicos prometedores al mercado. La metodologíaconvencionaldeETSrequierecomplejasextrapolacionesapartirderesultadosprovisionalesen

variables de eficacia subrogadas (e.g. de mediana PFS a media de OS) y enfoques demodelizaciónparaestablecerproyeccionesalargoplazodesuefectividadencondicionesdeuso

pragmáticoenlaprácticaclínica.Lavalidezexternaenlaextrapolaciónpuedesercuestionable,especialmentecuandolamagnituddelefectoterapéuticoencondicionesidealestienemarginal

relevanciaclínica,porloqueesnecesarioverificarlosresultadosenestudiospost‐autorizaciónconseguimientoprolongado,yaportarestudioscomplementariosparaexploraroconfirmarel

B/R en subgrupos importantes (e.g. pacientes ancianos, con comorbilidades, etc.) excluidossistemáticamenteoapenasrepresentadosenlosensayosderegistro[56].

Los medicamentos con autorización condicional (sección 3.1.2) constituyen un grupo departicularinterésenrelaciónconlaincertidumbre.EnlaUEsólo13antineoplásicos,incluyendo

5MOPs,hanrecibidounaCMAentre2006y2014(Tabla48),loquecorrespondeamenosdel25%de las autorizaciones iniciales de oncológicos en el mismo periodo. Se aprecia una amplia

heterogeneidadensuvalorterapéuticoañadido,ysehallegadoaespecularqueelusodelaCMAsehaenfocadoencasosconcontrovertidoB/Rcomoformadeimponerobligacionesespecíficas,

enlugardesuobjetivopolíticoinicialdeacelerarelaccesoamedicamentosmuyprometedores(Escher2014)[443].EnelcasodeNICEdestacanlasimportantesdemoras(rango6–49m),el

187

altoporcentajederecomendacionesnegativas(50%)porC/Edesfavorable,yelhechodeque5tecnologíasnoseseleccionaroninicialmenteparaelprogramadeETS,loquesugiereunafaltade

sinergiaentre los instrumentos regulatoriosdeacceso temprano (asumiendoquehayasidoelobjetivorealdelusoefectivodelaCMA)ylosmecanismosdeETS.LosresultadosdelaETSpor

HASsugierenasimismounapercepcióngeneraldevalorterapéuticoañadidomodesto,consolo2medicamentos(sunitinib/GISTyeverolimus/SEGA)alcanzandounbeneficioimportante(nivel

ASMRII).EnAlemania,G‐BAsóloreconocecomoconsiderable(beträchtlich,nivel2)elbeneficioterapéutico del MOP crizotinib en cáncer de pulmón ALK+, al igual que AIFA en Italia, que

autorizósureembolsoprovisionalbajolaLey648/96casidosañosantesdeladecisiónformalde P&R, demorada 29 meses desde la autorización debido principalmente al alto precio

solicitado.EstocontrastaconlarecomendaciónnegativadelNICEbasadaenelC/Edesfavorableestimadoen100.000GBP/AVAC,apesardequecumplíaformalmenteconloscriteriosde‘end‐of‐lifetreatments’einnovaciónterapéutica.

188

Tabla48Autorizacionescondicionales:evidenciayresultadodeETS/P&RenUE4

ResultadoETS/P&R TiempodesdeCMA (m)

Medicamento

Indicaciónlínea

Ensayopivotal– diseño (N)Resultadosprincipaleseficacia(IC95%;p)

ACEU 1NICE 2GBA 3HAS 4AIFA NICE GBA HAS AIFA

sunitinib(Sutent)

GIST2Lmono

fase3ECADbCvsBSC(312)PFS6.25vs1.46m‐ HR0.33(0.23‐0.47;<0.01)

Jul06S R R II R 32 n/a 2 4

RCC2Lmono

2xfase2brazoúnico (106,63)ORR25.5%(17.5‐34.9)

Jul06S R R III R 37 n/a 2 4

panitumumab*(Vectibix)

CRCKRASwt2L+mono

fase3ECAO‐LvsBSC(463)PFS8vs7.3m‐HR0.54(0.44‐0.66;<0.01)

Dec07S NO R V R 49 n/a 5 12

lapatinib*(Tyverb)

mama HER2+2Lconquimio

fase3ECAO‐Ladd‐on acapecitabina(399)PFS6.23vs4.26m‐ HR0.57(0.43‐0.77;≤0.01)

Jun08S S R III R n/a n/a 1 11

ofatumumab(Arzerra)

CLL3Lmono

fase2brazoúnico (154)ORR58%(IC99% 40‐74)

Apr10S NO R V R 6 n/a 6 13

pazopanib(Votrient)

RCC1Lmono

fase3ECADbCvsBSC(435)PFS9.2vs4.2m‐HR0.46(0.34‐0.62;≤0.001)

Jun10S R R NO R 8 n/a 8 11

everolimus(Votubia)

SEGAped1Lmono

fase2brazoúnico (28)Vol0.93vs1.74cm3(0.4‐1.2;<0.001) Sep11 n/a R II n/a n/a n/a 4 n/a

vandetanib(Caprelsa)

tiroides,MTC1Lmono

fase3ECADbCvsBSC2:1(331)PFS30.5vs19.3mHR0.46(0.31‐0.69;<0.01) Feb12 n/a 3 IV R n/a 7 4 16

pixantrona(Pixuvri)

DLBCL2Lmono

fase3ECAO‐LvsBSC(140)CR20vs5.7%(3.5‐25.1;0.021)

May12 R 5 n/a NO 22 12 n/a [14]

crizotinib*(Xalkori)

pulmónALK+2Lmono

fase1+fase3ECAvsquimio(125,318)PFS7.7vs3m–HR0.49(0.37‐0.64;≤0.01) Oct12 NO 2/5b III R 10 6 17 29/5*

brentuximabvedotin*(Adcetris)

ALCLCD30+2Lmono

fase2brazoúnico (58)ORR75%,CR33%,DoR6.7m Oct12 n/a 4 III R n/a 7 4 20/0*

HodgkinCD30+3Lmono

fase2brazoúnico (102)ORR86%,CR59%,DoR13.2m Oct12 n/a 4 III R exp44 7 4 20/0*

bosutinib*(Bosulif)

CMLPh+2L+mono

fase2brazoúnico (4cohortes,502)MCyRCP2L53.4%(47.2‐59.5),3L27%(19‐36)

Mar13 NO 4 V R 7 7 11 18

vismodegib(Erivedge)

basocelularmet.1Lmono

fase2brazoúnico(2cohortes,104)ORR30.3%(15.6‐48.2),42.9%(30.5‐56.0)

Jul13 n/a 3/5b IV R n/a 7 5 20

cabozantinib(Cometriq)

tiroides1Lmono

fase3ECADbC vsBSC2:1(330)PFS11.2vs4m‐ HR0.28(0.19‐0.4;≤0.01)

Mar14 n/a 3 IV ? n/a 10 8 n/a

*negrita=MOPs.AC=autorizacióndecomercialización;BSC=bestsupportivecare;DbC=dobleciego;HR=hazardratio;O‐L=open‐label;SEGA=subependymalgiantcellastrocytoma; S‘switch’aautorizaciónconvencional.1NICE(NationalInstituteforCareExcellence):NR=norecomendado;R=recomendadoenlíneaconautorización;S=suspensióndelprocedimiento.2G‐BA(GemeinsamerBundesausschuss)categoríadebeneficioadicional(desde2011):2=considerable;3=menor;4=nocuantificable;5=nodemostrado;inferioraterapiadisponible[6],bdiferentessubpoblaciones/líneas.3HAS(HauteAutoritédeSanté)ASMR(AméliorationduServiceMédicalRendu)categoría:I=mayor,II=importante,III=moderado,IV=mínimo,V=ausencia.4AIFA(AgenziaItalianadelFarmaco):SI=reembolsadoparausohospitalario[categoríaH],NO=noreembolsado[categoríaC]*reembolsobajoLey648/96antesdeladecisiónformaldeP&R.Fuente:elaboraciónpropia[439],datosconsultados15Sept2015.

189

Aunque el impacto presupuestario no es un criterio explícito en muchos sistemas, losfinanciadores son cada vez más sensibles a la incertidumbre asociada al volumen de ventas

(independientedelarentabilidadoC/Edelaintervenciónaniveldelpacienteindividual),quepuedegenerarpresionesfiscalesimprevistasconunimportantecostedeoportunidadasociado

enelcasodepresupuestossanitarioscerrados.Almargendelprecio,factoresdeterminantesdelgastoagregadoincluyenladosis/posologíayduracióndeltratamiento,sielnuevotratamiento

se añade (add‐on) o sustituye al estándar, y el tamaño real de la población elegible paraindicaciones autorizadas, que muchas veces contrasta con las previsiones en los modelos

(sección 4.4.1). En el caso de MOPs el impacto puede aumentar considerablemente si seinfravalora la prevalencia del estratomolecular a partir de los datos limitados del ensayo de

registroonosetieneencuentaelusopotencialenotrasindicacionesdeaprobaciónposterior,yelriesgodeusoofflabel[545],queconstituyeunproblemadedimensionespreocupantesenlaeradelamedicinadeprecisión.

EnelcálculodelC/E, losmodelosgeneralmente incluyenprediccionessobre losresultadosde

lasdiferentesestrategiasdiagnostico‐terapéuticasdelusosecuencialdeIVD/coDxyMOP,yloscostes estimados a partir de los datos de utilización de recursos en los ensayos clínicos,

traducidosencosteslocalesparaqueseanrelevantesparalatomadedecisiones.Losdatosdeeficacia/efectividad en el ensayo de registro, la estimación de la utilidad, las premisas del

modeloeconómico,losdiferentesescenariosmodelados,elhorizontetemporalyextrapolaciónalargo plazo, el efecto de líneas sucesivas de tratamiento sobre OS, etc. se asocian a un cierto

grado de incertidumbre, y los análisis de sensibilidad pueden cambiar radicalmente losresultadosyladecisiónfinal[56].Comoejemploilustrativo,NICEestimaparaeltratamientoenprimeralíneadelcáncerderiñónconsunitinibuncostede71.500GBP/AVAC,quesetradujoen

un ICERde4.800 ‐110.000GBP/AVAC frenteal interferónalfa.Otroejemplo ilustrativode lavariabilidad de resultados en función de la metodología farmacoeconómica concreta es la

comparaciónderangosdeICERestimadosporNICEysuhomólogoescocés(SMC),queoperanenelmismomarcoconceptualdeC/E(Tabla49).Estavariabilidadcuestionasilamodelización

económica,enelcontextodelaslimitacioneseincertidumbreinherentesalosdatosclínicosenel contextode laMPE, realmenteofreceuna respuesta inequívoca sobre la rentabilidaddeun

MOP,aplicablecomocriterioprincipaloúnicodedecisiónparasufinanciaciónpública.

Tabla49VariabilidaddelasestimacionesdeC/EdeMOPs‐SMCvs.NICE

MOP/indicación ICERNICE1 ICERSMC1

gefitinib–pulmónEGFRm1L 59.000–72.900 90.700

cetuximab–colorrectalKRASwt 90.000–150.000 27.550–36.650

bosutinib–CMLPh+aceleradaycrónica2L 48.000–89.000 39.100–61.300

lapatinib–mamaHER2+ 59.900–74.000 78.500–93.800

crizotinib‐pulmónALK+ 100.000 50.000–230.000

imatinib‐GISTKITmadyuvante 21.500–87.200 21.000–¿?

1ICER en GBP/AVAC. CML = chronicmyeloid leukaemia; GIST = gastrointestinalstromal tumour; L = línea detratamiento; SMC = ScottishMedicinesConsortium. Elaboración propia a partir de informes de ETS del SMC yNICE.

190

Si las AETS, decisores de P&R y pagadores consideran la modelización inadecuada y/o laevidencia insuficiente, la empresa farmacéutica se plantea la disyuntiva de proceder al

lanzamiento a un precio inferior o retrasarlo y reunir la evidencia necesaria para negociarmejores condicionesdeP&R [585]. En los últimos añoshan surgido fórmulas innovadoras de

distribución de riesgos para hacer frente a la incertidumbre en la introducción en la prácticaclínica de nuevas tecnologías sanitarias de alto coste como los MOPs y evitar demoras en el

acceso,porlasquelosdecisoresdeP&Rpuedentransferirparcialmentealfabricantelosriesgosasociadosalaincertidumbresobreelimpactopresupuestarioysanitario[642].Losmecanismos

de entrada organizada (managed entry schemes) limitan la exposición del pagador, bien confórmulas dirigidas a la cartera de productos como los acuerdos generales para la devolución

parcial de ingresos sobre labasede límites acordadosde ventas, beneficioso crecimientodelgasto, o bien por mecanismos enfocados a productos específicos, que incluyen variasmodalidades(Figura35).Porunaparte,destacan losacuerdosbasadosenresultados,comola

financiaciónasociadaaldesarrollodeevidencia(coveragewithevidencedevelopment,CED), losesquemasdeaccesoalpaciente(patientaccessschemes,PAS), losacuerdosdecomparticiónde

riesgos (risk‐sharingagreements/schemes, RSA/RSS), las fórmulas de financiación condicional(conditionalreimbursement), y lasdegarantíasde resultados (paymentbyresults/performance,

PbR)(ItaliayReinoUnido).Porotraparte,losacuerdosnobasadosenresultadossonesquemaspuramente económicos en los que el fabricante debe reintegrar parte de los beneficios si las

ventassuperanlasprevisionesacordadas,mitigandoasíel impactopresupuestarioe.g.delusofuera de indicación, con tipologías que incluyen acuerdos de precio–volumen (Francia,

Alemania), y los ‘caps’ de gastos, volumen o dosis (e.g. Italia, Reino Unido) [643]. Un análisisrecientemuestraunaumentodelautilizacióndeacuerdosdeentradaorganizadaenlaUEligadoa las crecientes restricciones presupuestarias en la última década, con cerca del 40% en el

acceso a nuevosmedicamentos oncológicos. Las tipologíasmás comunes son los acuerdos deprecio‐volumen(40%), fórmulascongeneracióndeevidencia (29.4%),yprogramasdeacceso

restringido(12.6%)[644].En las estrategias de financiación con desarrollo de evidencia (CED), la cobertura suele estarrestringida almarcode registros y ensayos clínicos prospectivos, incentivando al fabricante acontinuarlainvestigacióndeefectividadyC/Eencondicionespragmáticasdeusoalolargodelafase de comercialización, y fomentando la participación de pacientes en los ensayos. Losacuerdos suelen especificar una re‐evaluación de la evidencia generada para modificar lacoberturaensubgruposespecíficosy/oelniveldereembolso.Destacacomopionerodesde2005el Centre forMedicareyMedicaidServices(CMS)en EEUU [645] [506] [646]. Los acuerdos decompartición de riesgo (RSA/RSS) son contratos confidenciales que desde una perspectivagenérica engloban cualquier tipo de acuerdo que distribuya los riesgos asociados a losresultadossanitarios(e.g.biomarcadorsubrogado,ORR,PFS,CVRS)entrelaspartesimplicadas,de forma que si no se alcanzan unos objetivos pre‐establecidos, el coste total o parcial deltratamiento recae sobre el proveedor [647] [648]. Permiten enfocar la utilización inicial ensubpoblaciones conmejor beneficio o C/E potencial, vinculando la financiación a condicionesclínicasespecíficas,yalmismotiempominimizanelusoofflabelygeneranevidenciaadicionalencondicionesreales[649][650][651][652].Enlosacuerdospayforperformance,elprecioy/onivelde ingresosestá relacionadoconel rendimiento futuroesperadodelproducto,quedebeajustarsealrangopredefinidodeC/E,yencasodenocumplirlosobjetivos,elfabricantepagaelcoste total o parcial del tratamiento. Hasta ahora, estos acuerdos se han aplicadopreferentemente a fármacos oncológicos prometedores pero un importante grado deincertidumbre sobre la eficacia (e.g. autorización condicional) y asociados a un alto coste y

poteeuro

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dimientos

anciaciónpagador

ndicional,pecialista

sionesdeprobadas

ndicacióno, vía de,etc.).En

192

oncología el caso más frecuente es el reembolso excepcional de un medicamento para unaindicación relacionada con la aprobada (e.g. diferente línea de tratamiento, en fase de

investigación clínica) o bien para otro tipo tumoral anatómico‐histológico, en particular si sedisponedeevidenciapreclínicasóliday/oclínicapreliminar,avecesanecdótica,paraapoyarla

plausibilidaddelusoenotrostumoresquecompartanalteracionesmolecularespotencialmentepredictivasderespuestaalfármaco[656][657][658].

Aunqueenprincipioelusofueradeindicacióndeberíarestringirsealmarcodeunensayoclínico,

ensituacionesenquesehanagotadolasalternativasterapéuticasdisponiblesesrelativamentefrecuente.EnEEUUsuponemásdel50%delasprescripcionesoncológicas,alestarreconocido

formalmente(aunquesupromociónporpartedelfabricanteesilegal),ypuedeserreembolsadode acuerdo con el Omnibus Budget Reconciliation Act de 1993, siempre que el tándemmedicamento – indicación haya sido incluido en uno de los compendios aprobados por los

CentersforMedicare&MedicaidServices(CMS)basándoseenlaevaluacióndelaevidenciaenlaliteratura por comités de expertos en colaboración con laAgencyforHealthcareResearchand

Quality(AHRQ) [659] [660]. En EEUU la concesión de una licencia regulatoria específica parauna extensiónde indicacióndeunproducto autorizado, particularmente en indicacionespoco

prevalentes, aporta limitadas ventajas al reembolso efectivo [661], aunque con el exorbitantecoste de nuevos antineoplásicos se ha incrementado el escrutinio de los usos off‐label no

contemplados en guías clínicas establecidas [41] [662]. En la sanidad pública en el contextoeuropeo,losusosofflabeldeMOPsdeprecioaltogeneralmenteselimitanapautasposológicasy

vías de administración no reflejadas en la ficha técnica, y se estima que menos del 10%correspondeaindicacionesalternativas[663][664],paraloquegeneralmenteserequiereunasolicitudpreviasimilaralusocompasivoparagarantizarsureembolso[504].

Elusocompasivoserefieregeneralmentealautilizacióndeunmedicamentoquetodavíanoha

obtenido la autorizaciónde comercialización,peroestá en fasedeevaluación regulatoriao enfasesavanzadasdeinvestigaciónclínica,conresultadosprometedoreseneltratamientodeuna

patología gravemente incapacitante o potencialmente mortal sin alternativas terapéuticasautorizadas [665], aunque la interpretación y mecanismos pueden diferir según el sistema

sanitario [666].Unpaciente individualbajo su responsabilidadpersonalpuede solicitarlo a laautoridadnacionalcompetenteresponsabledelprogramadeusocompasivoestablecidopor la

normativanacionalencadaEstadomiembro,quegeneralmentecoordinaasimismolosregistrosdepacientespararecolectarlaevidencia.EnFranciaexistenprogramasinstitucionalizadosquepermitenelacceso tempranoreembolsadocomolaAutorisationTemporaired'Utilisation(ATU)

durante el periodo de evaluación regulatoria hasta la decisión formal de P&R, y las recientesRecommandations Temporaires d'Utilisation (RTU) por un periodo máximo de 3años para

medicamentos oncológicos no autorizados en indicaciones sin alternativas terapéuticassatisfactorias.Estasfórmulassebasanenuncontratoformalentrelaempresafarmacéuticaylas

autoridades sanitarias que estipula las condiciones de P&R, generalmente precio libre yfinanciacióncompleta,ydefine lasresponsabilidadesdemonitorizacióndeluso,seguimientoy

recolección de evidencia [667]. La FDA contempla programas de expanded access a unmedicamento en fase de investigación para pacientes individuales o de mayor alcance ensituaciones de emergencia de salud pública, así como la solicitud directa al laboratorio

farmacéuticoparapacientes individuales (named‐patientbasis)porelmédicoespecialistabajosuresponsabilidad[662].

193

194

En varios países europeos existenmecanismos de financiación específicos paraMOPsde altocoste en el entorno hospitalario, cuyo objetivo principal es mitigar su impacto sobre el

presupuesto local o regional. En Inglaterra el Cancer Drug Fund se creó en 2011 comomecanismo de financiación adicional al NHS destinada a reembolsar nuevos medicamentos

oncológicosquenohubieransido(aún)recomendadosporelNICE[668](sección4.6.1),yunainiciativa similar del gobierno escoces prevé asignar 21millones de GBP anuales desde 2014

paraMHs(incluyendotumoresraros)norecomendadosformalmenteporelSMC.EnFranciaseha desarrollado una "listeensus" o "no T2A” complementaria a la cobertura de la seguridad

social,quegarantizaunniveldereembolsoentre70‐100%paraMHsyoncológicosdealtocosteexcluidos del sistema DRG, y otra lista de "medicamentos reasignados" para dispensación

hospitalariaapacientesambulatorios(sección4.6.3)[669].EnAlemania, losmedicamentosdealto coste tienen acceso a fondos adicionales, particularmente en el entorno hospitalario(sección4.6.2).

4.4 FactoresdeterminantesdelP&RenMOPs

Losmúltiplesfactoresqueinfluyensobreelpreciodeunmedicamentooncológicoincluyenlos

costes deproducción, la inversión en I+Dpre‐ y post‐comercialización, los precios de agentescomparables,elgradodenovedadoinnovaciónterapéutica,eltamañodelmercado,asícomola

estrategia empresarial del fabricante y las expectativas del mercado financiero [586]. Sinembargo,variosautoresdefiendenquelospreciosdelosmedicamentosnoestándirectamente

relacionados con los recursos invertidos en su I+D, ni con el resto de factores tipificados enanálisisconvencionales,sinoqueenúltimotérminoeslanecesidadmédicacurativaopaliativa,en el contextode las alternativas terapéuticasdisponibles, la quedetermina lapredisposición

por parte del pagador a aceptar el precio propuesto por el laboratorio farmacéutico [71]. Enmercados sin mecanismos de control gubernamental de precio como el estadounidense, se

traduce en el precio de venta efectivo, aunque proveedores de gran volumen y aseguradoraspuedenacordardescuentosconsiderables[670].

En el contexto de MHs, parcialmente extrapolable a MOPs, la industria tiene gran poder de

negociacióndada la faltadealternativas terapéuticas.Unanálisisempíricode los factoresquecondicionanlaestrategiadefijacióndepreciosdeMHsporpartedelaindustriafarmacéuticaen

laUE,basadoenun cuestionarioavarios fabricantes [671], concluyequeelmarconormativonacionalycriteriosusualesdefinanciación(e.g.ETS,umbralesdeC/E)tienenmenorinfluencia.Losfactoresqueinfluyenmássignificativamentesonlaeficaciademostradaenensayosclínicos

y el B/R en comparación con posibles alternativas terapéuticas (así como la disponibilidad ypreciodeéstas),loscostesdeI+Dparacumplirelobjetivobásicodeamortizarlainversión,yla

prevalenciadelaenfermedadoindicaciónconcreta.Factoresconunainfluenciamásmoderadaincluyenlagravedaddelaenfermedad,elpotencialimpactosobreelgastofarmacéuticoregional

onacional, lasdisposiciones legalesaplicablesa la fijacióndeP&Rencadapaís, los incentivoseuropeosrecibidosdurantelafasedeI+D,laspresionespolíticas,lasconsideracioneséticasyde

equidad,elnúmerodeindicacionespotenciales,loscostesdeproducción‐incluyendolamateriaprima‐,yporúltimoaspectosrelativosalacompañíacomosutamaño,carteradeproductosen

desarrollo,gastosgenerales(overheads),lastasasderegistroyloscostesdemarketing.

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ndo en varcación dada,

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lanzamient

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eactualizacióen el caso d

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elacionar el puertessesgos

eo es notablsMOPs,yaqálisissistem

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ión de la sude vida del p

72].EnunmicooB/Rrecéuticaeno

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195

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smo y/o

196

indicaciónsimilares,conobjetodefijarelpreciodelnuevoagenteenunrangosuperior[71].ElcostemensualdecasitodoslosantineoplásicosaprobadosporlaFDAen2012superaba10.000

USD,apesardequelamayoríanohabíandemostradoformalmenteunamejoraestadísticamentesignificativaenlasupervivencia.Lasarduascríticasdelosprofesionalessanitarioshantenidoun

impacto limitado sobre las estrategias de precio de la industria farmacéutica, pero algunasiniciativas institucionales recientes con importante repercusiónmediática han resultado en la

reducciónefectivadelpreciooficial,comoladecisióndeunodelosprincipalescentrosdecáncerdeEEUUdeexcluirdesuformularioelanti‐angiogénicoziv‐aflibercept,cuyoprecioduplicabael

delaalternativabevacizumabapesardenoofrecerventajassignificativasdeeficacia[75].

Tabla50Costesybeneficioencáncerdepulmón

Medicamento Línea DiferenciamOS Coste/AVAC(USD)

pemetrexed 1L NSQ +1.7m 91.000

M NSQ +1.8m 120.000

erlotinib* 1L EGFRm +5m 83.000

2L no‐BM +2m 43.000

M no‐BM +1m 180.000

gefitinib(*) 2L no‐BM +0.5m 47.000

bevacizumab 1L NSQ +1m 300.000

*MOPs. L= líneade tratamiento;M= terapiademantenimiento;mOS=medianade supervivencia;NSQ=noescamo‐celular,histología.C/EestimadoencontextoEEUU.Fuente:adaptadode[56]

UnMOPejemplarparailustrarladinámicadepreciosenlaúltimadécadaesimatinib,elprimerinhibidor de quinasas aprobado contra la proteína fusión oncogénica BCR‐ABL. Su

incuestionable impacto terapéutico establece un nuevo paradigma en el tratamiento de laleucemiamieloidecrónica(CML),conunacronificacióndelaenfermedadincrementandolatasa

desupervivenciaa10añosdel20%hastael85%[71].Supreciodelanzamientoen2001enelmercadoestadounidense erade30.000USDpara el tratamiento anual, basadoen el costedel

estándardetratamiento(interferón)yenunaproyecciónderetornodelainversiónen2añosapartirdeunpotencialdeventasanualesde900millonesdeUSD,considerandolaprevalenciade30.000pacientesdeCMLenEEUU.Dadalaincertidumbresobresusresultadosalargoplazo,el

dramáticoaumentodeprevalencialigadoalacronificacióndelaCMLeradifícildeestimar.Diezañosmástarde,elcosteanualdelimatinibsuperabalos92.000USD,apesardequesumercado

se había expandido al acumular nueve indicaciones terapéuticas nuevas (incluyendo otrasneoplasias hematológicas como ALL Ph+, y tumores sólidos como GIST, etc.), alcanzando un

volumendeventasanualessuperiora5.000millonesdeUSD[672].Imatinibyotrosinhibidoresde BCR‐ABL de segunda (dasatinib, nilotinib) y tercera generación como el recientemente

aprobadoponatinib,conuncosteanualde138.000USD,seconvirtieronenlaclasedeterapiasdirigidas de mayor éxito, con escaladas imparables de precios, aunque con gran variabilidad

internacional (Tabla51) [71]. La recomendaciónpositivadelNICEen2005,apesardequeelICER en las fases crónica, acelerada y blástica (37.000, 38.400 y 49.000 GBP/AVAC,respectivamente)superabaelumbraldeC/Econvencional,sebasóensucapacidadde inducir

respuestas parciales o completas prolongadas en la práctica totalidad de pacientes, en unapatologíaquecarecíapreviamentedealternativasterapéuticaseficaces.

197

Tabla51VariabilidadinternacionalenpreciosdeMOPsparaCML

imatinib nilotinib dasatinib

EEUU 92.000 115.500 123.500

Alemania 54.000 60.000 90.000

ReinoUnido 33.500 33.500 48.500

Francia 40.000 51.500 71.000

Italia 31.000 43.000 54.000

CostedeltratamientoanualenUSD(2013),leucemiamieloideenfasecrónica.Adaptadode[672]

4.4.1 AdaptacionesmetodológicasenlaETSyP&R

ConsiderandolaparticularidiosincrasiadelaMPEenoncología,sehaplanteadoeldebateentreeconomistas de la salud de si tanto los métodos y criterios convencionales de análisis

farmacoeconómicoyETScomolosprocedimientosdeP&RenlamayorpartedepaíseseuropeossonadecuadosparagarantizarelaccesoefectivoalmercadodeMOPsycoDx,osideberíanseradaptados a las particularidades y limitaciones de la MPE y al contexto oncológico, con

importanteslagunasterapéuticasycargadodeconsideracionessociales,éticasyemotivas[673][632]. Algunos expertos en principio no favorecen el desarrollo demetodología específica de

ETS para MOPs y coDx, aunque reconocen que en la práctica se realizan una serie deadaptaciones debido a la baja prevalencia y al contexto oncológico [56]. Los defensores del

excepcionalismode lamedicina personalizada sostienen que representa un cambio radical deparadigma, y que requiere un replanteamiento de la ETS para distanciarse de la perspectiva

poblacional del análisis de C/E, que no capta adecuadamente respuestas diferenciales deindividuos o subgrupos que podrían beneficiarse significativamente de tratamientos con unaparente valor añadido limitado a nivel poblacional. Argumentan que la metodología

convencional de ETS, a pesar de su pretendida objetividad, no contempla dimensionesrelevantes como aspectos innovadores y beneficios más amplios de MOPs y coDx (que

idealmente deberían ser evaluadas conjuntamente como tecnologías co‐dependientes), juiciossociales y consideraciones éticas, limitaciones para el retorno de la inversión derivadas de la

segmentación del mercado, así como la rentabilidad general de la estrategia de MPE, cuyosahorrosa largoplazodebenser capturadosy recompensadosadecuadamenteenelpreciodel

IVD/coDx(sección4.3.2)[17][367].

La evaluación del valor terapéutico y económico añadido de los enfoques estratificados enoncología, para demostrar sus postuladas ventajas frente a abordajes empíricos clásicos entérminosdeC/E,potencial reduccióndelgastosanitarioymejoraen lacalidadde laatención,

plantea importantes retosmetodológicos.Almargendeque losprecios tanelevadosdeMOPsrestringen las posibilidades de ahorro derivadas de la estratificación, los análisis

farmacoeconómicosgeneralmentenocontemplanlageneracióndenuevoscostescuyamagnitudpuede incluso superar los del tratamiento farmacológico, entre los que destacan la

implementacióndeinfraestructuraygastosoperacionalesasociadosalosprogramasdecribadomolecular,particularmenteparaobteneryanalizarperfiles ‘‐ómicos’ integrales,el tratamiento

deefectosadversosespecíficos,oelseguimientodinámicointensivopormarcadoresbiológicos,biopsiaslíquidasydatosdeimagen.ElgradodeincertidumbreacercadelB/RyC/Epuedeser

considerablementemayor si labaja prevalencia del estratomolecular limita la factibilidad deECAs. Se plantean escenarios complejos cuando el ICER varía significativamente dependiendo

198

delcontexto(población,subgrupos,tipodetumor,líneadetratamiento,etc.)(Tabla50)[548].Otro problema importante es el desconocimiento de la historia natural del estratomolecular

definidoporelbiomarcadorpredictivo,esencialparallevaracabocomparacionesindirectasdeefectividadconotrasterapiasdirigidasocitotóxicas,desarrolladasporlogeneralenpoblaciones

noseleccionadasporcriteriosmoleculares,yproyectarestimacionesdelbeneficioclínicoalargoplazo en la población de interés. La falta de datos epidemiológicos y clínicos en la literatura

médica acerca del estrato de interés limita las inferencias de comparaciones indirectas yreferenciashistóricas,yportantolosanálisisdeeficaciayC/Erelativas,teniendoencuentaque

laaberraciónmolecularconcretapuede tenerun fuertecomponentepronóstico favorable(e.g.mutacionesactivadorasdeEGFRencáncerdepulmón)odesfavorable(e.g.HER2encáncerde

mama) que determinan una evolución e incluso respuesta diferencial a terapias dirigidas oquimioterapias (e.g. ORR~50% con quimioterapia 1L en cáncer de pulmón ALK+) encomparaciónconlapoblaciónnoseleccionada[674].Enestesentido,esimportantedestacarla

importancia fundamental de desarrollar registros de pacientes que incorporen perfiladomolecular multiplex amplio del tumor con metodología rigurosamente estandarizada, para

obtener informaciónmuy valiosa acerca de la historia natural y prevalencia real de subtiposmoleculares muy raros definidos por oncogenes driver potencialmente accionables

terapéuticamente(e.g.translocacionesdeNKTRconprevalencia0.1‐1%encáncerdepulmón),paralosquelarealizacióndeECAsderegistroplanteaverdaderosretoslogísticos.

La ETS coordinada de tecnologías co‐dependientes MOP y coDx debe tener en cuenta

consideracionesadicionalesrelativasalavalidezyutilidadclínicadelIVD/coDx,porlogeneralsobre evidencia limitada procedente de estudios metodológicamente inadecuados. Factoresimportantes son la compleja asociación probabilística entre biomarcador predictivo o perfil

molecular y respuesta terapéutica, la prevalencia del biomarcador en el tipo tumoral, elrendimientodelcoDx(e.g.valorespredictivos,sensibilidadyespecificidad, facilidad, rapidezy

costede laprueba) condiferentespuntosde corte, losmétodosanalíticos alternativos, costesadicionalesysecuenciaidóneadelaspruebas(sección4.5.1).

EnloquerespectaalaconsideracióndelasparticularidadesdelcontextooncológicoenlaETSy

P&R, reconociendo las circunstancias diferenciales de los tratamientos paliativos paraenfermedades oncológicas terminales, se han introducido mecanismos de financiación

especiales(e.g.CancerDrugFundenelReinoUnido,sección4.6.1)yadaptacionesmetodológicas.Algunas AETS tienen en cuenta explícitamente el valor social de medicamentos dirigidos acolectivos de pacientes desfavorecidos por falta de alternativas terapéuticas efectivas y/o

desinteréscomercialdelaindustriaensupatología,aplicandocriteriosmenosrestrictivosenlaevaluaciónfarmacoeconómicayconsiderandoumbralesdeC/Esuperiores.Ejemplosincluyenla

reciente directriz del NICE para tratamientos end‐of‐life que prolonguen la supervivencia depacientesenfaseterminal,olapropuestadeseiscriteriosadicionalesalbeneficioclínicoyC/E

quesepretendenintegrarenelmarcodelfuturosistemaVBPenelReinoUnidocomoreflejodelassupuestaspreferenciassociales[675].Inclusoenalgunossistemascuyomarconormativono

contempla disposiciones explícitas para antineoplásicos, se consideran otros criteriosadicionales en la ETS como la rareza, el grado de innovación, la disponibilidad o ausencia detratamientosalternativossatisfactorios,elimpactoglobalenlasaludpública,consideracionesde

equidadysolidaridad,gravedadeimpactodelasintomatologíasobrelaCVRSyautonomíadelpaciente, que motivan una desviación clara de los criterios convencionales de decisión, o la

aceptacióndeunmayorgradodeincertidumbreenlaevidencia[56].

199

LaincorporacióndecriteriosadicionalescomoelvalorsocialenelmarcodelaETSescomplejay

plantea importantes controversias desde el punto de vista teórico, dadas sus implicacioneséticasenlaasignaciónderecursosfinitosenlossistemassanitariosylosdesafíosprácticosensu

implementación [676] [677]. La priorización según la perspectiva social requiere evidenciaempírica robusta para determinar las preferencias, e.g. por métodos deliberativos o

experimentos de elección discreta [678] [679]. Un ejemplo del primero es elCitizen’sCouncilintegradopor30miembrosnoexpertosreunidosporelNICEparasometerlafinanciacióndelos

MHs por el NHS a debate público y aportar mayor transparencia a la toma de decisiones,explorandoelvalorsocialasignadoaparámetroscomogravedad,contextoterminalyrareza.Las

conclusiones revelaron una preferencia a otorgar un estatus privilegiado de financiación(aceptacióndeunpremiumprice)sóloatratamientoscurativosocontextosdegravedadyvalorterapéutico significativo, y no a los que resultan en una prolongación modesta de la

supervivencia[680][473].Laevidenciaempíricadeexperimentosdeeleccióndiscretasobrelaspreferencias sociales en el contexto canadiense [681], noruego [682], y británico en más de

4.000 individuos [683], sugiereque lapoblación encuestadanodefendía el contexto terminal,oncológico y/o rareza o poblaciones desfavorecidasper se (a igualdad de condiciones) como

posiblesjustificacionesdeunaprimadeprecioocondicionesprivilegiadasdefinanciación,peroen cambio se valoraban factores como la gravedad, la ausencia de alternativas terapéuticas y

beneficios sociales más amplios como la reducción de la dependencia de cuidadores. Susconclusionescontrastan,portanto,conlapolíticadelNICEdediscriminaciónpositivadeMHsy

tratamientospaliativos(end‐of‐life),laspremisasdelmodelopropuestodeVBPyaniveldelNHScon el trato preferencial de losmedicamentos oncológicos tras la implementación delCancerDrugFund.ParaintegrarlaspreferenciassocialesmanteniendounmarcogeneraldeETSbasada

enelACE,seplanteanlasalternativasdeponderarlasunidadesderesultadosdesalud(AVAC)por métodos como el ‘person trade‐off’ [684] o la presentación estructurada y discusión

integrada de las diferentes dimensiones, considerar criterios adicionales que reflejenparámetros adicionales de su valor percibido (e.g. análisismulti‐criterio) o bien el ajuste del

umbral de disposición de pago según el contexto clínico específico. La influencia de lascaracterísticasespecíficasde la indicaciónterapéuticasobreelP&R, incluyendo laprevalencia,

sediscuteenlasección4.4.2.

Elusodeumbralesdedisposiciónapagarconvencionalesenelcasode losMOPs,al igualqueparaotrosmedicamentosestratificadosnooncológicosyMHs,resultacontrovertido,dadoqueelICER de la mayoría de los MOPs que se han sometido formalmente a una evaluación

farmacoeconómica por análisis de C/E supera con creces el umbral aceptado explícita oimplícitamenteenlamayoríapaísesqueconsideranelcriterioderentabilidadoeficienciaensus

decisiones de financiación pública de medicamentos. Como ejemplo, en una muestra de 13tándemsMOP/indicación evaluados por el NICE, sólo en 3 (23%) casos el límite inferior del

rango de C/E estimado por el AppraisalCommittee se encontraba por debajo del umbral de30.000GBP/AVACaceptadousualmente(Tabla52).Portanto,sureembolsodifícilmentepuede

justificarsesinreferenciaaconsideracionesadicionales,particularmenteenelcontextopaliativode lamayorpartede tumores sólidosmetastásicos,donde las ganancias en supervivencia songeneralmente muy limitadas. Algunos autores han reconocido la necesidad de políticas de

ETS/reembolsoespecíficasparamedicamentosdebajovolumenenunidadesyaltocostecomoMHsymedicamentosestratificados,queidealmentedeberíanalmismotiemporecompensarla

innovación (alineando objetivos con las políticas de incentivación de I+D de MHs y de

200

investigación básica en cáncer), asegurar unamayor rentabilidad para el sistema de salud, ygarantizar el acceso equitativo y ágil a nuevas terapias eficaces para aquellos subgrupos de

pacientes con mayor probabilidad de obtener beneficio terapéutico. En el caso de MOPs, lacombinación de la diferente percepción científico‐biomédica (personalización), valor social

(oncología) y la baja prevalencia de las patologías diana (estratificación) podría justificar unadesviación de los criterios rutinarios de evaluación, considerando factores adicionales

específicos [322]. Análogamente al estatus de financiación privilegiado de los MHs, lasindicacionesdeMOPssuelenserpatologíasgravessinalternativasterapéuticassatisfactorias,y

aunqueelcosteanualporpacientepuedesermuyalto,el impactodecadaMOPsobreelgastofarmacéuticoglobaleslimitadodebidoalbajonúmerodeafectadosyaladuracióngeneralmente

limitadadeltratamiento[322].Sinembargo,estaargumentaciónescuestionable,ylamagnituddelproblemasehaamplificadoen laúltimadécadadebidoalnúmerocrecientedeMOPs, contratamientoscrónicosalargoplazoenalgunoscasos,yalasprevisionesfuturasconelaugedela

farmacogenómica y lamedicina individualizada, conun potencial impacto presupuestario quepodríallegaraamenazarlasostenibilidaddelaatenciónoncológica.

Tabla52UmbralesdeC/EestimadosporelNICEparaMOPs

MOP Indicación,BM,línea ICER(rango)GBP/AVAC Recom.

imatinib CMLPh+AP,CP 26.000 – 87.000 R

dasatinib CMLPh+AP,CP 43.800– 88.000 R

nilotinib CMLPh+2L 44.000– 104.500 R

bosutinib CMLPh+2L+ 48.000– 89.000 N

lapatinib mamaHER2+2L+ 59.895– 74.000 N

fulvestrant mamaHR+1L+ 35.000 N

gefitinib pulmónEGFRm1L 59.000– 72.900 R

crizotinib pulmónELM‐ALK+2L 100.000 N

vemurafenib melanomaBRAFV600E1L 44.000– 51.800 R

cetuximab colorrectalKRASwt2L+ 90.000– 150.000 N

panitumumab colorrectalKRASwt2L+ 110.000‐ 150.000 N

imatinib GISTKITm2L+ 14.000 – 59.000 R

imatinib GISTKITmadyuvante 21.500 – 87.200 N

Fuente:elaboraciónpropia,basadoenloscorrespondientesinformesdeETSdelNICE.Los críticosde lamedicinapersonalizada cuestionanhastaquépunto la sociedadpuede estar

dispuesta a comprometer la eficienciadel sistema sanitario en términos globales a cambiodegarantizar el acceso a MOPs que no ofrezcan un beneficio terapéutico muy significativo, en

particularbajo la coyunturaeconómicaactualqueha llevadoa la implementacióndemedidasdrásticas de control del creciente gasto farmacéutico en otras áreas terapéuticas. La mayor

disposición de pago por MOPs basándose únicamente en consideraciones de equidad, sin unincremento compensatorio del presupuesto sanitario global, necesariamente implicaría un

ingentecostedeoportunidadenunsistemaconrecursos limitados,yportantorequeriríaunare‐asignaciónderecursosdesdeotrasáreasterapéuticas,paralasquehabríaquereajustar losumbrales [685]. En el contexto de MHs, se ha argumentado en favor de aplicar los

procedimientosycriteriosconvencionales,yaquelabajaprevalenciadelasenfermedadesrarasnojustificanecesariamenteuntratamientoprivilegiadodeMHs(premiumprice)frentealresto

demedicamentos[686].

201

Análisismulti‐criterio

Losenfoquesholísticosdeevaluaciónmultidimensionaldelvalortienenencuentaunconjunto

másampliodeparámetrosqueelbeneficioclínicoycostemonetarioenelACE.Enlosmétodosdeanálisisbasadosenmúltiplescriteriosdedecisión(MultipleCriteriaDecisionAnalysis,MCDA)la inclusión,puntuaciónyponderacióndeparámetros relevantes sebasa en la experienciade

agentes decisores y partes interesadas, para integrar o equilibrar puntos de vistacomplementariosodivergentessobreelvalor,e.g.pormétodosdeliberativos[687][688][689].

ElMCDApermitemedir loselementosdevalorenunidadesnaturalesoescalasconstruidas,ysegúnsuimportanciarelativadecidirsobresuinclusióncualitativa,ycuantitativamentesobreel

peso relativo. El valor agregado puede señalizar la necesidad de reconsiderar el umbral yproporcionar una referencia de valor para considerar lamagnitud de la desviación aceptable.

Para cada tándemdemedicamento‐indicación se diferencian varios grupos de características:carga de la enfermedad (tamaño de la población, gravedad, necesidad clínica insatisfecha,

alternativas terapéuticas), impacto terapéutico (eficacia/efectividad, seguridad/tolerabilidad),nivel de innovación (avance o continuación, clase ATC, spill‐off) y el impacto socioeconómico(beneficiosampliosparasaludpúblicaysociedad,costesdirectoseindirectos)[687].Seasignan

puntuaciones de preferencia o ‘utilidad’ para generar funciones de valor comparables entrediferentes tecnologías y contextos, sepondera cadaunode los criterios según su importancia

relativaenladecisiónfinal,yporúltimosecalculaelvalorglobaldecadaopciónapartirdesuspuntuacionesylosfactoresdeponderacióndelosdominios,sometiendolosresultadosaanálisis

de sensibilidad [688]. En el contexto de MHs, el grupo de trabajo MoCa (Mechanism ofCoordinatedAccess) que incluye representantes de la EC, pacientes, industria farmacéutica y

autoridades competentesnacionales,hapropuesto recientementeun sistemamatricialpara lafijacióndepreciosconposibleaplicaciónaMOPs.Parámetrosincluyenlaprevalenciaagregada

en la UE (número de pacientes 250.000<>25.000<>2.500<), disponibilidad de alternativasterapéuticas, efectividad relativa (incremental, mayor, curativa), tasa de respuesta(>60%<>30%<) y grado de incertidumbre (prometedor pero no documentado; plausible,

inequívoco)[690].

Impactopresupuestario

En la UE, el efecto de la introducción de nuevos fármacos oncológicos sobre el gastofarmacéutico es significativo,muy superior al de otras áreas terapéuticas. Cabe prever que la

tendencia actual continuará a medio‐largo plazo, considerando que la oncología es el áreadominanteenlaI+Dfarmacéutica,conmásde1.000candidatoseninvestigaciónclínica,precios

muysuperioresaotrasáreas terapéuticas,yelconstanteaumentoen la incidenciademuchostipos de cáncer. Esta problemática es particularmente controvertida en relación con la

sustitución progresiva de paradigmas terapéuticos con la creciente adopción de estrategiasestratificadasopersonalizadasbasadaseneluso‘racional’denuevasterapiasdirigidasdemuy

altocoste,frecuentementeofflabelatendiendoahipótesisbiológicasnovalidadas,ensustitucióndeocombinaciónconquimioterapiasclásicasdebajocoste.Enunasituaciónhipotéticaenque

una entidad anatómico‐histológica dada (e.g. cáncer de pulmón no microcítico, NSCLC) sesubdividiese en múltiples subconjuntos/estratos definidos por biomarcadores molecularespredictivos para los que existiesen terapias dirigidas específicas, es plausible asumir que –

independientemente de los resultados clínicos ‐ el coste global del abordaje aumentaría enórdenes de magnitud comparado con la quimioterapia, que constituye el estándar de

202

tratamientoparalamayoríadepacientes,exceptuandotumoresEGFRm(~15%)yALK+(~5%).

LaincertidumbrerelativaalimpactopresupuestariodelosMOPsenelmomentodeladecisióndeP&Resparticularmentepatente,yaqueademásdefactoresclínicosusualesquedeterminan

el tamañode lapoblacióndepacientes teóricamenteelegibles, como laprevalencia/incidenciadelaentidadydelsubgrupodefinidoporlascondicionesestipuladasenlaindicaciónautorizada

y/o reembolsada (e.g. línea de tratamiento, combinación, estado funcional, contraindicacionesetc.), se plantean otros factores adicionales específicos de la MPE que aumentan la

incertidumbre sobre el potencial de ventas. Destacan la estimación de la prevalencia real delbiomarcadorquedefinelaestratificaciónydelgradodeadopciónclínica,queasuvezdepende

tantodelaimplementaciónefectivadelaestrategiadecribadomolecularconelIVD(queactúacomogatekeeperpara laprescripción)comode lapercepcióndeprescriptoresypacientesdelgrado de innovación e incertidumbre (particularmente para MOPs first inclass de costemuy

elevado). Otros factores con impacto incierto sobre el volumen son la duración variable deltratamiento hasta progresión (frente a la certidumbre del número máximo de ciclos con

quimioterapias) y con ajustes dinámicos de dosis, y la previsión de la utilización fuera deindicación (off label), particularmente en otros tipos tumores que compartan la misma

aberraciónmolecularpredictiva.

4.4.2 Indicación

Prevalenciaypotencialdeventas

La estimación del potencial de ventas en volumen/unidades y cuota demercado depende del

tamaño efectivo de la población diana (prevalencia/incidencia de la entidad clínico‐histopatológica y del biomarcador predictivo que define el estrato molecular, criterios de

elegibilidad como línea de tratamiento, estado funcional etc.), la tasa de adopción por losprescriptores(cuotademercado),laposologíayduracióndeltratamiento,etc.Lainfluenciade

lararezadelaentidadclínicaydelsubgrupomolecularsobreelP&Rescompleja,yafectaentreotros parámetros al cálculo de los costes incrementales, a los juicios de valor sociales que

apoyanunestatusdefinanciaciónespecialparaMHs,a la incertidumbresobreefectividadyalretornodelainversión[691].EnelcontextodeMHsnoespecíficamenteoncológicos,evidenciaempírica sugiere una correlación inversa entre prevalencia de la indicación y coste anual del

tratamiento [692] [693], pero la variabilidad de contextos clínicos y efectividad demostradalimita lavalidezde las conclusionesysuextrapolacióna laoncologíaestratificada.Unode los

principalesargumentosdelaindustriafarmacéuticaenlajustificacióndeprecioselevadosparalosMOPsdirigidosasubgruposmolecularespocofrecuenteseslanecesidadderecuperaciónde

la inversión en I+D a partir de un mercado potencial mucho más limitado en número deunidadesqueenelcasodetumorescomunes,loquesetraduceenunmayorcosteporpaciente.

Sinembargo,estaargumentaciónsebasaenvariaspremisasdiscutibles.RespectoalainversiónenI+D,unaspectocontrovertidoessisepuedeasumirigualdaddecostestotalesdeldesarrollo

clínico en comparación con indicaciones no seleccionadas, aunque es cierto que laimplementación de programas de cribado para la identificación de pacientes puede plantearimportantes desafíos logísticos, que actualmente se abordan por estrategias novedosas como

ensayosumbrella(sección2.2.5).Encuantoaltamañoefectivodemercado,enlasnegociacionesdeP&R,laindustriaempleacomojustificacióndelospreciosextremoselpotencialdeventasen

laregióndeinterés,sinconsiderarelmercadoyvariabilidaddepreciosanivelglobal.

203

Laincertidumbreacercadelaprevalenciarealdelbiomarcadorpredictivoenlaentidadtumoraltieneimportantesimplicacionessobreelimpactopresupuestario,yaqueenlaliteraturaporlo

general seapreciaunaconsiderablevariabilidad,dependiendode factorescomoelnúmerodecasosconsiderados,latécnicautilizadaoladefiniciónarbitrariadelpuntodecorteenelcasode

variablescontinuascomoexpresiónenIHC.Laextrapolaciónapartirdedatosdelensayopivotales problemática, debido al número reducido de pacientes reclutados, y al posible sesgo de

selección de pacientes en el contexto de centros oncológicos académicos, no necesariamenterepresentativosde lapoblacióngeneral.Asimismo,cambiosen laprevalenciaderivadosdeunefecto terapéutico significativo sobre la esperanza de vida (e.g. cronificación de la CML por

imatinib)puedenresultarenunaumentogradualconsiderabledelaprevalenciayportantodelapoblaciónelegible.Encuantoa laadopción,dependiendode laprevalenciayutilidadclínica

delbiomarcador,ydelaeficacianetayrelativadelMOP,sepuedendarescenariosdiferenciadosen cuanto a la potencial cuota demercado. Si la estratificación es necesaria para alcanzar la

paridadclínicaeneficaciacontratamientosdisponiblesyobtener laaprobaciónregulatoria,elMOP puede obtener una cuota de mercado en el rango 20‐30% similar a antineoplásicos

convencionales ‘empíricos’ de gamamedia, pero en un mercado más pequeño, por lo que lasegmentación puede comprometer la viabilidad económica con las estructuras de incentivos

actuales. Sin embargo, si la estratificación permite identificar un subgrupo con respuestaexcepcionalmente alta, la percepción de una importante mejora en eficacia y/o seguridadcomparada con tratamientos alternativos en la población no seleccionada pueden determinar

unacuotademercadomuysuperior(hasta80%)alospromediosdela industriay justificarlaimplementaciónrutinariadelaestrategiadecribadomolecular,consuscomplejidadeslogísticas

ycostesasociados[29].

El debate acerca de la justificación de estatus excepcional de reembolso y premiumprice deMOPs por las características particulares del contexto oncológico, el elevado precio y la baja

prevalenciadelasindicaciones,sehaabordadoparcialmenteenlasección4.4.1.EnelcontextodeMHs, se ha defendido la preponderancia del valor social sobre la eficiencia económica, de

formaquelararezadelaenfermedadpersejustifiquelafinanciacióndeuntratamientoaunquesuC/Enoseafavorable,ponderandolosAVACs,estableciendocriteriosdedecisiónadicionalesoumbrales de rentabilidad alternativos [691] [694] [639]. El NICE, que favorece una

discriminaciónpositivadelosmedicamentosultra‐huérfanos,llegandoaaceptarICERs10vecessuperiores al umbral convencional, hapublicado adaptacionesde lametodología deETS a las

limitaciones en la evidencia clínica, con requisitos de evidencia más laxos. Sin embargo, laincorporaciónexplícitadelararezacomofactordeterminanteenlaETSseoponeradicalmente

alpuntodevistautilitariosubyacentealusoconvencionaldelanálisisC/E,sehaargumentadoquedeberíaserobjetodeunconsensosocialpreviobasadoenevidenciaempíricasólida[695].

204

Pronóstico,gravedadyalternativasterapéuticas

Aspectos relativos a la indicación con importantes implicaciones para la ETS y P&R son elpronóstico (morbilidadymortalidad), gravedady la estimaciónde la cargade la enfermedad,

paraloqueenoncologíaexistenvariosindicadorescomolaesperanzadevida(e.g.mOS,tasademortalidada1,3y5añospost‐diagnóstico),laevoluciónentérminosdeprogresión(PFS,TTP)orecaída (RFS, DFS/EFS), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS/HRQoL, PROs

genéricosoespecíficosdepatología)oindicadoresmixtosdesupervivenciayutilidadcomolosAVAC.Lasenfermedadesoncológicasconstituyenensuconjuntounacategoríamuyheterogénea

entérminosdepronóstico,inclusoaniveldediferentessubgruposclínicosomolecularesdentrode unamisma entidad anatómico‐histológica (e.g. estadios inicial vs. avanzado ometastásico;

estratosdefinidosporbiomarcadorespredictivos/pronósticos).Mientrasque en algunos tiposdetumoresdemuymalpronósticocomoelglioblastomayelcáncerdepáncreaslamedianade

supervivencia desde el diagnóstico inicial es inferior a un año, con respuestas a terapiasfarmacológicasmuyrarasytransitorias,otrostiposdetumorespresentanunaevoluciónmucho

másfavorable,conunaimportantefracciónderespuestasparcialesocompletasaquimioterapiaoterapiasdirigidas,queresultaninclusoencuras(e.g.ALL,seminoma)ocronificación(e.g.CML)de la enfermedad. Se ha postulado que las terapias dirigidas y MOPs podrían tener mayor

potencial terapéutico en estadios tempranos de la enfermedad, sobre hipótesis biológicas yevidenciapreclínica (e.g.menorgradode inestabilidadgenómicayheterogeneidad tumoral)y

limitadosejemplosclínicosnosiempreconcordantesentrediferentesagentesytipostumorales(e.g.mejorrespuestaterapéuticaenprimeralíneaotratamientoneo/adyuvante).Sinembargo,

en oncología estratificada, al igual que con citotóxicos y terapias dirigidas, la industriafarmacéuticasuelepriorizarestratégicamentelasindicacionesdeúltimalíneaconsupervivencia

limitadacomoleadindications,quepuedenconduciraunrápidodesarrolloclínico,aprobaciónycondiciones favorablesdeP&Rpor laaltanecesidadpercibida, yenextensionesde indicación

posteriores avanzan a líneas de tratamiento más tempranas o incluso al contexto adyuvante(Figura37).

El NICE introduce en 2009 los criterios ‘end‐of‐life treatment’ para justificar formalmente lafinanciación de medicamentos destinados al tratamiento de pacientes terminales de

enfermedadesrarascuyoICERsupereelumbralconvencionalde30.000GBP/AVAC[696].Losrequisitos concretos son indicación enpacientes con esperanzade vida corta (medianadeOS

con tratamiento estándar < 24 meses), evidencia sólida de extensión significativa de lasupervivenciasuperiora3mesesencomparaciónconotrostratamientosutilizadosenelNHS,y

un límite de pacientes potenciales < 7.000 en Inglaterra, considerando todas las indicacionesautorizadas.Aunquenoseha fijadoexplícitamenteunumbral revisado, sehaestimadoqueel

NICEestádispuestoaaceptarunaprimade12.000GBP/AVACencomparaciónconlamediade38.000GBP/AVAC para medicamentos oncológicos que no cumplen los criterios [697]. Se hacriticado este tratamiento privilegiado del contexto terminal por no corresponder

necesariamente a las preferencias sociales evaluadas por métodos empíricos [679] [683].Evaluaciones de MOPs como ‘end‐of‐life treatments’ incluyen crizotinib en cáncer de pulmón

ALK+ybosutinibenCMLPh+,queresultaronenrecomendacionesnegativasde financiaciónapesardequeambascumplíanformalmenteloscriterios.

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. A diferencunamisma

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pacidadparas no comparión clínica

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un monopolscasointerés

o

es (n=139 enso1995‐2014rapias dirigida

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areducirla.Arativos), apr[640]. En el

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y comparas respuest

s terapéuticcológicacom

io de facto,scomercial.

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205

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B)resul

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Númerodparalosdgrupos dhematológenitouricabeza ylinfomas

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pública yntestinales,p

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38Áreastera

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sólidos,casiOPs, destaca

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e conocidandependenci

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l cáncer dentrasques

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s y tumorestata.Seobs

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laUE(1995‐2),clasificadassa (A2), y neopstrointestinal;=melanoma;Cagudas; LIN‐NElaboraciónpr

206

laUEia de

moresesen

s deserva

y/oncasi

rcadaue la

dadesenteélulas

2014)segúnlasiasGU =C&C=NHL =ropia.

207

4.4.3 Medicamento/desarrollo

CostedeI+D

LaindustriafarmacéuticahamantenidoquelamagnituddesuinversiónenI+Dyelaltoriesgode fracaso en comparación con otros sectores industriales, y en particular de medicamentos

oncológicos frente a otras áreas terapéuticas, justifican la necesidad de fijar precios altos quegaranticen el retorno de la inversión en I+D e incentiven el desarrollo de medicamentos

innovadores. La restricción demercado deMOPs inherente a la estratificación, generalmenteresultandoen indicacionespocoprevalenteso ‘nicho’, esun argumento adicionalpara apoyarsus precios elevados. La estimación de los costes de I+D agregados de un medicamento es

compleja, tanto de las fases preclínicas (descubrimiento, formulación, toxicología) como deinvestigación clínica. Las controvertidas estimaciones publicadas están basadas en premisas

cuestionables,queagreganlasinversionesendesarrollosfallidosyloscostesdeoportunidaddelcapital,sobredatosdecostesde la industria farmacéuticanoauditadosyconmetodologíasde

cálculo poco transparentes (sección 2.5.2). Se ha cuestionado repetidamente la validez yprecisióndelaestimacióndelcostedeI+Dpormedicamentoen1.300millonesdeUSDactuales,

frecuentemente citada y aceptada como consenso en la literatura e incluso por AETS yautoridadessanitariasenlasnegociacionesdeP&R,ypagadores[383].Sebasaenunestudiocon

importanteslimitacionesmetodológicasqueconsiderasólodatosnoauditadosde24compañíasbigpharma,yaunqueelgastodirectocalculadoesde400millonesdeUSDpormedicamento,setriplicaalagregarloscostesdeotrosproyectosfallidos,ajustarporlainflaciónyconsideraruna

tasadel11%anual (dediscutibleaplicaciónenelcontextoeconómicoactual)paraelcostedeoportunidaddelcapital[375].Cálculosmásrecientesqueelevanlacifraa2.600millonesdeUSD

son aún más controvertidos [386]. Aunque la estimación de costes de I+D no es un aspectocuestionadoporlogeneralenlaETS,cabedestacarelprecedenteestablecidorecientementepor

el NICE solicitando información precisa sobre los costes de I+D y fabricación para elmedicamentoultra‐huérfanoeculizumab[698].

Lasestimacionessonpromediosparamúltiplescandidatosdeeficaciaheterogéneaendiferentes

indicaciones y áreas terapéuticas. Sin embargo, es plausible asumir una considerablevariabilidadentiempoycostededesarrollodependiendodelascaracterísticasconcretasdelaindicación,fármacoydiseñodelosensayosderegistro,e.g.númerodepacientesreclutados(que

depende en gran medida de la eficacia esperada), duración del tratamiento y coste delcomparador.Enestesentido,noestáclarosisepuedeextrapolaroasumirlaigualdaddecostes

totales del desarrollo clínico estratificado de MOPs en comparación con los desarrollosempíricos en indicaciones no seleccionadas por biomarcadores. Aunque estudios recientes

sugieren que para una misma entidad clínica los enfoques estratificados podrían ser menoscostosos,enparticulardebidoalamayorprobabilidaddeéxitotécnicoyconsiguientereducción

en las tasas de deserción a lo largo de las diferentes fases de investigación clínica hasta suaprobación[322][390],enlaliteraturaseobservaunaciertacontroversia.Debenagregarselos

costesdelco‐desarrollodel IVDasociadoyenalgunosescenarios lascomplicaciones logísticasdel programa de cribado, que puede ralentizar el reclutamiento si la prevalencia delbiomarcadorpredictivo(ylaincidenciadelaentidadclínica)esprohibitivamentebaja.Losdatos

económicossobrelainversiónenI+DaportadosporloslaboratoriosfarmacéuticoscomoapoyoalasnegociacionesdeP&Rsonconfidenciales,noauditados,ysometidosafuertessesgos,porlo

queunanálisissistemáticodesuinfluenciaenelprecionoesnecesariamentefiable.

208

Biotecnológicosvs.químicos

Los productos biotecnológicos, en particular los anticuerpos monoclonales dirigidos contradianasmolecularessobre‐expresadasentumores,destacancomounodelosprincipalesmotores

de la oncología estratificada. Los monoclonales difieren notablemente de las moléculas desíntesis química en su especificidad absolutapor ladiana, losprocesosdeproducción enbio‐reactores,controly liberaciónde lotes, larutadeadministraciónnecesariamenteparenteral,y

en general presentan un grado de complejidad mayor, con impacto sobre las tasas de éxitotécnicoenlaI+Dydeaprobaciónregulatoria,adopciónclínicayprecios.Enlaúltimadécadase

observa un progresivo cambio en la estrategia de la I+D de grandes empresas farmacéuticashaciauna focalizaciónenproductosbiotecnológicos,motivadopor suéxitodeventasglobales

[699], pero también por las condiciones particularmente favorables de comercialización.EjemplosdeMOPsbiotecnológicosconmúltiplesindicacionesquegeneranvolúmenesdeventas

anuales por producto superiores a los 5.000 millones de USD incluyen los monoclonalestrastuzumabypertuzumabparacáncerdemamaHER2+,rituximabenlinfomasyleucemiasde

célulasBCD20+,ycetuximabypanitumumabencáncercolorrectalKRASwt.Un aspecto a resaltar es el retraso de la entrada en elmercado de potenciales competidores

genéricos conocidos como ‘biosimilares’ (follow‐on biologics), debido a una convergencia defactoresqueincluyenlacomplejidadyambigüedaddelalegislacióndepatentes,laausenciade

directricesregulatoriasparasudesarrolloyregistrohasta2005enlaUEy2012enEEUU,ylagran complejidad técnica de la demostración de ‘biosimilitud’ frente al innovador. Además de

estudiosdecomparabilidadfarmacéuticamuchomásexhaustivosqueparagenéricosquímicos,se requieren ECAs de fase 3 para demostrar la equivalencia terapéutica. Esto ha limitado la

viabilidaddeldesarrollodebiosimilares,particularmenteparaindicacionesoncológicasdebajaprevalencia que plantean serias dificultades de reclutamiento en ensayos clínicos de

biosimilitud,pocoatractivosyaquepordefiniciónnoaportanbeneficioterapéuticoalpacienteindividual. Debido a estas barreras de acceso, y al limitado interés comercial en indicacionesraras en las que el mercado potencial podría no ser suficiente para compensar la ingente

inversión del desarrollo clínico para demostrar la biosimilitud, en la práctica los biosimilaresconstituyen una amenaza menos relevante al volumen de ventas del MOP innovador

biotecnológico una vez que ha expirado la patente y el periodo de protección de datos deregistro,yenalgunoscasoshallevadoamonopoliosdemercadovirtualmenteindefinidos[700].

Clásicamente, lospreciosdelanzamientosuperioresseatribuíanalosaltoscostesdecontroly

fabricaciónenbio‐incubadoresdeescala comercial, conuncoste superiora1.000millonesdeUSD [701]. Un análisis de los principales mercados mundiales observa la influencia de otros

factores, como el marco normativo de P&R (e.g. el uso hospitalario puede excluirlos demecanismos generales de control), la limitada aplicaciónde referencias internasdeprecios alapenasexistir‘me‐toos’,lafocalizaciónenindicacionesconunmetneed(ERs,oncológicas),elalto

gradodeinnovaciónpercibidaconmecanismosdeacciónnovedososdemayorespecificidadporladianamolecular(virtualmenteabsolutaenelcasodemuchosanticuerposmonoclonales),oel

establecimiento de políticas industriales para incentivar la biotecnología [702]. En ellanzamiento se observa una tendencia general a precios superiores para biológicos en

comparaciónconmoléculasdesíntesisquímica,peroenlaevoluciónalolargodelciclodevida,con una media de 11 años, se aprecian importantes diferencias. Ambos tipos requieren una

medianade5.5añoshastaalcanzarventasde100millonesdeUSDenelmercadoenEEUU,y

209

aunquelacaptacióninicialdequímicosesmásrápida,losbiológicosalcanzanunacuotamayor.Unhallazgo sorprendente es ladinámicade aumentodepreciomuchomáspronunciadapara

químicos, particularmente entre la fase de madurez comercial (3‐8 años), con cuestionableextrapolaciónalentornodelaUEdondelosincrementosdramáticosdepreciopost‐lanzamiento

sonmuyraros[703].

Innovaciónyvalor

El conceptodegradode innovacióndeunmedicamentoes controvertido, incorporamúltiplesdimensiones,enocasionessolapantes,requierejuiciosdevalorquedependendelaperspectiva

y objetivos de la evaluación, y en la literatura y guías de ETS se encuentran definiciones ycriteriosmuydiversos. En general se consideranproductos innovadores aquellos pioneros en

términos de mecanismo de acción (first in class) y que aporten un beneficio terapéuticosignificativofrentealasalternativasterapéuticasdisponiblesollenandounalagunaterapéutica

sinolashubiere.Comodefiniciónoperativasehapropuestoqueunainnovaciónrecompensabledebeconstituiruncambioimportante(step‐change),aunquenonecesariamenterevolucionario

o disruptivo, asociado a un beneficio incremental clínicamente significativo para el paciente(supervivencia,CVRS)y/osociedadauncostoaceptable[704].Ladecisióndesiunmedicamentoconstituye una completa novedad o un ‘me too’ con propiedades relevantes y parcialmente

innovadoras es compleja. Las condiciones de P&R y adopción en el mercado suelen sermuyfavorablesparaunmedicamentopionero,aunquenoseasiemprelamejoralternativadentrode

ungrupofármaco‐terapéutico.

EjemplosdeMOPsqueconstituyenavancesimportantesenoncologíaentérminosdesuimpactosobreelpronóstico,opcionesdetratamientoycalidaddevida incluirían la transformacióndel

pronósticodelaCMLytumoresdelestromagastrointestinal(GIST)conimatinib,lasremisionescompletas duraderas en la leucemia promielocítica aguda PML‐RARα+ con el trióxido de

arsénico y ácido trans‐retinoico (ATRA), pero también beneficios incrementales menosdramáticosyduraderoscomolaestabilizacióndellinfomafolicularCD20+conrituximab,y laselevadas tasas de respuesta transitoria con los inhibidores de quinasas vemurafenib y

dabrafenibenmelanomametastásicoconmutacionesBRAFV600ocrizotinibyceritinibencáncerdepulmónALK+[46].Comoejemplodeinnovacióndentrodeunamismaclasedeinhibidoresde

quinasas de ALK, ceritinib tiene mayor potencia que el pionero ‘reposicionado’ crizotinib yactividadfrenteamutacionesderesistenciaaéste, loquepuederesultarenbeneficiosclínicos

muyrelevantes.

EnelmarcodelaETS,lasdefinicionesdeinnovaciónsepuedenagruparencuatrodominios:lainvención o novedad científica (mecanismo, selectividad, etc.), el valor terapéutico asociado a

beneficios incrementales en eficacia, seguridad y CVRS en comparación con las alternativasexistentes, la estrategia de adopción en el mercado, y los cambios de salud pública y socio‐económicos (a nivel poblacional, de cuestionable aplicación a MOPs y MHs) [571]. Posibles

indicadores del grado de innovación incluyen el carácter pionero de una clase farmacológica(claseATC),laevaluaciónprioritariay/oaprobaciónaceleradaporlaFDA,oalgoritmosbasados

en evaluación subjetiva [705]. Se ha propuesto una categorización en alta (nueva diana omecanismo, biomarcador predictivo), moderada (nueva clase con ventajas terapéuticas,

reduccióndeEAs o interacciones) ymarginal (ventaja farmacocinética, vía de administración,formulación) [704]. Los criterios acerca de lo que constituye un medicamento innovador

(principalmenteefectividadrelativa),losjuiciosdevalorysuimportanciarelativaenelP&Ryel

210

grado de recompensa difieren según cada AETS. LaHauteAutoritédeSanté(HAS) en Franciaestablece tres requisitos básicos: nueva modalidad terapéutica (clase ATC y mecanismo de

acción),avanceterapéuticosobrealternativasocubrirununmetneed(sección4.6.3).EnEspañanosehandefinidooficialmente loscriteriosdeevaluacióndelgradode innovación,apesarde

queesunpuntoabordadoexplícitamenteenlaLey29/2006(sección4.6.5).

Larecompensaalainnovación,críticaparaincentivarlaI+Dypromoverlaeficienciadinámica,debeponderarlavoluntaddepagoporlainnovaciónenelcontextoespecíficofrentealcostede

oportunidadensistemasconpresupuestossanitarioslimitados.Elmecanismomásfrecuenteesfijarunpreciosuperior(premiumprice),perosehanpropuestoalternativascomolaspatentes

basadas en el valor [706]. Aunque se ha sugerido que la innovación terapéutica deberíaevaluarse independientemente de la eficiencia económica [707], la rentabilidad es un aspectocon creciente importancia. Fuchs argumenta que, frente a la actitud de progreso a cualquier

precio que ha dominado la innovación biomédica en las últimas décadas, el contextodemográficoysocio‐económicoactualcrearánuevasprioridadesparafuturasinnovaciones,con

unmayorénfasisenmejorarlacalidaddevidaynolameraprolongacióndelasupervivencia,yuna toma de conciencia del valor de las intervenciones sanitarias como el coste relativo a su

beneficio [708]. En este sentido diferencia tres efectos de la innovación sobre la atenciónsanitaria: el impacto en salud (mortalidad, morbilidad, CVRS), el coste/uso diferencial de

recursosfrentealaprácticaactual,yelvalor,queintegralosanteriores.Enelentornoactuallamayoríadeinnovacionesaumentanlacalidadyloscostes,conunefectonetosobreelvalorque

dependedelosrespectivosaumentosrelativos,mientrasqueenunentornoconscientedelvalor,un objetivo razonable sería fomentar innovaciones cuyo principal efecto sea la reducción decostesmanteniendoconstantelacalidaddelaatenciónoreduciéndolaenunmargenaceptable

(e.g.medicamentosbiosimilares).

4.4.4 Evidenciaclínicaydesarrollo/metodología

Comparador

Enlosanálisisdeefectividadrelativay/oC/Eseaplicandiferentescriteriosparaseleccionarlasalternativasrelevantesdependiendodelmarconormativodecadasistema,e.g.enAlemaniaG‐BAconsiderasólocomparadoresformalmenteautorizadosparalaindicaciónconcretamientras

queenInglaterraNICEtomaencuentalosdeusoclínicomásdifundidoenelNHS.EnlaMPE,losmedicamentosempíricospuedenquedarseobsoletosunavezsehayavalidadolautilidadclínica

de la estratificación y establecido un nuevo paradigma terapéutico basado en MOPs en elsubgrupo. En estos pacientes, la comparación frente a regímenes convencionales de

quimioterapia es menos relevante, aunque puede depender de la línea de tratamientoconsiderada.Enestesentido,HASrestringeexplícitamenteenvariosinformesdeevaluaciónlas

opciones relevantes para la ETS de MOPs a terapias dirigidas específicamente al subgrupomolecular. Ejemplos son los subgrupos de cáncer de pulmón con mutaciones activadoras en

EGFR o con translocaciones ALK, para los que se han consolidado como paradigmas detratamiento los MOPs inhibidores de las quinasas EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib) y ALK(crizotinib,ceritinib),respectivamente.Frecuenteslimitacionesdeevidenciaincluyenlafaltade

ECAs pivotales que comparen diferentesMOPs dentro de lamisma clase farmacológica o quepermitanestimarsuB/Renmonoterapia,ynoencombinaciónconlaterapiaestándar(add‐on).

211

Duracióndeltratamiento

La evidencia que apoya la elección de la dosis ‐generalmente máxima tolerada‐ y posología,interrupciones y ajustes, y duración total del tratamiento con antineoplásicos suele ser muy

limitada en el momento de la ETS y P&R. Esto contrasta con sus importantes implicacioneseconómicas, dado el impacto decisivo de posología y duración del tratamiento sobre su costetotal. Los regímenes ‘clásicos’ de quimioterapia intensiva en tumores sólidos se administran

generalmente en un número discreto (4‐6) de ciclos, limitado por la potencial toxicidadcumulativa, y ocasionalmente se prolongan como fases de mantenimiento para consolidar la

respuesta. Por el contrario, el tratamiento con terapias dirigidas, incluyendo los MOPs, suelecontinuarhastalaprogresióntumoralporcriteriosradiológicos,yenalgunoscasosseprolonga

si el paciente sigue obteniendo beneficio clínico. Este cambio de paradigma es un aspectoimportanteenelimpactopresupuestarioglobaldelamedicinapersonalizada.Lajustificaciónde

la duración del tratamiento hasta progresión o pre‐determinada de forma arbitraria enregímenesdemantenimientooadyuvantessebasageneralmenteenpremisasnodemostradas,

basadasenelmecanismodeacción,extrapolacionesdeotrosagentesytipostumorales,yensuperfildeseguridadrelativamentefavorable,másqueenevidenciaclínicasólidasobreelimpactosobre eficacia y seguridad de tratamientos de duración diferencial, o continuos frente a

interrumpidos.Evidenciaemergentecuestionaelparadigmaactual,enparticularenlorelativoala selección clonal y generación de resistencias bajo la presión selectiva continuada de una

terapiadirigida[709][710].Considerandoelimpactocrónicodelatolerabilidadsobrelacalidadde vida y las implicaciones económicas de la duraciónprolongada, se plantea la necesidadde

investigarregímenesalternativosconmenortoxicidadclínicayfinanciera.

Variablesdeeficacia

Laeleccióndelasmedidasderesultadosmásadecuadasenensayospivotalesdeantineoplásicosescontrovertida,conunaciertadiscordanciaentrelaspreferenciasdereguladores,queaceptan

rutinariamente subrogados como la PFS, y las AETS, que priorizan los resultados de OS yvariables secundarias o incluso exploratorias consideradas clínicamente relevantes como la

CVRS, que avalen un beneficio directo al paciente y limiten la necesidad de extrapolación ymodelizaciónestadística,queaumentanlaincertidumbre[581][711].LadirectrizdeEUnetHTA

sobrevariablesclínicasenlaevaluacióndelaeficaciarelativademedicamentosdiferenciatresdominiosfundamentalesparalaETS:mortalidad,morbilidadyCVRS.AunquedefinelaOScomovariable clínica preferida en el contexto oncológico, reconoce la pertinencia de recurrir a

criteriosdevaloraciónintermediososubrogadosvalidadosensituacionesenquenoseafactiblemedirOSenunplazorazonableoenqueseaplausibleasumirunadiluciónrelevantedelefecto

terapéutico por la actividad de líneas subsiguientes de tratamiento, incluyendo el crossover[562].ElcrecienteusodelaPFScomovariableprincipaldeeficaciaenestudiosderegistroen

oncología es controvertido, dada su cuestionable relevancia clínica si la magnitud del efectodemostradonoespersuasiva,oenausenciadecorrelaciónclaramentedemostradaconOS,como

sediscuteenlasección3.3.5.

Otra diferencia notable es la limitada consideración de la evidencia de CVRS en la evaluaciónregulatoria,inclusoreconociendolaimportanciaesencialdelaperspectivadelpacientesobrelossíntomas asociados a la progresión de la enfermedad y la tolerabilidad del tratamiento, y la

relación ampliamentedemostrada entre resultadosdePROsyOS [712] [713]. El limitadousoregulatoriohastalafechadeevidenciadeCVRSsedebeadificultadespercibidasenlamedición

212

dePROsyensuanálisiseinterpretación(e.g.sesgosenensayosabiertos,definicióndecambiosclínicamentesignificativos,missingdata),inclusoencondicionesmetodológicasidealesconuso

de instrumentos validados en ECAs doble‐ciego, poco frecuentes en oncología [207]. Por elcontrario, en la ETS los datos de CVRS constituyen uno de los pilares de la estimación de

efectividad, y se utilizan para calcular la utilidad, que se integra con la ganancia observada oextrapoladaenOSparaelcálculodelosAVACs[714][711].Elajustepuedetenervariosefectos,

e.g.incorporandomejorasenlaCVRSenlaPFS,oreduciendoelvalorpercibidodelagananciaenOSconsiderando la calidaddevida subóptima.Lametodologíaparaderivarutilidadesnoestá

estandarizadaentérminosdefuentesdeevidencia(ensayoclínicopivotaloliteratura),deltipodeperfildesalud(genéricooespecíficodeltipotumoraladaptadoasusintomatologíacardinal),

de los sujetos consultados (pacientes, estadio concreto, o población general) y delmétodo deobtención de preferencias (standard gamble, time trade‐off, visual analogue scale), lo que dalugaraunaconsiderablevariabilidadenlasestimacionesyaunamarcadacontroversiadadosu

impactodeterminantesobreelcálculodelICER[561].

Los instrumentos demedida generalmente son cuestionarios estandarizados y validados quepuedensercumplimentadosdirectamenteporelpropiopacienteopormediodeunaentrevista.

DadoquelaCVRSesunconceptomultidimensional(e.g.síntomas,estadofísico,funcional,socialyemocional),loscambiosregistradosporlosPROsgenéricos(SF‐36,EQ‐5D,HealthUtilityIndex)

no siempre se deben a factores relacionados con el tratamiento, por lo que algunas AETSprefiereninstrumentosdiseñadosyvalidadosespecíficamenteparasuaplicaciónenelcontexto

oncológico (EORTC QLQ‐C30) o en patologías concretas (e.g. FACT‐P en cáncer de próstata)[715].Losinstrumentosespecíficospermitencapturardeformamásselectivalapercepcióndelpaciente del impacto de la eficacia sobre la sintomatología de la enfermedad y/o

seguridad/tolerabilidad del medicamento, pero las importantes diferencias en perfiles deeficacia y seguridad entre quimioterapias clásicas y MOPs complican las comparaciones

in/directasderesultadosdePROs.

Relevanciaclínicadelosresultados

Enelcontextodelosnuevosparadigmasterapéuticosenlaeradelaoncologíadeprecisión,conuna prometedora cartera de candidatos en I+D que incluye cientos de fármacos dirigidos,

inmunoterapiasyconjugadosanticuerpo‐fármaco,lospacientes, investigadoresyprofesionalessanitariosdeberíanesperarmayoresbeneficiosterapéuticosqueenelpasado,particularmente

deestrategiasestratificadasasociadasamayorescomplejidadesdiagnósticasyelevadocoste.Sinembargo, en la actualidad se aprecia una tendencia a diseñar ECAs de registro

sobredimensionados, basados en expectativas de diferencias modestas en PFS, quefrecuentementedanlugararesultadosformalmentepositivos,i.e.estadísticamentesignificativos,

perodecuestionablerelevanciaclínica.Conobjetodeelevarcolectivamenteelniveldeexpectativas,ASCOhapublicadorecientemente

un documento de consenso sobre la magnitud del beneficio terapéutico que puede serconsiderada clínicamente significativa en varios contextos oncológicos (Tabla 53). Como regla

generalsugierenqueincrementosrelativosenlamedianadelaOSsuperioresal20%(HR≤0.8)– que se traduce en una diferencia neta entre 2.5 a 6 meses en los contextos clínicos

considerados‐constituyenunamejoríaclínicamentesignificativa,aunquedependeencadacasode factores como la toxicidad relativa frente a las alternativas disponibles y del diseño del

ensayo (add‐on o comparaciónhead‐to‐head). Aunque no restringen la discusión a subgrupos

213

seleccionados por biomarcadores predictivos, señalan que alcanzar los objetivos terapéuticospropuestosprobablementerequeriráMOPsyestrategiasdeenriquecimiento.Cabedestacarque

entodosloscontextosconsiderados,lavariableprincipalelegidaporlosexpertosclínicosfuelaOS, aún reconociendo sus problemas prácticos como la necesidad de seguimiento más

prolongadoyelpotencial efectode confusiónde tratamientosposterioresycrossover [59].Esimportanteasimismoestablecerunaclaradistinciónentrelaimportanciaclínicadeestrategias

potencialmente curativas, con menor subjetividad y necesidad de individualización de lasdecisiones,frentealcontextopaliativo,situaciónmáscomúnentumoressólidosmetastásicosy

últimas líneas de tratamiento de leucemias y linfomas refractarios, donde hay mayor debateacercadesubeneficio,rentabilidadeimplicacionessocioeconómicas[41].

Tabla53BeneficioterapéuticoclínicamenterelevanterecomendadoporASCO

Indicación Pronóstico Diferenciasrelevantes

Cáncer histología/combo/L mOS(m) mOS(m) HR PFS(m)

Páncreas FOLFIRINOX 10 ‐ 11 4 ‐ 5 0.67‐0.69 4 ‐ 5

gemcitabina+nab‐paclitaxel 8 ‐ 9 3 ‐ 4 0.6‐0.75 3 ‐ 4

Pulmón NSCLCnoescamoso 13 3.25 ‐ 4 0.76‐0.8 4

NSCLCescamoso 10 2.5 ‐ 3 0.77‐0.8 3

Mama tripleneg.ER/PR/HER2‐1L 18 4.5 ‐ 6 0.75‐0.8 4

Colon últimaLonoelegible2/3L 4 ‐ 6 3 ‐ 5 0.67‐0.67 3 ‐ 5

ASCO=AmericanSocietyforClinicalOncology;FOLFIRINOX=fluorouracilo,leucovorina,irinotecan,oxaliplatino;HR = hazardratio;mOS =medianoverallsurvival; NSCLC =non‐smallcell lungcancer; PFS = progression‐freesurvival;L=líneadetratamiento.Adaptadode[59]

Se ha propuesto una clasificación clínica ‘intuitiva’ de terapias dirigidas antineoplásicas enfunción de lamagnitud de su impacto sobre la OS, en tres grupos identificados por ejemplos

supuestamente representativos, de eficacia muy alta (tipo imatinib) en tumores sólidos y/ohematológicos,deimpactoconsiderable(tiporituximabytrastuzumab)ydeeficaciamedia‐baja

(e.g. erlotinib, gefitinib, cetuximab, bevacizumab) de pocos meses o semanas, y los autoresrecomiendan limitar la aprobación regulatoria a aquellos que demuestren una mejora de almenos6mesesenlamedianadeOS[716].ESMOhapropuestorecientementeunametodología

estandarizada de clasificación del beneficio terapéutico añadido (EuropeanSocietyforMedicalOncology‐Magnitudeofclinicalbenefitscale,ESMO‐MCBS),basadaengananciasrelativasynetas

en OS o PFS y en el perfil de seguridad, con enfoques diferenciales para tratamientos conintencióncurativaopalitativa,ysintenerencuentaelcoste[60].Enelcontextoestadounidense,

ASCOhadesarrolladounametodologíasistemáticadeestimacióndelvalorquetomaencuentalasconsideracioneseconómicas[61].Porotraparte,lasAETScomoHASenFranciayIQWiG/G‐

BA en Alemania cuentan con su propia metodología y criterios de clasificación del valorterapéutico(sección4.6).

214

Tabla54Criteriosdeclasificacióndelbeneficioterapéuticoañadido

G‐BA–beneficio+ HAS‐ ASMR ESMO‐MCBS

alto 1‐sustancial/mayor(erheblich)

I‐ mayor(majeur)

5‐ óptimoOS+toxicidadreducidaomejoraenCVRS

importante 2‐considerable(beträchtlich)

II‐ importante(important)

4– importanteenOS;PFS+puntosextra

moderado III‐ moderado(modéré)

3‐ moderadoOS/PFS

menor 3‐menor(gering)

IV‐ menor(faible)

2– bajo

insuficiente NO‐beneficio<alternativas(Nutzengeringer…)

V‐ insuficiente(insuffisant)

1– muybajo

incierto B+n/c‐ nocuantificable

n/d‐nodemostrado(keinZusatznutzen)

LametodologíaycriteriosdeevaluaciónsonparcialmentesolapantesentrelasAETSalemanayfrancesa, que basan sus decisiones de precio en el valor terapéutico frente a las alternativas

disponibles. Sinembargo, seobservan casosdemarcadadiscordancia en los resultadosde lasevaluacionesrecientesdeantineoplásicos(Tabla56).Aunqueelensayopivotalesporlogeneral

la base de evidencia clínica común, las referencias elegidas en las comparaciones indirectaspueden variar dependiendo del marco normativo, y otros criterios como la segmentación de

subpoblaciones de relevancia clínica por análisis de subgrupos en el caso de IQWiG/GBA sondiferencias imporantes.Enel casode la escaladevalordesarrolladaporESMO, cabedestacarque la alternativa terapéutica que sirve de referencia para la comparación directa es el

tratamientocontroldelensayopivotal,ynoserealizananálisisindirectosparacontextualizarelefectodentrodelarsenalterapéuticodisponible.

Tabl

Elabo

la55Beneficioclí

oraciónpropiaapart

ínicoyresultados

tirdeEPARs,inform

delaETSenDE,

mesdeETSdeG‐BA/I

FRyESMO

IQWiG(DE)yHAS(FFR),ypuntuaciónESSMO‐MCBSobtenidaade[60].

215

216

Al analizar la evidencia empírica para inferir si el mercado acepta precios diferencialesmotivados por los resultados de ensayos clínicos, es conveniente restringir el análisis a

productossimilaresdentrodeunamismaindicación.Enelcasodeantineoplásicosresultamáscomplejo,dadalaescasezdealternativasterapéuticasespecíficasparamuchasindicaciones(al

margen de la variedad de regímenes de poli‐quimioterapia). Un estudio reciente analiza lacorrelaciónentreelbeneficioclínicode18medicamentosoncológicosysucostedeltratamiento

mensual,clasificadoscomoterapiasdirigidasenpoblacionesseleccionadasporunbiomarcador(MOPs), terapias dirigidas no estratificadas y agentes quimioterapéuticos [717] (Tabla 56). A

pesardesugraninterés,laslimitacionesdelestudioincluyenelpequeñotamañodemuestrayselección de pacientes, la heterogeneidad de contextos clínicos (diferentes tipos tumorales y

líneas de tratamiento) y de diseños de ensayos (add‐on que implican coste aditivo ycomparativoshead‐to‐head), la consideración de diferencias relativas enOS o PFS expresadascomo HRs (que no necesariamente implican diferencias clínicamente relevantes en términos

absolutos) y que los costes mensuales no son indicativos del coste total del tratamiento,particularmenteenlacomparacióndequimioterapéuticosadministradosenunnúmerodiscreto

deciclos(porlogeneral4a6)frentealtratamientoprolongadoconterapiasdirigidasyMOPsadministradashastalaprogresióntumoral.Porúltimo,eldiferencialdepreciosentreEEUUyla

UE limita las extrapolaciones de sus conclusiones. Una limitación importante en lascomparacionesdecosteyvalorterapéuticoenanálisisagregadoseslagranheterogeneidadde

contextosclínicosoncológicosencuantoapronóstico,alternativasdisponibles,etc.LaTabla57muestra como ejemplo la relación entre coste de tratamiento por paciente y los resultados

clienicos para diferentes antineoplásicos (terapias dirigidas incluyendo MOPs, así comoquimioterapias)deaprobaciónrecienteeneltratamientodelcáncerdepulmón.

Tabla56Beneficioterapéuticoycostesdetratamientosegúntipodeproducto

MOPs citotóxicos dirigidos

fármacos/ECAs 6/6 8/12 7/14

OSHR(IC95%) 0.69(0.59‐0.81) 0.84(0.79‐0.90) 0.78(0.74‐0.83)

PFSHR(IC95%) 0.42(0.36‐0.49) 0.75(0.66‐0.85) 0.57(0.51‐0.64)

coste mensual (mediana

USD)

5.375 6.584 5.644

Adaptadode[717]

217

Tabla57CosteyresultadosclínicosdeMOPsyquimioterapiasencáncerdepulmón

PFS OS Coste1

Experimental Control PoblaciónPronóstico2(OS,m)

HR E‐C(m) HR E‐C(m) E(€) C(€)

crizotinib*pemetrexedordocetaxel

2LALK+ 22.8 0.49 4.7m 1.04 ‐2.5 82.35015.400p6.000d

afatinib*cisplatino

+pemetrexed1LEGFRm 28.2 0.58 4.2 0.91 ‐0.1 39.750 16.800

erlotinib* cis/carboplatino+docetaxel(gem)

1LEGFRm 19.5 0.34 5.2 0.93 3.4 32.400 5.450

gefitinib* docetaxel 2L+ 7.5 1.01 ‐0.5 1.02(NI) 0.9 n/a n/a

carboplatino+paclitaxel

1LEGFRmsubgrupo

21.9 0.48 3.2 1.00 ‐0.3 39.700 4.850

pemetrexed+cisplatino

gemcitabina+cisplatino

1L 10.3 1.06 ‐0.3 0.93(NI) 0 16.800 1.530

pemetrexed docetaxel 2L 7.9 0.97 0 0.99(NI) 0 15.400 4.850

MOPs*.C=control;E=tratamientoexperimental;HR=hazardratio;L= líneade tratamiento;m=meses;NI=no‐inferioridad;NSq=no‐escamocelular;OR=oddsratio;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;PFS=progression‐freesurvival.Subrayadoindica lavariableprincipaldeeficaciaenlosensayosderegistro, todosbasadosencomparacionesdirectas(head‐to‐head).1asumiendo4ciclosdetratamientoparaquimioterapia(recomendadosporguíasdetratamiento,sinconsiderarmantenimientopost‐1Lconpemetrexed)ytratamientoanualcontinuoconMOPscercanoa lamedianadePFS10‐12menensayospivotales2elpronósticosebasaen lamedianadesupervivenciaenelensayopivotal.Elaboraciónpropia,costesdetratamientoanualesenelmercadoalemán(17ciclos,paraquimioterapiasajustadosa4ciclos)obtenidosdeinformesdeETSdeafatinib(2013)ycrizotinib(2012)porG‐BA.

218

Horizontetemporal,seguimientoymodelización

EnlaETSdeterapiasoncológicas,losanálisisdeefectividadrelativaoC/EqueempleanelAVACcomo medida de beneficio clínico definen como horizonte temporal la expectativa de vida

expresadacomolamediadeOS.LaestimacióndelaOSmediarequierelaobservacióndedatosmaduros,incluyendonosólolapartesuperiordelacurvaKaplan‐Meiercomoenlaestimaciónde lamediana,sinotambién la ‘cola’desupervivientesa largoplazo.Sinembargo, losensayos

clínicosderegistrosuelenaportarevidenciaconcluyentesólosobrelaPFSacorto‐medioplazo,y análisis interinos de OS sobre un número limitado de eventos. En ausencia de resultados

suficientementemaduros de OS, se recurre a extrapolaciones y simulaciones (e.g. método deWeibull)paratraducirlagananciaenlamedianadePFSalaOSmedia,queincrementanelgrado

de incertidumbre en las estimaciones del ICER. El crossover de pacientes del brazo control altratamiento experimental tras la progresión tumoral, bien protocolizado para facilitar el

reclutamientoyconciliardilemaséticosobien incontroladofueradelestudioamedicamentosde la misma clase farmacológica (e.g. MOPs con el mismo biomarcador predictivo), es otro

problemaqueafectaalavalidezdelosresultadosdeOSenECAsderegistro,pordilucióndelaeficacia y pérdida de información (censoring). Para ajustar el análisis se han propuestodesdemétodosbasadosen lasimplecensuradepacientesquecruzanenelanálisispor intenciónde

tratar(intentiontotreat, ITT)acomplejasmodelizacionesestadísticascomoelrank‐preservingstructural failure timemodel (RPSFT) y el inverse‐probability‐of‐censoring weighting (IPCW)

[544].ElusodeinstrumentosregulatoriosdeaccesotempranoalmercadocomolaaprobacióncondicionalenbaseadatospreliminaresdeORRoPFSpuedecontrastarconlasnecesidadesde

evidenciaalargoplazoenOSdeAETSypagadores,quepuedenoptarporaplazarlasdecisionesdeP&R, rechazarunpremiumprice,o recurriraacuerdosdecomparticiónderiesgos (sección

4.3.3).

Seguridad

LaconsideraciónenlaETSdelperfildeseguridadydelacargafinancieraasociadaalosefectosadversos (EAs) varía según países y AETS, pero por lo general la seguridad se considera un

aspectocubiertoporlaevaluaciónregulatoriadelB/Rynosere‐evalúaenelcontextodelaETS,ni se plantean análisis de seguridad relativa más allá de la comparación cualitativa entre

diferentestratamientos.EnrelaciónconelcosteeconómicodelosEAsdeMOPs,uninteresanteanálisis comparativo de perfiles de seguridad de 19 antineoplásicos aprobados por la FDA (3MOPs,9terapiasdirigidasy7nuevosquimioterapéuticos)observaunamenorincidenciadeEAs

agudos de grado 3‐4 con los MOPs. Aunque algunas de sus toxicidades específicas (e.g.insuficienciacardíacacongestiva, tumores secundarios,rash)generanmayores costesqueEAs

típicos de la quimioterapia como neutropenia febril e infecciones, su baja incidencia limita elimpactosobreloscostestotalesdeltratamiento[292].Porotraparte,larelevanciaeconómicay

sanitariadelastoxicidadestardíasdependedelcontextoclínico,e.g.lasneoplasiassecundariascon un largo periodo de latencia puede ser menos relevantes para pacientes con cáncer

metastásico demal pronóstico que para contextos curativos o adyuvantes [531]. Una posiblelimitaciónrelacionadaconlaperspectivadelanálisisesqueconsideraúnicamenteEAsagudos,

más relevantes en términos de costes para el sistema sanitario, pero que no necesariamentereflejan la carga de toxicidad acumulada que experimenta el paciente con la administracióncrónicadeMOPsniloscostesdesdelaperspectivasocialmásamplia.

219

4.4.5 Estructuralesynormativos

Sistemassanitarios

El sistema de financiación puede influir sobre el comportamiento de los diferentes agentesimplicados en el acceso efectivo almercado de unMOP, la velocidad de adopción clínica y el

grado de penetración de su uso. En contraste con el procedimiento centralizado único deautorizaciónregulatoriaporlaEMAyEC,laheterogeneidaddeenfoquesmetodológicosdeETSy

procedimientos y criterios de P&R en los 28 Estadosmiembros de la UE es extraordinaria. Adiferenciadelmodeloclásicodecompra‐ventavigenteenmuchosmercados,enelqueunmismoagente decide sobre la adquisición de un producto, lo financia y utiliza, en el mercado

farmacéutico de prescripción estas tres funciones corresponden a agentes diferenciados, i.e.médicoprescriptor,pagadorypaciente,respectivamente,condiferentespercepcionesdelvalor

de un tratamiento que en conjunto determinan la reacción del sistema a una estrategia deprecios. La importancia relativa de cada agente decisor varía según las características del

sistema sanitario, e.g. intervención gubernamental deP&R, responsabilidadpresupuestaria deprescriptores,co‐pagosdepacientes,marcosnormativosdelusohospitalariooambulatorioetc.

EnEuropa,dondeelmodelodominantedeasistenciasanitariaeslacoberturauniversalpública

y/oporsegurosprivadosobligatorios,lossistemasnacionalesdesalud,comoprincipaloúnicocomprador del mercado farmacéutico, crean un monopsonio que les otorga un considerablepoderdenegociaciónfrentealaindustriafarmacéutica.Aunquecasitodoslospaíseseuropeos

compartenobjetivos implícitoso explícitosde sostenibilidad, equidady calidadde la atenciónsanitaria, pueden diferir notablemente en la implementación práctica de políticas sanitarias,

haciendo uso de diversas estrategias para limitar el crecimiento del gasto farmacéutico y almismotiemporecompensarlainnovación.LosprincipalesinstrumentosenlaspolíticasdeP&R

incluyenlaETS,listaspositivasynegativasqueespecificantecnologíassanitariasfinanciadasoexcluidas de la cobertura pública, respectivamente, las referencias de precio externas

(benchmarkinginternacional)ointernas(conjuntosdereferencia),lafijacióndepreciosbasadosenelvalor,loscapsycopagos,losacuerdosdeprecio‐volumen,lafijacióndemárgenesparalos

canalesdedistribución,olalicitación.Entérminosgenerales,seagrupanenpolíticasdecontrolde precios (referencias internas y externas, recortes globales o dirigidos, aumentos del IVA),reembolso(ETS,copagos)yvolumen(incentivosaprescripciónydispensación).Históricamente,

las políticas de P&R de medicamentos oncológicos se han centrado tradicionalmente en lanegociación de precios coherentes con sus ventajas terapéuticas y su potencial impacto

presupuestario,yenlafinanciaciónselectiva.Elcrecientereconocimientodelaimportanciadeactuarsobreelvolumenhallevadoalaimplementacióngradualdeprogramasparainfluirsobre

laprescripción(visados,pre‐autorización,límitespresupuestarios)yutilización(copagos)enlaúltimadécada.

Aunquela fijacióndepreciosesunacompetenciaexclusivamentenacionalyse llevaacabode

forma independiente en cada país, en la UE se observa un marcado fenómeno deinterdependencia, debido a referencias externas y al comercio paralelo, lo que sirve comomecanismoadicionaldecontrol.Lospaísessinintervencióndirectadepreciosenellanzamiento

(e.g. Alemania, Reino Unido) suelen tener preciosmás altos que aquellos conmecanismos deregulación,perogeneralmenteinferioresalosestadounidenses.Paramedicamentosoncológicos

de uso o distribución hospitalaria, en muchos sistemas los precios efectivos se negocian

220

directamenteentreelfabricanteyelhospital.Elmecanismodefinanciaciónsuelevariarsegúnelentornodeuso, hospitalario o ambulatorio, o incluso según elpuntode administración. En el

contextohospitalario,elmodelomáscomúndereembolsoeselsistemaDRG,quedeterminaunatarifa fija que se paga al hospital para el caso clínico, incluyendo medicamentos y pruebas

diagnósticas, independientemente de los costes reales agregados para el paciente concreto.Algunos sistemas incluyen el gasto farmacéutico oncológico en el presupuesto hospitalario,

mientrasqueotrosdisponendemecanismosparamitigarelriesgoeconómicoparaelhospital,transfiriéndolo al financiador público, con fondos centrales específicos para antineoplásicos o

partidaspresupuestariasseparadasdelrestodelaactividadasistencial[57].

Políticaseconómico‐industriales

LaconsideracióndelaagendapolíticaindustrialymacroeconómicaenlasnegociacionesdeP&Rpretende garantizar el retorno de las inversiones de I+D, incentivar las inversiones locales,

fomentar la innovación y desarrollo tecnológico, competitividad y eficiencia del sectorfarmacéutico, considerado uno de los principales sectores industriales en cuanto a

productividadeimportanciaeconómica.Enlapráctica,resultacomplejoalinearestosobjetivoseconómico‐industrialesconlasprioridadesdelossistemassanitarios,queasumendirectamentela carga presupuestaria de la financiación, por lo que las decisiones centrales de P&R

corresponden en muchos países a comisiones interministeriales con representación de lascarteras de sanidad, economía e industria. Se ha alertado repetidamente acerca del potencial

impacto negativo de los estrictos controles de P&R sobre las decisiones estratégicas deinnovación de la industria farmacéutica y la actividad de I+D local [718] [719] [601] [720], y

aunqueanivelglobalseobservaunacorrelaciónsignificativaentrevolumendeventasygastoen I+D, no hay evidencia de que se mantenga a nivel local en países de la UE y otras

jurisdicciones [549].Destaca en este sentido el ReinoUnido, que a pesar de ejercer controlesestrictos de reembolso (NICE, SMC) atrae una inversión en I+D desproporcionadamente alta

frentealdiscretovolumendeventas inferioral3%delmercadofarmacéuticoglobal [721].Encuantoalmercadoestadounidensedeprecios libres, sehaobservadounacorrelaciónpositivaentre precios/ventas y gasto en I+D [722], y se traduce en la preferencia de empresas

farmacéuticasglobalesaenfocarsusestrategiasdedesarrolloenlosrequisitosdeaprobacióndelaFDA.

LaMPEesunenfoqueaparentementeatractivodesdeelpuntodevistacomercialypolíticopara

grandeslaboratoriosfarmacéuticosmultinacionales(bigpharma),titularesdelaautorizacióndecomercializacióndecasiel90%deMOPs,destacandoRoche,NovartisyGlaxoSmithKline(cuyo

portfolio oncológico ha sido transferido recientemente a Novartis), que en conjunto abarcanaprox. lamitaddeautorizaciones inicialesyextensionesdeMOPs(Figura39).Sinembargo,es

importantedestacarqueelorigendelainnovaciónrarasvecessecorrespondeconelpromotorbig pharma que lleva a cabo las fases avanzadas del desarrollo clínico tardío y el registroregulatorio. Muchos de los MOPs autorizados surgen de spin‐offs académicas o pequeñas y

medianasempresas(PYMEs)quellevanacaboeldescubrimientoyfasesinicialesdeldesarrollopre‐clínicoyclínico,yposteriormentesonadquiridasporlaboratoriosfarmacéuticosglobaleso

lescedenlalicencia.

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4.4.

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221

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vedad ybinación,

la dosis,votal y ladooECA,

ado) etc.rapéutica

como latoclínico,

n I+D seado[585].

222

Enel casodeMOPs, la estimacióndelVANypreciode formaprospectiva se complicaporquegeneralmente existe un abanico de escenarios de precio‐volumen en indicaciones potenciales

condiferenteprevalenciadel biomarcador (e.g.BRAFV60050%melanomavs. 2%enNSCLC) ymagnitud del efecto terapéutico potencial del MOP. En este sentido, se diferencian varias

estrategiasquepriorizaneldesarrolloinicialenindicaciones: enriquecimiento absoluto BM+ (prevalencia variable): con alta necesidad terapéutica

insatisfechae.g.vemurafenibenmelanomaBRAFm(~50%)ocrizotinibenNSCLCALKm(5‐10%), y posterior extensión a segmentos más raros en otras entidades histológicas, e.g.

vemurafenibenNSCLCBRAFm(~2%)ocrizotinibenNSCLCROS1m(~1%). no seleccionadas inicialmenteporBMpredictivo (all‐comers): definiendo prospectivamente

un subgrupo BM+ (e.g. variable co‐primaria), que genera hipótesis para restringir laindicación a pacientes con tumores BM+ en futuras extensiones en otras líneas detratamientoenlamismaentidadoenotrostipostumorales,e.g.anticuerposmonoclonales

anti‐PD‐1 nivolumab y pembrolizumab enmelanoma y cáncer de pulmón, con subgrupospre‐definidosporexpresióndelligandoPD‐L1encélulastumorales,consideradocomoBM

predictivoputativopendientedevalidación.ExcluirlospacientesBM‐enlaautorizacióny/ofinanciacióndependedeladiferenciadeeficaciaoC/EentresubgruposBM+/BM‐.

nichoconmuybajaprevalenciayaltanecesidadmédica: facilitaunpremiumpriceinicialquepueda servir de anclaje para indicaciones futuras de mayor prevalencia, en líneas de

tratamientoanterioresoinclusoenotrostipostumorales. estrategiasbasadasenensayosbasket: aunque la experiencia regulatoria y de ETS esmuy

limitada hasta la fecha, la discusión de enfoques agnósticos de histología agrupandodiferentestipostumoralesquecompartenunbiomarcadorpredictivocomúnseperfilacomounaopciónemergentedegraninteréscientíficoylogístico(sección2.2.5).

Aunquenosehayaencontradounbiomarcadorfarmacogenómicopredictivoadecuadodurante

el desarrollo clínico de la terapia dirigida, la evidencia emergente durante su etapa decomercializaciónpuedesersuficientementesólidaparajustificarlarestricciónpost‐autorización

de su indicación aprobada y/o reembolsada al subgrupo definido por un biomarcador convalidezclínicademostrada.Ademásdelasimplicacionesregulatorias,científicas,clínicasyéticas,

larestricciónformaldelaindicaciónterapéuticapuederesultarenunaconsiderablereducciónde ventas, cuya magnitud depende de la prevalencia del biomarcador predictivo en el tipo

tumoral, en particular si no hay un aumento compensatorio del precio para reflejar lamayoreficacia en la población seleccionada [6]. Sin embargo, un factor importante frecuentementeignoradoes lapercepcióndemejorassignificativasen laeficaciaen lapoblaciónseleccionada,

quepuede tener un efecto compensatorio sobre la cuota demercado al fomentar la adopciónclínica aumentando el grado de penetración del nuevo tándem IVD‐MOP. Ejemplos de

biomarcadorespredictivosidentificadosposthocsonelgenotipadodeloncogénKRAS,extendidoen la práctica clínica a otros miembros de la familia RAS, en el tratamiento de tumores

colorrectales con anticuerpos monoclonales anti‐EGFR cetuximab y panitumumab, y demutacionesactivadorasenEGFReneltratamientodelcáncerdepulmónconlosinhibidoresde

tirosinaquinasaanti‐EGFRgefitinibyerlotinib. La inflexibilidadde los sistemasnacionalesdeP&RenlaUE,queraramentepermitenaumentarelprecioenrespuestaaevidenciaemergenteque modifique el valor terapéutico del producto a lo largo de su ciclo de vida y redefina la

indicación terapéutica, desincentiva la búsqueda de biomarcadores por el la industriafarmacéuticadespuésdelaautorización.Conmuestrastumoralesyresultadosclínicosanivelde

paciente de ensayos pivotales a su disposición, el fabricante tendría mayores facilidades

223

logísticasycientíficasparavalidarlautilidadclínica.

Medicamentoshuérfanos

LaorientacióndeldesarrollodeMOPsapoblacionesreducidaspuederesultarensuelegibilidad

para ladesignacióncomoMHs, cuyascondicionesdemercadosonmarcadamentediferentesalosmedicamentosnohuérfanos (sección3.1.3). La frecuente faltadealternativas terapéuticasmermaelpoderdenegociacióndelasautoridadescompetentesennegociacionesdeP&R,yala

escasacompetenciapor lacuotademercadocontribuyea laescaladadesmesuradadepreciosduranteelciclodevida.Aestosesumaelefectodeincentivosregulatorioscomoelperíodode

10 años de exclusividad comercial, que aunque en teoría no otorga unmonopolio al imponerbarrerasdeentradasóloacompetidoressimilaresenmecanismoyestructura,creacondiciones

particulares demercado que desalientan el desarrollo de competidores ‘me‐too’ y retrasan laentradade genéricos y biosimilares (protección adicional de 2 años comparado al periodode

proteccióndedatos8+2añosparanohuérfanos).Enconjunto,estosfactorespuedendeterminarla aceptación del precio máximo que el mercado es capaz de soportar y la creación de

monopoliosdefacto[724][477][476].EnalgunospaísesdelaUE,elmarconormativodeP&Ry/o las directrices de ETS contienen disposiciones explícitas relativas a MHs, que puedenjustificarlaaplicacióndeconsideracionesadicionalessocialesyéticasenlatomadedecisiones

deP&R,olaadaptacióndelametodologíaconvencionaldeanálisisfármaco‐económicosyETS.EnAlemania,lalegislaciónfarmacéuticacontemplaunaseriedeventajasparaMHs,alosqueno

se exige un análisis formal de efectividad relativa frente a las alternativas terapéuticasdisponibles,siemprequesusventasenelmercadoalemánenelprimerañodecomercialización

no superen 50millones de EUR [725]. En España, la Ley 29/2006 establece la posibilidad deaplicarmedidaseconómicasy fiscales específicasparaMHs,peronodetalla sus implicaciones

prácticas.EscomplejoestablecersiladesignaciónformalcomoMHporlaEMA/ECejerceensíuna influencia directa sobre el precio, dada la heterogeneidad de contextos clínicos y valor

terapéutico de los MHs autorizados, pero algunos países consideran simplemente la bajaprevalenciadelaindicación.

4.5 FactoresdeterminantesdelP&Rdediagnósticos

La importancia crítica de los diagnósticos para la viabilidad económica de la MPE pone demanifiestolanecesidadderevisarlosprocesosycriteriosdeP&Rparacaptaradecuadamenteel

valordel coDxen laestrategia terapéutica, ydeofrecer incentivosparaestimular la inversiónprivada, reforzar laprotección intelectual (e.g. exclusividaddedatosdeutilidad clínica)opor

mediodefórmulasflexiblesdefinanciaciónligadaalageneracióndeevidencia[373][5][6].EnelcontextodelaUE,sehanformuladorecomendacionespolíticascentradasenlaarmonización

de procesos de reembolso, con extraordinaria variabilidad debido a que enmuchos sistemascorresponden a los responsables del presupuesto sanitario regional o del hospital individual[673].Ademásdefomentarla inversiónenlaoptimizacióndeIVDs,unaspectodeimportancia

críticaesincentivarlabúsquedayvalidacióndenuevosbiomarcadorespredictivos,enparticulardeterapiasdirigidasnoestratificadascomercializadas,yaqueenlafasedepost‐autorizaciónla

motivación del fabricante farmacéutico es escasa. Por otra parte, el consenso general en lacomunidad científica y clínica acercade la evidencia insuficienteparademostrar la validación

analítico‐clínica y utilidad terapéutica de la mayor parte de biomarcadores en oncología sereflejaensulimitadaadopciónenlaprácticarutinaria[303][2][726].Laliteraturabiomédicay

224

directrices de ETS no han alcanzado un consenso sobre los requisitos de evidencia parademostrar la utilidad clínica de IVDs farmacogenómicos, aún más compleja para pruebas

multiplex(e.g.OncotypeDXyMammaPrint,WES/WGS).Enlapráctica,laevidenciaclínica‘ideal’deunECAconestratificaciónporbiomarcadoryaleatorizacióndobleraramenteesfactible,yse

deben considerar fuentes alternativas de evidenciametodológicamente sólidas como estudiosobservacionalespragmáticosdediseñoadecuado.

4.5.1 Evaluaciónconjuntadetecnologíasco‐dependientes

Elco‐desarrolloconelMOPmejoralascondicionesdeaccesoalmercadodelIVDaniveldeP&R

yadopciónclínica,particularmentesiselanzanalmercadosimultáneamentecomotecnologíasco‐dependientes.ElestudiopivotalderegistrodelMOPporlogeneralpermitegenerarevidencia

paraapoyarlavalidezyutilidadclínicadelbiomarcador,ylareferenciaexplícitaalbiomarcadorenlaindicaciónterapéuticaaprobadadelMOPimplicalanecesidaddesudeterminaciónparala

prescripciónycobertura.Porotraparte,dadoquelacombinaciónIVD‐MOPgeneratantoelvalorcomoloscostes,seplantealanecesidaddesuETSconjuntaointegrada.Sinembargo,lamayoríade los países de la UE tienen procesos de ETS y sistemas de reembolso independientes y no

coordinadosparamedicamentosydiagnósticos[545][727].DeloscincoprincipalesmercadosfarmacéuticosenlaUE(UE5)sóloelReinoUnidocuentaconunprogramapilotodeco‐ETSpara

coDxyMOP,mientrasqueFranciayAlemaniatienenprocesoscentralesdeevaluacióndeIVDs,yEspañaeItaliaregionalesoinclusolocales.Estadescoordinaciónplantearetoscomolafaltade

coherencia, con decisiones inconsistentes o desfasadas en el tiempo que pueden generarretrasos en el acceso efectivo al MOP, a lo que se suma la falta de claridad en cuanto a

expectativasparaabordaráreascríticasdeincertidumbrecomolautilidadclínicadelBM/coDx,yunmarconormativodeP&Rdediagnósticosquedesincentivalainnovaciónporlainsuficiente

compensacióndesuvalor[727].El reconocimiento de que más de la mitad de los proyectos actuales de I+D farmacéutica

oncológicaintegranobjetivosfarmacogenómicosydelcrecientenúmerodeMOPsaprobadoenlos últimos años ha llevado a algunas AETS al desarrollo de metodología y procedimientos

específicosdeevaluaciónconjuntaquetenganencuentalatotalidaddel‘paquetedetratamiento’delastecnologíasco‐dependientesenelmarcodelaMPE,oalmenosgaranticenlacoordinación

ysincronizacióndeloscomitésresponsablesdelasrespectivasevaluaciones[728].Australiahasidopioneraenestablecerunmarcogeneraldeco‐ETSyreembolsoenlaMPE,basadoencinco

elementos principales (contexto, beneficios clínicos, evidencia translacional, rentabilidad,impactopresupuestario)yuna listadecasi80 ítems individuales,quehaaplicadoconéxitoa

tándems de IVD/coDx‐MOPs como EGFR/gefitinib en cáncer de pulmón y KRAS/cetuximab ypanitumumab en cáncer colorrectal [729]. En los escasos ejemplos publicados de ETS depruebas diagnósticas en el contexto UE5 (e.g. evaluación del NICE de IVDs para determinar

HER2, EGFR,KRAS), a pesar de incluir la evaluación explícitade suutilidad clínica, enúltimotérminoladecisióndefinanciaciónsebasaporlogeneralenelcostedelaprueba[398][730].

La variabilidad en la metodología y conclusiones de análisis farmacoeconómicos de MOPs

publicados pone demanifiesto la necesidad de estandarizar la integración de la estrategia decribadoenlaestimacióndelC/EdeltándemIVD‐MOP.Eltándemtrastuzumab/HER2‐coDxenel

tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+ sirve como ejemplo ilustrativo de lacomplejidaddeladefinicióndelalgoritmodiagnósticoaefectosdelaETSyfinanciación[731],

225

basado en análisis de C/E de varias estrategias diagnóstico‐terapéuticas integradas, i.e.determinación del HER2 por diferentes métodos de cribado seguida de tratamientos

trastuzumab+quimioterapiaparatumoresHER2+yquimioterapiaenHER2‐.LoscoDxsebasaneninmunohistoquímica(IHC)oenmétodosalternativoscomolahibridacióninsitufluorescente

(FISH)yvariantes. La comparaciónde siete estrategiasde cribado identifica comoprincipalesretos la definición del punto de corte y la elección del método de IVD. Aunque la IHC se

consideraba la técnica de referencia debido a su uso en el ECA de registro del MOP y clarasventajas en coste, facilidad técnica y difusión, presenta mayor variabilidad en la evaluación

cuantitativa.LatécnicaFISH,apesardelmayorcoste(asopesarfrentealosahorrosporevitareltratamiento de falsos positivos por IHC) y complejidad técnica, predice mejor la respuesta a

trastuzumab, y se ha establecido como método de confirmación de resultados positivos delcribadoinicialporIHC.Caberesaltarquetrasmásde15añosdeusoclínicodetrastuzumab,lasguías de las principales sociedades de patología y oncología médica aún no recomiendan un

algoritmoométodoespecíficoparaHER2eneldiagnósticoinicialdecáncerdemama[732].

226

Tabla58FactoresdeterminantesdelC/EdeCoDxparalaETSyreembolso

Dominio Factores

Clínico

objetivoycontextodeuso, indicación utilidadclínica‐implicacionesclínicasdelresultadosobremanejo

delpaciente:accionableporintervencionesterapéuticasespecíficas

quemejoranresultados,C/E,utilizaciónderecursos gravedaddelaenfermedad costedeltratamiento(evitado) objetivo:diagnóstico,pronosticación,prescripción informativosobreBMúnicoomultiplex/WES/WGS

Biomarcador asociaciónconresultadosclínicos (criteriosBradford‐Hill) prevalenciaenlapoblación,penetrancia

evidenciatranslacionalemergente

RendimientoIVD

Discriminaciónno‐/respondedores,ErelativaBM+vs.BM‐ sensibilidad:probabilidad(+)siBM+ especificidad:probabilidad(‐)siBM‐ valorespredictivospositivosynegativos

riesgodedecisionesinapropiadas/resultados tiempoderesultados

Económico

impactopresupuestario,coste costeunitariodepruebaanalítica costeagregado/volumendepruebas–costemarginal?

costedeanálisiseinterpretacióncuantitativa infraestructuraimplementación,equipamiento,formación,IT disponibilidaddemétodosalternativos tiempoparaobtenerresultados procesamientoporlaboratoriocentral?

costedeasesoramientogenético(siprocede) evolucióndinámicacostes(e.g.genotipadovs.multiplex)‐re‐

evaluacióndeC/Esegúnavancestecnológicosenensayosanalíticosodeinterpretacióncuantitativa

Estrategiaglobal rendimiento diagnósticoIVDycosteMOP

ahorroencostesporpaciente:perspectivasocial? costeMOPfalsospositivos,costedeoportunidad falsosnegativos‐oportunidadperdida seguimientoalargoplazodelusodeIVD,MOPyrecursos

Elaboraciónpropiaapartirde[733‐735]

EnelcontextodelaMPE,entérminosgeneraleslosIVDsseconsideraneconómicamenteviablessilosahorrosgeneradosalevitartratamientosineficacesyEAssonsuperioresaloscostesdesu

implementación.UnescenarioespecialmentefavorablealarentabilidaddelIVDesqueeviteelusodeMOPsdealtocosteidentificandounacaracterísticapredictivapocofrecuente(BM+)que

permita excluir a la mayoría de pacientes (BM‐) cuya probabilidad de obtener beneficioterapéuticoseamuybaja.Anivellogístico,laimplementacióndeprogramasdecribadomasivos

paraidentificarbiomarcadoresdebajaprevalenciasefacilitasielMOPhademostradoeficacia

227

significativamente superior a la obtenida con estrategias no estratificadas en el subgrupoconcreto.Enelcontextoactual,unIVDcomercialparaunbiomarcadortumoralpredictivoúnico

típicamentetieneuncostede200‐600EURporpaciente.Desdelaperspectivadelfinanciador,amenudo se considera una inversión razonable para determinar la prescripción de un

medicamentoconcostesanualescercanosa100.000USDenelcontextoestadounidense[303].Sinembargo,laintroduccióndeplataformascomopanelesmultiplexoWES/WGSpuedereducir

dramáticamente el coste de determinación de cada biomarcador individual, pero al mismotiempo aumenta la complejidad de los resultados y el coste de su interpretación. La rápida

evolución de costes de genotipado limita la extrapolación de análisis de C/E históricos alcontextoactual.Sediferencianvariosescenariosposiblesdesdeelpuntodevistadereembolso,

según la efectividadoC/EdelMOP relativa en lapoblaciónno seleccionaday en el subgrupoBM+,obiensegúnelmomentodeintroducciónenelmercadodelMOPycoDx,lavalidacióndelbiomarcadoryelestatusdereembolsodelcoDx[729](Tabla59).

Tabla59EscenariosbásicosenlaETSdeMOPycoDxco‐dependientes

Efectividad(C/E)relativadelMOP decisióndereembolso

IntroducciónrelativacoDxyevidencia ámbitodeevaluación

MOP(C‐)efectivoenpoblaciónglobal(no

testada),selecciónporBMnoexplicavariabilidadenefectoocoDxnoesfiable. MOPreembolsadoperonocoDx

e.g.PD‐L1+/nivolumab/melanoma

solicitudP&RsimultáneadeMOPycoDx;

utilidadclínicaBMnovalidada,peroespecificadoenindicaciónaprobada financiacióncoDxesencialparaaccesoal

MOPe.g.ALK+FISH/crizotinib/NSCLC

MOP(C‐)efectivoenBM+>global MOPreembolsado,coDxdependede

incertidumbrecorrelaciónBMyefectoe.g.PD‐L1+/nivolumab/NSCLC

BMvalidado,coDxdisponibleyfinanciado,validación/utilidadclínicaconocida sóloáreasdeincertidumbreefecto

terapéuticosuperiordelMOPe.g.CD20+/rituximab/DLBCL

MOPno(C‐)efectivoenglobal,sóloenBM+ reembolsoMOPycoDxdependede

incertidumbrecorrelaciónBMyefecto

e.g.KRASwt/cetuximab/CRC

BMyaevaluado,perocoDxyMOPnuevos evidenciaMOPycoDx(exceptovalor

pronósticoopredictivoBM)

e.g.EGFRmctDNA/afatinib/NSCLC

MOPno(C‐)efectivoenglobalniBM+ noreembolsoMOPnicoDx

BMyMOPyafinanciados,nuevocoDxparamismoBMycontextoclínico confirmacióndecomparabilidadde

parámetrosanalíticos

e.g.EGFRmctDNA/gefitinib/NSCLC

BMnuevomejora(C/)EMOPyafinanciado

dependedecomplejidaddecambiose.g.KRASwt/cetuximab/CRCe.g.EGFRm/erlotinib/NSCLC

Elaboraciónpropiaapartirde[729]

228

Lavalidezclínicadelbiomarcadorpredictivonosiempreseconfirmaantesdelaautorizacióny

P&R,yenalgunoscasoselsubgrupodepacientesrespondedoressehaidentificadoenanálisisposthoc de subgrupos no predefinidos en el plan estadístico del ensayo pivotal. Un ejemplo

ilustrativo de cómo la adopción tardía de un enfoque estratificado puede reducirsustancialmente el valor económico de un MOP son los anticuerpos monoclonales anti‐EGFR

panitumumabycetuximabeneltratamientodelcáncercolorrectal.Elcetuximabfueautorizadoinicialmente en laUE comomonoterapia enunapoblaciónno seleccionadaporBMmolecular

sobreunbeneficiomuymodestoperoestadísticamentesignificativoenPFS,perodurantelafasedecomercialización,variosestudiosacadémicosidentificaronporanálisisfarmacogenómicosun

nuevobiomarcadorpredictivoderespuesta,elestadomutacionaldeloncogénKRASeneltumor,implicado en las vías de señalización intracelular de la diana EGFR. Dada su plausibilidadbiológicaylareplicaciónindependientedelosre‐análisisqueapoyabansuutilidadclínica,varias

guíasdeprácticaclínicaincorporaronlarecomendacióndelgenotipado,conobjetodeexcluirdeltratamiento con cetuximab aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones

activadorasenKRAS(ampliadomástardeaotrosgenesdelafamiliarRAS),paralosquenoseesperaba beneficio clínico del tratamiento. Sólo años más tarde se incorporó a la indicación

terapéuticaautorizadaenlaUE(2007),sinaumentosdeprecioparareflejarlamayoreficaciaenel subgrupo y compensar la pérdida de hasta un 40% del volumen de ventas (prevalencia

estimada demutaciones en KRAS en cáncer de colon), aunque posiblementemitigada por unaumentoenlacuotademercadoporlamayoreficaciapercibida.LasimplicacionesparaelC/E

se han estimado en diferencias del ICER aprox. 300.000 frente a 187.000 CAD/AVAC entre lapoblaciónnoseleccionadaypacientescontumoresKRASnomutado,respectivamente[736].

4.5.2 P&RdeIVDs

Unaspecto controvertido en la aplicacióndelVBPes cómoasignar el valor a cadaunode loscomponentesdelpaquetedetecnologíasco‐dependientesi.e.ladivisiónarbitrariadelvalortotal

creado por el MOP y coDx. Aunque los diagnósticos no tienen un efecto terapéutico directo,potencialmentegeneranbeneficiosindirectossignificativosalcondicionardecisionescríticasen

la estrategia de tratamiento, evitando EAs asociados a costes y pérdidas de salud/CVRS,restringiendoelusodeterapiasmuycostosasalsubgrupodepacientesconmayorprobabilidad

de obtener beneficio terapéutico o en forma de intangibles como la reducción de laincertidumbreo“valueofknowing”[737][738][739].ElIVDtienedoscomponentesprincipales

de valor, financiero basado en el retorno de la inversión en I+D necesaria para su validaciónanalítico‐clínicayparalageneracióndeevidenciasobresuutilidadenelcontextodeusoyenel

ahorro que puede aportar en costes frente a la estrategia de prescripción empírica, y clínicocomomejorasenlaatenciónalpaciente.Sucuantificaciónesmuycompleja,yelmodeloactualdeP&Rvigenteen lamayoríadepaísesen laUEyotras jurisdiccionescomoEEUUatribuyela

prácticatotalidaddelvalormonetariodeltándemMOP‐coDxalmedicamento[373],apesardelafunciónesencialdel IVD/coDxen laestrategia integradadiagnostico‐terapéuticade laMPE.Se

estimaque losdiagnósticos representanmenosdel2%delgastosanitario total, apesarde suinfluenciadirectasobremásdel60%dedecisionesclínicas[303].

Por tanto, desde una perspectiva económica, el producto de combinación es sinérgico en

términosdevalor,cuyadivisiónentreloscomponentesindividualesesesencialmentearbitraria.LateoríaeconómicadeladoblemarginalizaciónpredicequesiMOPycoDxsoncomercializados

229

porentidadesindependientesynocoordinadas,cadaunadeellasfijaráelpreciodesuproductomás alto para que su suma sea mayor que el precio combinado. Por el contrario, la

comercializaciónconjuntaevitaineficienciasdegestióndelosdistintoscanalesdedistribuciónyoperaciones, reduciendo costes y maximizando los beneficios totales [6]. Conceptualmente el

pagadorpuedellegaraunacuerdoconelfabricantedelmedicamentoparareembolsarelvalortotal, y delegar lanegociación acercade ladistribución relativadel valor a los fabricantesdel

MOPycoDx.Problemasdeestaestrategiapragmática,viablesiunMOPseasociaconunúnicocoDx, son su compleja aplicación cuando el medicamento ya está comercializado, o en

situacionesmáscomunesenquecoexistenvariosIVDs,cuandounmismodiagnósticoseutilizapara varios MOPs relacionados con el biomarcador, o bien un único test multiplex genera

información relevante para la prescripción de variosmedicamentos. Aunque los proveedoresproponganunprecioparacadacomponenteindividualquepretendacapturarsuvalor,laETSsedebecentrarenúltimotérminoenlaaceptabilidaddelconjunto.

Lossectores farmacéuticoydiagnósticosonmarcadamentediferentesencuantoamodelosde

negocio, plazos de desarrollo y autorización, recursos disponibles para generar evidencia,tamañodelmercadoypotencialretornodelainversión,marcosnormativosdeP&R,protección

delapropiedadintelectualyestructurasdeincentivos,loquecomplicalacolaboraciónenelco‐desarrolloyenladivisióndelvalorparaelP&R[740].EnlaUEexistendosmodelosbásicosde

comercializaciónde IVDs,biencomokitsconmarcadoCEquecertificael cumplimientode losrequisitos esenciales de la IVDD, o como LDTs [18]. Entre los modelos de negocio para las

empresas de IVDs, tradicionalmente conbajosmárgenes de ganancia, destacan tres enfoques:desarrollarycomercializarsólolosreactivosdelIVD,delegandolaejecucióneinterpretaciónalos laboratorios de patología molecular (e.g. kit de RT–PCR); ofrecer tanto reactivos como

serviciodeinterpretaciónyanálisisbioinformático,obienofrecerelserviciocompletoaniveldeun laboratorio centralizado [81]. El impacto de LDTs en la erosión del mercado de los IVD

comercialesescomplejodedocumentar[308].

A diferencia de los medicamentos oncológicos, cuyo precio oficial y cobertura se basangeneralmenteendecisionesnacionalescentralizadas, losprocedimientosdefijacióndeP&Rde

IVDs y coDx no están tan claramente definidos, con gran variabilidad entre países o inclusoregiones,ylasdecisionesdeaccesoefectivosuelendependerdepagadoresanivelregionaly/o

dehospitales[57].Enelcontextoeuropeo,lospreciosdeIVDssesuelenbasarenloscostesdereactivosyotrosrecursosdelaboratorio,yningúnpaístieneunsistemabasadoexplícitamenteen el concepto de valor que considere su utilidad clínica ni el retorno de la inversión en I+D

necesariaparademostrarla.EnsistemasDRG,lospreciosefectivosdeIVDs,reflejadosentablasdetarifassegúncódigosespecíficos,nosonfácilmenteaccesibles,yalincluircostesadicionales

depersonal, análisis e interpretaciónydematerial fungible y equipamiento, almargende losreactivos específicos contenidos en el kit comercial del IVD, pueden variar significativamente

entrepaísesoinclusoentrehospitalesdentrodeunamismaregión.Lossistemasdecodificacióninespecíficosbasadosenlametodología(e.g.PCR,FISH)dificultanelregistrodelosresultadosy

la investigación de su utilidad clínica. Un estudio reciente estima el coste por paciente de lapruebaFISHparaladeterminacióndelestatusHER2enelcáncerdemamaygástricopreviaalaadministración de trastuzumab en un rango comprendido entre 220 EUR en el Reino Unido

hasta495EURenHolandaen2006[730].[303]señalanlosnivelesdereembolsotanbajosdelaspruebasdiagnósticasdebiomarcadorestumorales,inclusoparaaquellasconutilidadclínica

demostrada,comounaimportantebarreraaldesarrollodelamedicinaestratificada.

230

En términos generales se diferencian dos modelos de reembolso de IVDs en el entornohospitalariodesistemassanitariospúblicosenlaUE(UE5):

SistemasbasadosenDRGcontarifasasociadasaloscódigosdeprocedimiento,queseutilizan

para reembolsar los servicios diagnósticos.No siempre reflejan adecuadamente los costesreales ni se actualizan periódicamente, lo que puede influir en la calidad del servicio y

requerir fuentes de financiación temporal. Existen códigos específicos para el tándemmétodo‐analito,cuyageneraciónpuededurarañosparticularmenteparaETSmásamplias

multi‐tecnología, y códigos genéricos que especifican sólo el método analítico y quepresentan la ventaja de la cobertura inmediata sin retrasar el acceso efectivo al MOP. El

reembolsodeuncoDxsuele implicarunacombinaciónoapilamientodecódigosgenéricos(codestacking)[741][540].EjemplosdeaplicaciónsonAlemania(variosprogramasdeETS),Francia(evaluacióncentralizada)eItalia(evaluaciónregional).

Sistemas basados en presupuestos anuales globales asignados a los gestores a nivel

local/regional o de laboratorio, que se administran según las necesidades de salud de lapoblaciónlocal.LasdecisionesdeP&Ranivelregionalolocalpuedenretrasarobloquearel

acceso efectivo alMOP. Ejemplos de aplicación son Reino Unido (ETS central por NICE oregional)yEspaña(evaluaciónregionalolocal).

DadoquelaprescripciónyreembolsodeunMOPdependedelresultadodeladeterminacióndel

biomarcadorpredictivoque actúa como ‘gatekeeper’, losmecanismosde acceso coordinadoalcoDxyMOPsoncríticosparagarantizarelaccesoaltratamiento.UnaencuestarecienteacercademodelosdeP&Rde trastuzumabysuscoDxenelentornoeuropeomostró laexistenciade

diferentessistemas,enfuncióndelaadministraciónenelentornohospitalariooambulatoriodelmedicamento,conunaclaradivisiónentreelreembolsodelMOP,frecuentementeporterceros,y

el IVD casi siempre financiado con cargo al presupuestohospitalario [730].En algunospaísescomo Reino Unido y España, los financiadores centrales o regionales han negociado con la

industria farmacéutica programas de subsidios temporales o a largo plazo de los IVD (e.g.análisismutacional de KRAS, EGFR, BRAF) como requisito de acceso al mercado del MOP. El

fabricante farmacéutico asume el coste parcial o total del cribado subcontratado conlaboratorios acreditados, que puede ser sustancial en pruebas de alto coste como el FISH en

tumoresdealtaincidenciacomoeladenocarcinomadepulmón,paraidentificar<5%casoscontranslocaciones ALK candidatos a crizotinib. El modelo es viable si sólo una empresafarmacéutica sebeneficiadeunapruebadeterminada,pero suaplicaciónpráctica se complica

para biomarcadores que afectan a la prescripción de varios competidores, o para pruebasmultiplex [57]. Otras fuentes de financiación incluyen programas nacionales de fomento de la

medicina personalizada, como la StratifiedMedicine Innovation Platform (SMIP) en el ReinoUnido y el programa de patologíamolecular coordinado por el INCa francés para determinar

biomarcadoresgenómicospredictivosparaMOPsencáncerdepulmón,CRCymelanoma[81].

231

4.6 ComparacióninternacionaldeETSyP&R(UE5)

Estudios recientes han observado la variabilidad internacional en el acceso efectivo a nuevosmedicamentosoncológicossobredatosdeventasoestatusdereembolso[742][56].Cheemaet

al.evalúanlavariabilidaden13países(incluyendoFrancia,Alemania,ItaliayReinoUnidoenelmarco de la UE) en términos de aprobación regulatoria por 6 las autoridades reguladoras

correspondientes y en suestatusde reembolso, apartir deunamuestrade10medicamentosoncológicos, incluyendo 9 agentes dirigidos (5MOPs) aprobados en la última década para un

total de 48 indicaciones terapéuticas distintas [661]. Factores que influyen en el número deindicaciones reembolsadas incluyen las autorizaciones regulatorias, la solicituddeP&Rpor la

industria, la consideración del uso off label en el marco normativo de reembolso, el uso eimpacto efectivo de la ETS (ACE), así como la implementación de fórmulas de entradaorganizada.EnFrancia,Alemaniae Italiase financiabanmásdel85%de indicaciones, frentea

sóloun40%enelReinoUnidoporrazonesdeC/E,de lasquecasiuntercioestabanligadasaacuerdosdecomparticiónderiesgos[661].Ocasionalmenteelreembolsorestringelapoblación

respectoalaindicaciónautorizada[742].

Un análisis internacional de las condiciones de acceso al mercado para tecnologías de MPEpropone una puntuación basada en ítems como la captación de valor en el precio de nuevos

diagnósticos,oportunidadesdecodificaciónparaIVDycoDx,coordinacióndeprocesosdeETSparamedicamento y coDx, rapidez de decisionesnacionales de reembolso y acceso efectivo y

nivelde inversiónen laMPE [727].Destacan comomercadosmás favorablesAlemania,ReinoUnidoyFrancia(Tabla60).Ensusconclusionesdestacaqueparamaximizarelvalorpotencialdelamedicinapersonalizadaserequiereuna"visióndeunsistemaunificado"paraelregistro,

reembolso, fijacióndeprecios en el contextode laUE, explotando las sinergias.Otros autoresconsideran sin embargoqueun enfoqueunificadono tendría en consideración lasdiferencias

específicasdecadapaísydefiendenelsistemaactualdedecisionesautónomasdeacceso(P&R).Encontrasteconlaspropuestasdearmonizacióny/ounificacióndelaETS,elpanoramaactual

enmuchos paísesmuestra un considerable grado de fragmentación de las responsabilidadesentremúltiplesorganismoscompetentesnosiemprecoordinados(Tabla61),resultandoenun

usoineficientederecursos,enparticularconsiderandoladuplicaciónanivelinternacional.

232

Tabla60ComparacióndesistemasdeETSyP&RdeMOPsycoDxenEU5

Francia Alemania Italia España UK

AETSyP&RDECISORESMOPs

MOPs

AETS(Tabla61)

CentralMS,HAS

HAS

CentralG‐BA

IQWiG

CentralAIFA

AIFAAETSvarias

CentralMSSSI

AETSvarias

CentralDH

NICESMCAWMSG

PRECIOMOPs

Mecanismo intervenido libre1año intervenido intervenido ‘libre’PPRS

Ref.externa variable NO SI SI NO

Ref.interna genéricos NO SI CC.AA. NO

ETSeconómica creciente creciente SI (¿?) SIC/E

impacto

rangoprecio

tiporeemb.rangoprecio

acceso

precio(¿?)

acceso

(CDF)

Descuentos nacional

acuerdosconf.ex‐2TA

24%MSPfijos,pub.

40%MSP‐obligatoriosacuerdosconf.

PbR

29%listaacuerdosconf.

31%lista/15%PPRSPASub/conf.

Descuentos

regional

NO

NO

conf.

conf.

NO

Descuentos local

contratosconf.

contratosconf.

contratosconf.

contratosconf.

contratosconf.

Controlbeneficios

SI NO ajustesprecio SIprofitcontrolscheme

Compartición

deriesgosocasional NO

sistemáticooncología

NOProFARMA

PAS

DIAGNÓSTICOS

ETScoDx

HAS G‐BA

(regional)AGENAS

¿?

NICEDAP/MTEP

P&Rdecisores

regional regional regional

Puntuación

MPE*[727]27 32 21 20 30

MercadoIVD

2009billonesEUR

1.7 2.17 1.68 1.09 0.7

conf. = confidencial / no publicado; pub = público / transparente; DH =DepartmentofHealth; PAS =patientaccessscheme;PbR=paymentbyresults.Elaboraciónpropiaapartirde[727]*[545][743][580][18]

233

Tabla61AETSyorganismosimplicadosenETSyP&RdeMOPsycoDx(UE5)

País AETSyorganismosdecisoresdeP&R

Francia

MinistèredesAffairessocialesetdelaSantéHauteAutoritédeSanté(HAS)

Comitéd´evaluationetdediffusiondesinnovationstechnologiques(CEDIT)

Alemania

GemeinsamerBundesausschuss(G‐BA)InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen(IQWiG)

Deutsche Agentur für Health Technology Assessment / Deutsches Institut fürMedizinischeDokumentationundInformation(DAHTA@DIMDI)

InstitutfürdasEntgeltsystemimKrankenhaus(INEK)

Italia

AgenziaItalianadelFarmaco(AIFA)Agenzianazionaleperiservizisanitariregionali(Age.Na.S.)

SocietàItalianadiHealthTechnologyAssessment(SIHTA) Agenziasanitariaesocialeregionale,RegioneEmilia‐Romagna(ASSRE‐R)

UnitàdiValutazionedelleTecnologie(UVT) CentroVenetoRicercaeInnovazioneperlaSanitàDigitale(Arsenàl.IT)

España

AgenciaEspañoladeMedicamentosyProductosSanitarios(AEMPS)

MinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad(MSSSI)‐DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios(DGFPS)

AgenciadeETS,InstitutodeSaludCarlosIII(AETS‐ISCIII)

AgenciadeevaluacióndetecnologíasSanitariasdeAndalucía(AETSA) AgènciadeQualitatiAvaluacióSanitàriesdeCatalunya(AQuAS)

AxenciadeAvaliacióndeTecnoloxíasSanitariasdeGalicia(AVALIA‐T) ServiciodeEvaluacióndeTecnologíasSanitariasPaísVasco(OSTEBA)

ServiciodeEvaluacióndelServicioCanariodesalud(SESCS) InstitutoAragonésdeCienciasdelaSalud(I+CS)

UnidaddeETSdelaAgenciaparalaFormación,InvestigaciónyEstudiosSanitariosdelaComunidaddeMadrid(UETS‐ALE)

Reino

Unido

DepartmentofHealth(DH),NationalHealthSystem(NHS)

NationalInstituteofHealthandCareExcellence(NICE) ScottishMedicinesConsortium(SMC) AllWalesMedicinesStrategyGroup(AWMSG)

CentreforReviewsandDissemination(CRD)PeninsulaTechnologyAssessmentGroup(PenTAG)

NationalCoordinatingCentreforHealthTechnologyAssessment(NCCHTA)NationalHorizonScanningCentre(NHSC)

Elaboraciónpropiaapartirde[http://vortal.htai.org]

234

4.6.1 ReinoUnido

En el Reino Unido, el NHS ofrece acceso universal y por lo general gratuito basado en la

necesidadclínica.EstructuralmenteladivisiónbásicadelNHSsecreóenladécadadelos1990,conproveedoreshospitalesyorganizacionesdeatenciónprimariaqueconstituían losprimarycare trusts (PCTs), convertidos desde 2012 en clinical commissioning groups (CCGs). La

descripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemabritánicoestábasadaprincipalmenteen[696][744][745][746][747][496][748].

LafijacióndepreciosserigeporPharmaceuticalPriceRegulationScheme(PPRS),unsistemade

control de precios y ganancias concebido como acuerdo voluntario entre el Ministerio deSanidad (Department of Health, DH) y la patronal de la industria farmacéutica británica

(AssociationofBritishPharmaceuticalIndustry,ABPI).Elmodelollevaoperandomásde50años,conrenegociacióncada5años,paragarantizarquelosmárgenesdebeneficioglobalyretorno

de la inversión para losmedicamentos adquiridos por el NHS sean razonables. Permite a lascompañías farmacéuticas que lo suscriben fijar libremente el llamado ‘precio de lista’ en unformulario nacional (BritishNationalFormulary, BNF), evitando un descuento automático del

15% en el precio oficial. El PPRS se considera uno de los sistemas de fijación de precios demedicamentosmenos restrictivos de la UE, ya que permite el lanzamiento almercado tras la

concesióndelaautorizacióndecomercializaciónaunprecioformalmentenointervenido,queesutilizadoampliamentecomoreferenciaexternaenotrospaíses.Aunqueunasoluciónintuitivaa

lascriticadasrestriccionesdelaccesoa losmedicamentosoncológicosenelReinoUnidocomoresultadodelaETSseríareducirsuprecio,loqueautomáticamentellevaríaaestimacionesmás

favorablesdelICER,esimportanteresaltarqueelmarconormativodelPPRSnopermitealNICEparticipar en las negociaciones de precio con las compañías farmacéuticas. Esta limitación

implica que el NHS no explota su poder de monopsonio y resulta en una considerableineficiencia,dadoquelarigurosaETSdelNICEsebasaenelpreciopropuestoinicialmenteporelfabricante,ydebere‐evaluarselaestimacióndelICERsiésteharenegociadoelprecioconelDH

en paralelo. Hay varias fórmulas de patient access schemes (PAS) para fijar descuentosconfidencialesalpreciode listae incorporarloenel cálculo revisadodel ICERparaevitaruna

recomendación negativa del NICE. Por otra parte, las organizaciones locales del NHS puedennegociardirectamenteconelfabricantedescuentossobreelpreciodelista.

Laprincipalnovedaddelnuevosistemadefijacióndepreciosbasadoenelvalor(VBP),quese

pretendía introducir a partir de 2014, es vincular explícitamente el precio de una tecnologíasanitariaasusbeneficiosparapacientesysociedad,aunqueelsistemaactualdeETSbasadoen

efectividad incremental o valor terapéutico añadidomedido enAVACs (duración y calidad devida) se considera ya una forma de VBP (sección 4.2.3) [608] [604]. De hecho, las líneasgeneralesdelsistemaactualdeETSsemantienenenelnuevomodelo,peroconumbralesmás

altospara losmedicamentosquepuedandemostrar losbeneficiossocialesmásamplios,yconunavisiónmás ‘holística’delconceptodevalor,que tieneencuenta tresnuevoscomponentes

cardinales:beneficioeconómicosignificativo(e.g.impactosobrecostesdirectosdelNHS,efectosexternos como costes indirectos y beneficios en el resto de la economía como ganancias de

productividad),necesidadmédicainsatisfecha,ygradodeinnovaciónterapéutica.EnparaleloalaETS convencionaldelMOPbasada en el análisisC/Eal preciopropuesto, elNICE llevaría a

cabo independientemente la evaluación de los factores individuales que determinan su valorintrínseco,aunquesuintegración,e.g.poranálisisdedecisiónmulti‐criterio,planteadificultades

235

metodológicasprácticas[596].LaaplicacióndelVBPescomplejaparafármacosoncológicosconindicaciones múltiples y resultados variables dependiendo de la indicación. Para evitar la

excesiva complejidad operacional de precios dinámicos y/o diferenciales, se ha defendidomantenerunsistemadeprecioúnicoenelqueelNHSdecidiríaquégruposdepacientespueden

recibirlo[611].

ETS&reembolsoEnelReinoUnidoco‐existentresorganismosregionalesdeETSqueorientanalNHSacercadela

adopción de nuevas tecnologías sanitarias sobre la base de su C/E. El National Institute forHealthandCareExcellence(NICE)evalúadesde1999tecnologíasreferidasporelDHyelabora

guías de práctica clínica para aplicación en Inglaterra, el ScottishMedicinesConsortium(SMC)operaunprogramadeETSmenosrigurosoperorevisasistemáticamentecasitodoslosnuevosmedicamentosautorizados,yelAllWalesMedicinesStrategyGroup(AWMSG)evalúasólociertas

tecnologíasdealtocoste.AunqueelNICEhadisminuidolavariabilidadgeográficaenelaccesoaantineoplásicos, se mantiene un cierto grado de inconsistencia derivada de decisiones

divergentes de prescriptores y CCGs, y mecanismos alternativos de acceso como fondosespecíficos (Cancer Drug Fund, CDF) y solicitudes a nivel de paciente (Individual Funding

Requests,IFRs).

La ETS delNICE considera la efectividad (revisión sistemática de la evidencia clínica) y coste(modeloeconómico)detecnologíassanitariasreferidasporelcomitéconsultivodetecnologías

médicasdelDH,yformularecomendacionesparasufinanciaciónpúblicaporelNHS.ElcriteriodedecisióncentraldelNICEeslarentabilidadoC/E,expresadoporelICER,querepresentaelcoste adicional para el NHS por cada unidad de efectividad estandarizada (AVAC o QALY). El

NICEadoptacomoreferenciaunumbralexplícitodedisposiciónapagarenunrangodeICERde20.000a30.000GBP/AVACganado,aunqueharecomendado la financiacióndemedicamentos

oncológicos cuya estimación más plausible del ICER superaba ampliamente este umbral.Consideraciones específicas que pueden justificar divergencias incluyen el mayor grado de

incertidumbre en el cálculo del ICERs, el carácter innovador de la tecnología [749], lascaracterísticas particulares de patología y población e.g. en contextos clínicos sin alternativas

terapéuticas satisfactorias y con acuciante necesidad médica, y juicios de valor social [750][675].Desde2009,unnuevoenfoquepermiteintegrarlaspreferenciassocialessobrelos‘end‐of‐

lifetreatments’parajustificarlafinanciacióndetecnologíasquesuperenelumbralconvencional,siemprequecumplanunaseriedecriterioscomopoblaciónlimitada,esperanzadevidamenorde 2 años, efecto terapéutico que resulte en la prolongación de la OS en 3 meses o más, y

ausenciade tratamientosalternativosenelNHS(sección4.4.2) [696] [751].Otroscriteriosdeevaluaciónincluyenlacargadelaenfermedad,elpotencialimpactoclínico(avanceterapéutico)

y económico sobre los recursos del NHS, y la alineación con los objetivos más amplios desectoresprioritariosdelgobierno.

Desde el punto de vista de procedimiento, inicialmente se agrupaban nuevas tecnologías

similaresparasuevaluaciónconjunta(multipletechnologyappraisal,MTA),peroenun intentodeacelerarelprocesose introdujoelprocedimientodeevaluaciónde tecnologías individuales(single technology appraisal, STA). Un grupo independiente (evidence review group, ERG),

generalmente académico, lleva a cabo una primera evaluación de la evidencia clínica yeconómicapresentadaporel fabricante,quesediscuteenelcomitédeevaluación(technology

appraisals committee, TAC) compuesto por profesionales sanitarios, académicos, gestores y

236

proveedores del NHS, organizaciones de pacientes y fabricantes. El borrador del informe deevaluación(appraisaldocument)sesometeaconsultapúblicaantesdelarecomendaciónalDH,

queemiteladecisiónfinaldereembolso,apelablesóloenbasearazonesdeprocedimiento.Enparalelo, para evitar una recomendación negativa, el fabricante puede negociar un acuerdo

específico con el DH, e.g. uso exclusivo en investigación, acuerdos precio‐volumen, PAS condescuentoconfidencialoacuerdosdecomparticiónderiesgos.

AdiferenciadelmodelomásprevalenteenlaUEdereembolsobasadoenlistaspositivas,enel

ReinoUnidolosmedicamentosteóricamenteestánfinanciadospordefectoenelNHStanprontoobtienen la autorización regulatoria, si no están reflejados en categorías excluidas o listas

negativas. Sin embargo, en la práctica los proveedores del NHS tienden a esperar a larecomendaciónoficialdelNICEantesdeadoptarnuevastecnologíasdealtocostecomoMOPs.CuandoelNICEemiteunarecomendaciónpositivasobreunanuevatecnología,lospacientesen

Inglaterra y Gales tienen el derecho legal a recibirla. Por el contrario, las recomendacionesindividualesyguíasdeprácticaclínicanosonvinculantespara losmédicos,quepuedenbasar

sus decisiones de prescripción en la evaluación de cada caso individual. Para medicamentospendientes de evaluación o con recomendación negativa del NICE, los proveedores del NHS

todavía tienen la libertad de decidir sobre la prescripción, y para oncológicos existenmecanismosespecíficosdecoberturacomoelCancerDrugFund.

EnelNHSexistenmecanismosdeentradaorganizadaparafinanciarproductosqueelNICEno

consideracoste‐efectivosbajocondicionesnormalesdeuso,talescomoprotocolosdeselecciónde pacientes,medida de resultados a corto ymedio plazo, e incluso nuevos estudios clínicospost‐autorización. Las dos tipologías principales incluyen esquemas basados en resultados

económicos y sanitarios [752], y estos acuerdos confidenciales permiten modular lascondicionesdeP&Rsinafectaralpreciodelistaoficial(sección4.3.3).ComoejemplosenMOPs

destacan:TarcevaAccessProgrammeconerlotinibencáncerdepulmónEGFRm,querelacionaelprecio con el valor terapéutico añadido según los resultados comparativos frente a

quimioterapiaestándar;lavinculacióndelafinanciacióndelcetuximabencáncercolorrectalalaconsecucióndel resultadoacordado tras6semanasde tratamiento;ounesquema terapéutico

gratuitoparalosprimeros300pacientesconlinfomafoliculartratadosconrituximab.Acuerdospara otros antineoplásicos incluyen el VELCADE Response Scheme con bortezomib en el

tratamiento delmielomamúltiple, en el que el paciente seleccionado se somete a 4 ciclos detratamiento y sólo se financia íntegramente en caso de respuesta sobre un biomarcadorsubrogado [753]; contratosde tipoprecio‐volumenparamitigarel impactopresupuestariode

pemetrexed tras su extensión de indicación de mesotelioma al adenocarcinoma de pulmón;límitedecoberturaparatrabectedinaencáncerdeovarioqueaplicauncapalnúmeromediode

ciclosenelensayopivotal;lalimitaciónalosdosprimerosañosdetratamientoconlenalidomidaenelmielomamúltipleyreduccionesdeprecioenfuncióndelnúmerodeciclosnecesariosenel

acuerdoparaelsunitinibencáncerdecélulasrenalesyGIST.

El Cancer Drug Fund (CDF) se estableció originalmente en 2011 en respuesta a presionespolíticasporlamenoradopcióndenuevosmedicamentosoncológicosenelReinoUnido[661][754], comounamedidaprovisional hasta la introducción del sistemaVBP. Con una dotación

anual de 200 millones de GBP (adicionales al gasto farmacéutico oncológico anual de 1.300millonesdeGBPenelentornorutinariodelNHS),sehaprorrogadohasta2016ysupresupuesto

anual se ha incrementado. Su objetivo principal es facilitar el acceso a medicamentos

237

oncológicosquehayanrecibidoundictamennegativodelNICE,queaúnnohayansidoevaluados,oparacubrirusosoff‐labelycompasivos.Lalistapositivadesarrolladaporunpaneldeexpertos

clínicos,conrepresentaciónde losgestoressanitariosregionalesdelNHSen2015contiene35antineoplásicos, incluyendo 9 MOPs (crizotinib en cáncer de pulmón; dasatinib, bosutinib y

ponatinibenCML,brentuximabvedotinen linfomadeHogdkin, cetuximabypanitumumabencáncer colorrectal;pertuzumaby trastuzumabemtansinaencáncerdemama). Sehacriticado

repetidamenteeloportunismopolíticoyque losobjetivossanitariosdelCDFnosonclaros.Eneste sentido, un estudio reciente concluye que el CDF no agiliza la adopción de nuevos

medicamentos que posteriormente obtienen una recomendación positiva de NICE, sino queprincipalmente fomenta el uso de antineoplásicos de C/E desfavorable con recomendaciones

mixtasonegativas[755].Almismotiempo,aniveldesaludpúblicaelCDFplanteauncostedeoportunidadimportante,aldesviarfondosquesepodríanutilizarenintervencionesmáscoste‐efectivas,inclusoenpacientesoncológicos.Además,suexistenciafacilitalaaceptaciónsocialde

lasrecomendacionesnegativasdeNICE,eindirectamentealientaalosfabricantesafijarpreciosmáselevados[756].

ETSconjuntadeMOPycoDx

En los últimos años el NICE ha introducidomejoras en la evaluación de IVD comerciales conmarcado CE a través de los programas de evaluación de diagnósticos (DiagnosticsAssessment

Programme, DAP) y tecnologíasmédicas (MedicalTechnologiesEvaluationProgramme,MTEP),que abordan aspectos como la validez clínica y el impacto presupuestario, pero no incluyen

necesariamenteunanálisisdeC/Eomodelizacióneconómica[757].Enelcasodetecnologíasco‐dependientesMOP‐coDx,elNICEhistóricamenteevaluabaformalmenteamboscomponentesporseparado,orecomendabaelreembolsodecualquierpruebagenéricaenelmarcodeladecisión

sobreelMOP.LadirectrizactualdeevaluaciónabordaexplícitamenteloscoDxco‐desarrolladosy requiere su incorporación en la ETS conjunta del MOP, con especificación de costos y

parámetrosderendimientoanalítico [337],aunquesehacriticadoque lametodologíanoestáaúnoptimizada[367].Almismotiemposereconocenotrosescenariosquerequierenunavíade

evaluación diferenciada, englobados dentro del DAP y MTEP, e.g. para IVDs con marcado CEcomercializados independientementedelmedicamento y conotros usos adicionales, o para la

evaluación comparativa de varias tecnologías para unmismo biomarcador, e.g. de análisis demutacionesactivadorasenEGFRparalaseleccióndepacientesconadenocarcinomadepulmón

candidatosaltratamientoconerlotinib,gefitinibyafatinib.PrecioyreembolsodelcoDx

Los fabricantes de IVDs pueden fijar libremente el precio, pero tienen que negociar lafinanciaciónconlosproveedores,directamenteconlosCCGsoaniveldehospitalesindividuales.

Los laboratorios de diagnóstico y patologíamolecular en el NHS funcionan generalmente conpresupuestosanualesglobales,y losprincipalesmecanismosdereembolsodeIVDsincluyenel

sistema DRG, paymentbyresults (PbR) para procedimientos hospitalarios, y los contratos debloque.Elpagoporserviciofacilitalaadopcióndelcribadomolecular,sobretodocuandoelMOP

ha recibido una recomendación positiva del NICE. En el NHS, la mayoría de las pruebas dediagnósticomolecular en oncología se realizanmediante LDTs y no por kits conmarcaje CE.Dada la incertidumbre acerca de la financiación del coDx, en particular con cargo al CDF que

actualmentesólohacereferenciaaKRASmparalaprescripcióndecetuximab/panitumumab,lascompañías farmacéuticas amenudo optan por asumir parcial o enteramente los costes de los

programasdecribado.

238

ExpeElN

que(sing

finanmay

casorese

supe(Fig

Figu

RecoevalrecoFuen

erienciaconNICEhapubli

correspondgle‐technolog

nciaciónparyoríadecaso

os excepcionearch). En e

erior,engragura40).

ura40Evalua

omendacioneuados por Nomendado;Onte:Elaborac

antineoplásiicadomásde

de aprox. a ugyappraisals

ramásde laosenelgrup

nales restrinl grupo de

nmedidade

acionesdea

es para indicNICE entre 2pt =optimizciónpropiaa

icose150recom

un tercio des).Elresulta

amitadde lapodepacien

ngida a subgMOPs, la fr

ebidoasupr

ntineoplásic

caciones de001‐2014, yado;OIR=upartirdelos

endacioness

e su actividaadodelaeva

as tecnologíantescoincidi

grupos (optracción de

reciomuysu

cosporelNIC

antineoplásicy B. según áruso recomeninformesde

sobrefárma

ad de ETS paluaciónfue

as (tándemsendoconla

timised) o adecisiones n

uperiorquec

CE

cos (A. totalreas terapéudado sólo enETSdeNICE

cosantineop

para intervenunarecomen

medicamenindicacióna

al uso en innegativas es

compromete

agregado yuticas. R = ren investigaciópublicados.

plásicos(Tab

nciones indndaciónfavo

nto‐indicacióautorizada,y

nvestigacións considerab

esucoste‐efe

y subgrupo decomendadoón (only in r

239

bla62),lo

ividualesorablede

ón),en laysóloen

(only inblemente

ectividad

de MOPs); N = noresearch).

240

Tabla62RecomendacionesdelNICEsobreantineoplásicosSÓLIDOS HEMATOLÓGICOS

INN Mama CRC GI Pulmó Ovario Próstat Renal SNC Otros CLL FL MM CML Otros

Inh.quinasas

gefitinib* 1R erlotinib*1 2R+2N afatinib* 1R crizotinib* 1N vemurafenib* 1Ndabrafenib* 1Rlapatinib* 1N everolimus 1N 1N temsirolimus 1N pazopanib 1R sunitinib 1R 1R+1N sorafenib 1N 2N bosutinib* 1Nnilotinib* 2Rdasatinib* 2Nimatinib* 1R+2N 3R+1Nruxolitinib 1N

mAbs

bevacizumab 2N 3N 2N 1N aflibercept 1N panitumumab* 1N cetuximab* 2R+2N 1N+1odenosumab 1N 1Ripilimumab 2Rofatumumab 1Nrituximab* 2o+2i 5R1N2itrastuzumab* 3R+1N 1o

Horm

abiraterona 1R enzalutamida 1R anastrozol* 1R letrozol* 1R fulvestrant* 1N

241

exemestano* 1R

DNAcitotóxicos

bendamustina 1Rcapecitabina 2R 2R 1R carmustina 1Rdoxorubicinapld 2R fludarabina 2R+1Ngemcitabina 1R 1R+1N 1R irinotecán 3R+1N oxaliplatino 2R+1o pemetrexed 3R+1N pixantrona 1oraltitrexed 2i tegafur 1R temozolomida 2Rtopotecán 1R+1N 2R 1R

Inh.

microtúbulos cabazitaxel 1N

docetaxel 3R+1N 1R 1o eribulina 1N paclitaxel 2R+1N 1R 5R vinflunina 1Nvinorelbina 1R+1N 1R

Otros

azacitidina 1Rbortezomib 2R+1olenalidomida 1Rmifamurtida 1Rtalidomida 1Rtrabectedina 1N 1R

*MOPs.Númeroderecomendacionesparaindicacionesindividuales.R=recomendado;N=norecomendado;o=optimizado;i=usorecomendadosóloeninvestigación;mAbs=anticuerposmonoclonales;1erlotinibaprobadoinicialmenteenpoblaciónnoestratificada.Fuente:Elaboraciónpropiaapartirde los informesdeETSdeNICEpublicadosentre2001‐2014.

242

4.6.2 Alemania

El sistema de salud alemán se organiza y financia de forma descentraliza en gran medida a

travésdemásde300segurossanitariosobligatorios(gesetzlicheKrankenkassen,GKK)quedancoberturaa lamayoríadelapoblación.Latomadedecisionesescompartidaentreelgobiernocentral,los16estadosfederadosindividuales(Länder)ylossegurossanitariosyproveedores.El

órganodecisoriocentraleslacomisiónfederalconjunta(GemeinsamerBundesausschuss,G‐BA),conrepresentantesdesegurossanitariospúblicosyprivados,profesionalessanitarios,gestores

y asociaciones de pacientes. G‐BA tiene competencias sobre ETS, clasificación y reembolso demedicamentos y diagnósticos en elmercado alemán financiados con cargo a las aseguradoras

sanitarias,paralasquelasdecisionesdelG‐BAsonvinculantes,yparticipaenlapublicacióndeguías y algoritmos de tratamiento. El sistema alemán es único en su estructura debido a la

estrictaseparacióndelossectoresambulanteyhospitalario,yhaevolucionadonotablementeenlosúltimos años. Ladescripciónde los aspectos generalesde laETSynegociacióndeP&Rde

MOPsycoDx/IVDsenelsistemaalemánestábasadaprincipalmenteen[758][759][760][761][571][545][580][762][57][763].

ETS,P&RMOPsEn el ámbito ambulatorio, un medicamento de prescripción aprobado por una agencia

regulatoria (EMA en el caso de antineoplásicos) se reembolsa automáticamente desde sulanzamiento.Hasta2008noexistíancontrolesdepreciosparamedicamentos innovadoresque

aportasenunaventajaeneficaciay/oseguridad,perolapreocupaciónpolíticaporelcrecimientoinsostenible del gasto farmacéutico llevó a la adopción sistemática de ETS de nuevos

medicamentos, con creciente consideración de criterios económicos, para garantizar que suprecioseaconmensuradoalaefectividadrelativademostradafrenteacomparadoresadecuados.

Actualmenteelprecioinicialfijadoporelfabricantesólosemantieneduranteelprimeraño,yelresultadodelaETSsirvecomopuntodepartidapararenegociarelprecioyaplicardescuentos.ElmarconormativodeP&RdeproductosfarmacéuticosenelsistemaalemánserecogeenlaLey

dereformadelmercadodelosmedicamentos(GesetzzurNeuordnungdesArzneimittelmarktesindergesetzlichenKrankenversicherung,AMNOG),queentróenvigoren2011.AMNOGintroduceel

concepto de evaluación rápida del beneficio relativo de nuevosmedicamentos, con objeto decontrolarsuscostesvinculandoelprecioconelvalorterapéuticoañadidofrenteaalternativas

disponiblesparalamismaindicación(enfoqueVBP),einstrumentosparalimitarlaprescripción,establecer el nivelmáximode reembolsoo inclusoaplicar el sistemadepreciosde referencia

internaparamedicamentosnoinnovadores.

En el momento del lanzamiento, G‐BA suele referir la evaluación del beneficio terapéuticoañadidoalInstitutoparalacalidadyeficienciaenlaatenciónsanitaria(InstitutfürQualitätundWirtschaftlichkeitimGesundheitswesen–IQWiG).IQWiGbasasuevaluación,conunaduraciónde

6‐8mesesincluyendolaconsultapública,enunarevisiónsistemáticadelaevidenciapublicada,nosóloenlosdatospresentadosporelfabricante.CriteriosdecisivosdelaETSincluyenelgrado

de innovación y beneficio clínico relativo frente a alternativas formalmente autorizadas en laindicación (i.e. con aprobación regulatoria explícita) y clínicamente relevantes (utilizadas

comúnmenteenelcontextoalemánycontempladasenguíasdeprácticaclínica),ylasolidezdelaevidenciaeincertidumbreasociada(Tabla63).Losanálisisfarmacoeconómicosseconsideran

informativoscomoevidenciadeapoyoparaestablecerelpreciomáximoreembolsable,peronoseutilizaformalmenteunumbraldeC/Eparamedicamentosinnovadores.Entratamientospara

243

enfermedades letales sinalternativas terapéuticasnoseaplican restriccionesdecoste, y en laevaluación de MHs con ventas inferiores a 50 millones de EUR en el primer año de

comercialización en el mercado alemán no se requiere comparación frente a las alternativasestablecidas,i.e.seconsiderancomosihubierandemostradoelbeneficioadicional.Elresultado

delaETStieneunimpactocríticosobrelasdecisionesdeprecio(Tabla64).SiG‐BAconcluyequesehademostradounbeneficioadicionaloinnovación,senegociaundescuentosobreelprecio

inicialcuyamagnituddependedelvalorterapéuticoañadidoylaincertidumbreasociada.Sinose considera demostrado, se incluye en el sistema de precios de referencia interna, o si esta

asignaciónnoesfactibleseacuerdaunprecioqueasegurequeelcostedeltratamientoanualnosuperealdel comparadorapropiado.Para tecnologíasconefectividadsimilar, sedebe llevara

cabo un análisis frontera de la eficiencia. Los precios negociados, reflejados en un registropúblico que incluye descuentos aplicables, son vinculantes para todos los seguros públicos yprivados, y se ha estimado que influyen directa o indirectamente en más de 30 países por

referenciasexternas.

Tabla63CriteriosdeevaluacióndelbeneficiorelativoporG‐BA/IQWiG

Solidez Beneficiorelativovs.alternativas MOPsejemplos

demostración(Beleg)

a)sustancial/mayor(erheblich) curación,>>supervivencia,ausencia

síntomasgraveslargoplazo,<<EAs

NO

indicación(Hinweis)

b)considerable(beträchtlich) >supervivencia,<<EAGs,<EAs,

aliviodesíntomasgraves,alivioconsiderabledelaenfermedad,ausenciasíntomasgraveslargoplazo

pertuzumab‐mBCHER2+crizotinib–NSCLCALK+2Lafatinib‐NSCLCEGFRex19del

indicio(Anhaltspunkt)

c)menor(gering) <EAGs,<EAs,ausenciadesíntomas

gravesalargoplazo

afatinib‐NSCLCEGFRL858R

nodemostrado(nichtbelegt)

d)beneficioadicional,nocuantificable(liegtvor,istabernichtquantifizierbar)

ponatinib–CMLPh+,ALLPh+bosutinib‐CMLPh+

e)beneficioadicionalnodemostrado(keinZusatznutzenbelegt)

dabrafenib‐MELBRAFV600

f)beneficio<alternativasadecuadas(NutzengeringeralsderNutzenderzweckmäßigenVergleichstherapie)

EA=efectosadversos;EAG=efectosadversosgraves.Fuente:elaboraciónpropia,apartirde[524],informesdeevaluacióndeG‐BA.

Tabla64

Preciosedie NutzefarmacéuKrankenvEn el á

relacionde codif

anualmeDokume

InstitutoKrankenperocon

hospitalaunque

ETS,P&R

Latomao econó

descentrdispone

necesidaEn elentécnico

nuevateINEK la

BehandlLos nue

procedimde G‐BA

negativa

4Resultados

n€;n/d=noenbewertung vutica representversicherung(D

ámbito hosp

nadosporeldficación de e

ente por elentationund

o para el sinhaus,INEK)nunatenden

lario se reemexistenfond

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adedecisionómico, y de

ralización, y aún de pro

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ecnologíanoa financiaci

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determinablevon Arzneimitttativa obtenidDKV)actualiza

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ya que sólo pocedimiento

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ncluidaenelral como n

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propiaapartinWirkstoffenmes de ETS (in5.

ciones se fi

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ntación médnnegociación

nes en hospla tarificaciónciaanivelf

rco del costeicamentosd

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aprobada a npara diagnós

ecíficoparatnancian deantenida por

lsistemaG‐Dnuevo proc

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244

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m imändertorno

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G nodo la

MPE.ientoSi la

taralund

DRG.do en

aciónmente

parte,

245

sehacriticadoque loscostes realesde laspruebasde laboratorionosecorrespondencon lastarifas oficiales asociadas con los códigosG‐DRG. En elentornoambulatorio sólo se pueden

financiar con cargo a los seguros de salud (GKKs), según un programa de tarifas basadas encódigos,losprocedimientosdiagnósticosreflejadosenelcatálogodelaescaladevaloruniforme

(Einheitlicher Bewertungsmaßstab, EBM) mantenida por G‐BA. Si la indicación terapéuticaaprobadadeunMOPespecificaunbiomarcador,elreembolsodelIVD/coDxesautomático,pero

serequierebienuncódigoespecíficoparaelIVDconcretoobienunogenéricoparaelmétododediagnóstico molecular (e.g. PCR, hibridación in situ, amplificación, secuenciación). Si no se

disponedecódigosEBMadecuados,paraevitarretrasosenelaccesoefectivoalMOP(nosehafijadounplazode tiempomáximopara lageneracióndecódigosyen laprácticapuededurar

años) se recurre a soluciones transitorias de financiación temporal de pruebas similares o acontratosentrefabricantesdeMOP,coDxyaseguradoras.

4.6.3 Francia

Además del seguro médico obligatorio gestionado por 25 agencias regionales (Agencesrégionales de santé), la mayor parte de la población está cubierta por seguros de salud

complementarios gestionados por una red de proveedores sin ánimo de lucro (mutuelles) yaseguradoras privadas, las tres principales agrupadas (Unionnationaledescaissesd'assurance

maladie,UNCAM).Ladescripciónde losaspectosgeneralesde laETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemafrancésestábasadaprincipalmenteen[764][765][571][545]

[766][580][767][768][57][769].

ETS,P&RMOPLas competencias de ETS de medicamentos corresponden a la Commission d'Evaluation des

Médicaments (CEM) de la Haute Autorité de Santé (HAS), que incluye representantes deinstituciones públicas, aseguradoras, expertos clínicos e industria farmacéutica. Criteriosesenciales en laETS sonelperfil clínicodel fármaco, suefectividadyEAs, elposicionamiento

terapéutico, la gravedad de la enfermedad y el potencial impacto en la salud pública. Lainnovación se puede basar en una nueva clase ATC o mecanismo, en un avance sobre

alternativasparalamismaindicaciónoenunnuevotratamientoencontextossinalternativas.Elconcepto de amélioration du service médical rendu (ASMR) se introduce para clasificar

medicamentosinnovadoressegúnlarelevanciaclínicadelvalorterapéuticoañadido(Tabla65).Su cuantificación se basa en la magnitud de eficacia neta (e.g. RRR en morbi‐mortalidad,

variables subrogadas), la efectividad relativa frente a comparadores pertinentes y otrasdimensionesdebeneficiocomolaCVRS,elnivel/calidaddelaevidencia(validezinterna,diseño

ymetodologíadeensayoclínicopivotal)ylavalidezexternadelosresultados(extrapolaciónalapráctica clínica en el contexto del sistema sanitario francés). Una prioridad de HAS es laidentificación temprana de innovaciones terapéuticas para agilizar su acceso efectivo a los

pacientes, incluso antes de la aprobación regulatoria, con programas como la autorizacióntemporaldeuso(ATU)(sección4.3.4).

Los plazos oficiales de negociaciones de P&R son 90 y 180 días para medicamentos de uso

hospitalario y ambulatorio, respectivamente. El proceso de ETS actualmente consta de dosetapas, pero sehapropuesto agilizarlo combinando la evaluaciónde SMRyASMRen el index

thérapeutiquerelatif (ITR) similar al sistema alemán. La CEM evalúa inicialmente el beneficioabsoluto (servicemédical rendu, SMR) en términos de eficacia/efectividad neta demostrada

246

dentrodelensayoclínicopivotalyasignaunodelos5niveles:I(importante)aV(insuficientepara reembolso). A continuación evalúa la eficacia relativa frente a alternativas relevantes

disponibles y emite un dictamen asignando uno de los 6 niveles de beneficio relativo o‘innovación incremental’ (ASMR), (I – mayor, II – importante, III – moderado, IV – menor, V

inexistente). La CEM también hace una estimación de la población diana, asesora a losprescriptores sobre el posicionamiento terapéutico del nuevo medicamento y determina las

limitaciones de los datos disponibles, solicitando evidencia adicional para reducir laincertidumbre.SobreelniveldeSMRyASMR,laCEMemiteundictamensobre laclasificación

que representa el valor terapéutico añadido en cinco niveles (Tabla 65). El precio se fija ennegociaciones entre fabricante y el Comité Economique des Produits de Santé (CEPS)

interministerial, conrepresentaciónde lascarterasde industria,economíaysanidad.CriteriosdedecisióndeP&R incluyenel valor terapéutico añadido, preciosde alternativas, previsionesdelvolumendeventas, condicionesrealesdeuso,yreferenciasexternasapreciosoficialesen

otrospaísesdelaUE(Irlanda,Italia,Portugal,España).ElMinisteriodeSanidadtomaladecisiónfinalsobreP&RsobrelaopinióndelaCommissionnationaled'évaluationdesdispositifsmédicaux

et des technologies de santé (CNEMiDTS). La decisión tiene validez limitada, con objeto desometerlospreciosaunare‐evaluaciónexpostobligatoria,despuésde2a5añosdependiendo

delgradodeincertidumbre,conunimportanteénfasisenlafarmacovigilancia.

Tabla65ETSenFrancia:beneficiorelativoymecanismosdeP&R

NivelASMR Precio MOPs ejemplosImayor(majeur) innovador,beneficiomayor I‐III

Ppremiumopcionalelegiblesparaaccesorápido,notificación,noreferenciaexterna

IIimportante(important) mejoraimportanteeneficaciay/o

perfildeEAs

trastuzumabemtansinamBCHER2+

IIImoderado(modéré) mejoramoderadaeneficaciay/operfil

EAs,existenequivalentes

pertuzumabmBCHER2+

IVmenor(faible) mejora<eneficaciay/outilidad clínicamente:aceptabilidad,

adherencia/cumplimiento extensióndearsenalterapéutico potencialventajaPKomenorriesgode

interacciones

IVP>comparadoresnegociaciónCEPSyfabricante,opcionalacuerdosdeP‐Vyriesgocompartido

ponatinibALLno‐T315I

Vinsuficiente(insuffisant) nomejora,perolistados

VP<comparadores,oreferenciainterna

afatinibNSCLCEGFRmdabrafenibMELBRAFmbosutinibCMLPh+

VIopiniónnegativaNoincluidoenlistareembolso

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Rypapeldenrd, y fija la

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247

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apéutica,potencial

248

impactopresupuestario.Enel ámbitoambulatorio, el reembolsoseefectúadirectamentea loslaboratorios de diagnóstico molecular, frecuentemente privados, en modalidad de pago por

serviciosegúnunalistadetarifasdeprocedimientosdelaboratorio.ParaelloelIVDdebeestarincluido en la classification commune des actes médicaux (CCAM) o en el nomenclátor de

procedimientos de bioquímica clínica (nomenclature des actes de biologiemédicale, NABM).AdemásdeldictamenpositivopreviodelCNEDiMTS,requierelacreacióndeuncódigoyfijación

de precio por UNCAM, sin negociación con el fabricante. Algunos IVDs comerciales tienencódigos CCAM específicos (e.g. FISH e IHC para HER2 y ALK). En el ámbito hospitalario, el

reembolsode IVDsdebiomarcadorespredictivosenoncologíasesustenta temporalmenteporunprogramadelInstituteNationalduCancer(INCa)quefinanciaycoordina28laboratoriosde

patologíamoleculardehospitales académicos, aunquegradualmente se está transfiriendoa laseguridad social. Para evitar retrasos en el acceso afectivo al MOP debido a demoras engeneracióndecódigos,P&Ryadopciónclínica,losIVDcomercialesoLDTssefinancianantesdel

lanzamientodelMOP en elmarcode investigación. Los fondosdestinados por INCa en 2009‐2010pararealizarmásde16.000diagnósticosmolecularesdemutacionesenEGFRyKRAS,para

laseleccióndepacientesparaeltratamientocongefitinibyerlotinibencáncerdepulmónoconlos anticuerpos cetuximab y panitumumab en cáncer colorrectal, ascendieron a 1.7 y 2.5

millonesdeEUR,respectivamente[81].

4.6.4 Italia

El ServizioSanitarioNazionale ofrece cobertura sanitaria universal financiada por impuestosgenerales y está organizado en tres niveles, planificación general central, gestión regional de

presupuestosycontratosatravésde21entidades(agenziesanitarieregionale),yanivellocallasautoridades(aziendasanitarialocale)yunidadeshospitalariasresponsablesdelaprestaciónde

atenciónsanitaria.LadescripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSynegociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemaitalianoestábasadaprincipalmenteen[770][771][545][580][57][772][773][774][775][776][777].

ETS,P&RMOPs

LaAgenziaItalianadelFarmaco(AIFA)eslaautoridadcompetenteenautorización,supervisiónyP&Rdemedicamentos.ElprocesodenegociacióndeP&Rtieneunaduraciónde180díasyse

basaprincipalmenteenlaETSdelaCommissioneTecnicoScientifica(CTS)deAIFA.Loscriteriosde evaluación incluyen la gravedad de la patología, la disponibilidad y efectividad de

tratamientos alternativos y el beneficio terapéutico añadido, que se integran en el grado deinnovación (importante vs.moderada vs.modesta). La CTS clasifica elmedicamento según su

valor clínicoen gruposde reembolso:A ‐ reembolsable (esenciales ypatologías crónicas),H ‐reembolsable en entorno hospitalario, y C ‐ no reembolsable. Las modalidades concretas dereembolsosenegocianentreel fabricanteyelComitatoPrezzieRimborso(CPR)deAIFAsegún

criteriosderentabilidad,B/R,eimpactopresupuestario.UnadecisiónfavorabledefinanciacióndelCTSeinclusiónenelformulariofarmacéuticonacional(ProntuarioFarmaceuticoNazionale,

PFN) no garantiza necesariamente la cobertura efectiva a nivel regional. En el caso deinnovaciones importantes según el criterio de AIFA, es vinculante para los formularios

hospitalarios y carteras de servicios regionales, aunque las regiones pueden influir sobre elacceso efectivo por aplicación de copagos en el entorno ambulatorio. Para innovaciones no

importantes, pueden retrasar o vetar la inclusión en sus formularios regionales, lo que setraduceenunavariabilidadsignificativa inter‐regional.El reembolsosebasaenunsistemade

249

pago por servicios según listas o nomenclátor de tarifas para los entornos hospitalario yambulatorio (nomenclatore tariffario delle prestazioni ospedaliere / ambulatorio), ambos con

gran complejidadderivadade la regionalizacióndel sistemaDRG,que resulta enuna extremavariabilidadenloscódigosytarifas.Enelentornohospitalario,elgastofarmacéuticosueleestar

cubiertoporelsistemaDRG,conalgunasexcepcionescomoMOPsyMHsdealtocosteparalosque se han iniciado programas para compartir costes con autoridades sanitarias locales y

presupuestosadicionalesdentrodelmarcodeinvestigación.

Las fórmulasde ‘contratación innovadora’ introducidasporAIFAen2006seaplicande formacasi sistemáticaamedicamentosoncológicosdealto coste, con tres tipologíasbásicasdepago

por resultados, costo compartido, y riesgo compartido. Las diferentes tipologías de coberturacon desarrollo de evidencia incorporan elementos de distribución de riesgos y sistemas demonitorización de datos post‐autorización como registros públicos (Registri dei farmaci

sottopostiamonitoraggio)[752].Laeleccióndelamodalidadencadacasoconcretodependedelaincertidumbredominanteacercadelvalor,losresultadosclínicosy/oimpactopresupuestario,

yelpotencialusooff‐label/inadecuado.LamayorparteprogramasdeaccesoaMOPsyterapiasdirigidas son fórmulas de pago por resultados (e.g. sunitinib y sorafenib en cáncer de células

renales, dasatinib y nilotinib en CML), con acuerdos que sólo financian el coste íntegro deltratamiento en pacientes respondedores. En el tratamiento del cáncer de pulmónEGFRm con

erlotinib se reembolsa la mitad del coste de los primeros 2 meses de tratamiento, paracompensar la proporcióndepacientes (50%)que se espera queprogresen en eseperiodode

acuerdoconlosresultadosdelestudiopivotal.LosacuerdosdecomparticiónderiesgosparecenacelerarsignificativamenteelaccesoamedicamentosoncológicosenItalia(83.7vs342.7días)[778],aunquelavariabilidadregionalesgrande[777]

P&RcoDx

Losproductossanitarios,incluyendolosIVD,reguladosporelDirettoratoGeneraledeiFarmacieDispositivimedici(DGFDM) y laCommissioneUnicaDispositiviMedici(CUD), no están sujetos a

negociación de P&R a nivel central, sino que dependen de agencias regionales de salud y lascomisiones de farmacia y productos sanitarios en hospitales. No existe un procedimiento

unificadodeETSformalyespecíficoparaIVDs,quesesuelenevaluarinformalmenteporcomitésterapéuticos hospitalarios atendiendo a su impacto presupuestario, aunque existen algunos

programasespecializadosenETSdeIVDsanivelregional,coordinadosporlaAgenciaNazionaleperiServiziSanitariRegionali(AGENAS).Portanto,laETSytomadedecisionessobreP&RdeuncoDxestácompletamentedesvinculadadelMOPcorrespondiente.Aunqueesmásprobableque

las decisiones de acceso local sean favorables cuando el biomarcador está especificado en laindicacióndelmedicamento,elriesgoinherentededesigualdadesgeográficasenelaccesoporla

tomadedecisiones local/regional se extiende tambiénalMOP.Enel entornoambulatorio, laconsideración de financiación del coDx (i.e. inclusión en el NTPA/NTPO regional) se inicia

típicamenteporlapeticiónespecíficadeloncólogo/hematólogoalpatólogo,yaqueserequiereun código para proporcionar el servicio de laboratorio de patología molecular. Problemas

observadosademásde lamarcadavariabilidad regional son la actualizaciónesporádicade loscódigos, y la falta de correspondencia entre las tarifas y los costes reales. En el contextohospitalario,losIVDssuelenestarfinanciadoscomopartedelaintervenciónterapéuticaenlas

tarifasDRG,aunqueelaltocosteagregadodealgunosdiagnósticos,enparticularlosprogramasdecribadomolecularparaidentificaralteracionesconmuybajaprevalenciacontécnicascarasy

laboriosascomoFISHpuedeplantearmayoresdificultadesde implementación.Sinoexisteun

250

códigoNTPAgenéricoadecuado(ambulatorio)olatarifaseconsiderainsuficiente(ambulatorioyhospitalario), existenmecanismosadicionalesde financiaciónporpresupuestos regionaleso

poracuerdosconlasempresasfarmacéuticasparaevitarunimpactodeletéreosobreelaccesoalMOP,aunqueestassolucionesacortoplazocomoloscontratosentrelaindustriafarmacéuticay

laboratorios específicos son difícilmente sostenibles cuando hay varios MOPs con el mismoIVD/coDxobiomarcadorpredictivo.

4.6.5 España

ElSistemaNacionaldeSalud(SNS)estáfinanciadoconcargoaimpuestosgeneralesperotiene

una estructura descentralizada tras el traspaso de competencias a las 17 ComunidadesAutónomas (CCAA). Aunque el Consejo Interterritorial del SNS aprueba la cartera o catálogo

nacionaldeserviciosbásicos,elaccesoefectivoaMOPsycoDxestádeterminadoengranmedidaporlasdecisionesanivelregionaly local.LadescripcióndelosaspectosgeneralesdelaETSy

negociacióndeP&RdeMOPsycoDx/IVDsenelsistemaespañolestábasadaprincipalmenteen[779][780][781][782][707][545][57][783][784][785].

ETSyP&RdeMOPsEncuantoa laETScoexistenunaAETSnacionalyvariasorganizacionesregionales(Tabla61)

quecolaboranenloscriteriosmarco,perogeneralmentellevanacaborevisionesindependientesdetecnologíasindividualesyemitenrecomendacionesnovinculantessobresuusoyadopción,

con impacto variable en las decisiones de compra por las autoridades sanitarias regionales.Hasta2013losmedicamentosseevaluabanporelComitéAsesordelaPrestaciónFarmacéutica

delSNS,yanivelregionaly/o localpor lasautoridadessanitariasregionalesy losserviciosdefarmaciadecadahospital,coniniciativasdecoordinaciónyestandarizacióncomoelprograma

GENESIS auspiciadopor la Sociedad española de farmacia hospitalaria. Criterios consideradossonanálisisdeC/Eyvalorterapéuticoañadidofrenteaalternativasrelevantes,apartirdeunarevisión de la literatura. El nuevo proceso de evaluación de medicamentos a nivel nacional

iniciadoen2013secentraenelInformedeposicionamientoterapéutico(IPT)elaboradoporelGrupodecoordinacióndeposicionamientoterapéutico(GCPT)quegestionalaAEMPSeintegra

representantesdelasautoridadessanitariasregionales.ElIPTevalúaelbeneficioclíniconetoyencomparaciónconalternativasterapéuticasdisponibles,elgradodeinnovaciónylapotencial

relevanciaenelarsenaldetratamientos,sintenerencuentaconsideracioneseconómicasnideC/E, y sus conclusiones deben tenerse en cuenta para las decisiones de financiación a nivel

central.Sehanadoptadountotalde17IPTsdeantineoplásicoshastaJuliode2015,incluyendo6MOPs,quenohacenreferencianirecomendacionesrelativasalIVD.

Las negociaciones centrales de P&R tienen una duración nominal de 180 días, variable en la

práctica.LascompetenciasdefijacióndeprecioscorrespondenalaComisiónInterministerialdePreciosdelosMedicamentos(CIMP),mientrasquelafinanciaciónycondicionesdeprescripción

ydispensacióndependende laDirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios (DGFPS)delMinisteriodeSanidad,ServiciosSocialeseIgualdad(MSSSI).ElCIMPnegocialosprecioscon

los fabricantes, sujetos a un tope de beneficio, i.e. si las ventas reales exceden el volumenprevisto,lospreciossereducenparaajustarlosbeneficios.LaDGFPSconsideracriterioscomolaefectividaddelnuevomedicamentoysuvalorterapéuticoañadidoenelcontextodelagravedad

ycronicidadde la indicaciónclínica,asignándoloaunade lascuatroclasescondiferentenivel(%)dereembolso:H‐100%,usohospitalario(incluyelamayorpartedeoncológicos);R‐90%,

251

tratamientos para enfermedades crónicas y algunos anticancerígenos; N – 60%; NF ‐ noreembolsables con cargo a fondos públicos (lista negativa, por su bajo valor terapéutico o

indicacionesmenores). La decisión de financiación negativa, al contrario que en el caso de laautorización,noimplicaqueelpacientenopuedarecibirelmedicamento,yaquepuedeacudira

lasanidadprivada.

En el entorno hospitalario, los medicamentos generalmente se financian con cargo alpresupuestoglobaldehospital,ylospreciosoficialesdelistageneralmenteserenegocianconla

industriaporacuerdosconfidenciales,enocasionesaniveldelosserviciosdesaluddelasCCAA.En el entorno ambulatorio la mayoría están sujetos a los copagos entre el 10% y el 60%

dependiendo de la patología y nivel de ingresos del paciente. Losmedicamentos oncológicos,cuyo uso debe ser autorizado y supervisado por un especialista en oncología o hemato‐oncología, tienen generalmente un estatus especial de dispensación, uso hospitalario (UH) o

especial control médico (ECM). Aunque las decisiones centrales de financiación deantineoplásicos tradicionalmente han sido poco restrictivas, las CCAAs tienen cierta libertad

para imponer límites de precios u objetivos de contención de costes, lo que ha resultado enrestricciones de acceso a nivel regional. Los hospitales son financiadores independientes con

capacidad de establecer su propia cartera de prestaciones a través de las Comisiones deFarmacia y Terapéutica y de negociar los precios directamente con la industria farmacéutica.

RecientementesehanintroducidoacuerdosdecomparticiónderiesgosenCataluñaparaMOPsycoDx.

P&RcoDXPara los IVD, cuya aprobación ymarcaje CE están supervisadospor laAEMPS, no se requiere

fijacióndeP&Ranivelcentral,ynosedisponedeunalistadereferencianacionaldepreciosnidecodificación.ElpreciosenegociaenacuerdosdecompradirectosentreelfabricantedelIVD

(y/oel fabricantedelMOPquepuedeasumirparcialototalmente loscostesdelcribado)yloshospitalespúblicos.Aunquealgunascomisionesdefarmaciaogestióndepresupuestospueden

realizar una ETS de alcance limitado para intentar estimar la utilidad clínica del IVD en elcontextoespecíficodelhospital,elprincipalcriteriodedecisiónsobrelacoberturapareceserel

impactopresupuestario.Enelentornohospitalario,losIVDssefinancianenbaseasistemasdetipoDRG,engranparteconsubsidiosporfabricantesdelmedicamento,aunqueestosmodelos

pueden no ser sostenibles a largo plazo cuando varios fármacos se asocian al mismobiomarcadoroparadeterminaciónmáseficienteporpanelesmultiplex.

252

Tabla66ComparacióndeETSyP&RdeMOPsenEU5:resultadosyplazos

resultadoETSoP&R* demoraautorizaciónaETSoP&R* (m)

MOPindicación

ENNICE

EscSMC

DEG‐BA

FRHAS

IT*AIFA

ES*MSSSI

ENNICE

DEG‐BA

FRHAS

IT*AIFA

ES*P&R

media(m)

SD(m)

CV(%)

rango(m)

afatinibNSCLCEGFRm

R R 2&3 V R R 6.9 5.6 3.6 10.6 6.9 6.7 2.5 37.7% 6.9

crizotinibCMANSCLCALK+

NR R22&n/d

III R R 10.3 4.7 13.0 21.9 10.0 12.0 6.3 52.6% 17.2

vemurafenib

melanomaBRAFmR Rr 2 III R R 9.5 5.0 5.7 11.7 16.2 9.6 4.6 47.8% 11.2

dabrafenib

melanomaBRAFmR Rr 5 V R R 13.9 5.4 6.3 10.1 6.9 8.5 3.5 40.7% 8.4

pertuzumabmamaHER2+

n/a NR22&n/d

III R R n/a 6.9 3.5 11.5 12.0 8.5 4.0 47.5% 8.5

T‐DM1mamaHER2+

n/a NR 2 II R n/a n/a 5.3 3.1 7.5 n/a 5.3 2.2 41.8% 4.4

bosutinibCMLPh+

NR R2 4 V R n/a 7.2 5.0 8.1 13.0 n/a 8.4 3.4 40.3% 8.0

ponatinibCML/ALLPh+

n/a R 4III/IV/V

R n/a n/a 5.1 14.1 12.7 n/a 10.6 4.8 45.5% 9.0

brentuximabCMA

HL&sALCLCD30+n/a n/a 4 III R R n/a 5.0 3.3 14.7 16.0 9.7 6.5 67.0% 12.7

ETS/P&Revaluados(%) media(m)

33 66 100 100 100 66 9.5 5.4 6.7 12.6 11.3

NICE:NR=norecomendado,R=recomendado;SMC(Escocia)R=recomendado,R2=recomendadoenlarevisión,Rr=conrestricciones;NR=norecomendado;NR2=norecomendadotraslarevisión.CategoríasdebeneficiorelativoparaG‐BAyHASconsultarseccionesanteriores.Fuente:elaboraciónpropiaapartirdeinformesdeETSynotificacionesdedecisionesdeP&Rporlasautoridadescompetentesnacionales.

Figur

ra42ComparacióóndeETSyP&RddeMOPsenEU5:rresultadosyplazoos,elaboraciónprropia.

253

254

255

5. CONCLUSIONESYRECOMENDACIONES

Sincewhen,"heasked,"Arethefirstlineandlastlineofanypoem

Wherethepoembeginsandends?SeamusHeaney

Lallamada‘medicinadeprecisión’avanzaenlaerapost‐genómicahaciaunapersonalizacióndel

tratamiento oncológico según el perfil molecular del tumor individual, y en algunos tipos decáncer ha alcanzado importantes mejoras de los resultados terapéuticos, aunque aún dista

mucho de satisfacer las previsiones de la era post‐genómica, que auguraba una plétora deterapias curativas. Las expectativas de pacientes, profesionales sanitarios, políticos y de la

sociedad en su conjunto sonmuy altas, y han impulsado ambiciosos proyectos de alto perfilpolítico como la reciente PrecisionMedicine Initiative en EEUU [786]. En este contexto, es

imperativo ofrecer una visión integral y realista de sus avances y limitaciones en la últimadécada, y de los desafíos científicos, clínicos y economico‐sanitarios que plantea.Conceptualmentelaestrategiasebasaeneldiseñoracionaldefármacosantineoplásicoscontra

dianasmolecularesseleccionadasporsusupuestaimplicacióncausalenlaetiologíadetumoresespecíficos,dirigiendosudesarrolloclínicoporestratificación/enriquecimientopredictivodela

población diana a subgrupos de pacientes definidos por la presencia de un biomarcadormolecular asociado a una mayor probabilidad de respuesta y determinado por el

correspondienteIVD/coDx.

Elreduccionismobiológico,alentadoporunacalculadapolíticadecomunicacióndelaindustriafarmacéutica que se centra en el indudable atractivo intuitivo del paradigma racional de

selectividad tumoral de nuevos agentes más que en las incertidumbres científicas o en larealidaddelosresultadosclínicos,yenuncomprensibleoportunismopolíticoporlacomunidadcientíficaentiemposdefuertesrecortespresupuestariosalainvestigaciónbásica,hallevadoala

adopción de dogmas y prácticas como el ‘matching’ sin que se haya demostrado de formaconcluyente suutilidad clínica.Tras el confusomantradel enfoque conceptual de lamedicina

personalizada, se aprecia una granheterogeneidaden cuanto a fármacos, hipótesis biológicas,contextosclínicosy,lomásimportante,enresultadosterapéuticos,porlogeneralmodestosenla

mayoríadetumoressólidosmetastásicos.LosdefensoresdelaMPEserefierenconstantementealéxitodeloscontadosejemplosdetándemsIVD‐MOPsquehancambiadosignificativamenteel

pronósticodealgunostiposdetumores,enparticularimatinibenlaleucemiamieloidecrónicaBCR‐ABL/Ph+,quesinembargoconstituyeuncasoexcepcionaltantoaniveldebiologíatumoral

comodeefectividadclínica,dedifícilextrapolaciónaotrasneoplasias.

256

Unavisiónhistóricade la I+Doncológicasinel ‘sesgodelsuperviviente’decentrarseenMOPs

autorizados revela una larga serie de fracasos de estrategias racionales apriori, incluso paraindicacionesadicionalesdefármacosaprobados,loquejuntoconevidenciaemergentesobrela

magnitud de heterogeneidad intratumoral cuestiona el ‘dogma genómico’ base de MOPs yterapiasdirigidas.LaslimitacionesenlaextrapolacióndeeficaciadeMOPsentrediferentestipos

tumoralesquecompartenunamismaalteraciónmoleculardriverseñalanlaimportanciacrucialdelcontextoanatómico‐histológico,conimplicacionesparalasestrategiasdematching.Porotra

parte,lainmunoterapiaemergecomounaimportantealternativaocomplementoalamedicinade precisión genómica, con menores limitaciones en la selección de pacientes (aunque en

algunostumoresseperfilanenfoquesdeestratificación)yposiblementeencuantoaresistenciasyheterogeneidadintratumoral.

El trabajo de investigación se enfoca en el instrumento clave de la oncología de precisión, laestrategiadiagnostico‐terapéuticarepresentadaporeltándemIVD‐MOP,apartirdeunarevisión

exhaustiva y multidisciplinar de su desarrollo y acceso al mercado en la UE. Se plantea porprimera vez un análisis retrospectivo de las estrategias de I+D clínica de medicamentos

oncológicosautorizadosenlaUEenlosprimeros20añosdelprocedimientocentralizadodelaEMA, comparando MOPs frente a abordajes empíricos clásicos con terapias dirigidas no

estratificadasyquimioterapéuticoscitotóxicosdeamplioespectro.Adiferenciadeotrosanálisispublicados, no sólo considera aprobaciones iniciales (n=87), sino también extensiones de

indicaciónaotraslíneasdetratamientootipostumorales(n=124).Elanálisissistemáticodelosensayos de registro de MOPs aprobados revela una serie de particularidades científicas ymetodológicas,yvariasdiferenciasrelevantesfrentealasterapiasdirigidasnoestratificadasya

los quimioterapéuticos. Se observa una tendencia general a mayores limitaciones en lametodología y/o evidencia clínica de MOPs, posiblemente influida por los retos logísticos de

reclutamiento inherentesa laestratificación(bajaprevalencia,programasdecribado),e.g. conmenor uso de OS como variable principal de eficacia, de diseños doble‐ciego y de ECAs para

avalar extensiones de indicación, e incluyendo menos pacientes en los estudios. Estasdeficiencias metodológicas afecta a la solidez de la evidencia, con implicaciones para la

incertidumbrepercibidaporreguladoresyAETS.

Aniveldeusosterapéuticos,entumoressólidosseapreciaunanotablefocalizacióndeMOPsenmama, gastrointestinales y pulmón (>80% indicaciones), que contrasta con la mayordiversificacióndecitotóxicosyterapiasdirigidasnoestratificadas.Losresultadosdeeficaciade

MOPssonmuyheterogéneos,basadosfrecuentementeensubrogadoscomolaPFSoinclusoORR,yporlogeneralsindemostracióndebeneficioenOS,frecuentementedebidoalcrossover.Salvo

excepciones, los resultados clínicos no suelen ser muy superiores a terapias dirigidas noestratificadas en la misma indicación, y en términos generales posiblemente inferiores a las

nuevas inmunoterapias con checkpoint inhibitors anti‐PD‐1/PD‐L1 que han demostradorespuestasduraderasocurativasenelentornometastásicoenmúltiplestipostumoralesyhan

iniciado una nueva era de “inmuno‐oncología”. En cuanto al perfil de seguridad, la creenciageneralizadadequelasterapiasdirigidasmolecularmentetienenunmargenterapéuticomuchomás favorableque lasquimioterapiasclásicasescuestionableenciertamedida,ydependedel

agenteconcreto,contextoclínicoyperspectivadelpacienteacercade las toxicidadescrónicas.Desafíos como la heterogeneidad intratumoral y resistencias han llevado al desarrollo de

estrategiasbasadasenelusodecombinacionesdeMOPs/terapiasdirigidas,queseenfrentana

257

importantesretosclínicos(toxicidad,estudiosfactoriales),regulatoriosydefinanciación.

Anivelregulatorio,elmarconormativoenlaUEnocontempladisposicioneslegalesespecíficaspara laMPE/MOPs,ydestaca la incertidumbreacercade la futura regulaciónde IVDs.Nose

observaunusopreferencialdeinstrumentosregulatoriosparaincentivarsudesarrolloniparaacelerar el registro por la EMA haciendo uso de autorizaciones condicionales o evaluación

acelerada. Una observación interesante es la mayor tasa de éxito regulatorio de MOPs en laautorización inicial, aunque no en extensiones de indicación. La restrictiva política de

designacióndemedicamentoshuérfanosenlaUE,queporlogeneralnoaceptalasegmentacióndetumorescomunesbasadaenlaestratificaciónmolecular,contrastaconloscriteriosliberales

delaFDA,queotorgaelestatusdeMHalamayorpartedeMOPs.En el contexto de la ETS, a pesar del debate actual acerca de la necesidad de adaptar la

metodologíaa lasparticularidadesdelaMPE,elanálisissistemáticodelosinformesdeETSdeNICE,HASyG‐BAparaMOPsautorizadosnoreveladiferenciasmetodológicassignificativas,al

margende lasasociadasa lamayor incertidumbre,destacandoelhechodequeelcomponentediagnóstico (IVD/coDx) por regla general apenas está reflejado en la discusión. Aunque se ha

insistido en la integración de la ETS de MOP y coDx/IVD como tecnologías co‐dependientes,frente al modelo actual de evaluación y financiación por mecanismos independientes no

coordinados, la necesidad real de co‐evaluación depende del contexto concreto, con impactodiferencial sobre el C/E de la intervención e.g. estrategias de cribado ya integradas en el

diagnósticorutinario(e.g.Ph+/CML,HR/mama)frentea la implementacióndenuevosIVDsdealtocosteparaseleccionarsubgruposminoritarios(FISHALK/pulmón).Porotraparte,losMOPsplantean escenarios complejos desde el punto de vista fármaco‐económico y retos específicos

paralascomparacionesindirectasconotrastecnologíasenelsubgrupomolecularconcreto,quecon frecuencia tiene implicaciones pronósticas. Los resultados de la ETS por HAS y G‐BA

sugierenunapercepcióngeneraldevalorterapéuticoañadidomodestoparalamayorpartedeMOPs evaluados, y en el caso de NICE destacan las notables demoras y el alto porcentaje de

recomendacionesnegativas debido a suC/Edesfavorable. Es importante destacar la aparentefalta de sinergia entre los instrumentos regulatorios de acceso temprano y los mecanismos

nacionalesdeETS/P&R,queimponendemorassignificativasyrestriccionesenlafinanciacióndeantineoplásicos con autorización condicional. El impacto presupuestario, paradójicamente no

incluidocomoconsideraciónexplícitaen lasdecisionesdelNICE,esotroaspectocrítico, tantoporlamagnituddelaincertidumbreadicionalenlaMPE(e.g.prevalenciadelbiomarcador,usooff‐label)comoporlasposiblesconsecuenciasparalasostenibilidaddelaatenciónoncológicaen

sistemas sanitarios públicos de la sustitución progresiva de paradigmas actuales basados enquimioterapia por terapias dirigidas/MOPs, con costes superiores en órdenes de magnitud y

resultadosclínicosporlogeneralmodestos.

Lasobservacionesde este estudio contrastan, por tanto, conuna seriede ventajaspostuladasrepetidamente por los defensores del paradigma de la MPE, como la mayor eficiencia en el

desarrollo clínico, el supuesto trato preferencial por reguladores (incentivos para MHs,autorización temprana, evaluación acelerada) y por AETS, decisores de P&R y pagadores(premiumprice, facilidadesdereembolso)e inclusounaadopciónpreferencialporoncólogosy

pacientes.Almismotiempoidentificanunaseriededesafíosrecurrentes,porloqueseplanteanlassiguientesrecomendaciones:

258

5.1 Desarrollo

Investigaciónbásicaytranslacional:frentealatendenciaactualaladuplicacióndeobjetivosdiana/indicaciónparaMOPsautorizadosyendesarrolloclínico,sedebefomentarlainnovación

disruptivaconmayordiversificaciónde targets,mecanismose indicaciones,apoyadasporunavalidaciónpreclínicamásrigurosa,yconestructurasmáseficientesdefinanciaciónymodelosde

colaboración precompetitiva público‐privada, basados en la compartición de datos, recursos,biobancos e infraestructura. Otro aspecto fundamental es el desarrollo de criterios de

priorizacióncientíficayclínicaparalaI+Ddecombinaciones.

InvestigaciónclínicadeMOPs Metodología: explorar diseños innovadores (basket, umbrella), enfoques estadísticos

adaptativos, nuevos paradigmas fuera del contexto experimental de ECAs convencionales(e.g. ensayos pragmáticos, registros de pacientes,masterprotocols de uso off‐label) para

optimizar la generación de evidencia en la MPE, con diálogo temprano con reguladores,AETSypagadores.

Logística:paraafrontarlasdificultadesdereclutamientoenestratosmolecularesmuyraros,

se requiere mayor educación de oncólogos y pacientes, y programas eficientes deidentificación de candidatos con el perfilmolecular, con plataformas de cribadomultiplex

estandarizadas, en laboratorios acreditados y coordinados en redes internacionales consuficientefinanciación.

Registrosdepacientes:combinandodatosaccesibleseinteroperablesdelahistoriamédicaelectrónica (EHR) con información genómica asociada e incluso muestras tumorales en

biobancos, a pesar de los grandes desafíos de estandarización pre/analítica, tienen granpotencialdefacilitarlainvestigaciónclínica,tantoelreclutamientoenensayosclínicoscomo

servirdecontrolesexternosaportandounareferenciade lahistorianaturalyrespuestaalestándardetratamientodeestratosmolecularesparacomparacionesindirectas.

UtilidadclínicadelBM/IVD:definir claramente, y en lo posible armonizar, los requisitos de

evidencia para la demostración de la utilidad clínica, idealmente llevada a cabo en el co‐desarrollo clínico con el MOP, y dotación de financiación pública o incentivos (económicos,mejora de condiciones de P&R, protección de la propiedad intelectual) a fabricantes de

diagnósticos;sedeberíanaclararlosrequisitosregulatoriosdeevidenciaenlapoblaciónBM‐yloscriteriosparalainclusióndelBM/IVDenlaindicacióndelMOP,evitandoinconsistencias.

Financiación/incentivos: en la financiación pública de I+D, aumentar los incentivos al

desarrolloclínicodecandidatosprometedoresyparagenerarevidenciadecalidadqueapoyelavalidación de biomarcadores/IVDs. Se debería intentar por medio de estrategias pully push

aumentarlainfluenciadelossistemassanitariossobrelapriorizaciónestratégicadelaindustria,señalizandolavoluntaddepagoporindicaciones/valorterapéutico,yreconsiderarlapolíticade

designación de MHs para enfoques basados en la segmentación de entidades tumoralesanatómico‐histológicasporestratificaciónfarmacogenómica,quizáexcesivamenterestrictivaenlaUE.

259

Paradigmasde taxonomíamoleculary ‘matching’:en la adopciónde cambios conceptuales

en la nosología de entidades oncológicas, es necesario considerar cuidadosamente lasimplicaciones clínicas, de I+D (estudios basket/umbrella), regulatorias y para ETS/P&R (e.g.

autorizar/reembolsar indicaciones agnósticas de histología) de la redefinición de entidades anivel molecular, en particular dadas las limitaciones a la extrapolación entre diferentes

contextoshistológicos.Afaltadeevidenciasuficientequedemuestresuclarasuperioridadsobrelosabordajesconvencionales,lasestrategiaspersonalizadasbasadasenalgoritmosde‘matching’

que asignan sobre criterios ‘biológicamente racionales’ terapias específicas según el perfilmolecular del tumor a cada paciente se deberían restringir al contexto experimental, con el

agente financiado por la industria y rigurosa recolección de evidencia estandarizada en elcontexto demasterprotocols de uso off‐label, que pueden aportar evidencia valiosa para lageneracióndehipótesis yposterior confirmación en estudios clínicos.Aspectos críticos son la

metodología de ensayos clínicos para demostrar la utilidad clínica de los algoritmos y suestandarización.

5.2 Acceso

Regulatorio&ETS–diálogo,requisitosdeevidencia:esnecesariopromoverlacooperaciónentrereguladores,AETS,decisoresdeP&Rypagadores,paraexplotarsinergiasyoptimizar la

generacióndeevidencia,explorandoestrategiasalternativasocomplementariasalECAcomoeluso de real‐worldevidence (EHR, bigdata). Aunque las propuestas de ‘sistemas unificados deacceso’ para evitar divergencias y demoras entre las decisiones de registro y reembolso son

difícilmenteviablesbajoelmarconormativoenlaUE,conclaradiferenciacióndecompetenciasy criterios, las AETS podrían desarrollar una función consultiva en la I+D/autorización, y

exponer las consideraciones de efectividad relativa y económicas (precio‐valor, C/E, impactopresupuestario). Las implicaciones políticas son complejas, al igual que ocurre con las

propuestas de centralización de ETS/reembolso en un ‘Euro‐NICE’, que no consideraría lavoluntadycapacidaddepagoyprioridadessanitariasdecadapaís.

Regulatorio&ETS/P&R–accesotemprano:lacooperacióndedecisoresdeaccesoescrítica

paraminimizar divergencias y demoras, lo que requiere criterios armonizados sobre el valorterapéuticoenlaselecciónrigurosadecandidatosylaoptimizacióndelprogramadegeneraciónde evidencia, explorando nuevos paradigmas como adaptivepathways. A nivel regulatorio, es

imperativoreconsiderarlascondicionesdeusodelaautorizacióncondicionalparaquecumplacon su objetivopolítico original de acelerar la aprobacióndemedicamentosprometedores en

indicacionesconnecesidadinsatisfechareal.

ETS–armonizaciónmetodológicaycooperación: fomentar la convergencia en la evidenciaclínicaesperadadelospromotores,loquepuederequerirlarevisióndemarcosnormativos(e.g.

comparador),desarrollarmetodologíasestandarizadasydirectricescomunesdeevaluacióndelvalorterapéuticoyposiblementedelaevaluacioneseconómicas,paracrearuninformecomúna

nivel de la UE (HTA coremodel). Para reducir demoras en el acceso asociadas a la ETS, esesencial incrementar lacolaboraciónentreAETSyevitaractuales ineficienciasporduplicaciónde evaluaciones en sistemas con limitados recursos, con trasferencia de resultados de

260

evaluaciones,enparticularparatecnologíascomplejasMOP‐IVD,yanivelregional/localsedebereducirlavariabilidadenprocesosdereembolsoefectivoyladuplicacióndeevaluaciones.

ETS/P&R – coordinación MOP y coDx/IVD: considerar la necesidad de adaptaciones

metodológicasde laETSpara losenfoquesestratificadosencadacasoconcreto,diferenciandoestrategias de cribado ya integradas en el diagnóstico rutinario frente a nuevos IVDs de alto

coste.ParaIVDsconimpactosignificativoenelC/EdelMOP,laETSconjuntaesrecomendable.Anivel de P&R de IVDs, se requieren procesos específicos, conjuntos o coordinados con los del

MOP,paraagilizarlasnegociaciones,dadoqueelIVDactúacomogatekeeper.

ETS/P&R–rentabilidadgeneralestrategia:enunentornodeausteridadeconómicaunaclaraprioridadeslademostración,basadaenevidenciasólida,delasventajaseconomico‐sanitarias,yen particular en C/E, postuladas para la estrategia general de lamedicina personalizada y su

potencialparareducirelgastooncológicoatravésdelusoracionaldeterapiasdirigidasdealtocoste.

ETS/P&R–estrategiasdeprecios:frentealaestrategiaactualdefijacióndel ‘preciomáximo

tolerado’ por el mercado, las propuestas de la industria deben ser conmensuradas al valorterapéutico(magnituddelefectonetoyrelativo,solidezdeevidenciaclínica)yalcostedeI+D

real. Frente a la inflexibilidad de sistemas de P&R actuales, se deberían explorarmodelos deprecios condicionales o dinámicos, revisados periódicamente según se acumula experiencia

clínica que modifica el valor terapéutico a lo largo del ciclo de vida del medicamento. Paraterapiasdirigidasnoestratificadas,podríaincentivaralaindustriaavalidarlautilidadclínicadenuevos biomarcadores predictivos (i.e. conversión a MOP por restricción de la población al

subgrupoBM+conmáximobeneficioesperado)despuésdelaautorización.

ETS/P&R – acceso y equidad: el coste tan elevado de nuevos antineoplásicos generadisparidadesdeaccesoentrepaíseso regiones, ‘toxicidad financiera’ sobre lospacientes, yno

sonsosteniblesenmuchossistemassanitariospúblicos.Losacuerdosdeentradaorganizadaensusdiferentesmodalidades,apesardelasdificultadesprácticasdesuimplementación,pueden

mejorar el equilibrio entre acceso y sostenibilidad. Para justificar un estatus excepcional definanciación para la medicina de precisión, se deben determinar por métodos empíricos las

preferenciassociales,informadasconexpectativasrealistas.

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