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Reacciones de acoplamiento en medio acuoso catalizadas por complejos oxima-paladaciclo. Luis Botella Segura.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d´Alacant. 2004

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UNIVERSIDAD DE ALICANTE FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

/ C ^ Universiíat d'Alacant Universidad de Alicante

Reacciones de acoplamiento en medio acuoso catalizadas por complejos oxima-paladaciclo

Memoria que para optar al grado de Doctor en Química Orgánic34)resenta el Licenciado:

LÜÍ^BOJBtóA SEGURA

Alicante, noviembre de 2004

La Directora

CARMEN NAJERA DOMINGO UNIVERSITAT D'ALACANT

C E D Í P

O 2 HDV, 2004

E N T R A D A

Núm ^ • . . . Núm



Universitat d'Alacant Universidad de Alicante Departament de Química Orgánica Departamento de Química Orgánica

CARMEN NAJERA DOMINGO, Directora del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICO:

Que la presente memoria, titulada "Reacciones de acoplamiento en medio acuoso catalizadas por complejos oxima-paladaciclo" y presentada por D. Luis Botella Segura para aspirar al grado de Doctor en Química Orgánica, ha sido realizada en este Departamento bajo mi dirección.

Alicante, noviembre de 2004.

Carmen Nájera Domingo

Campus de Sant Vicent del Raspeig Ap. 99. E 03080 Alacant

Tel. +34-6-5903549 / +34-6-5903986 Fax +34-6-5903549

e-mail: [email protected] www.ua.es/dept.quimorg



mailto:[email protected]

http://www.ua.es/dept.quimorg

A mi familia y a Inés



Prólogo

En el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, se ha venido estudiando desde octubre de 1999 la actividad de ciertos paladaciclos derivados de oximas como catalizadores en reacciones de acoplamiento carbono-carbono.

En la presente memoria se recoge la síntesis de una serie de paladaciclos derivados de oximas solubles en agua, junto con un estudio de su actividad catalítica en las reacciones de Suzuki-Miyaura y Mizoroki-Heck en este medio. Por ello, esta memoria se ha dividido en el orden de exposición que se resume a continuación:

RESUMEN/SUMMARY

ANTECEDENTES GENERALES

1. Introducción

2. Mecanismos y Generalidades

3. Paladaciclos

CAPÍTULO I: REACCIÓN DE SUZUKI-MIYAURA

1. Antecedentes Bibliográficos

2. Objetivos

3. Discusión de Resultados

CAPÍTULO II; REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK

1. Antecedentes Bibliográficos

2. Objetivos

3. Discusión de Resultados

PARTE EXPERIMENTAL

CONCLUSIONES

ABREVIATURAS

BIOGRAFÍA

ÍNDICE



Prólogo

La mayor parte de los resultados que se exponen en esta memoria han sido objeto de las publicaciones que se detallan a continuación:

"A Convenient Oxime-Carbapalladacycle-Catalyzed Suzuki Cross-Coupling of Aryl Chlorides in Water" Botella, L.; Nájera, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 179-181.

"Cross-coupling reactions with boronic acids in water catalysed by oxime-derived palladacycles" Botella, L.; Nájera, C. J. Organometal. Chem. 2002, 663, 46-57.

"Controlled mono and double Heck reactions in air and water catalyzed by an oxime-derived palladacycle" Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1833-1836.

"Synthesis of methylated resveratrol and analogues by Heck reactions in organic and aqueous solvents" Botella, L.; Nájera, C. Tetrahedron 2004, 60, 5563-5570.

"Synthetic Applications of Oxime-Derived Palladacycles as Versatile Catalysts in Cross-Coupling Reactions" Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Synthesis 2004, 1713-1718.

"Chemoselective Heck Arylation of Acrolein Diethyl Acetal Catalyzed by an Oxime-Derived Palladacycle" Botella, L.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. Enviado.

"Mono and double Heck reactions of a,(3-unsaturated carbonyl compounds in aqueous media" Botella, L.; Nájera, C. /. Org. Chem. En preparación.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Ciencia y Tecnología (proyecto BQU2001-0724-C02-01), así como por una beca predoctoral concedida por la Oficina de Ciencia i Tecnología de la Generalitat Valenciana.



Resumen/Summary



Resumen

En la presente memoria se describe la síntesis de diversos paladaciclos derivados de oximas con grupos OH, que aumentan su solubilidad en agua. Estos paladaciclos se pueden preparar a partir de materiales fácilmente asequibles y se pueden usar como catalizadores en diferentes reacciones de acoplamiento carbono-carbono en agua.

En el primer capítulo se detalla la preparación de los paladaciclos a partir de las correspondientes cetonas y se estudia su actividad catalítica en la reacción de Suzuki-Miyaura en agua y en medios acuosos. Los acoplamientos de todo tipo de haloarenos con ácidos arenoborónicos para generar los correspondientes bifenilos se pueden llevar a cabo en agua a reflujo o en mezclas MeOH/H20 a temperatura ambiente con valores de TON de hasta 10 y de TOF de hasta S-SxlO"* h''. De esta manera se han preparado entre otros, algunos bifenilos que tienen actividad farmacológica. El paladaciclo se ha podido reciclar y ha mostrado ser mucho más activo en estas reacciones que sales de paladio como Pd(0Ac)2 y LÍ2PdCl4, Esta es la primera vez que se acoplan cloroarenos con ácidos arenoborónicos en agua. También se han generado enlaces Csp^-Csp^ acoplando ácidos alcanoborónicos con haloarenos en agua a reflujo o cloruros alílicos y bencílicos con ácidos arenoborónicos en mezclas acetona/HaO a temperatura ambiente, sintetizando de esta manera los correspondientes alquilarenos y diarilmetanos.

En el segundo capítulo se estudia la actividad catahtica de los paladaciclos derivados de oximas en la reacción de Mizoroki-Heck en agua y en medios acuosos. En primer lugar se estudia la reacción de yodo- y bromoarenos tanto con alquenos monosustituidos con grupos atrayentes de electrones como con estírenos, con valores de TON de hasta 5.9x10''. Las reacciones con yodoarenos se pueden llevar a cabo en agua a reflujo tanto con los paladaciclos derivados de oximas como con Pd(0Ac)2, mientras que los bromoarenos sólo reaccionan con los paladaciclos como catalizadores en mezclas de A^,W-dimetilacetamida y agua. Algunas de estas reacciones se pueden completar en pocos minutos usando calefacción por microondas, alcanzándose valores de TOF de hasta 4.9x10'* h"'. De esta manera se han preparado derivados del ácido cinámico y estilbenos con una importante actividad biológica. Usando las mismas condiciones se han arilado diastereoselectivamente distintos alquenos disustituidos, lo que ha permitido la síntesis de alquenos trisustituidos. Controlando la estequiometría y la cantidad de paladio, los paladaciclos derivados de oximas han permitido diarilar alquenos monosustituidos, siendo el Pd(0Ac)2 un catalizador inactivo en este tipo de acoplamientos. También se ha llevado a cabo la arilación qimioselectiva del dietilacetal de la acroleína, bien con K2CO3/TBAA/KCI en DMA o bien con CyjNMe/TBAB en DMA/H2O, para obtener con elevados rendimientos los correspondientes cinamaldehídos o los 3-arilpropanoatos de etilo respectivamente. En muchos de los casos, esta es la primera vez que estos procesos se llevan a cabo en agua o en medio acuosos.



8 Summary

In the present thesis, the synthesis of oxime-derived palladacycles, bearing an hydroxy group in the aromatic ring to increase their solubihty in water, is described. These palladacycles can be prepared from readily available starting materials and can be used as catalysts in different C-C bond forming reactions in aqueous media.

In the first chapter, the synthesis of palladacycles from the corresponding ketones, as well as the study of their activity in the Suzuki-Miyaura reaction in water and in aqueous media are detailed. The coupling of all kind of aryl hahdes with arylboronic acids, in order to generate the corresponding biphenyls, can be carried out in refluxing water or in a MeOH/H20 mixture at room temperature, with TON and TOF values up to 10 and 5.3x10* h'' respectively. In this way, different biphenyls with biological activity have been prepared. The palladacycle can be reused several times and has shown higher activity than palladium salts as Pd(0Ac)2 and LÍ2PdCl4. This is the first time where aryl chlorides and aylboronic acids are coupled in water. Csp^-Csp^ bonds have also been formed through the coupling of either aryl chlorides with alkylboronic acids in refluxing water or allyl and benzyl chlorides with arylboronic acids in acetone/H20 at room temperature.

In the second chapter, the activity of oxime-derived palladacycles in the Mizoroki-Heck reaction in water and aqueous media is studied. Firstly the coupling between aryl bromides and iodides with either electron withdrawing groups monosubstituted alkenes or styrenes is described, with TON up to 5.9x10'*. The reactions with aryl iodides can be carried out in refluxing water with either an oxime-derived palladacycle or Pd(0Ac)2, whereas the couplings with arylbromides need an oxime-derived palladacycle as catalyst in aqueous A'',7V-dimethylacetamide. Some of these reactions can be completed in a few minutes using microwave heating, achieving TOF up to 4.9x10"* h"'. In this way, various stilbenes with important biological activity have been synthesized. Using the same reaction conditions, different disubstituted alkenes have been diastereoselectively arylated. The oxime-derived palladacycles have catalyzed the diarylation of monosubstituded alkenes by controlling the stoichiometry of the reactants and the loading of palladium, being Pd(0Ac)2 inactive in these couplings. The chemoselective arylation of acrolein diethyl acetal has been performed under appropriate reaction conditions, to obtain in good yields the corresponding cinnamaldehydes or ethyl 3-arylpropanoates respectively. This is the first time where most of these couplings have been carried out in water or in aqueous media.



Resumen Gráfico

CAPÍTULO I. REACCIÓN DE SUZUKI-MIYAURA EN MEDIOS ACUOSOS

Ar'B{0H)2

ArBr o ArCI 2b

ArB(0H)2

H,0

2b

(MeB0)3

Ar-Ar'

ArMe

í tByBíOHk__ArBu

Ar-CHzCI

acetona/H20 R'CH=CHRCH2CI

Ai CHzAr

R'CH=CHRCH2Ar

CAPÍTULO II. REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK EN MEDIOS ACUOSOS:

Mono y diarilación de alquenos con grupos atrayentes de electrones

R

ArHal + R ' x ^ -

ArHal + -íJ^^y

2b, Cy2NMe, 120 "C

H2O (Hal = I) DMA/HsO (Hal = Br)

2b, Cy2NMe, 120 °C

Ar-

* Ar. H2O (Hal = I)

DMA (Hal = Br) Ar

CAPÍTULO II: REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK EN MEDIOS ACUOSOS:

Síntesis de análogos del resveratrol

1 1 . A r - ^ 2boPd(OAc)2, ' ^ « O v ^ ' ' ^

Ar

OMe Cy2NMe, TBAB

DMA/H2O, 120=0 V

OMe

J 1

Cl '2 2b



10 Resumen gráfico

CAPITULO II: REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK EN MEDIOS ACUOSOS:

Arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína

OEt 2b + ArHal

OEf (O-1-1 iTiol%;

K2CO3, TBAA, KCI ^ j . ^

DMA

Cy2NMe, TBAB ^^f..

.OEt HCI - fi^r^^í^'^.^O

DMA/H2O

OEt

.0

OEt



Antecedentes Generales



Antecedentes Generales 13

1. INTRODUCCIÓN

Las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición representan uno de los procesos más importantes en síntesis orgánica, puesto que son un método muy efectivo para la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo. Esta estrategia ha sido aplicada en la síntesis de una gran variedad de compuestos orgánicos, especialmente productos naturales y química supramolecular, así como en ciencia de los materiales.'

De entre los metales de transición, el paladio es uno de los más utilizados para catalizar la creación de enlaces C-C y C-Het (Het = N, O, S, etc.),^ debido en parte a que presenta una gran tolerancia frente a una extensa variedad de grupos funcionales. Su uso empezó a extenderse a finales de los años sesenta y principios de los setenta, en los que comenzaron a hacerse populares una serie de reacciones catalizadas por paladio en las que tenía lugar, por ejemplo, el acoplamiento de haluros o triflatos de arilo o alquenilo con dobles enlaces, también conocida como la reacción de Mizoroki-Heck,^ muy utilizada para la obtención de estilbenos, cinamatos, etc. (Esquema 1), o su versión con alquinos, reacción de Sonogashira-Hagihara,'' (Esquema 1) en la que se utilizan sales de Cu(I) como cocatalizadores, reacción muy útil en la síntesis de acetilenos, eninos y endiinos.

"Pd"

Heck ^ R-X + i

^=—R'

R = arilo, alquenilo

X = Ha!, OTf

"Pd"

Sonogashira

Esquema 1

Para revisiones recientes ver: (a) Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Vol. 1 and 2; Cornils, B.; Herrmann, W. A., Eds.; VCH, Weinheim, 1996. (b) Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Diederich, P.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH, Weinheim, 1998. (c) Transition Metals for Organic Synthesis, Vol. 1 and 2; Seller, M.; Bolm, C , Eds.; Willey-VCH, Weinheim, 1998. (d) Special Issue: 30 Years of the Cross-Coupling Reaction, J. Organomet. Chem. 2002, 653, I.

(a) Tsuji, J. en Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, Wiley, Chichester, 1995. (b) Malleron, J.-L.; Fiaud, J.-C; Lagros, J.-Y. Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions, Academic Press: San Diego, 1997. (c) Perspectives in Organopalladium Chemistry for the XXI Century, Tsuji, J., Ed.; Elsevier Science, 1999. (d) Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E.-L; de Meijere, A., Eds.; John Wiley & Sons, Weinheim, 2002. ^ (a) Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5518. (b) Mizoroki, T.; IVIori, K.; Ozaki, A. Bull Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. (c) Heck, R. F.; Nolley Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320. (d) Heck, R. F. Org. React. 1982, 27, 345. (e) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009. •• (a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467. (b) Takahashi, S.; Kuroyama, Y.; Sonogashira, K.; Hagihara, N. Synthesis 1980, 627. (c) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.



14 Introducción

También ha cobrado gran importancia el acoplamiento entre haluros o triflatos de arilo con reactivos organometálicos catalizado por paladio. Estas reacciones han recibido un nombre específico en función del metal utilizado para llevar a cabo la transmetalación con el paladio, como por ejemplo: reacción de Kumada si se utiliza Mg/ reacción de Negishi si es Zn,® Migita-Stille para el Sn,' Hiyama para el Si, Suzuki-Miyaura para el B,* etc. (Esquema 2). Estas transformaciones se han empleado principalmente en la síntesis de biarilos.

"Pd" RX + R'M • RR' + MX

R, R' = arilo, alquenilo M = Mg Kumada

X = Hal, OTf Zn Negishi

Sn Stille

SI Hiyama

B Suzul<i

Esquema 2

Otras reacciones catalizadas por paladio que han destacado son el homoacoplamiento de haluros de arilo para la obtención de biarilos (reacción tipo Ullmann'°) y de alquinos terminales para la síntesis principalmente de diinos (reacción tipo Glaser"). Estas reacciones se llevaron a cabo inicialmente empleando cantidades estequiométricas de Cu, pero en la actualidad se han conseguido optimizar para usar cantidades catalíticas de paladio bajo condiciones de reacción más suaves (Esquema 3).

^ (a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. (b) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, Y.; Zembayashi, M.; Fuijoka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.; Minato, A.; Kumada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958. (c) Kumada, M. Pure Appl. Chem. 1980, 52, 669. " (a) Negishi, E.-L; King, A. O.; Olcukado, N. / Org. Chem. 1977, 42, 1821. (b) Negishi, E.-I.; Valenti, L. F.; Kobayashi, M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5223. (c) Negishi, E.-I. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340. ' (a) Kosugi, IVI.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423. (b) Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4992. (c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. EngL 1986, 25, 508. (d) Fariña, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Org. React. 1997, 50, 1. (e) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille Reaction, J. Wiley, New York, 1998. (f) Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 50, •* (a) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. / . Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7793. (b) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Synlett 1991, 845. (c) Hiyama, T.; Hatanaka, Y. Pure Appl Chem. 1994, 66,1471. ' (a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (b) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. (c) Kotha, S.; Lahiri, K.; Kashinath, D. Tetrahedron 2002, 58, 9633. (d) Brown, H. C; Suzuki, A. en Organic Syntheses via Boranes, Vol. 3, Aldrich, 2003. '" (a) Fanta, P. E. Chem. Rev. 1946, 46, 139. (b) Fanta, P. E. Chem. Rev. 1964, 64, 613. (c) Bacon, R. G. R.; Hill, H. A. O. Q. Rev.. Chem. Soc. 1965, 19, 95. (d) Fanta, P. E. Synthesis 1974, 9. (e) Jukes, A. E. Adv. Organomet. Chem. 1974, 12, 215. (f) Knight, D. W. en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon, Oxford, 1991, capítulo 2, pp. 499-520. " (a) Rossi, R.; Carpita, A.; Bigelli, C. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 523. (b) Siemsen, P.; Livingston, R. C; Diederich, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2632.




R R R "Pd"

2 R—^ —r • R z r :=r R Glaser

Esquema 3

Más recientemente se ha puesto a punto la reacción de aminación de haluros de arilo catalizada por paladio, empleando aminas primarias o secundarias (Esquema 4).'^ Esta aminación catalítica de haluros de arilo, conocida como la reacción de Hartwig-Buchwald, representa una alternativa muy interesante a los métodos clásicos de formación de enlaces Caríüco-N. Por último, mencionar que también ha sido posible la formación de enlaces C-0 a partir de éteres, enlaces C-S a partir de tioles, etc.

(/ . V - X + HNR1R2 : ^ f / y-NRiR2 \in.2 V / Hartwig-Buchwald y=.

K R

Esquema 4

Durante los últimos 10 años, y debido a la versatilidad y aplicabilidad de las reacciones de acoplamiento C-C y C-Het catalizadas por paladio, se ha producido un aumento exponencial en el número de publicaciones aparecidas en revistas de ámbito internacional relacionadas con esta metodología, de tal manera que hoy en día es difícil, al consultar cualquier revista relacionada con la química orgánica, no encontrar ningún ejemplo vinculado con reacciones de homo- y acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.

La alta efectividad alcanzada en las reacciones de acoplamiento C-C y C-Het es debida a que en los últimos años se han producido importantes progresos, fundamentalmente en la preparación y descubrimiento de nuevos y más efectivos catalizadores de paladio como alternativa a las sales de paladio o al Pd depositado sobre carbón. Estos complejos pueden ser agrupados principalmente en tres categorías. En primer lugar podríamos citar complejos y sales de Pd que contienen fosfanos como ligandos,'^ de entre los cuales los fosfanos alquílicos terciarios como

' (a) Hartwig, J. F. Synlett 1997, 329. (b) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805. (c) Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852. (d) Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int Ed. 1998, 37, 2046. (e) Frost, C. C ; Mendonga, P. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1998, 2615. (f) Yang, B. H,; Buchwald, S. L. J. Organomet Chem. 1999, 576, 125. (g) Belfield, A. J.; Brown, G. R.; Foubister, A. J. Tetrahedron 1999, 55, 11399. ' (a) Spencer, A. J. Organomet Chem. 1983, 258, 101. (b) Littke, A. F; Fu, G. C. Angew. Chem. Int Ed. 1998, 37, 3387. (c) Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722. (d) Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Org Chem. 1999, 64, 10. (e) Shaughnessy, K. H.; Kim. P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2122. (f) Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am.



16 Introducción

el tri(te?-c-butil)fosfano [P(/-Bu)3]'^''''''^'''son particularmente efectivos. Por otro lado, recientemente, y debido principalmente a la baja estabilidad de los fosfanos (lo que conlleva que se tengan que utilizar en exceso), se han desarrollado alternativas muy versátiles y prometedoras, como son los ligandos tipo carbeno A'-heterocíclicos (Figura 1).'" Estos carbenos son ligandos nucleofílicos dielectrónicos neutros a-donores, que generalmente portan sustituyentes voluminosos y/o electrón-donores. Además exhiben una estabilidad térmica muy superior a la de los fosfanos y se enlazan más fuertemente al metal, eliminando la necesidad de tenerlos que usar en exceso en el proceso catalítico.

R

2,4,6-trimetilfeniI

2,6-diisopropiífeniI

4-metilfeniI 2,6-dimetilfeniI

ciclohexil adamantil

L IMes \Pr

ITol

\Xy

ICy

lAd

R

2,4,6-trimetilfenil

2,6-(liisopropilfenil

ciclohexil

L SIMes SIPr

SICy

Figura 1

Por último y como tercer grupo de catalizadores, podemos citar a los paladaciclos. Los paladaciclos son derivados organopaládicos conocidos desde finales de los años sesenta,'^ muy populares y extensamente investigados,"" que fueron empleados en un principio en síntesis orgánica estequiométrica. '*" Hoy en día se utilizan también como agentes quirales de resolución de fosfanos,' '' en química bioorganometálica,'^'^ y han sido postulados como intermedios reactivos en numerosos procesos catalíticos.' '*' En 1995 Herrmann, Beller y col. usaron por

Chem. Soc. 1999, ¡21, 9550. (g) Littke, A. F.; Dai, Ch.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. (h) Littke, A. F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2001.123, 6989. '" (a) Arduengo III, A. J.; Hariow, R. L; Kline, M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361. (b) Herrmann, W. A.; Reisinger, C. P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93. (c) Zhang, Ch.; Huang, J.; Trudell, M. L.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 1999, 64, Z^QA. (d) iVfcGuiness, D. S.; Cavell, K. J. Organometallics 2000, ¡9, 741. (e) Tulloch, A. A. D.; Danopoulos, A. A.; Tooze, R. P,; Cafferkey, S. M.; Kleinhenz, S,; Hursthouse, M. B. Chem. Commun. 2000, 1247. (f) Zhang, Ch.; Trudeil, M. L. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 595. (g) Caló, V.; Del Sole, R.; Nacci, A.; Schingaro, E.;Scordari, F. Eur. J. Org Chem. 2000, 869. (h) Hillier, A. C ; Nolan, S. P. Platinum Metals Rev. 2002, 46, 50. '^ Cope, A. C ; Friedrich, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 909. " (a) Ryabov, A. D. Synthesis 1985, 233. (b) Newcome, G. R.; Puckett, W. E.; Gupta, V. K.; Kiefer, G. E. Chem. Rev. 1986, 86, 451. (c) Navarro-Ranninger, C ; López-Solera, I.; Pérez, J. M.; Masaguer, J. R.; Alonso, C. Appl. Organomet. Chem. 1993, 7, 57. (d) Dyker, G. Chem. Ber /Recueil, 1997, 130, 1567. (e) Albert, J.; Granell, J. R. Trends in Organomet. Chem. 1999, 3, 99. (f) Albert, J.; Cadena, J. M.; Graneil, J. R.; Solans, X.; Font-Bardia, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, II, 1943. (g) Castellani, M. Synlett 2003, 298.




primera vez un paladaciclo (Figura 2) como catalizador en las reacciones de Mizoroki-Heck y Suzuki-Miyaura."

R R

Rd°'°''^ R = o-Tol \

Figura 2

Este nuevo tipo de catalizadores despertó inicialmente muchas expectativas, ya que parecía implicar: 1) nuevos mecanismos para las reacciones de acoplamiento C-C y C-Het, en los que las especies de paladio que participaran en el ciclo catalítico tuvieran los estados de oxidación II y IV; 2) conservación de las esfera de coordinación durante la acción catalítica; 3) altas enantioselectividades cuando se usaran paladaciclos quirales; 4) diseño de catalizadores reciclables con paladaciclos anclados a soportes sólidos, etc. Sin embargo, actualmente se tienen serias dudas acerca de estas aseveraciones, siendo la hipótesis más aceptada por la comunidad científica que los paladaciclos son precatalizadores que descomponen en el medio de reacción dando lugar a especies de Pd(0) que son las que realmente catalizan las diferentes reacciones.^" A pesar todo, los paladaciclos son compuestos que presentan numerosas ventajas para su uso en catálisis, ya que su síntesis es muy simple, lo que permite modular tanto sus propiedades electrónicas como estéricas. Además son compuestos muy estables en estado sólido, lo que facilita su almacenamiento y conservación, no necesitan ligandos extemos y generan en el medio de reacción especies de Pd extremadamente activas que dan lugar a algunos de los valores de número de ciclos o TON (mol producto/mol de catalizador) más elevados de los publicados hasta la fecha.

" (a) Herrmann, W. A.; Brossmer, C ; Ofele, K.; Reisinger, C. P.; Priermeier, T.; Seller, M.; Fischer, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1844. (b) Seller, M.; Fischer, H.; Herrmann, W. A.; Ofele, K.; Brossmer, C. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1995, 34, 1848. ^ Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000,100, 3009.



Mecanismos y Generalidades

2. MECANISMOS Y GENERALIDADES

Aunque la mayoría de las reacciones expuestas en la introducción han sido llevadas a cabo con éxito usando diferentes paladaciclos, las más estudiadas con diferencia han sido la reacción de Mizoroki-Heck y la de Suzuki-Miyaura, que son objeto de estudio en el presente trabajo y cuyos mecanismos se detallan a continuación.

2.1. Reacción de Mizoroki-Heck

El ciclo catalítico más ampliamente aceptado para la reacción de Heck se muestra de manera simplificada en el Esquema 5.

Precatalizador Pdn '-— Pd negro

PdL2 Eliminación reductora R = alqueno, areno

RX X = Hal. OTf,...

(E) R'

Eliminación sin

Inserción (c) migratoria

Esquema 5

En primer lugar se produce la activación del precatalizador para generar la especie catalíticamente activa de Pd (0) (A). El siguiente paso es la adición oxidante de un haluro de arilo o alquenilo, generando un complejo de Pd (II) c-arílico o a-alquenílico (B). Este proceso, que es el paso determinante de la velocidad de reacción, es más o menos concertado, de manera que la ruptura del enlace C-X está sincronizada con la formación de los nuevos enlaces Pd-C y Pd-X. Por tanto, la adición oxidante no es tan sensible a los sustituyentes del sistema insaturado como a la naturaleza de X, siendo el orden de reactividad I » OTf > Br » Cl.'^ Al mismo tiempo, se ha observado que los haluros arílicos con sustituyentes atrayentes de electrones reaccionan más rápidamente que los haluros con sustituyentes donores de

' Jutand, A.; Mosleh, A. Organometallics 1995,14, 1810,



Antecedentes Generales

electrones, por lo que se suele decir que los primeros están activados frente al proceso de adición oxidante, mientras que a los segundos se les considera sustratos desactivados. A continuación tiene lugar un proceso de inserción migratoria sin del enlace a Pd-arilo o Pd-alquenilo en la olefína que previamente se había coordinado al metal (C), para generar un nuevo enlace C-C (D). Finalmente, y tras rotación interna del enlace C-C procedente del doble enlace para orientar uno de los hidrógenos en p en sinperiplanar con respecto al paladio, tiene lugar la p-eliminación sin de hidruro, mediante la que se obtiene el producto y el correspondiente complejo de Pd (II) (E), el cual, tras eliminación reductora de HX asistida por una base, regenera la especie activa de Pd (0), completando así el ciclo catalítico.

El paso de la adición oxidante compite con el proceso de desactivación del catalizador, que supuestamente se produce a través de la formación de pequeños agregados o nanopartículas que pueden crecer para generar grandes partículas metálicas inactivas (paladio negro). Tanto la nucleación como el crecimiento de las nanopartículas son procesos complejos, con complicadas cinéticas y que dependen de numerosos factores, como la temperatura, la concentración de paladio, su esfera de coordinación, la concentración de ligandos y otras especies en disolución, el disolvente, la viscosidad del sistema, etc., haciendo muy difícil cualquier predicción cuantitativa del curso de los mismos. El proceso de formación de las nanopartículas es reversible, como han demostrado Biffis y col."^ En su trabajo muestran como catalizadores soportados como Pd/Al203 y nanopartículas de Pd soportadas sobre una resina de poliestireno liberan Pd a la disolución sólo en presencia de bromo- o cloroacetofenona, siendo éste el proceso inverso a la nucleación y formación de nanopartículas.

Para el caso de sustratos menos reactivos, como bromuros de arilo desactivados y cloruros de arilo activados, hasta hace poco se pensaba que era imprescindible la presencia de ligandos, bien fosforados o bien del tipo carbeno, para facilitar el paso de la adición oxidante, sin embargo, numerosos datos publicados recientemente muestran que estos sustratos pueden adicionarse a especies de Pd(0) en ausencia de los citados ligandos, siendo necesaria generalmente una temperatura superior a 120 "C. Por ejemplo, Reetz y col. han publicado el acoplamiento de bromoarenos con estireno en presencia de A' .A'-dimetilglicina, usando NaOAc como base y Pd(0Ac)2 o PdCl2(CH3CN)2 como catalizador en N-metilpirrolidona (NMP) a 130 °C (Esquema 6)?°

PdCl2(CH3CN)2 1.5% molar

PhBr + - í í^Ph " ph-''^^^^^-''^^ A/,/\/-d¡metilglicina

NaOAc, NMP Conversión 98% 130 °C, 10 h

Esquema 6

Biffis, A.; Zecca, M.; Basato, IVI. Eur. J. Inorg. Chem. 2001, 1131. ^ Reetz, iVf. T.; Westermann, E.; Lohmer, R.; Lohmer, G. Tetrahedron Lett 1998, 39, 8449.



20 Mecanismos y Generalidades

Reetz observó que para bajas concentraciones de paladio el efecto de la N,N-dimeíilglicina era muy pequeño, mientras que para concentraciones elevadas de Pd este aditivo era esencial. Esto se puede explicar si tenemos en cuenta la competencia entre la adición oxidante y la desactivación del catalizador: a elevadas concentraciones de éste aumenta la probabilidad de que se produzca la nucleación y posteriormente la desactivación, por lo que es en estos casos cuando son necesarios aditivos que eviten este proceso y mantengan al paladio en disolución. Los aditivos más usados con este fin son las sales de amonio cuaternarias, que fueron aplicadas a este tipo de reacciones por primera vez por Jeffery.^'

También los cloruros arílicos desactivados pueden producir la adiciór oxidante a especias de Pd(0) en ausencia de fosfanos, bajo las mismas condicione! que los bromuros desactivados y los cloruros activados, pero a mayores temperaturas, aunque en estos casos los rendimientos suelen ser bajos. No obstante, es posible obtener buenos resultados si se elige cuidadosamente la fuente de paladio. Por ejemplo, el paladio soportado en zeolita ha mostrado ser capaz de catalizar el acoplamiento de clorobenceno con estireno bajo las condiciones descritas en e Esquema 7 para dar estilbeno con un 83% de rendimiento.^^ Sin embargo, este sistema volvió a dar bajos rendimiento cuando se sustituyó el clorobenceno por p clorotolueno.

Pd/NaY (0.05% molar) PhCI + <í=^Ph • ph^'^^^i^^'^

Ca(0H)2, TBAB NMP, 160°C, 6h 83%

Esquema 7

2.2. Reacción de Suzuki-Miyaura

El ciclo catalítico de las diferentes reacciones de acoplamiento cruzado que se muestran en el Esquema 2 es similar y se suele representar como aparece en el Esquema 8. El primer paso, al igual que en la reacción de Heck, es la activación del precatalizador para generar la especie activa de Pd(0) (A), seguida de la adición oxidante para dar el complejo (B). La transmetalación y la eliminación reductora del complejo (C) conducen al producto de acoplamiento cruzado y regeneran el catalizador.

La reacción de Suzuki-Miyaura, aunque tiene un mecanismo similar, se diferencia del resto en que es imprescindible el uso de una base inorgánica, debido a

' (a) Jeffery, T. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287. (b) Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3051. (c) Jeffery, T. en Advances in Metal-Organic Chemistry, Vol. 5, Jai Press Inc, Greenwich, CT, 1996. (d) Jeffery, T.; David, M. Tetrahedron Lett. 1998, i9, 5751. (e) Jeffery, T. Tetrahedron 1996, 52, 10113. " Prockl, S. S.; Kleist, W.; Gruber, M. A.; Kohler, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1881;




la baja nucleofília de los compuestos de boro (Esquema 9). La base activa tanto al ácido borónico, haciéndolo más nucleófílo, como al complejo (B), convirtiéndolo en el complejo (B'), con el que la transmetalación ocurre más rápidamente.^^

Precatalizador

R-R"

Eliminación reductora

Pd negro

R = alqueno, areno RX X=Hal, OTf,...

Adición oxidante

R'M

Transmetalación MX

Esquema 8

R =^ L-Pd-L

X

Precatalizador

R-R"

Eliminación reductora

B(0H)4

Transmetalación

R'-Pd-L (C)

Ar'B(0H)3

Ar'B(0H)2 + O H "

Pd negro

R = alqueno, areno RX X = Hal, OTf,...

Adición oxidante

Esquema 9

Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Cltem. Soc. 1994,116, 6985.

R L-P|d-L

X



22 Mecanismos y Generalidades

Al igual que en la reacción de Heck, en la reacción de Suzuki el paso determinante de la velocidad de reacción es el de la adición oxidante, que en ausencia de fuertes ligandos como fosfanos y carbenos compite con la desactivación del catalizador, de manera que la mayoría de las consideraciones hechas en el apartado anterior (orden de reactividad, desactivación del catalizador, etc..) son válidos para éste.

No obstante, esta reacción es menos sensible que la de Heck a la presencia de fuertes ligandos, ya que muchos catalizadores sin fosfanos permiten el acoplamiento de ácidos borónicos con cloruros de arilo tanto activados como desactivados. Esto puede explicarse si tenemos en cuenta que las olefínas en la reacción de Heck pueden actuar como buenos ligandos TÍ y ejercer cierto efecto desactivante en especies de paladio que carecen de fuertes ligandos en su esfera de coordinación.

A pesar de que los catalizadores sin fosfanos son más activos en la reacción de Suzuki que en la de Heck, su vida es menor, como muestran los valores de TON (número de ciclos), que son mucho más bajos. La clave de esta aparente contradicción es de nuevo la olefína, porque aunque desactiva un poco al catalizador al coordinarse a él, también lo estabiliza alargando el tiempo de vida del sistema catalítco en la reacción de Heck.




3. PALADACICLOS

Los paladaciclos se suelen clasificar por los átomos que están unidos al paladio en el ciclo. De esta manera, los complejos diméricos se dividen en complejos tipo CP, tipo CN, tipo CS y tipo CO. Otra clase de paladaciclos son los denominados complejos tipo pinza, en los que el átomo de paladio pertenece a dos ciclos. Siguiendo el mismo criterio que para la clasificación de los paladaciclos diméricos, los paladaciclos tipo pinza se pueden clasificar en complejos tipo PCP, tipo NCN y tipo SCS. Finalmente, y con objeto de aumentar su actividad catalítica, algunos complejos diméricos se han hecho reaccionar con ligandos fiaertes como fosfanos y carbenos para generar paladaciclos monoméricos que contienen una molécula de dicho ligando. Estos últimos se suelen conocer como paladaciclos híbridos (Figura 3).

Y = PR2, NR2, SR, OR

Figura 3

A continuación se describirán las aplicaciones de éstos en las reacciones de Mizoroki-Heck y Suzuki-Miyaura.

3.1. Complejos tipo CP

3.1.1. Paladaciclos derivados de fosfanos

La explosión de los paladaciclos, como ya se ha comentado, empezó en 1995 con el trabajo pionero de Herrmann, Beller y col. con el paladaciclo que lleva su nombre (I, Esquema 10), que mostró en ese momento una actividad catalítica muy superior a la del clásico sistema Pd(OAc)2/(o-tol)3P.''' En la reacción de Heck áe. p-bromobenzaldehído con acrilato de «-butilo (Esquema 10) la cantidad de catalizador se pudo reducir hasta 5x10"*% molar, obteniéndose un rendimiento cuantitativo y un TON de 2x10^. Con otros bromuros menos activados los resultados fiíeron menos espectaculares, consiguiéndose buenos rendimientos con mayores cargas de paladio (0.5-1% molar).

(a) Herrmann, W. A.; Brossmer, C ; Ofele, K.; Reisinger, C. P.; Priermeier, T.; Beller, M.; Fischer, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1844. (b) Beller, M.; Fischer, H.; Herrmann, W. A.; Ofele, K.; Brossmer, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1848.



24 Paladaciclos

OHC- Br + ^ ^ C O , B u I (5x10"^% molar)

^ NaOAc, DMA las-C, 12h

OHC ^Vi^^O^Bu

100%

R = o-Tol

Esquema 10

La adición de sales de bromuros solubles como bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) o LiBr permitió obtener un rendimiento de 81% en el acoplamiento de/>-clorobenzaldehído, usando 0.1% molar de paladio.'''" Otras mejoras de este sistema se pueden conseguir usando líquidos iónicos como disolvente. De esta manera, el propio Herrmann obtuvo un TON de 10* en el acoplamiento de/7-bromoacetofenona con esíireno en TBAB como disolvente (Esquema 11). "

Ac Br < ^ P h I (10^% molar)

NaOAc, TBAB 120°C, 60h

Ac r\^ -Ph

Conversión 100%

Esquema 11

De todos los paladaciclos conocidos, sólo el paladaciclo I es comercialmente asequible, y como consecuencia, es el que más aplicaciones en síntesis orgánica ha encontrado. Por ejemplo, Tietze ha usado el catalizador de Herrmann-Beller en varias reacciones de Heck intramoleculares, que son pasos importantes en las complejas síntesis de análogos esteroideos (Esquema 12). ^

I (2% molar)

TBAOAc DMF/MeCN/HzO (5/5/1)

120°C, 4h 80% (exo:endo = 4-A)

Esquema 12

En cuanto a la reacción de Suzuki-Miyaura, usando el paladaciclo I se puede acoplar ácido bencenoborónico con bromuros tanto activados como desactivados en xileno, con K2CO3 como base y a 130 "C. Las cantidades de paladio oscilan entre 10" ^ y I0"''% molar dependiendo del bromuro, y los rendimientos son superiores al 70%.

^ Herrmann, W. A.; Bohm, V. P. W. J. Organomeí. Chem. 1999, 572, 141, ^' Tietze, L. F.; Sommer, K, M.; Schneider, G.; Tapolcsanyi, P.; Wolfling, J.; Muiler, P.; Noltmeyer, M.; Terlau, H. Synlett 2003, 1494.




Este precatalizador permite acoplar cloruros activados como/'-cloroacetofenona con un 82% de rendimiento (Esquema 13).'^

/r-A /7-\ I (0.1% molar) j^-^ MeO—f y—C\ + (H0)2B—V J ^ MeO-V y—^^ />

K2CO3, xileno 130 °C 82„/„

Esquema 13

Los resultados obtenidos con el paladaciclo I hicieron que pronto aparecieran catalizadores parecidos, con la esperanza de que modificaciones en esta molécula condujeran a mejoras en la actividad, enantioselectividad, etc.. (Figura 4). Con la intención de imitar a los fosfanos que daban los mejores resultados como ligandos en estas reacciones, esto es, con sustituyentes alquílicos muy voluminosos, se prepararon la serie de paladaciclos 11, pero todos ellos mostraron inferior actividad catalítica.^^

La versión inmovilizada de esta familia (III) mostró una buena actividad catalítica en la reacción de Heck de bromuros de arilo tanto activados como desactivados con acrilato de metilo en DMA a 130 °C con NaOAc como base y cantidades de paladio entre 0.4 y 10% molar. Usando 0.2% molar de III se consiguió acoplar también con éxito />-bromoacetofenona con ácido bencenoborónico en las mismas condiciones ya comentadas para el paladaciclo I.^'' Los experimentos realizados con el objetivo de estudiar la reciclabilidad del catalizador fueron llevados a cabo en la reacción de Heck de bromoarenos activados con un 2% molar de HI, pudiéndose reciclar el catalizador 7 veces si se usaba EtaN como base. Esto no implica necesariamente que el catalizador permanezca inalterado durante el proceso catalítico, ya que al usar inicialmente una cantidad tan grande de paladio, la actividad catalítica puede deberse a pequeñas pérdidas de paladio por parte del soporte que se vayan liberando a la disolución.

Br '2 AcO '2

11 III IV V

R,R' = o-Tol, f-Bu; f-Bu, í-Bu; o-Tol, Cy; Cy. Cy

Figura 4

El paladaciclo IV, derivado de bencildifenilfosfano, mostró una actividad similar al catalizador de Herrmann-Beller en la reacción de Heck de bromoarenos con acrilato de butilo, llegándose a obtener un valor de TON de 3.6x10 con p-

* Herrmann, W. A.; Brossmer, C; Reisinger, C. P.; Riermeier, T. H.; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur. J. 1997, i , 1357, " Lin, C. A.; Luo, F. T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7565.



26 Paladacidos

bromoacetofenona si la reacción se lleva a cabo a 160 "C durante 144 h. Este sistema, al contrario que el paladaciclo I, no mejoró su actividad al añadir TBAB. ^ Un sistema similar, como el paladaciclo V fue mucho menos reactivo en la reacción de Heck de />-bromobenzaldehído tanto con acrilatos como con estírenos.^'

P d - / 2

R = I-C10H7 X = OAc, Br,

VI

R = R' =

I-C10H7 •' Me, CF3

Figura 5

Los paladaciclos de Shaw (VI y VII) son un ejemplo de una clase estructural diferente de paladaciclos derivados de fosfanos, en los que el paladio está unido al átomo de fósforo de un triarilfosfano y a un carbono con hibridación sp^. Estos paladaciclos son más estables que el de Herrman-Beller en estado sólido, pero sin embargo, pueden trabajar a la misma o incluso inferiores temperaturas que I, mostrando una vez más, que la mayor estabilidad de los paladaciclos en estado sólido no implica mayor estabilidad también en disolución. Estos sistemas se han probado sobre todo en reacciones de Heck con yoduros, siendo el valor de TON más alto 6.5x10^ en el acoplamiento de yodobenceno con estireno a 120 °C durante 5 d. "

3.1.2. Paladaciclos derivados de fosfltos y fosflnitos

Las primeras aplicaciones en catálisis de los paladaciclos derivados de fosfítos en la reacción de Heck fueron publicadas por Bedford y col.^' Es éste un hallazgo importante, porque si bien los paladaciclos derivados de fosfanos se pueden considerar precursores de Pd(0) estabilizado con fosfanos, los fosfítos no son buenos ligandos para el paladio, siendo necesario un gran exceso de fosfíto para generar un buen sistema catalítico/^ Por tanto, estos complejos se pueden considerar un puente hacia sistemas que carezcan de cualquier tipo de fósforo.

El primer paladaciclo derivado de fosfíto (VIH) se estudió inicialmente en la reacción de Heck de bromoarenos tanto con acrilatos como con estireno, usando NaOAc o K2CO3 en DMA, Las temperaturas oscilaron entre 110 y 180 °C. A 140 "C se obtuvieron valores de TON entre 10 y 10 con buenas conversiones para la

^ Gibson, S.; Foster, D. F.; Eastham, G. R.; Tooze, R. P,; Cole-Hamilton, D. J. Chem. Commun. 2001, 779. ^' Pereíra, M. M.; Muller, G.; Ordinas, J. I.; Azenha, M. E.; Amaut, L. G. J. Chem Soc, Perkin Trans. 2 2002,1583. '" Shaw, B. L.; Perera, S. D.; Staley, E. A. Chem. Commun. 1998, 1361. ' ' Aibisson, D. A.; Bedford, R. B.; Scully, P. N. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9793. " Seller, M.; Zapf, A. Synlett 1998, 792.




mayoría de los bromuros, siendo a 180 °C cuando se alcanzaron los valores más espectaculares de TON (10* en 6 h para el acoplamiento de/7-bromoacetofenona con acrilato de «-butilo).^'

Bu' 1

¡^(.-^^.^^^^(^d OAr

Ar = 2,4-(Bu')2CgH3

VIII

Bu' 1

XXX Cl '2

R = Ph, P /

IX

Figura 6

c i -

/ - q ^p^

ypd-ci

X

En la reacción de Suzuki este compuesto también fue muy activo, alcanzándose valores de TON de 10 en el acoplamiento de/j-bromoacetofenona con ácido bencenoborónico en tolueno a 110 "C usando K2CO3 como base. Los bromuros desactivados también se acoplaron con ácido bencenoborónico con buenos rendimientos en 18 h, usando cantidades de paladio entre 10' y 10' % molar. Aumentando un poco la cantidad de paladio, el paladaciclo VIII se pudo usar para acoplar con éxito bromuros de arilo tanto activados como desactivados con ácido butanoborónico." Cabe mencionar que tanto el grupo de Bedford como el de Buchwald en menor medida, obtuvieron los mismos resultados en la reacción de Suzuki usando una mezcla de Pd(0Ac)2 o Pd2(dba)3 y el correspondiente triarilfosfíto.^''

Los paladaciclos derivados de fosfinitos IX fueron un intento por parte de Bedford de combinar en una sola molécula las ventajas de los paladaciclos y la modulación de las propiedades catalíticas que suelen dar los fosfanos. Se aplicaron en la reacción de Suzuki de bromoarenos con ácido bencenoborónico y se obtuvieron resultados semejantes a los obtenidos con el paladaciclo VIII aunque trabajando a temperaturas superiores (130 °C).^^

Finalmente, el paladaciclo X, que posee un esqueleto alifático se ha aplicado en la reacción de Suzuki, y ha permitido, con cantidades de catalizador entre 0.5 y 1% molar acoplar una gran cantidad de cloruros arílicos con ácido bencenoborónico usando CsF como base en dioxano a 130 "C durante 27 h. *"

" (a) Albisson, D. A.; Bedford, R. B.; Lawrence, S. E.; Sculiy, P. N. Chem. Commun. 1998, 2095. (b) Bedford, R. B.; Hazlewood, S. L.; Limmert, M. E.; Albisson, D. A.; Draper, S. M.; Scully, P. N.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B. Chem. Eur. J. 2003, 9, 3216. ^ Woife, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 9550. " Bedford, R. B.; Welch, S. L. Chem. Commun. 2001, 129. '* Rosa, G. R.; Ebeling, G.; Dupont, J.; Monteíro, A. L. Synthesis 2003, 2849.



28 Paladaciclos

3.2. Complejos tipo CN

3.2.1. Paladaciclos derivados de iminas

Los primeras aplicaciones de paladaciclos nitrogenados como catalizadores en reacciones de acoplamiento C-C fueron publicadas por Milstein y col. en 1999." En su primer trabajo describe cómo las iminas y oxazolinas orto-paladadas XI-XIII (Figura 7) catalizan eficientemente el acoplamiento de yodo- y bromobenceno con acrilato de metilo en NMP como disolvente y usando NajCOa o EtjN como base a 140 °C. Se obtienen valores excelentes de rendimiento y de TON, llegando a 1.4x10* para yodobenceno en 18 h y a 1.4x10^ para bromobenceno en 130 h. Aunque con rendimientos algo más bajos, también se acopla yodobenceno con olefínas menos convencionales para la reacción de Heck, como son indeno, ciclohexeno, dihidropirano y dihidrofurano.

F.COCO %

XI xri XIII

Figura 7

El complejo XI también se usó como catalizador en la reacción de Suzuki-Miyaura con buenos resultados.^^ Se acoplaron con rendimientos comprendidos entre el 51 y el 90% bromoarenos tanto activados como desactivados con ácido bencenoborónico, en o-xileno como disolvente a 130 °C usando K2CO3 como base. En todos los casos se obtuvieron valores de número de ciclos del orden de 10 con tiempos de reacción nunca superiores a las 22 h.

Nowotny y col. prepararon los análogos monoméricos a los paladaciclos derivados de iminas de Milstein XIV a-e y llegaron a conclusiones interesantes acerca del modo de actuar de estos sistemas.^^ En este artículo estudiaron la reacción de Heck de estireno con yodobenceno usando «-Pr^N como base en NMP como disolvente a 110 y a 140 °C, siendo éstas prácticamente las mismas condiciones usadas por Milstein. Se usaron cantidades de paladio más elevadas, por lo que los valores de TON no fueron muy espectaculares (9.1x10'' en el mejor de los casos después de 120 h). Todos los paladaciclos estudiados mostraron un periodo de inducción, lo que demuestra que el paladaciclo introducido no es la especie catalíticamente activa. Las conclusiones más importantes se dedujeron del comportamiento del paladaciclo inmovilizado XIVc. Cuando se. trabajó a 140 °C, después del primer ciclo catalítico el compuesto anclado (que se recuperó por

" Ohff, M.; Ohff, A.; Milstein, D. Chem. Commun. \9'í9, 357. * Weissman, H.; Milstein, D. Chem. Commun. 1999, 1901.

'* Nowotny, M.; Hanefeld, U.; van Koningsveld, H.; Maschmeyer, T. Chem. Commun. 2000, 1877.




filtración) perdió totalmente su actividad, mientras que las aguas madres seguían teniendo aproximadamente la misma actividad catalítica. Cuando el experimento se llevó a cabo a 110 °C, el catalizador soportado se pudo usar durante dos ciclos, pero perdió totalmente su actividad en el tercero. De igual manera, las aguas madres de los dos primeros ciclos continuaban siendo catalíticamente activas sin mostrar periodo de inducción. Todos estos datos hicieron a los autores llegar a la conclusión de que los paladaciclos han de descomponer para generar al verdadero catalizador, siendo esta descomposición más rápida a 140 que a 110 °C. Basándose en un artículo de Reetz y col. en el que se demuestra a través de experimentos de TEM que nanopartículas de paladio estabilizadas por sales de amonio catalizan eficientemente la reacción de Heck, y dado que el fuerte anclaje de la imina al soporte en este caso no permite que el compuesto nitrogenado sea liberado en la disolución, los autores postulan que un fino coloide de paladio estabilizado por «-PrsNH^I' es quien realmente cataliza este acoplamiento.

a: R = n-Bu, R = b: R = n-Bu, R = c: R = PS-CH2, R PS = poliestireno

CH3 CF3 Fe x '2

X = CI

-p-tol

XIV XV XVI

Figura 8

Otros análogos a los paladaciclos de Milstein han sido sintetizados y aplicados a reacciones de acoplamiento C-C intentando mejorar su actividad. Por ejemplo, el paladaciclo construido sobre ferrocene XV se aplicó en la reacción de Heck de yodobenceno con acrilatos y estireno a 100 °C en dioxano como disolvente y con EtsN como base. El mejor valor de TON es de 7.4x10^ para acrilatos y de 2.6x10^ para estireno. Trabajando a 140 °C en DMF, se acoplaron también tanto/>-bromo- comop-cloronitrobenceno con acrilato de etilo con buenos rendimientos.'"

Gladysz y col., en un nuevo intento por recuperar los paladaciclos del medio de reacción prepararon el paladaciclo XVI, que tiene como sustituyentes cadenas perfluoradas. Su intención era aprovechar las propiedades de los disolventes perfluorados, que son miscibles en disolvente orgánicos en caliente pero no a temperatura ambiente, para llevar a cabo las reacciones en una sola fase a 100 °C y recuperar el catalizador en la fase perfluorada al enfriar la reacción. Para estudiar la reciclabilidad del sistema se usó la reacción de Heck de yodobenceno tanto con estireno como con acrilato de metilo, con Et3N como base, DMF como disolvente orgánico, CgFivBr como disolvente perfluorado y 0.02% molar de XVI. En ambas reacciones el catalizador se pudo reciclar durante 4 veces, si bien los tiempos de reacción fueron superiores para cada ciclo consecutivo. Todos los ciclos catalíticos mostraron un tiempo de inducción, mientras que si se añadían de nuevo reactivos a la fase de DMF la reacción se completaba más rápidamente sin tiempo de inducción.

Reetz, M. T.; Westermann, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 165. Wu, Y.; Hou, J.; Yun, H.; Cui, X.; Yuan, R. J. Organomet. Chem. 2001, 637-639,192,.



30 Paladaciclos

De acuerdo con estos resultados y basándose de nuevo en los trabajos de Reetz y Nowotny, los autores llegan a la conclusión de que el paladaciclo descompone lentamente para liberar nanopartículas de paladio a la disolución, que son quienes realmente catalizan la reacción, mientras que la parte de paladaciclo que todavía no ha descompuesto permanece en la fase perfluorada, que se puede reutilizar/^

3.2.2. Paladaciclos derivados de oximas

Los paladaciclos derivados de oximas se conocen desde principios de los años setenta, pero fue nuestro grupo de investigación el primero en usarlos como catalizadores en reacciones de acoplamiento C-C/^ Estos compuestos mostraron una extraordinaria actividad y versatilidad tanto en las reacciones de Mizoroki-Heck y Suzuki-Miyaura,"'' que son las que más se han estudiado con los paladaciclos y que son objeto de estos antecedentes, como en las de Migita-Stille, Sonogashira-Hagihara, sila-Sonogashira, Glaser y acilación de alquinos en disolventes orgánicos."^

En la reacción de Heck se probaron todos los paladaciclos que aparecen en la Figura 9. Todos ellos mostraron en la reacción de control (reacción de yodobenceno con acrilato de metilo en DMF a 110 "C con EtaN como base) valores de TON del orden de 10"*. La única diferencia entre ellos fue el tiempo de reacción, siendo este más bajo para anillos deficientes de electrones, por lo que fue el compuesto XVIId el que se empleó con fines sintéticos. Con este complejo y trabajando a 160 °C se obtuvo el valor de número de ciclos más alto de los publicados hasta la fecha para este tipo de reacción; 10'° en 72 h, un valor que sitúa a este complejo cerca de la actividad enzimática. Bajo las condiciones citadas para la reacción de control y usando 0.1% molar de paladio, se pudieron añadir nuevos reactivos a la mezcla de reacción, una vez finalizada ésta, sin pérdida aparente de actividad. Con 0.01% molar de paladio se acoplaron con acrilato de metilo yoduros activados y desactivados con excelentes rendimientos. Para acoplar bromuros y cloruros de arilo se usaron temperaturas de 130 y 160 °C respectivamente, K2CO3 como base, un 20% molar de TBAB y cantidades de paladio entre 0.1 y 0.5% molar. Se obtuvieron buenos rendimientos para haluros activados, y moderados o bajos para los desactivados o impedidos. También se estudió el acoplamiento de todo tipo de haluros con estírenos bajo las mismas condiciones descritas para las reacciones con acrilato de metilo. Los rendimientos son buenos en general, destacando el valor de TON de 9.7x1 O^btenido para el desactivado /J-bromoanisol a 160 °C en 16 h. "

" Rocaboy, C ; Gladysz, J. A. Org. Lett. 2002, 4, 1993. "' (a) Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000,2, 1823-1826. (b) Tesis doctoral de M" Carmen Pacheco Lloret. Universidad de Alicante. 2003. '"' (a) Alonso, D. A,; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 172. (b) Alonso, D, A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. J. Org Chem. 2002, 67, 5588. " (a) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (b) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1146. (c) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2004, 69, ¡615.




En la reacción de Suzuki-Miyaura, de nuevo el paladaciclo XVIId fue el más activo, y trabajando con él en tolueno como disolvente a 110 °C, usando K2CO3 como base y cantidades de paladio de 10' % molar se consiguieron excelentes resultados en el acoplamiento de bromuros activados, desactivados e impedidos con ácido bencenoborónico. Destaca el valor de TON de 5x10^ conseguido en 8.5 h para /7-bromoacetofenona. Cambiando las condiciones de reacción a DMF/H2O (95/5), K2CO3, TBAB y temperaturas entre 130 y 160 °C se acoplaron también cloruros de arilo, alilo y bencilo con valores de TON del orden de 10 '*'"' Con esta metodología, el paladaciclo XVIIa se ha usado para preparar varios ácidos bifenilacéticos con actividad biológica/^

N-OH

a: R-, = Me, R2 = H b: Ri = Ph, R2 = H c: Ri = p-MeOC6H4, Rj = MeO d: Ri = P-CIC6H4, R2 = Cl

XVII

•Fe Cl

-OH

XVIII

CL

9V - P d — N , 0 H

XIX XX

Figura 9

Iyer y col. también han trabajado con estos paladaciclos, concretamente con los compuesto XVIIa, XVIIb y XIX. Su estudio se centra sólo en la reacción de Heck con muy pocos sustratos, trabajando en NMP a 150 °C con NaOAc o K2CO3 como bases. Su mejor resultado en un valor de TON de 1.5x10^ obtenido en el acoplamiento de yodobenceno con acrilato de etilo.''^

Posteriormente al trabajo que se va a exponer en esta memoria, Corma y col. anclaron uno de los paladaciclos de los que se hablará en la Discusión de Resultados a diferentes soportes con el objeto de poder recuperar el catalizador después de la reacción. En el grupo de paladaciclos XXI (Figura 10) los soportes son sílice amorfa, la zeolita MCM-41, una resina de poliestireno y polibismetacrilato de etilenglicol. Todos estos paladaciclos se usaron en la reacción de Suzuki con cloroarenos bajo condiciones de reacción similares a las que se exponen en esta tesis (K2CO3, H2O a reflujo), pero sólo los complejos XXIa y XXIb fueron activos. Con ambos se acoplaron tanto bromo- como cloroarenos con ácido bencenoborónico con buenos rendimientos. Además se han hecho estudios para recuperar el catalizador con el paladaciclo XXIa, pudiéndose reutilizar éste tras filtración del crudo de

Costa, A.; Nájera, C; Sansano, J. M. J. Org. Chem. 2002, 67, 5216. "' (a) Iyer, S.; Ramesh, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8981. (b) Iyer, S.; Jayanthi, A. Tetrahedron Lett. 2001,-^2,7877.



32 Paladaciclos

reacción 8 veces sin pérdida de actividad. El paladaciclo XXII se preparó con la intención de llevar a cabo las reacciones en disolventes iónicos, pero se obtuvieron bajos rendimientos tanto en la reacción de Heck como de Suzuki, por lo que se pensó en soportarlo dentro de Al/MCM-41. Con este nuevo catalizador soportado se llevaron a cabo reacciones de Heck y Suzuki en disolventes orgánicos bajo las condiciones estándar con rendimientos entre moderados y buenos.'*'

N-OH

a: S = SÍO2 b: S = MCM-41 c: S = PS d: S = PEA

XXI XXII

Figura 10

3.2,3. Otros paladaciclos tipo CN

,N-OH

Beletskaya y col. han publicado la aplicación de una gran variedad de paladaciclos nitrogenados (Figura 11) a la reacción de Heck de yodobenceno, bromobenceno y jg-bromoacetofenona tanto con acrilato de etilo como con estireno en DMA con BU3N como base.^°

NMe2 Pd

c/ '^ a:R = H b: R = NO2

XXIII

AcO' V,

XXIV XXV

a: X = CH2 b:X = 0

XXVI

Figura 11

Las reacciones con yoduros se llevaron a cabo a 85 °C mientras que los bromuros necesitaron 140 °C y en algunos casos la adición de un 20% molar de TBAB. En la reacción de control con yodobenceno no se observaron grandes diferencias entre los paladaciclos publicados en lo que a rendimientos y valores de TON se refiere, siendo todos ellos prácticamente iguales a los obtenidos con el paladaciclo de Herrmann-Beller I. Estos paladaciclos mostraron, no obstante, diferencias en los tiempos de reacción, siendo las reacciones más rápidas y alcanzándose por tanto los mayores valores de TOF (frecuencia de ciclos) con los paladaciclos XXIIIa y XXVIa. Con el primero de ellos y aumentando la temperatura hasta 140 °C se pudo bajar la cantidad de catalizador hasta obtener un

'^^ (a) Baleizao, C ; Corma, A.; García, H.; Leyva, A. Chem. Commun. 2003, 606. (b) Baleizao, C; Corma, A.; García, H.; Leyva, A. J. Org.Chem. 2004, 69, 439.

Corma, A.; García, H.; Leyva, A. Tetrahedron 2004, 60, 8553. 49

° Beletskaya, 1. P.; Kashin, A. N.; Karlstedt, N. B.; Mitin, A. V.; Cheprakov, A. V.; Kazankov, G. M. J. Organomet. Chem. 2001, 622, 89.




valor de TON de 4.1x10*. En este artículo se muestra cómo añadiendo una pequeña cantidad del reductor adecuado (en este caso NaBH4) se puede eliminar el tiempo de inducción que suelen presentar todas las reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por paladaciclos. Éste es un nuevo indicio que apoya la tesis de que las reacciones catalizadas por paladaciclos transcurren según un ciclo catalítico clásico en el que intervienen especies de Pd(0) y Pd(II).

Los paladaciclos derivados de bencilaminas, tanto monoméricos como diméricos, también han sido usados en la reacción de Heck por Tang y col.^' En su artículo, estudian la actividad catalítica de varios paladaciclos (Figura 12) en los acoplamientos de yodoarenos con acrilato de metilo en DMA a 140 °C con EtjN como base. Para yodobenceno, trabajando con 10' % molar de paladio, no se observan diferencias entre los cuatro paladaciclos, mientras que si se baja la carga de paladio hasta 10' % molar los complejos monoméricos son mucho más activos, completándose prácticamente la reacción en 11 h (TON = 9.6x10* para el complejo XXIX). Con los diméricos se obtienen rendimientos del orden del 30% para ese mismo tiempo de reacción. Usando los paladaciclos monoméricos con cantidades de paladio comprendidas entre 10' y 10" % molar, se pudieron acoplar también con buenos rendimientos otros yoduros desactivados, pero en estas condiciones de reacción ninguno de los paladaciclos pudo catalizar el acoplamiento con bromobenceno. La diferencia de reactividad entre estos paladaciclos no se debe a la naturaleza monomérica o dimérica de los mismos, sino a la presencia de fosfanos que pueden estabilizar las especies de Pd(0) formadas. En el apartado 3.5. se tratará esta familia de paladaciclos con más detenimiento.

Pd F e c i ^ '2 F e e / ^^^^

XXVTII XXIX

Figura 12

Se ha publicado una amplia serie de paladaciclos derivados de 1-arilpirazoles y 2-arilbenzotiazoles y su aplicación como catalizadores en la reacción de Heck (Figura 13). ^ Concretamente, se ha estudiado el acoplamiento de yodobenceno con acrilato de «-butilo en DMF a 100 "C. Trabajando con 1% molar de paladio con todos los paladaciclos se obtienen buenos rendimientos en menos de 3 h. Se observa en este estudio que los paladaciclos que tienen una mayor cantidad de grupos F o CF3, presentan tiempos de reacción más cortos, atribuyéndose esta tendencia a que estos grupos, por ser atrayentes de electrones, debilitan el enlace C-Pd y facilitan la

" Yang, F.; Zhang, Y.; Zheng, R.; Tang, J.; He, M. J. Organomet. Chein. 2002, 651, 146. " Gai, X.; Grigg, R.; Ramzan, M. L; Sridharan, V.; CoUard, S.; Muir, J, E. Chem. Commun. 2000, 2053.



34 Paladaciclos

liberación de especies de Pd (0). En este trabajo se realizó también un estudio sobre la base, siendo K2CO3 la que proporcionó mejores resultados (TON de 2x10^).

R R

R' AcO '2

R

R\R" R^R^

• Me, CF3 ^H, F \ . //

Pf AcO '2

9} = H, F, CF3, OMe R2 = H, OMe R = H, F

XXX XXXI

Figura 13

Recientemente, el paladaciclo derivado de 2-bromopiridina (XXXII, Figura 14) ha sido usado en la reacción de Suzuki para acoplar ácido bencenoborónico con bromuros desactivados e impedidos estéricamente bajo condiciones suaves de reacción (0.2% molar de paladio, Na2C03, THF acuoso, 60 °C) aunque con bajos valores de TON. La reacción se ha llevado a cabo bajo atmósfera inerte y sin cantidades extra de PPha, que inhiben la reacción.^^

Dupont y col. consiguieron realizar la reacción de Heck a temperatura ambiente con el paladaciclo XXXIII (Figura 14). Acoplaron tanto yodobenceno como bromuros activados en DMA con NaOAc como base y una cantidad catalítica de TBAB como aditivo. Los tiempos de reacción son normalmente de un día y la carga de paladio 1% molar para las reacciones a temperatura ambiente, aunque si se aumenta la temperatura hasta 150 °C se puede reducir la cantidad de paladio y obtener valores de TON del orden de 10 para yodobenceno 54

Cl

Me

Ph

Pd-CI

I Me

XXXII XXXIII

Me Me N-N N-N

Ph' "^-^ Ph

,CI Pd Me

Me' '^—^ Ph

a: R = H, R = Me N—Ts b: R = H, R = P/

c: R = Me, R = Me d: R = Me, R = Bn

XXXIV XXXV XXXVI

Figura 14

El ligando XXXIV se ha usado junto con Pd(0Ac)2 en la reacción de Suzuki-Miyaura de bromuros tanto activados como desactivados con ácidos arenoborónicos en DMF/H2O (2/1) a temperatura ambiente. Se obtienen rendimientos del orden del

" Beeby, A.; Bettington, S.; Fairlamb, I. J. S.; Goeta, A. E.; Kapdi, A. R.; Niemela, E. H.; Thompson, A. L. NewJ. Chem. 2004, 28, 600. ^^ Consorti, C. S.; Zanini, M. L.; Lea], S.; Ebeling, G.; Dupont, J. Org. Lett. 2003, 5, 983.




90% en casi todos los casos usando un 2% molar de Pd(0Ac)2 y un 3% molar del ligando. Se postula que un paladaciclo como XXXV se forma en el medio de reacción/^

Recientemente han aparecido una serie de paladaciclos derivados de sulfoniliminas (XXXVI, Figura 12). El más activo es el complejo XXXVIa, que se ha usado como catalizador en reacciones de Suzuki y Heck.^* Las reacciones de Suzuki se llevaron a cabo en tolueno a 110 °C con K2CO3 como base y 0.1% molar del paladaciclo. Se acoplaron con buenos rendimientos en pocas horas tanto yoduros como bromuros de arilo (activados y desactivados) con varios ácidos arenoborónicos. Cuando se intentó usar clorobenceno como haluro los rendimientos fueron bajos. Cabe destacar que con este catalizador la reacción también funciona en agua, aunque con peores rendimientos que en tolueno. En cuanto a la reacción de Heck, se realizó en NMP a 140 "C con EtaN como base y 4x10"^% molar de paladaciclo. Se obtuvieron buenos rendimientos en general en el acoplamiento de todo tipo de yoduros con varias olefínas (estireno, acrilatos, acrilonitrilo y metacrilato de metilo).

3.3. Complejos tipo CS y CO

Los paladaciclos derivados de sulfuros bencílicos XXXVII (Figura 15) fueron introducidos por Dupont y col. Estos complejos se han usado como catalizadores tanto en la reacción de Heck como en la de Suzuki. En la primera se acoplaron yodobenceno y varios bromoarenos con estireno y acrilatos en DMA a 140 °C con EtaN como base. Con 2x10'^% molar de paladio se obtuvieron buenos rendimientos con el paladaciclo XXXVIIa en las reacciones de yodobenceno (TON del orden de 5x10''). Con los bromuros se obtuvieron rendimientos moderados, siendo necesario en algunos casos aumentar la temperatura a 170 °C, cambiar la base por NaOAc y añadir TBAB."

En la reacción de Suzuki estos complejos se mostraron más eficaces que en la de Heck. Tanto los complejos XXXVII como otros derivados fueron activos en el acoplamiento de bromotolueno con ácido bencenoborónico en DMF a 130 °C con K3PO4 como base. El más activo de todos, como en la reacción de Heck, fue el paladaciclo XXXVIIa, con el que trabajando con cantidades comprendidas entre 0.2 y 0.5%) molar y añadiendo un 20% molar de TBAB se consiguieron acoplar tanto bromuros desactivados como cloruros activados en pocas horas con excelentes rendimientos. Estas reacciones también funcionan a 25 °C si se aumenta el tiempo de reacción. En las reacciones con cloroarenos desactivados se aumentó la cantidad de catalizador hasta un 2% molar, pero sólo se consiguieron rendimientos moderados o bajos. **

^ Mino, T.; Shirae, Y,; Sakamoto, M.; Fujita, T. Synlett 2003, 882. 5 Thakur, V. V.; Ramesh Kumar, N. S. C ; Sudalai, A. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2915. jj Gruber, A. S.; Zim, D.; Ebeling, G.; Monteiro, A. L.; Dupont, J. Org. Lett. 2000,2, 1287.

2im, D,; Gruber, A. S.; Ebeling, G.; Dupont, J.; Monteiro, A. L. Org. Lett. 2000, 2, 2881.



36 Paladaciclos

El paladaciclo derivado de sulfóxido XXXVIII, se ha estudiado en las mismas condiciones que los paladaciclos derivados de sulfoniliminas XXXVI, presentando una actividad moderada (rendimiento de 54% en el acoplamiento de bromobenceno con ácido bencenoborónico).^^

H a:R = Bu' .-^"^r--^ n 0 , N ^ / ^ ^N b: R = Me

cr /2

XXXVII XXXVIII XXXIX

Figura 15

El paladaciclo tipo CO XXXIX preparado por Beletskaya y col, sólo se ha usado en las reacciones de Heck típicas (acoplamientos de yodobenceno con acrilato de etilo y estireno), mostrando en ellas una actividad similar a la de otros paladaciclos tipo CN (XXIII-XXVI)/''

3.4. Complejos tipo pinza

3.4.1. Paladaciclos tipo PCP derivados defosfanos

Los primeros paladaciclos tipo pinza fueron publicados por Milstein y col. en 1997 (XL y XLI, Figura 16).^' Los complejos se usaron como catalizadores en la reacción de Heck de yodobenceno, />-yodoanisol, bromobenceno y p-bromobenzaldehído en NMP con Na2C03 como base. Se obtuvieron elevados rendimientos trabajando entre 140 y 160 °C, con cantidades de paladio comprendidas entre 2 y 7x10"'*% molar (TON entre 5 y 1.4x10^), aunque los tiempos de reacción son normalmente superiores a 40 h. Según los autores por RMN se ve que el catalizador permanece inalterado después de la reacción, y esto, junto con otros experimentos realizados en el trabajo, demostraría que el mecanismo de reacción en este caso implica especies de Pd(II) y Pd(IV). No obstante, no se dan detalles acerca de cómo se realizaron los experimentos de RMN. Si se usaron altas concentraciones del paladaciclo para poder detectarlo por resonancia, perfectamente una pequeña cantidad del mismo podría haber generado Pd(0), catalizando así la reacción.

Un paladaciclo similar a XL se ha anclado sobre sílice (XLlI, Figura 16) y se ha usado como catalizador reciclable en la reacción de Heck de yodobenceno y bromoarenos con acrilatos y estireno.* Las condiciones de reacción son idénticas a

* Thakur, V. V.; Ramesh Kumar, N. S. C ; Sudalai, A. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2915. ^ Beletskaya, I. P.; Kashin, A. N.; Karlstedt, N. B.; Mitin, A. V.; Cheprakov, A. V.; Kazankov, G. M. J. Organomet. Chem. 2001, 622, 89. ^' Ohff, M.; Ohff, A.; van der Boom, M. E.; Milstein, D. J. Am Chem. Soc. 1997, 119, 11687. ^ Chanthateyanonth, R.; Alper, H. J. Mo.l Cat. A 2003. 201, 23.




las usadas por el complejo XL. Se obtienen conversiones completas en 24 h con 0.03% molar de XLII para yodobenceno y 0.8% molar para bromoarenos. El catalizador se puede reciclar 3 ó 4 veces sin pérdida significativa de actividad, aunque estudios de ICP del catalizador recuperado muestran que libera paladio a la disolución.

^ VPd-TFA

^ V ' P P r ' 2

XL XLI

V J A Q / - - - - Y - - ^N^_;^-Pd-TFA <^Pd-TFA \—PBu'2

XLII XLIII

Figura 16

El paladaciclo XLIII, que posee un esqueleto alifático, también se ha usado en la reacción de Heck de yodo- y bromoarenos con acrilatos y estireno en las mismas condiciones que los complejos tipo pinza anteriores.*' Su actividad fue similar, siendo necesarios largos tiempos de reacción para alcanzar elevados rendimientos y TON de 5x10^

3.4.2. Paladaciclos tipo PCP derivados de fosfitos y fosfinitos

Al igual que con los complejos monopaladacíclicos, también se han preparado paladaciclos tipo pinza partiendo de fosfítos, que son más baratos que los correspondientes fosfanos. El complejo XLIV (Figura 17) fue preparado por Shibasaki y col. y usado en el acoplamiento de yodobenceno y yodoanisol con acrilato de butilo. Las condiciones de reacción son de nuevo NMP entre 140 y 180 °C y Na2C03 como base.*^ Con una cuidadosa optimización de condiciones se pueden obtener valores de TON del orden de 10^ con largos tiempos de reacción (normalmente superiores a 40 h). La adición de un \% molar de hidroquinona suele ser necesaria para obtener rendimientos cuantitativos.

El paladaciclo derivado de fosfínito XLV (Figura 17) ha sido usado en la reacción de Heck de yodobenceno, bromobenceno y /j-bromoclorobenceno con estireno, a-metilestireno y metacrilato de butilo. Las reacciones se llevaron a cabo en DMF a 180 "C con un 0.8% molar de XLV. Se obtienen excelentes conversiones en 18 h con buenas selectividades trabajando como bases con Na2C03, KOAc o

*' Sjovall, S.; Wendt, O. F.; Andersson, J. J. Chem. Soc, Dalton Trans. 2002, 1396. ^^ Miyazaki, F.; Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1999, 7379.



38 Paladaciclos

D I P E A / ' ' Si se cambia el disolvente por dioxano y la base por CsOAc se pueden acoplar con buenos rendimientos cloruros arílicos tanto activados como desactivados con estireno en 1 d, usando un 0.7% molar de paladio.^'' Si se trabaja a 120 °C la reacción también funciona, pero los tiempos de reacción se multiplican por cinco.

P-F>(0Ar)2 _ / ^ i ' ^ ' ' 2 _/°~ ' Í 'P '^2

// vpdH rv-pd-ci <rVpd-TFA

Ar = -(^OUe

XUV XLV XLVI

Figura 17

Dentro de esta familia de paladaciclos, en la reacción de Suzuki sólo se ha utilizado como catalizador el derivado de fosfínito XLVI. ^ Éste, se uso en cantidades comprendidas entre 10' y 10"''% molar en tolueno a 130 °C con K2CO3 como base para acoplar bromoarenos con ácido bencenoborónico. Con los activados se obtuvieron buenos rendimientos, mientras que con los desactivados los rendimientos fueron moderados o bajos. Los cloroarenos no reaccionaron bajo estas condiciones o lo hicieron con bajos rendimientos.

3.4.3. Paladaciclos tipo NCN

Los paladaciclos tipo pinza derivados de compuestos nitrogenados no han sido muy usados en reacciones de acoplamiento C-C. El complejo XLVTI (Figura 18) se ha utilizado en el acoplamiento de yodoarenos y bromoarenos activados con acrilato de metilo en DMF a 110 °C con Et3N como base. Trabajando con cantidades de paladio entre 10" y 10" % molar se obtienen excelentes rendimientos con yoduros desactivados o bromuros activados. Se puede reducir la cantidad de catalizador hasta obtener un TON de 4.3x10^, pero con rendimientos moderados. Los bromuros desactivados no reaccionan aunque se aumente la cantidad de paladio a 0.1% molar. El paladaciclo XLWI se comparó en algunas reacciones con el paladaciclo XLVIII. Este último no permite acoplar bromoarenos, y con los yodoarenos, aunque se pueden alcanzar valores de TON de 2,5x10^, los rendimientos son inferiores a los obtenidos con XLVII.''

*"' Morales-Morales, D.; Grause, C; Kasaoka, K.; Redón, R.; Cramer, R. E.; Jensen, C. M. Inorg. Chim-Acta 2000, 300, 958. ^ Morales-Morales, D.; Redón, R.; Yung, C; Jensen, C. M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1619. '•^ Bedford, R. B.; Draper, S. M.; Scullu, P. N.; Welch, S. L. New J. Chem. 2000, 24, 745. '" Jung, I. G.; Son, S. U; Park, K. H.; Chung, K. - C ; Lee, J. W.; Chung, Y. K. Organometallics 2003, 22,4715.




N Pd N

XL VII XL VIII XLIX

Figura 18

El complejo con dos unidades de triazol XLIX (Figura 18) se ha usado en la reacción de Heck de bromo- y cloroarenos activados en DMA con NaOAc como base. Para obtener buenos rendimientos con /j-cloronitrobenceno es necesario calentar a 140 "C con 1% molar de XLIX y un equivalente de TBAB o de 18-corona-6 como aditivo. Otros cloroarenos desactivados como /7-cloroíolueno o p-cloroanisol se acoplaron bajo estas condiciones de reacción con rendimientos moderados o bajos.*'

3.4.4. Paladadclos tipo SCS

El paladaciclo L (Figura 19) se ha empleado en la reacción de Heck para acoplar yodoarenos con acrílatos, acrilonitrilo y estirenos con rendimientos excelentes y TON de 10 en DMF o NMP a 110 "C con NazCOa o EtjN como base. La reacción transcurre en 6 h y no funciona si se usan bromuros como sustratos.*^

AcHN

LI

Figura 19

Este tipo de paladaciclo se ha anclado a diferentes soportes con la intención de poder recuperarlo. Inicialmente se ancló a polietilenglicol y el paladaciclo resultante fue igual de activo que su análogo L bajo las mismas condiciones de reacción. Este complejo, no obstante, no se pudo recuperar debido a que descomponía en el medio de reacción generando paladio metálico. Con un linker adecuado y usando un sistema bifásico DMA(ac.)/heptano, que en caliente forma una sola fase, el paladaciclo se pudo recuperar en frío en la fase de DMA y reutilizar 3 veces en reacciones entre yodoarenos y estirenos o acrilatos.''' Este mismo paladaciclo unido a un soporte de poIi(A'-isopropilacrilamida) también cataliza, bajo ías condiciones bifásicas anteriormente citadas, tanto reacciones de Heck como de

^ Diez-Barra, E.; Guerra, J.; Hornillos, V.; Merino, S.; Tejeda, J. Organomeíallics 2003, 22, 4610. ,„ Bergbreiter, D. E.; Osbum, P. L.; Liu, Y. -S . J. Am. Chem. Soc. 1999, Hl, 9531.

Bergbreiter, D. E.; Osbum, P. L.; Wilson, A.; Sink, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9058.



40 Paladaciclos

Suzuki (siempre con yodoarenos como sustratos), pudiéndose recuperar el catalizador 3 ó 4 veces.^' Un análogo al complejo L también se ha anclado a poliisobutileno. Este paladaciclo soportado, trabajando como los anteriores bajo condiciones bifásicas, también catalizó el acoplamiento de yodobenceno con acrilato de metilo y ácido acrílico durante 3 reacciones consecutivas, aunque necesitó una mayor cantidad de catalizador (5 veces más).™ Cabe mencionar que en todos estos ejemplos de sistemas bifásicos, los rendimientos aumentan con el número de reacciones consecutivas, debido a que parte del producto se disuelve en los primeros ciclos en la fase de DMA acuosa hasta saturarla.

El paladaciclo LI fue muy activo en la reacciones de Heck estándar, con TON del orden de 5x10^ para yodobenceno.^^ También se ha usado en la reacción de Suzuki, pero con peores resultados que los paladaciclos diméricos.^*

3.5. Catalizadores híbridos

Una de las desventajas de los paladaciclos es que normalmente sólo son activos como catalizadores en reacciones en las que intervienen como sustratos yodoarenos y bromoarenos activados, siendo pocos los que catalizan acoplamientos con bromoarenos desactivados o cloroarenos activados. Para catalizar las reacciones con cloroarenos desactivados o a temperaturas inferiores, suele ser necesaria la utilización de fosfanos ricos en electrones e impedidos estéricamente.

Los paladaciclos híbridos pretenden unir lo mejor de los paladaciclos y de la catálisis usando fosfanos. Estos complejos son monoméricos y tienen una molécula del correspondiente fosfano. Las ventajas de estos sistemas son: ahorro de fosfanos, que suelen ser ligandos muy caros, debido a que la relación paladio/ligando es 1/1, mientras que normalmente se usa un exceso de ligando frente al paladio; mayor estabilidad del catalizador, ya que los paladaciclos híbridos, al igual que sus análogos diméricos, suelen ser estables al aire y a la humedad, al contrario que los fosfanos libres, cuyo tratamiento ha de ser muy cuidadoso.

La familia de complejos LII (Figura 20) permite acoplar con rendimientos superiores al 90% /j-clorotolueno y /»-cloroanisol tanto con acrilato de butilo como con ácido bencenoborónico. La reacción de Heck se lleva a cabo en DMA a 140 "C con NaaCOs como base, y la reacción de Suzuki se realiza en dioxano a 100 "C con K3PO4 como base. En ausencia de fosfano, el paladaciclo dimérico es incapaz de catalizar estos acoplamientos, que funcionan tanto con el complejo híbrido previamente preparado como con éste preparado in situ, añadiendo a la reacción de manera independiente el paladaciclo dimérico y el fosfano.^'

™ Bergbreiter, D. E.;Li, J. Chem. Commun. 2004, 42. " Gruber, A. S.; Zim, D.; Ebeling, G.; Monteiro, A. L.; Dupont, J. Org. Lett. 2000, 2, 1287. '*Zim, D.; Gruber, A. S.; Ebeling, G.; Dupont, J.; Monteiro, A. L. Org. Lett 2000, 2, 2881. " Schnyder, A.; Indolese, A. F.; Studer, M.; Blaser, H. -U. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3668.




. CI Me Pcl-N'Me

NMe,

^ - ^ ^-^ Cy P "^'"^ PR3 = HPNor2, HPBu'2, ^ HPCy2, PCys

LII LIII

Figura 20

Bedford y col. han comprobado que el catalizador híbrido formado in situ por el paladaciclo derivado de fosfito VIII (Figura 6) y triciclohexilfosfano es capaz de catalizar con éxito el acoplamiento de Suzuki de cloroarenos activados y desactivados en dioxano a 110 °C con CS2CO3 como base. Para los segundos se obtienen TON entre lO'' y 5x10^, mientras que para los primeros suelen ser del orden de 10 . En este sistema, la adición de una cantidad extra de fosfano inhibe la reacción.^ ''

También se han preparado catalizadores híbridos con paladaciclos nitrogenados. Concretamente, el complejo Lili se ha usado como catalizador en la reacción de Suzuki de cloroarenos con ácido bencenoborónico en las mismas condiciones que el derivado de VIII. ^ Los resultados son similares para cloruros desactivados, pudiéndose llevar a cabo la reacción incluso a 60 °C, aunque con una mayor carga de paladio. En cuando a los cloruros activados, los valores de TON son de un orden de magnitud menores a los obtenidos con el derivado de Vin. En este caso el catalizador formado in situ proporciona los mismos resultados que el previamente preparado.

Otra posibilidad en los catalizadores híbridos es sustituir el fosfano por un carbeno //-heterocíclico. Con este objetivo Iyer y col. prepararon una serie de estos paladaciclos y los compararon con híbridos que tenían bien una molécula de fosfano, bien una de fosfíto como ligando (LIV y LV, Figura 21).^'' Estos complejos se usaron en la reacción de Heck de bromoarenos y cloroarenos activados en NMP a 130-150 "C con NaOAc como base. La cantidad de complejo oscila entre 1.6x10" y 2x10" % molar y en general se obtienen buenos rendimientos con resultados comparables entre los cinco complejos, si bien las reacciones suelen ser más rápidas con los que tienen el carbeno como ligando. El compuesto LlVd, que fue el que mejor se comportó en la reacción de Heck, se usó además en la reacción de Suzuki de yodo-, bromo- y cloroarenos con ácido bencenoborónico en DMF a 120 "C con K3PO4. En general se obtienen rendimientos superiores al 70% con TON entre 500 y 2x10" excepto para los cloroarenos no activados, con los que el rendimiento baja mucho.

^^ Bedford, R. B,; Hazlewood, S. L.; Limmert, M. E.; Albisson, D. A.; Draper, S. M,; Scully, P. N.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B. Chem. Eur. J. 2003, P, 3216. ^ Bedford, R. B.; Cazín, C. S. J. Chem. Commun. 2001, 1540. ' Iyer, S.; Jayanthi, A. Synlett 2003, 1125.



42 Paladaciclos

Recientemente Nolan y col. han preparado uno de los catalizadores más activos para la reacción de Suzuki. El paladaciclo LVI cataliza el acoplamiento de distintos cloruros de arilo desactivados con varios ácidos arenoborónicos con excelentes rendimientos a temperatura ambiente. Se usa isopropanol como disolvente, tórc-butóxido de potasio como base, y 2% molar de catalizador, lo que hace que los valores de TON no sean muy elevados.^''

Menos espectaculares son los resultados obtenidos en la reacción de Suzuki de yodo-, bromo- y cloroarenos con varios ácidos arenoborónicos usando como catalizador una mezcla de Pd2(dba)3 (0.05% molar), el ligando LVII y un fosfano. Se obtienen muy buenos rendimientos trabajando en dioxano entre 95 y 150 °C con CS2CO3 como base, y se postula que en el medio de reacción se forma el paladaciclo LVIII.

a: R = Me, L = PPha b: R = Me, L = P(0Et)3 c: R = Me, L = Li d:R = Ph, L = Li

Cl

NMe2 Pd

Ph

Ph'

LIV LV

^ N ' R Cl Me

R '^d-N-Me

LVII

Pr'

<ri-o ^ 1-1 j / * \ '

Figura 21

Bu'2HP ^ ^

LVIII

' Navarro, O.; Keily, R. A.; Nolan, S. P, J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 16194.



Capítulo I

Reacción de Suzuki-Miyaura



CAPITULO I

REACCIÓN DE SUZUKI-MIYAURA

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

1.1. Reacción de Suzuki-Miyaura en agua

La química de las transformaciones orgánicas llevadas a cabo en agua está adquiriendo máxima importancia en el ámbito industrial debido a los problemas medioambientales que presenta el uso de disolventes orgánicos, que pueden resultar tóxicos y peligrosos y por la gran cantidad de residuos que se generan. En el campo de la catálisis tanto homogénea como heterogénea, resulta de máximo interés desde el punto- de vista económico y medioambiental el desarrollo de procesos en agua y en condiciones aeróbicas, dada su importancia en numerosos procesos industriales/^

Hay tres posibles estrategias a la hora de llevar a cabo los acoplamientos tipo Suzuki en medios acuosos: usar como ligandos fosfanos solubles en agua, realizar los acoplamientos entre sustratos solubles en agua y usar condiciones de transferencia de fase o mezclas de disolventes. A continuación se comentarán detalladamente esta tres aproximaciones.

(a) Lubineau, A.; Auge, J. en Modern Solvents in Organic Synthesis, Springer, Berlin, 1999. (b) Organic Synthesis in Water, Grieco, P. A., Ed.; Blackie Academic & Professional, London, 1998. (c) Aqueous-Phase Organometallic Catalisys, Concepts and Applications, Comils, B.; Herrmann, W. A., Eds.; Wiley-VCH, Weinheim, 1998. (d) Li, C.-J.; Chen, T.-H. Organic Reactions in Aqueous Media, Klewer Academic Publishers, Dordrecht, 1997.



46 Antecedentes Bibliográficos

1.1.1. Reacción de Suzuki-Miyaura en medios acuosos usando ligandos fosforados

Aunque hay algún ejemplo de reacción de Suzuki en medios acuosos usando fosfanos convencionales, como por ejemplo la síntesis de diferentes ácidos carboxílicos heterobiarílicos llevada a cabo por Gong y col. usando Pd(PPh3)4 como catalizador (Esquema 14)7^ normalmente se usan fosfanos solubles en agua, que suelen ser triarilfosfanos con grupos sulfonate o amonio, o unidos a algún carbohidrato o a algún polímero soluble (Figura 22).

HO2C—(\ />—B(0H)2 + Br--(( ") Pd(PPh3)4 (5% molar)

-NasCOa, CH3CN/H2O (1/1)

90 °C, 4 h

HO2C

79%

Esquema 14

Uno de los fosfanos más usados en H2O es el trifenilfosfano-3-trisulfonato de sodio (TPPTS, LIX, Figura 22), que ha sido empleado principalmente por Genét y col. en diferentes reacciones de acoplamiento C-C." Con este fosfano se pueden acoplar bromoarenos tanto activados como desactivados con diferentes ácidos arenoborónicos trabajando con 5% molar de Pd(0Ac)2 en CH3CN/H2O (3/1) a 80 °C con í-Pr2NH como base. En el Esquema 15 se muestra una aplicación de este procedimiento en la preparación de un precursor de xenalipina, un fármaco que reduce el nivel de colesterol y triglicéridos en plasma.'^

CHO

C\-B(OHh + Br

CHO

CF3 Pd(0Ac)2 (5% molar)

LIX (15% molar), /-Pr2NH CH3CN/H20(3/1), 80°C, 4h 73%

CO2H

xenalipina

Esquema 15

" Gong, Y.; Pauls; H. W, Synlett 2000, 829. " Genét, J. P.; Savignac, M. J. Organomeí. Chem. 1999, 576, 305. '* Dupuis, C; Adiey, K.; Charruault, L.; Michelet, V.; Savignac, M.; Genét, J. P. Tetrahedron LeÜ-2001, 42, 6523.



Capitulo I: Reacción de Suzuki-Miyaura 47

NaOsS,

^ ^

TPPTS

LIX

NaOaS

^ i y-^'^^ TPMTS

LX

VNaOsS'

LXI

NaOgS, \

TXPTS

LXII

+ CI ,NMe2

LXIII

Bu'zP-+ a

NMe2

LXIV

LXV

PPhj

PhzP- I %

O OHH OHOH HN- -CH2OH

H OHH H

GLCAphos

LXVI

O OHH OHOH HN II I I I I CH2OH C PEG-PS

H OHH H PPh2

LXVII LXVIII

PPh,

PPho \Zy S = poli-W-isopropilacrilamida

LXIX LXX

Figura 22

Trabajando a 80 °C también se han obtenido buenos rendimientos con LX (Figura 22) en la reacción de Suzuki con bromoarenos trabajando tanto con agua como con mezclas MeOH/H20 y EtOH/H20, pero con grandes cantidades del complejo Pd(TPPMS)3 previamente preparado (entre 5 y 20% molar)7^ El fosfano LXI sólo se ha usado junto con un 5% molar de Pd(0Ac)2 en acoplamientos de Suzuki con yodoarenos a 60 °C con mezcas CH3CN/H2O usando Na2C03 como base. Los rendimientos obtenidos han sido de moderados a muy buenos.

'"' Casalnuovo, A. L.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1990, ¡12,4324. *" Gelpke, A. E. S.; Veerman, J. J. N.; Goedheijt, M. S.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1999, 55, 6657.




Recientemente se ha preparado otro ligando similar pero más rico en electrones e impedido que TPPTS (LXIt, Figura 22). Este ligando se ha usado en la reacción de Suzuki de ácidos borónicos con halonucleósidos, obteniéndose resultados iguales o mejores a los obtenidos con TPPTS (LIX, Figura 22) en las mismas condiciones (Esquema 16). ^

NH2

HO

NH2

N'

ArB(0H)2

OH

P{0Ac)2 (2.7% molar) ^Q

LXII (6.75% molar) NazCOa, CH3CN/H2O (1/2)

t.a.

^^~< X J N'

OH

Ar = p-MeOC6H4 99%

Esquema 16

El sistema formado por los fosfanos alquílicos unidos a una sal de amonio (LXIII y LXIV, Figura 22) y Pd(0Ac)2 ha resultado ser más eficaz que los fosfanos arílicos con grupos sulfonate. Se obtienen resultados excelentes con ambos fosfanos siempre que la proporción Pd/fosfano sea 1/1. Trabajando con un 2% molar de Pd(0Ac)2 en CH3CN/H2O (1/1) con Na2C03 como base, las reacciones se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente en pocas horas, y aumentando la temperatura hasta 80 "C se puede reducir la cantidad de catalizador hasta obtener un TON de 7.34x10^"

Otra estrategia empleada para solubilizar los fosfanos en agua ha sido unirlos a un carbohidrato. El primer ejemplo corresponde a Beller y col., que prepararon el fosfano LXV y lo usaron con éxito en la reacción de Suzuki de bromoarenos con ácido bencenoborónico. La reacción se llevó a cabo en una mezcla de EtOH/HjO/tolueno (2/1/2.5) a 78 °C con NajCOa como base. Se usó un 10' % molar de Pd(0Ac)2 con una relación Pd/ligando 1/3 y se obtuvieron buenos rendimientos, siendo en todos los caso superiores a los obtenidos con TPPTS en las mismas condiciones. '* Siguiendo en la misma línea, Miyaura y col. prepararon los fosfanos LXVI y LXVII. En el caso del compuesto LXVI, se prepara el complejo PdCl2(GLCAphos)2 previamente a la reacción, mientras que el compuesto LXVII se mezcla directamente con Pd(0Ac)2 en el medio de reacción. Estos sistemas funcionan en H2O a 80 "C con cantidades de paladio del orden de 0.1% molar. Con el compuesto LXVI se pueden acoplar todo tipo de bromoarenos con ácido bencenoborónico con rendimientos excelentes, siempre superiores a los obtenidos con TPPTS en las mismas condiciones, pero este sistema falla cuando se usan cloroarenos como sustratos. Sin embargo, con el compuessto LXVII además de

' Gulyás, H,; Szollósy, A.; Hanson, B. E.; Bakos, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2543. " Western, E. C; Daft, J. R.; Johnson II, E. M.; Gannett, P. M.; Shaughnessy, K. H. J. Org. Cher». 2003, 68, 6767, ^ Shaughnessy, K. H.; Booth, R. S. Org. Lett. 2001, 3, 2757. *" Beller, M.; Krauter, J. G. E.; Zapf, A. Angew. Chem. Int Ed. Eng 1997, 36, 772.




bromoarenos se pueden acoplar cloroarenos también con muy buenos rendimientos.*^

Uzomi y col. han preparado los fosfanos mono y bidentados anclados a polímeros LXVIII** y LXIX.^^ Con estos fosfanos se suele usar el complejo previamente preparado de éstos con cloruro de ;T-alilpaladio. Principalmente se han utilizado en acoplamientos de yodoarenos con ácidos arenoborónicos o tetrafluoroborato de sodio, con buenos rendimientos trabajando con un 2% molar de catalizador en H2O entre 25 y 50 °C. El complejo generado con el fosfano LXIX pudo ser reutilizado tres veces sin pérdida aparente de actividad.

La síntesis y aplicaciones en catálisis de uno de los fosfanos soportados que mejor funcionan para la reacción de Suzuki en H2O ha sido publicada recientemente por Ikegami y col. (LXX, Figura 22).** El catalizador previamente formado por este fosfano y tetracloropaladato de amonio es insoluble en agua, y se puede reutilizar en el acoplamiento de yodobenceno con ácidobencenoborónico en H2O a reflujo con Na2C03 como base 10 veces sin pérdida de actividad, siendo la cantidad de paladio 5x10"^% molar. Esta cantidad se puede reducir hasta alcanzar un TON de 1.25x10^ en la citada reacción. Usando 5x10"^% molar del complejo insoluble se pueden acoplar usando las anteriores condiciones de reacción una gran variedad de bromuros arílicos y vinílicos con diferentes ácidos areno y alquenoborónicos con muy buenos rendimientos y tiempos de reacción entre 4 y 24 h.

1.1.2. Reacción de Suzuki-Miyaura con sustratos solubles en agua en ausencia de ligandos

Cuando se usa sólo agua como disolvente, los acoplamientos tipo Suzuki están limitados normalmente al uso de halofenoles y ácidos halobenzoicos, que son solubles medio acuoso básico. Trabajando con estos sustratos, se pueden obtener muy buenos resultados en agua a temperatura ambiente con un 1% molar de simples sales de paladio como son Pd(0Ac)2 y PdC^.*' Se consiguen conversiones casi cuantitativas en pocas horas trabajando tanto con bromuros como con yoduros y usando una base inorgánica como NaOH, Na2C03, K2CO3 o K3PO4 (Esquema 17).

Si en lugar de ácidos borónicos se usa feniltetrafluoroborato de potasio, la reacción de Suzuki con /i-bromofenol y ácido /7-bromobenzoico se puede realizar en

* (a) Ueda, M.; Nishimura, M.; Miyaura, N. Synlett 2000, 856. (b) Nishimura, M.; Ueda, M.; Miyaura, N. Tetrahedron 2002, 58, 5779. * Uzomi, Y.; Danjo, H.; Hayashi, T. / Org. Chem. 1999, 64, 3384.

" Uzumi, Y.; Nakai, Y. Org. Lett. 2002, 4, 2997. *'* (a) Yamada, Y. M. A.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. Org. Lett. 2002, 4, 3371. (b) Yamada, Y. M. A.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. J. Org. Chem. 2003, 68,1113. *' (a) Bumagin, N. A.; Bykov, V. V.; Beletskaya, I, P. Izv. Alead. Nauk SSSR Ser. Khim. 1989, 2394. (b) Bumagin, N. A.; Bykov, V. V. Tetrahedron 1997, 53, 14437.




agua a 65 °C con un 0.5% molar de Pd(OAc)2 y K2CO3 como base con buenos rendimientos. °

/7~\ /r~\ Pd(0Ac)2(1% molar) ^ V - X + (H0)2B- f ^> •

Z '^=/ ^ = ' R K2CO3, H2O, r.t.

X = Br, I Z = m-, p-OH; o-, m-, p-COzH

Esquema 17

El paladio soportado sobre carbono también se ha usado como catalizador con estos sustratos. Cuando se usan yodofenoles, los acoplamientos tipo Suzuki con diferentes ácidos arenoborónicos se pueden llevar a cabo en agua a temperatura ambiente con excelentes rendimientos, usando sólo un 0.3% molar de Pd/C y K2CO3 como base. Estas condiciones fallan cuando se intentan aplicar a bromofenoles, pero se pueden mejorar los resultados aumentando la temperatura."

Anclando los haloarenos a una resina de polietilenglicol, se consigue solubilizarlos en agua, de manera que las reacciones puedan tener lugar sin necesidad de un codisolvente. Esta estrategia ha sido seguida por Schotten y col. para acoplar yodoarenos soportados con diferentes ácidos borónicos en agua bajo irradiación de microondas en un homo doméstico (Esquema 18). Con estas mismas condiciones se pueden acoplar también yodoarenos insolubles en H2O usando PEG-6000 como agente de transferencia de fase. ^

O, r= /^~!\ Pd(OAc)2 ^ - . / \ / " ^ "• (H0)2B-f J ^ ^ ^ - < \ / - A r (^PEGjJ-O ^ ^ - ^ ^^^^ R K2CO3, H2O ^ ^ ' - ' ^ ^ - \\ '/

|xW, 1-5 min

> 95%

Esquema 18

Posteriormente al trabajo que se expone en esta memoria, nuestro grupo de investigación ha publicado que el complejo de paladio LXXI (Figura 23) puede catalizar el acoplamiento de Suzuki de bromoarenos én agua en ausencia de fosfanos usando las condiciones que se describen en la Discusión de Resultados (K2CO3, H2O, 100 "C).''

Recientemente, y con el objetivo de recuperar el catalizador, Shimizu y col. han introducido Pd(II) en sepiolita mediante un intercambio con Pd(NH3)4^*. El catalizador así generado se ha usado en el acoplamiento de bromofenol con tetrafenilborato de sodio o ácido bencenoborónico en agua a temperatura ambiente, usando un 0.1% molar de paladio y Na2C03. Se obtienen conversiones completas, y

'" Molander, G. A.; Biolatto, B. Org. Lett, imi, 4, 1867. " Sakurai, H.; Tsukuda, T.; Hirao, T. J. Org. Chem. 2002, 67, 2721. '^ Blettner, C. G.; Koenig, W. A.; Stenzel, W.; Schotten, T. / Org. Chem. 1999, 64, 3885. '^ Nájera, C ; Gil-Moltó, J.; Karlstrom, S.; Falvello, L. R. Org. Lett. 2003, 5, 1451.




aunque se detecta que el catalizador libera pequeñas cantidades de paladio a la disolución, este sistema se puede reutilizar 4 veces sin pérdida de acitividad.''*

O X

CyHN NH

1.1.3. Reacción de Suzuki-Miyaura en medios acuosos: uso de agentes de transferencia de fase o mezclas de disolventes

Para poder realizar la reacción de Suzuki en H2O con haloarenos insolubles en este medio, Badone y col. usaron 1 equivalente de TBAB como agente de transferencia de fase. Trabajando con un 2% molar de Pd(0Ac)2 y K2CO3 como base a 70 "C se acoplaron tanto bromo- como yodoarenos con ácidos areno y alquenoborónicos. Con los bromoarenos se obtuvieron buenos rendimientos, pero con los yodoarenos las conversiones fueron menores, posiblemente por una inhibición del proceso de transferencia de fase causada por los iones yoduro liberados en la disolución (Esquema 19). ^

^—\ /r-\ Pá (0Ac)2 (2 % molar) MeO—f V-Br + (H0)2B~<( J MeO

\ = / \ = ( TBAB, K2CO3 CF3 H2O, 70 °C, 1 h

Esquema 19

Desde entonces, muchos grupos de investigación han usado esta metodología para la síntesis de biarilos: Bussolari y col. usando las mismas condiciones anteriormente citadas, pero a temperatura ambiente, consiguieron acoplar con rendimientos de moderados a buenos 2-bromotiofenos y 2-bromofuranos con ácidos arenoborónicos."' Hesse y col., usando el mismo sistema catalítico a 45 "C han publicado el acoplamiento de ácidos arenoborónicos con /7-cloroacroleínas, con rendimientos de moderados a buenos. De su estudio se deduce que con los cloruros vinílicos la adición oxidante se da con mayor facilidad que con los cloruros arílicos o alquílicos.^'' Bedford y col. han conseguido recientemente acoplar cloroarenos con ácidos arenoborónicos mezclas TBAB/H2O a 125 °C con cantidades de Pd(0Ac)2 entre 0.1 y 3% molar. La base usada en este caso es K3PO4 y las cantidades de

'" Shimizu, K.; Maruyama, R.; Komai, S.; Kodama, T.; Kitayama, Y. J. Catal. 2004, 227, 202. '^ Badone, D.; Baroni, M.; Cardamone, R.; lelmini, A.; Guzzi, U. J. Org. Chem. 1997, 62, 7170, " Bussolari, J, C; Rehbom, D, C. Org. Lett. 1999,1, 965, " Hesse, S.; Kirsch, G. Synthesis 2001, 755.



52 A ntecedentes Bibliográficos

TBAB son tan grandes (5g frente a 0.5-2.5mL de H2O) que en este caso no habría que considerarlo como un aditivo sino más bien como un codisolvente. Los rendimientos son buenos para cloroarenos activados y moderados o bajos para los desactivados.^^

En la línea del trabajo de Bedford, el grupo de Zou ha publicado la reacción de Suzuki catalizada por un 2% molar de PdCl2 en una mezcla de BU4NBF4/H2O 1/1 en peso. Como base se utiliza K2CO3 y las reacciones se llevan a cabo a 90''C. Como sustratos se estudian yodo-, bromo- y clorobenceno, obteniéndose buenos rendimientos sólo para los dos primeros.''

Arcadi y col. han publicado que otros surfactantes, especialmente el bromuro de cetiltrimetilamonio, se pueden usar en H2O para realizar reacciones de Suzuki-Miyaura. Usando un 5% molar de Pd/C, las reacciones se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente con bromoarenos, usando K2CO3 como base. Aumentando la temperatura hasta 100 "C también se obtienen buenos rendimientos con algunos cloroarenos, pero con los desactivados como /'-cloroanisol los rendimientos son bajos. Los autores comentan la concentración del surfactante es muy importante, siendo entre 0.1 y 0.15 M las mejores condiciones para llevar a cabo eficientemente la reacción.'°°

El paladio soportado sobre carbono se ha empleado mucho para catalizar la reacción de Suzuki en medios acuosos en ausencia de ligandos extemos. Tiffin y col. han publicado una síntesis de ácidos 4-arilmandélicos usando un 2% molar de Pd/C en /-PrOH/HjO (1/7) a 62 °C con Na2C03 como base (Esquema 20).'°'

OH OH

/ ^ B ( 0 H ) 2 ^ | - ^ : y A g o ^ ^ Pd/C (2% molar) j P ^ ^ D a H

^ ^ B r " ' ' ^ ^ NajCOs,/-PrOH/H20 (1/7) ^^ 62° C 75%

Esquema 20

Usando un 5% molar de Pd/C en DMA/H2O (20/1) a 80 "C con K2CO3 como base, se ha publicado el acoplamiento de cloroarenos con ácidos arenoborónicos. Los tiempos de reacción son normalmente de 1 d y se obtienen rendimientos buenos para cloroarenos activados y moderados para los desactivados. Según los autores, esta elevada reactividad en ausencia de ligandos se debe a que los cloroarenos se adsorben en la superficie del paladio de manera paralela a ésta, por lo que se produce una interacción areno-superficie de paladio en la que el paladio se comportaría como un grupo que retira carga, aumentando así la reactividad de estos

102

sustratos.

'^ Bedford, R. B.; Blake, M. E.; Butís, C, P.; Holder, D. Chem. Commun. 2003, 466. " Zou, G.; Wang, Z.; Zhu, J.; Tang, J.; He, M. Y. J. Mol. Catal A 2003, 206, 193. '°° Arcadi, A.; Cerichelli, G.; Chiarini, M.; Correa, M.; Zorzan, D. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4080. "" Dyer, U. C.; Shapland, P. D.; Tiffm, P. D. Tetrahedron Lett. 20Ó1, 42, 1765. '" LeBlond, C. R.; Andrews, A. T.; Sun, Y.; Sowa Jr., J. R. Org Lett. 2001, 3, 1555.




En todos los casos anteriormente citados en los que se usa como catalizador Pd/C no aparece ningún ejemplo en el que se haya intentado reciclar el catalizador, posiblemente porque el catalizador soportado libera paladio en el medio de reacción. Para intentar reutilizar el catalizador, en los últimos años han aparecido una serie de artículos en los que el paladio se soporta sobre deferentes silicatos. Artok y col. prepararon una zeolita Pd(II)-NaY por calcinación en atmósfera de O2 de una Zeolita NaY que se había cargado con ?á(Nílz)^^. Trabajando con en 2.5% molar de paladio en una mezcla DMF/H2O (1/1) a temperatura ambiente con Na2C03 como base, se pueden acoplar diferentes bromoarenos con ácidos arenoborónicos con buenos rendimientos, y algún cloroareno activado con rendimientos moderados. El catalizador se puede recuperar por filtración pero en esas condiciones es completamente inactivo. Si se vuelve a calcinar en atmósfera de Oj recupera su actividad y de esta manera se puede reutilizar cuatro veces.'°^ La reducción de este catalizador usando una corriente de hidrógeno generó una zeolita Pd(0)-NaY, que mostró una actividad similar a la Pd(II)-NaY en las mismas condiciones. La zeolita recuperada por filtración después de la reacción mostró una pérdida de actividad del 31 %. Reactivación del catalizador por sucesivos tratamientos de O2 y H2 permitió obtener un catalizador que se pudo reutihzar a 50 °C 4 veces con buenos rendimientos, obteniéndos rendimientos moderados en la quinta y sexta reutilización.'"''

Otra posibilidad a la hora de llevar a cabo reacciones de Suzuki en agua es usar coloides de nanopartículas de paladio previamente generados. De esta manera, Sayed y col. han publicado el acoplamiento de yodoarenos con ácido bencenoborónico usando un coloide de nanopartículas estabilizado con PVP, en una mezcla de EtOH/HaO al 40% calentada a reflujo usando Na2P04 como base.'°^ Neumann y col. también han usado nanopartículas de paladio, en este caso estabilizadas por un polioxometalato (Pdj:-([PWii039]' ')y)j y han conseguido acoplar con excelente rendimientos varios bromoarenos con ácido bencenoborónico usando un 1% molar de paladio en EtOH/HzO (1/4) a 80 "C, con /-PraNH como base.'°*

Wang y col., trabajando también con un aparato de microondas doméstico, han publicado los acoplamientos de bromoarenos con ácido bencenoborónico en agua, usando un 2% molar de PdCl2(PPh3)2, un 30% molar de TBAB, K2CO3 como base e irradiación de microondas con una potencia de 750W durante 10 min.'°^

Desde la aparición de hornos de microondas especiales para laboratorio, que permiten monitorizar la reacción y conocer en todo momento la presión y la temperatura de ésta, las reacciones se han vuelto más reproducibles y el uso de esta fuente de irradiación se ha generalizado, apareciendo numerosos artículos en los que se usan microondas para acelerar todo tipo de reacciones. Leadbeater y col., usando este tipo de microondas, han acoplado con ácidos arenoborónicos sobre todo

'" Bulut, H.; Artok, L.; Yilmaz, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 289. 104 Artok, L.; Bulut, H. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3881. '" Li, Y,; Hong, X. M.; Collard, D. M.; El-Sayed, M. A. Org. Lett. 2000, 2, 2385. ""* Kogan, v.; Aizenshtat, Z.; Popovitz-Biro, R.; Neumann, R. Org. Lett. 2002, 4, 3529. ™ Bal, L.; Wang, J.-X.; Zhang, Y. Green Chemistry 2003, 5, 615,




bromoarenos, pero también yodo- y cloroarenos, con rendimientos moderados sólo en este último caso. Sus condiciones de reacción son similares a las comentadas en el párrafo anterior [TBAB, NajCOj, H2O a 150 °C y 0.4% molar de Pd(0Ac)2] y las reacciones se completan en 5 min.'°^ Trabajando exactamente en las mismas condiciones pero con calentamiento convencional se obtienen idénticos resultados, lo que demostraría que la aceleración sufrida por numerosas reacciones cuando se calientan con microondas se debe a un efecto térmico.'"'

Este mismo grupo de investigación ha publicado recientemente que la reacción de Suzuki calentada por microondas se puede llevar a cabo en H2O con TBAB a 150 °C en ausencia de catalizador metálico usando Na2C03 como base. En estas condiciones se pueden acoplar todo tipo de bromoarenos con ácido bencenoboróncico con buenos rendimientos, pero éstos bajan mucho o la reacción simplemente no funciona cuando se usan como sustratos otros ácidos arenoborónicos, yodo- y cloroarenos. Parece que la reacción también funciona con calentamiento convencional (aunque con mayores tiempos de reacción), pero en las publicaciones sólo aparece un ejemplo de esta metodología.""

Como se deduce de estos antecedentes, cuando se inició el trabajo que se expone en esta memoria, los acoplamientos tipo Suzuki en medio acuoso estaban limitados a bromo- y yodoarenos. De éstos, sólo se habían acoplado en agua en ausencia de ligandos, codisolventes y agentes de transferencia de fase halofenoles y ácidos halobenzoicos.

1.2. Acoplamientos Csp -Csp^

Una de las estrategias más usadas a la hora de formar enlaces Csp^-Csp usando la reacción de Suzuki es partir de una olefína, realizar una hidroboración con 9-BBN y acolar el borano resultante con un haluro de arilo o vinilo. Un ejemplo de esta metodología se muestra en el Esquema 21. Esta reacción tolera una gran variedad de grupos funcionales, y por tanto puede ser usada en la síntesis de alquilpiridinas con actividad biológica y farmacéutica.' 111

(CH2)60H

(i), («)

Reactivos y condiciones: (i) 9-BBN, THF. (//) Pd(PPh3)4, K2CO3, DMF/H2O, 65 "C

Esquema 21

'"* Leadbeater, N. E.; Marco, M. Org. Lett. 2002, 4, 2973. "" Leadbeater, N.E.; Marco, M. J. Org Chem. 2003, 68,' "" (a) Leadbeater, N. £.; Marco, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1407. (b) Leadbeater, N. E.; Marco, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 5660. ' " Iglesias, B.; Alvarez, R.; de Lera, A. R. Tetrahedron 2001, 57, 3125.



Capítulo I: Reacción de Suzuki-Miyaura 55

Otra posibilidad para formar estos enlaces es acoplar halogenuros de arilo o vinilo con «-alquilboratos, generados por tratamiento con jec-butil-litio del correspondiente éster boronato. Estas reacciones han sido llevadas a cabo por Zou y col. con Pd2(dba)3 y tri-fórc-butilfosfano (0.05% molar) a reflujo de THF en atmósfera de argón (Esquema 22).^'^

EtOaC

Cl 0-4—

n-Bu' ' 0 ^ Li*

Pd2(dba)3 (0.05% molar) ^.

(í-Bu)3P (0.05% molar) NaOAc, THF reflujo

8-12 h

EtOzC

n-Bu

62%

Esquema 22

Cloruros arílicos desactivados se han acoplado solamente con complejos de alquilborato''^ utilizando Pd(0Ac)2 (2% molar) y una sal de imidazolio a reflujo de THF en presencia de metóxido de potasio como base (Esquema 23).''''

OMe

MeO' Cl

-OMe

(CH2)i3CH3

OMe

K"

Pd(0Ac)2 (2% molar) _ ^

IM*Cr (4% molar), KOMe y^^Q

THF, reflujo, 14 h (CH2)i3CH3

82%

iM cr= fy-nQn

/Cl

Esquema 23

En cuanto al uso de ácidos alcanoborónicos, también el grupo de Zou ha publicado el acoplamiento de estos ácidos con bromuros y yoduros arílicos y vinílicos."^ El proceso precisa de un gran exceso de AgaO y se ha llevado a cabo con 10% molar de Pd(dppf)Cl2 en THF a 80 °C (Esquema 24).

O, V\ Br + (H0)2B''

Pd(dppf)Cl2 (10% molar)

AgzO (2'5 eq.), K2CO3

THF, 80 °C, 6-1 Oh

Esquema 24

"^ Zou, G.; Falck, J, R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5817 ' " Fürstner, A.; Leitner, A. Synlett 2001, 2, 290. 114 Para una revisión sobre la reacción 5-Alquil Suzuki-Miyaura, ver: Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544. "^ (a) Falck, J. R.; Kumar, P. S.; Reddy, Y. K.; Zou, G.; Capdevíla, J. H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7211. (b) Zou, G.; Reddy, Y. K.; Falck, J. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213.




Otro tipo de acoplamientos que conducen a la formación de enlaces C(sp )-C(sp ) se han realizado entre trimetilboroxina (TMB) y bromuros arílicos, así como cloruros arílicos activados. Esta metilación se ha llevado a cabo con 10% molar de Pd(PPh3)4 a reflujo de dioxano 10% acuoso durante 1 d y en atmósfera de nitrógeno (Esquema 25).' ^

/ r \ ^ B ' ^ - ^ Pd(PPh3)4 (10% molar) / T ^ O2N—f V - C I + ' ' ^ O s N - f V -Me

\ = / ^^R"^ K2CO3, dioxano (10% H2O) \ = / '—^ B' CF3 1 reflujo, 6 h 77% ^h

Esquema 25

La aproximación opuesta para la formación de enlaces Csp -Csp^ es que la hibridación sp' esté en el haluro y la hibridación sp^ esté en el ácido borónico. De esta manera se han acoplado con ácidos arenoborónicos bromuros y acetatos alílicos y bromuros y cloruros bencílicos.

En el primer caso se ha utilizado Pd(dba)2 (0.07% molar) como catalizador en benceno a reflujo durante 15 h con K2CO3 como base y diferentes ácidos arenoborónicos, con rendimientos comprendidos entre un 58% y 91% (Esquema 26), 117

Br / - ^ j ^ ^ í ^ ^ í z pcl(dba)2 (0.07% molar)

p2X^Viíí^ K2CO3, benceno, reflujo R1-'''*^^^Í>-^ ^ """"- ^ ^ ^ R 15 h 58-91%

Esquema 26

Los acetatos alílicos se han acoplado en agua a temperatura ambiente usando el complejo formado por el fosfano soportado LXVIII (Figura 22) con cloruro de n-alilpaladio. Las reacciones se han llevado a cabo con un 2% molar de paladio con K2CO3 como base y se obtienen excelentes rendimientos tanto en los acoplamientos con ácidos arenoborónicos como con tetrafenilborato de sodio. ^

En el caso de los bromuros bencílicos, el acoplamiento se ha llevado a cabo con Pd(PPh3)4 (10% molar) en dimetoxietano/etanoí (2/1) usando Na2C03 acuoso como base a reflujo en atmósfera de argón (Esquema 27). "^

Qj. / ' í^Y'^^^'^^^ Pd(PPh3)4 (10% molar)

K ^ DME/EtOH, NazCOs aq. reflujo. 16-18 h

75%

Esquema 27

"^ Gray, M.; Andrews, I. P,; Hook, D. F.; Kitteringham, J.; Voyle, M. Tetrahedron Lett. 2000, ^^ 6237. ' ' ' Moreno-Mañas, M.; Pajuelo, F.; Pleíxats, R. J. Org. Chem. 1995, 60, 2396. * Uzomi, Y.; Danjo, H.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 3384. "^ Chowdhury, S.; Georghiou, P. F. Tetrahedron Lett, 1999, 40, 7599.




Recientemente se ha publicado el acoplamiento de cloruros bencílicos con ácidos arenoborónicos catalizado por el complejo insoluble formado por el fosfano soportado LXX (Figura 22) y tetracloropaladato de amonio. Se obtienen muy buenos rendimientos trabajando con un 0.05% molar de paladio y KF como base en DMEalOO°C.^ ''

^"^ Yamada, Y. M. A.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. / . Org. Chem. 2003, 68, 7733.




2. OBJETIVOS

Cuando se inició este proyecto, sólo había dos comunicaciones en las que se publicaban los estudios preliminares acerca de la capacidad de los paladaciclos derivados de oximas para catalizar las reacciones de Mizoroki-Heck, Suzuki-Miyaura, Migita-Stille y UUmann.'' ' '' '' Además, ningún paladaciclo se había usado como catalizador en agua, y ninguno de los sistemas publicados hasta la fecha para llevar a cabo reacciones de Suzuki-Miyaura en medios acuosos permitía acoplar cloroarenos y cloruros bencílicos con ácidos arenoborónicos.

De acuerdo con esto y con el resto de los antecedentes expuestos previamente se plantearon los siguientes objetivos:

1. Preparar paladaciclos derivados de oximas con grupos -OH en los anillos aromáticos que aumenten su solubilidad en medios acuosos básicos

2. Estudiar la actividad de dichos paladaciclos en:

• Reacciones de acoplamiento tipo Suzuki de bromuros y cloruros de arilo con ácidos arenoborónicos en agua o medios acuosos.

• Reacciones de acoplamiento tipo Suzuki de bromuros y cloruros de arilo con ácidos alcanoborónicos en agua o medios acuosos.

• Reacciones de acoplamiento tipo Suzuki de cloruros de alilo y bencilo con ácidos arenoborónicos en agua o medios acuosos.

"^'^ Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. •"" Iyer, S.; Ramesh, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8981.



Capítulo Ir Reacción de Suzuki-Miyaura

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

3.1. Síntesis de paladacíclos

De acuerdo con los objetivos expuestos, se prepararon paladacíclos derivados de oximas de fenonas que llevaran en el anillo aromático grupos funcionales que las hicieran algo solubles en medios acuosos, como por ejemplo grupos hidroxilo. Las oximas de partida 1 se prepararon con buenos rendimientos a partir de las correspondientes cetonas por reacción con un exceso de clorohidrato de hidroxilamina en presencia de NaOAc a 60 °C, en una mezcla de metanol/agua como disolvente"^ (Esquema 28 y Tabla 1).

I - ' - ' W ^ R I NHZOH-HCI, NaOAc / ' ' W ^

^ 2 . A ^ MeOH/HsO, 60°C, 1-3d R 2 - ^ V ¿ Í ^

R

la;R^=p-HOC6H4,R^ = OH Ib ; R = Me, R = OH

Esquema 28

Para sintetizar los paladacíclos 2, se hicieron reaccionar las oximas obtenidas 1 con tetracloropaladato de litio y NaOAc en metanol a temperatura ambiente,'^° obteniéndose al cabo de 3 días los complejos de Pd(n) con rendimientos elevados (Esquema 29 y Tabla 1).

R LÍ2PdCl4, NaOAc . / ^ s - j ^ . ^

N-OH MeOH, r.t., 3 d R2'''^v¿í''^Pd^,

la,b 2a,b

Esquema 29

Los diferentes paladacíclos se caracterizaron mediante análisis elemental y técnicas espectroscópicas, obteniéndose espectros satisfactorios de 'H RMN, C RMN e IR. Además, con el fin de constatar la presencia en los complejos del enlace Pd-C, se procedió a realizar la reducción de los paladacíclos con cianoborodeuteruro de sodio,'^' obteniéndose las correspondientes oximas deuteradas 3 (Esquema 30 y Tabla 1). Los espectros de 'H RMN y ' C RMN mostraron que la incorporación del deuterio había tenido lugar en el anillo aromático, lo que evidencia sin lugar a dudas la presencia del enlace Pd-C.

" Hutchins, R. O.; Adams, J.; Rutledege, M. C. J. Org. Chem. 1995, 60, 7396. ' ^ Onoue, H.; Minani, K.; Nakagawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3480, '^' Baldwin, J, E.; Jones, R. H.; Nájera, C ; Yus, M. Tetrahedron 1985, 41, 699,



62 Discusión de Resultados

2a,b

\ N-OH

Cl 2

NaCNBDs

THF/MeOH 0-* 25 °C

Esquema 30

R2--

^y-N'^H

3a,b

Tabla 1.

Entrada

Síntesis de oximas,

Cetona

, paladaciclos y oximas deuteradas.

Oximas

n" Rto. (%)"

Paladaciclos

n" Rto. (%)*

Oximas deuteradas

n° Rto. {%r

la 92 2a 75

Ib 68 2b 80

3a

3b

78

79

" Referido a la cetona de partida. Referido a la exima 1 de partida. ' Referido al paladaciclo 2 de partida.

Con objeto de estudiar la influencia de los grupos hidroxilo de los anillos aromáticos de los paladaciclos preparados, también se ha usado en este trabajo el paladaciclo derivado de la oxima de la acetofenona 2c (Figura 23), que ha sido usado en nuestro grupo de investigación en reacciones de acoplamiento C-C en disolventes orgánicos." ' "''• "

C6H4(p-OH)

HO Cl ^

2b

Figura23

^N-OH

Cl 2

2c

" (a) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823-1826. (b) Tesis doctoral de M" Carmen Pacheco Lloret. Universidad de Alicante. 2003 "" (a) Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Caíal. 2002, 344, 172. (b) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588. •• (a) Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. (b) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M, C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 1146. (c) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. J. Org Chem. 2004, 69, 1615.




3.2. Reacción de Suzuki-Miyaura: Acoplamientos Csp^-Csp^

3.2.1. Reacciones de acoplamiento de bromoarenos con ácidos arenoborónicos en agua

Para empezar este estudio se partió de las condiciones establecidas por nuestro grupo de investigación para esta reacción en disolventes orgánicos,"^'""'' pero sustituyendo el tolueno a 110 °C por agua a reflujo (Esquema 31). Como reacción tipo se eligió el acoplamiento de 4-bromoacetofenona con ácido bencenoborónico en presencia de K2CO3 (2 eq.) como base y del paladaciclo derivado de la 4-hidroxiacetofenona 2b como catalizador. Bajo estas condiciones en sólo 15 minutos la reacción había alcanzado una conversión del 88%, con un TON de 8800 y un TOF de 35200 h"'.

9\ / = \ f~\ Cat. (0.005% molar) 9\ / ^ ^ / = ^ y \ / - B r + (H0)2B^_) • y \ h—i h

2 eq. K2CO3, H2O 1 eq. 1.5 eq. reflujo

Esquema 31

Seguidamente se procedió a optimizar la base. Puesto que la reacción era muy rápida, se decidió bajar la temperatura a 60 °C para ralentizarla y observar mejor su evolución. Como se puede ver en la Tabla 2, la mejor base de entre las ensayadas para esta reacción es K2CO3 (entrada 1), obteniéndose también con KOH una buena conversión (entrada 2).

Tabla 2. Reacción de Suzuki en agua a 60 °C. Estudio de la base."

Entrada Base t(h) Rto. (%)^ TON" TOF (h ' ' /

1 2

3

K2CO3

KOH

NaOAc

7 7

7

97 80

45

9700

8000

4500

1386

1143

643 " Se usó 0.005% molar de 2b. Conversión determinada por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. '^ TON = mol producto/mol Pd. ' ' T O F = TONxh"'.

No se pudo bajar la temperatura de reacción hasta temperatura ambiente por ser la 4-bromoacetofenona un sólido insoluble en agua a esa temperatura. Para solubilizarla se usaron mezclas de disolventes como metanol/agua y acetona/agua en distintas proporciones. Las reacciones no avanzaban en presencia de K2CO3 debido a la baja solubilidad de esta base en las mezclas de disolventes elegidas, por lo que se

" (a) Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000,2, 1823-1826. (b) Tesis doctoral de M" Carmen Pacheco Lloret. Universidad de Alicante. 2003. "* Alonso, D. A.; Nájera, C; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588.




sustituyó por KOH que es soluble y también funciona bien, como se ha visto en la Tabla 2. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Reacción de Suzuki a temperatura ambiente. Estudio del disolvente."

Entrada Disolvente t (h) Rto. (%/" TON' TOFCh'V

1 2 3 4

5

MeOH/H20 (1/2)

MeOH/HzO (1/1)

MeOH/HzO (3/1)

MeaCO/HzO (1/1)

MejCO/HzO (1/2)

120 5 5

31 5

90 93 93 5

91(87)

9000

9300

9300

500

9100

75 1860

1860

16 1820

" Se usó 0.005% molar de 2b. Conversión determinada por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. " Entre paréntesis, rendimiento aislado. '' TON = mo: producto/mol Pd.' TOF = TONxh-'.

Como se puede observar, la proporción de la mezcla de disolventes es crítica, pudiendo aumentar mucho el tiempo de reacción (Tabla 3, entrada 1) o disminuir el rendimiento (Tabla 3, entrada 4) si la elección no es correcta. En el caso de emplear una mezcla de metanol/agua es necesario usar una relación mayor mientras que con acetona/agua el efecto es el contrario, la reacción transcurre con mejores resultados en exceso de agua. Entre todas las opciones de disolvente estudiadas que proporcionaban resultados satisfactorios (Tabla 3, entradas 2, 3 y 5) se eligió metanol/agua (3/1) porque esta mezcla permitía solubilizar una mayor cantidad de sustratos.

Con estos resultados se fijaron dos métodos para llevar a cabo estas reacciones, método A: 1 eq. de bromuro de arilo, 1.5 eq. de ácido bencenoborónico y 2 eq. de K2CO3 en agua a reflujo y método B: 1 eq. de bromuro de arilo, 1.5 eq. de ácido bencenoborónico y 2 eq. de KOH en metanol/agua (3/1) a temperatura ambiente.

A continuación se estudió la efectividad de los paladaciclos 2a-c y las sales LÍ2PdCl4 y Pd(0Ac)2 en las dos condiciones (Esquema 32) y los resultados se muestran en la Tabla 4. Todos los catalizadores fueron activos bajo las condiciones del método A con la excepción del tetracloropaladato de litio, con el que sólo se obtenían conversiones moderadas (Tabla 4, entradas 1-5). Bajo las condiciones del método B los paladaciclos con grupos hidroxilo en el anillo aromático 2a y 2b fueron más activos, completándose la reacción en 5 h con I0'^% molar dé paladio (Tabla 4, entradas 7 y 8). Las reacciones en las que se usaron sales de paladio como catalizadores necesitaron tiempos más largos para obtener conversiones moderadas (Tabla 4, entradas 10 y 11). Llama la atención que el catalizador 2c, con el que se obtuvo el mejor resultado usando el método A (Tabla 4, entrada 3), bajo las condiciones del método B necesite 4 d para hacer la reacción se complete (Tabla 4, entrada 9).




°o •Br ( H 0 ) 2 B - ^ ^ Catalizador

Método A ó B

Esquema 32

°rO-0

Tabla 4. Reacción de Suzuki de 4-bromoacetofenona con ácido bencenoborónico en medios acuosos. Estudio de los catalizadores.

Entada

1 2

3 4

5 6 7

8 9

10 11

12

Catalizador

(% molar Pd)

2a (9x10-^)

2b (10"')

2c (10-')

Pd (OAc)2 (10-')

LiaPdCU (10- )

2b (10'')

2a (10-')

2b (10'')

2c (10'')

Pd(OAc)2(10-')

LÍ2PdCl4 (K)-')

2b (10'')

Método"

A A

A A

A A B

B B B

B B^

t

15 min

15 min

15 min

15 min

15 min

100 min

5h

5h 4d

23 h

8h

3h

Rto.(%)*-'

73 88

93 86 57

92 (80)

94

100 (98)

100

50

48 100 (98)

TON''

8111

8800

9300

7818

5700

92000

9400

10000

10000

5000

4800

100000

TOF (h'')"

32444

35200

37200

31272

22800

52600

1880

2000

104

217 600

33333 " Método A: ArBr (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), K2CO3 (2 eq.), catalizador (ver Tabla), H2O reflujo. Método B: ArBr (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), KOH (2 eq.), catalizador (ver Tabla), MeOH/H20 (3/1), temperatura ambiente. * Conversión determinada por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. '^ Entre paréntesis, rendimiento aislado por filtración. ''TON = mol producto/mol Pd. " TOF = TONxh"'. Método B a 60 °C.

Como consecuencia de todo lo expuesto, se eligió el paladaciclo 2b como catalizador general para estudiar la reacción de Suzuki con distintos bromuros por ser el que presentaba mayor actividad bajo las dos condiciones de reacción estudiadas, pudiéndose obtener valores de TON del orden de 10 utilizando el método A y el método B calentando a 60 "C (Tabla 4, entradas 6 y 12).

Para estudiar la estabilidad de este paladaciclo se aprovechó que la 4-fenilacetofenona era insoluble en metanol/agua (3/1) y se podía eliminar por filtración. De esta manera, se pudieron realizar 5 reacciones consecutivas con el método B a 60 "C usando las aguas madres en las que estaba disuelto el catalizador 2b (0.0005% molar), obteniéndose en todos los casos rendimientos aislados superiores al 95% después de 2 h (Esquema 33).




N-OH

Cl •)2

O / = \ / r ^ (0.0005% molar) O / = \ / = \

60 °C

1 ' ciclo: 99%, 2 h 4° ciclo: 96%, 2 h 2° ciclo: 99%, 2 h 5° ciclo: 96%, 2 h S''ciclo: 98%, 2 h

Esquema 33

En el Esquema 34 y en la Tabla 5 se muestran los resultados de la utilización de 2b en la reacción de Suzuki de distintos bromuros aromáticos y heteroaromáticos con ácido bencenoborónico. Los productos sintetizados aparecen en la Figura 24.

En general, con los dos métodos se obtenían resultados semejantes, si bien con el método A los tiempos de reacción fueron más cortos. En algunos casos se utilizó el método B a 60 °C en lugar de a temperatura ambiente para reducir los tiempos de reacción. Los rendimientos fueron buenos para todos los bromoarenos, tanto activados como desactivados. Sólo con el 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído se obtuvo un rendimiento moderado usando el método B a 60 °C (Tabla 5, entrada 10).

El ácido bifenilacético 4i y el ácido 4-fenilmandélico 4j, que son fármacos con actividad antiinflamatoria y analgésica respectivamente, se prepararon con buenos rendimientos en 2 h a partir de los correspondientes bromuros usando el método A a temperatura ambiente con 0.05% molar del paladaciclo 2b (Tabla 5, entradas 16 y 17 respectivamente). Estos resultados son notablemente mejores que los que aparecen en la bibliografía, ya que el ácido bifenilacético se había sintetizado en 4 h a reflujo de isopropanol/agua con 5% molar de paladio soportado sobre carbono.' ^ El ácido 4-fenilmandélico se había preparado anteriormente con un 75% de rendimiento usando isopropanol/agua a 62 °C y 2% molar de paladio soportado sobre carbono.""

Por tanto, el paladaciclo derivado de la 4-hidroxiacetofenona 2b ha resultado ser un precatalizador muy activo para el acoplamiento de todo tipo de bromuros arílicos con ácido bencenoborónico, tanto en agua a reflujo como en condiciones mucho más suaves como son las fijadas en el método B (metanol/agua 3/1 a temperatura ambiente), obteniéndose valores de TON de hasta 10 y TOF de 5.26x10* h-'.

{H0)2B—// \^ Método A ó B

Esquema 34

' " Gala, D.; Stamford, A.; Jenkins, J.; Kugelman, M. Org. Process Res. Dev. 1997, /, 163. "" Dyer, U. C ; Shapland, P. D.; Tiffin, P. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1765.




Tabla 5. Reacción de Suzuki con bromuros de arilo y ácido bencenoborónico.

Entrada

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

ArBr

rr' M e C O " ' ^

fY^' M e O ' ' ^

rr'' H o J ^

rr"' kXcN

\ T HO-V

CHO

N

r-yer OHC

rt^' COMe

^J

2b

10-

10-

8x10"

10-2

5x10-^

10-2

10-2

10-2

10-2

10-2

10-2

8x10-

9x10-'

10-2

10-2

10-'

t

100 min

5h

45 min

2h

15 min

7h

45 min

22 h

3h

22 h

6d

30 min

3h

100 min

5h

2 h

Método"

A

B

A

B

A

B

A

B*

A

B*

B

A

B*

A

B

A^

n°

4a

4a

4b

4b

4c

4c

4d

4d

4e

4e

4f

4g

4g

4h

4h

4i

Rto. {%Y 92 (80)'

100

70

78 {5iy

88 (55)'

70

97

98 (83 /

71 (40/

56

84 (54/

82(71)'

90

100 (72/

73

87 (79)'

TON*

92000

10000

8750

7800

17600

7000

10777

9800

7100

6300

8400

10250

10000

10000

7300

870

17

CO2H

HO

Br

10- 2h A' 4j 100^(87)' 1000

CO2H

"Método A: ArBr (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), K2CO3 (2 eq.), 2b (% molar Pd), H2O reflujo. Método B: ArBr (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), KOH (2 eq.), 2b (% molar Pd), MeOH/H20 (3/1), temperatura ambiente. * Método B a 60 °C. '^ Método A a temperatura ambiente. Conversión determinada por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. ' Entre paréntesis, rendimiento aislado por recristalización. ^ Entre paréntesis rendimiento aislado por cromatografía en columna. ^ Determinado por HPLC basado en ArBr. * TON = mol producto/mol Pd.




Figura 24

3.2.2. Reacciones de acoplamiento de cloroarenos con ácidos arenoborónicos en agua

Dados los buenos resultados obtenidos con los bromuros de arilo, resultaba interesante el estudio de la reacción de Suzuki con cloroarenos, ya que debido a su menor coste con respecto a los bromuros, son más accesibles e importantes desde el punto de vista industrial. Los estudios preliminares realizados para optimizar la reacción mostraron que para que estos sustratos reaccionaran bajo las condiciones de los métodos A y B era imprescindible la presencia de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). Este efecto puede deberse a la rápida formación de PliB(OH)3"Bu4lSr'' así como a la estabilización por parte del TBAB de las nanopartículas de Pd (0) formadas por descomposición de los precatalizadores."" Se eligió de nuevo la reacción de 4-cIoroacetofenona con ácido bencenoborónico para optimizar el catalizador bajo las dos condiciones de reacción (Esquema 35). En la Tabla 6 se muestran los resultados obtenidos realizando el acoplamiento en agua a reflujo (método A) y a temperatura ambiente (método B) durante 2 y 18 h, respectivamente.

'^ Badone, D.; Baroni, M.; Cardamone, R.; lelmini, A.; Guzzi, U. J. Org. Chem. 1997, 62, 7170. "" Reetz, M. T.; Westermann, E. Angew. Chem. Int. Ed 2000, 39, 165,



Capitulo I: Reacción de Suzuki-Miyaura ^

O, /= \ _ ^ i ,Lj x r, jfX Catalizador Qy / = \ / = \

N ¡ — ^ \=/ Base.TBAB / V J ' \-J/

Esquema 35

Tabla 6. Reacción de Suzuki de 4-cloroacetofenona y ácido bencenoborónico en medios acuosos. Estudio de los catalizadores.

Catalizador

Entada (% molar Pd) Método" t(h) RtQ.(%)^ TON^ TOF (h ' ' /

1 2a (10- ) A 2 69 6900 3450

2 2b (10" ) A 2 77 7700 3850

3 2b (10-') A' 4 10 1000 250

4 2c (10-') A 2 69 6900 3450

5 Pd(OAc)2(10-') A 2 .5 500 250

6 LÍ2PdCl4(10-') A 2 - - -

7 2a (1) B 18 42 42 2.3

8 2b (1) B 18 50 50 2.8

9 2c (1) B 18 43 43 2.4

10 Pd(0Ac)2.(l) B 18 1.5 1.5 "Método A: ArCl (1 eq.), PhB(0H)2 (1-5 eq.), K2CO3 (2 eq.), TBAB (0.5 eq.), catalizador (ver Tabla), H2O reflujo. Método B: ArCI (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), KOH (2 eq.), TBAB (1 eq.), catalizador (ver Tabla), MeOH/H20 (3/1), temperatura ambiente. * Conversón determinado por CLG respecto a ArCI, usando decano como patrón interno. " TON = mol producto/mol Pd. ' 'TOF = TONxh-\ "TBAB (0.2 eq.)

En presencia de TBAB se alcanzaron buenas conversiones con el método A cuando el catalizador era un paladaciclo (0.005% molar) (Tabla 6, entradas 1, 2 y 4), siendo las sales de paladio inactivas bajo las condiciones de los dos métodos (Tabla 6, entradas 5, 6 y 10). Para el método A eran necesarios 0.5 eq. de TBAB, ya que si se reducía esta cantidad disminuía mucho el rendimiento (Tabla 6, entrada 3). Para llevar a cabo la reacción con el método B se necesitó 0.5% molar de paladaciclo, 1 eq. de TBAB y tiempos mucho mayores para obtener sólo conversiones moderadas (Tabla 6, entradas 7-9). En cualquier caso, los mejores resultados se obtuvieron siempre con el paladaciclo 2b (Tabla 6, entradas 2 y 8), por lo que, como en el caso de los bromuros, fue éste el catalizador elegido para estudiar la reactividad bajo estas condiciones de distintos cloroarenos.

Al igual que con los bromuros aromáticos, aquí también se estudió la estabilidad de 2b en sucesivos ciclos catalíticos. Usando el método A con un 0.5%) molar del paladaciclo se consiguió una conversión del 99%) en 1 h tras el primer y el segundo ciclo. En el tercer y cuarto ciclo la conversión decreció hasta un 75 y un 46% respectivamente (Esquema 36).




^ 1 N-OH

Cl '2 /r-\ (0.5% molar)

reflujo

l' ciclc-PP»/», Ih 2° ciclo: 99%, 1 h 3"" ciclo: 75%, 1 h 4° ciclo: 46%, 1.5 h

Esquema 36

En la Tabla 7 aparecen los resultados obtenidos al usar las condiciones del método A para la reacción de acoplamiento de diferentes cloroarenos con ácidos arenoborónicos (Esquema 9). Las cantidades de catalizador y de TBAB se optimizaron para cada ejemplo. En la Figura 25 se muestran todos los productos preparados.

Los mejores resultados se obtuvieron con 4-cloroacetofenona (Tabla 7, entradas 1 y 2). Resulta curioso, teniendo en cuenta los estudios de optimización del catalizador (Tabla 6), que con 2-cIorobenzaIdehído se obtuviera un mayor rendimiento llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente (método B) que a reflujo (método A), si bien fue necesario aumentar el tiempo de reacción (Tabla 7, entradas 3 y 4). Sin embargo, partiendo de este mismo sustrato y usando el ácido 4-(trifluorometil)bencenoborónico fue necesario calentar a reflujo de agua usando K2CO3 como base, 1 eq. de TBAB y 0.5% molar de 2b para preparar un precursor de la xenalipina con un 76% de rendimiento, ya que en este caso a temperatura ambiente no se produjo reacción de acoplamiento (Tabla 7, entrada 5). La xenalipina es un ácido que se obtiene oxidando el grupo aldehido del precursor 41 y reduce los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma. El precursor aquí sintetizado fue preparado previamente por Genét y colaboradores con un 73% de rendimiento partiendo del 2-bromobenzaldehído y usando 5% molar de Pd(0Ac)2 en presencia de TPPTS.'*

También se preparó el 4'-metilbifeniI-2-carbonitrilo 4m, que es un intermedio en la preparación de diferentes antagonistas de la angiotensina II que se usan como fármacos antihipertensivos.'" En este caso el aumento de las cantidades de catalizador y de TBAB hicieron que se redujera notablemente el tiempo de reacción (Tabla 7, entradas 6 y 7).

Además se acoplaron cloruros de arilo ricos en electrones, aunque sólo se obtuvo un buen resultado con la 4-cIoroanilina. Con el 4-clorofenol y el 4-cloroanisol sólo se obtuvieron rendimientos moderados, teniendo que recurrir en el caso del 4-clorofenol a tiempos de reacción más elevados (Tabla 7, entradas 9-11).

'^ Dupuis, C ; Adiey, K.; Charruault, L.; Michelet, V.; Savignac, M.; Genét, J. P. Tetrahedon Lett-2001,42,6523. ' " Groger, H. J. Prakt. Chem. 2000, 342, 334.




RiO~^' ' "° ^ ~

Tabla 7. Reacción de Suzuki

Entrada

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

ArCl

Cf" MeCO'" '^^

a:

UeO'^^

H2N ^ ^

HO2C

CO2H

~ \ _

en ag

R

H H

H H

CF3

CH3

CH3

H

H

F

H

H

H

• R 2 1

K2CO3, TBAB H2O, reflujo

Esquema 37

ua con 1

2b

10-2

10-'

1

r 1

10-'

1

1

1

1

1

1

1

R ^ ^ J\ 4

> ^ ^

cloroarenos y ácidos arenoborónicos."

TBAB (eq.)

0.5

0.5

1

1

1

0.5

1

1

1

1

1

1

1

t(h)

2.5 1

2 32

9

48

2

2.5

6

48

6

2.5

2.5

n°

4a 4a

4k 4k

41

4m

4m

4n

4b

4ñ

4o

4i

4j

Rto. (%)*

91

100 (98)

41

57(52)

76 (34)

69

70 (39)

40

40

41 (33)

83

50'

42"

"Método A: ArCl (1 eq.), ArB(OH)2 (1.5 eq.), K2CO3 (2 eq.), TBAB (ver Tabla), 2b (% molar Pd), H2O reflujo. Conversión determinada por CLG respecto a ArCl, usando decano como patrón interno. EnQ e paréntesis rendimiento aislado por cromatografía en columna. '' Se usó el método B. '^Determinado por ' H R M N (300 MHz)




Finalmente se prepararon los ácidos bifenilacético 4i y 4-fenilmandélico 4j, que se habían preparado ya partiendo de los correspondientes bromuros"^' "" y que son fármacos con actividad antiinflamaíoria y analgésica respectivamente. En este caso fue necesario calentar a reflujo para obtener rendimientos moderados (Tabla 7, entradas 12 y 13).

4m 4n 4b

F HzN-

HQ

4o

HO2C HO2C' ^ / / \ //

4j

Figura 25

Del mismo modo se probó esta reacción con cloruros heteroarílicos y ácido bencenoborónico. Los resultados aparecen en la Tabla 8 y en la Figura 26. Se acoplaron diferentes cloropiridinas y la 1-cloroisoquinolina con buenos rendimientos y tiempos de reacción cortos, siempre con 1% molar de Pd (Tabla 8, entradas 1-5). Con la 2,4,6-tricloropirimidina se obtuvo conversión completa tras 2.5 horas con sólo un 0.7% molar de paladio (Tabla 8, entrada 6). La 2,4,6-trifenilpirimidina 4u se había preparado previamente en 24 h usando 2.5% molar de Pd(0Ac)2 con PPha (5% molar) como ligando.'^''

Se han publicado numerosas síntesis de 3(2ií)-piridazinonas 2,4,5-trisustituidas dada la actividad que este esqueleto suele tener como pesticida. Recientemente se han descubierto aplicaciones farmacéuticas de este tipo de moléculas, que han mostrado actividad analgésica, antiinflamatoria, anticonvulsiva,

' ^ Gala, D.; Stamford, A.; Jenkins, J.; Kugelman, M. Org. Process Res. Dev. 1997,1, "" Dyer, U. C ; Shapland, P. D.; Tiffm, P. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1765. ' ^ Schomaker, J. M.; Delia, T. J. / . Org. Chem. 2001, 66, 7125.

163.




antitumoral, antibiótica y antivírica.'^' Concretamente, la 4,5-difenil-2-metil-3(2/f)-piridazinona 4v, que en este trabajo se ha preparado en 1 h con 0 .1% molar de Pd (Tabla 8, entrada 7) había sido sintetizada anteriormente con un 98% de rendimiento usando 3% molar de Pd(PPh3)4 en atmósfera de Na.'^*

Tabla 8. Reacción de Suzuki en agua con cloruros heteroarilicos y ácido bencenoborónico."

Entrada ArCl 2b (% molar Pd) TBAB (eg.) t (h ) n" Rto. (%)^

1 f^Y 1 0.5 3.5 4p 66

1 0.5 3 4q 92(48)

1 0.5 3.5 4r 100(56)

1 1 4 4s 76(43)

3 4t 61 (42)

0.7 1 2.5 4u 100(56)

10"' 1 1 4v 100(92)

"Método A: ArCl (1 eq.), ArB(OH)2 (1.5 eq.), K2CO3 (2 eq.), TBAB (ver Tabla), 2b (ver Tabla), H2O reflujo. * Conversión determinada por CLG respecto a ArCl, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado por cromatografía en columna.

Podemos concluir que con el catalizador 2b se han acoplado por primera vez cloruros arílicos con ácidos arilborónicos en agua a reflujo bajo atmósfera de aire, alcanzándose valores de TON de hasta 9100 y de TOF de 3850 h"'. Usando la mezcla MeOH/HaO (3/1) algunas reacciones se han podido realizar a temperatura

'" Giovanni, M. P.; Vergelli, C; Ghelardini, C; Galeotti, N.; Bartolini, A.; Piaz, V. D. J. Med. Chem. 2QQ3, 46, 1055. ' '' Maes, B. U. W.; R'kyek, O.; Kosmrlj, J.; Lemiére, G. L. F.; Esmans, E.; Rozenski, J.; Dommisse, R. A.; Haemers, A. Tetrahedron 2001, 57, 1323.




ambiente. En general los cloruros arílicos necesitan mayores cantidades de catalizador que los bromuros y su reactividad se ve más afectada por la presencia de grupos que cedan o retiren densidad electrónica en el anillo aromático, siendo imprescindible en todos los casos la presencia de TBAB. Estas condiciones de reacción resultaron ser compatibles con haloarenos portadores de diferentes grupos funcionales, como son alcoholes, aminas, amidas, aldehidos y ácidos carboxílicos, así como diferentes sistemas heteroaromáticos como piridinas, pirimidinas y piridazinonas.

4p MeO

4q 4r

4u 4v

Figura 26

2 r^ 3 3.3. Reacción de Suzukí-Miyaura: Acoplamientos Csp -Csp

3.3.L Reacciones de acoplamiento de haloarenos con ácidos alcanoborónicos en agua

En este apartado se describen las reacciones de diferentes, cloro- y bromoarenos con trimetilboroxina (TMB) o con ácido butanoborónico. Como se comentó en los antecedentes bibliográficos, para llevar a cabo las metilaciones con TMB se necesitaba un 10% molar de Pd(PPh3)4 en atmósfera de N2."' Cuando se estudió el acoplamiento de bromuros y cloruros arílicos con trimetilboroxina se

" ' Gray, M.; Andrews, I. P.; Hook, D. F.; Kitteringham, J.; Voyle, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6237.




encontró que éste tenía lugar a! aire con 5% molar del paladaciclo 2b y TBAB (1 eq.) en agua a reflujo y con K2CO3 como base (Esquema 38, Tabla 9 y Figura 27).

R—^ //-^a\ +

Me^ ^0^. Me B B 0 . g . 0

Me

2b (5% molar)

K2CO3, TBAB

H2O, reflujo

Esquema 38

• " " - ^

5

-Me

Tabla 9. Reacciones de acoplamiento de haloarenos con trimetilboroxina."

Entrada ArX ^^1^ n° Rto. (%)''

Meco—{ />—Br 1.5' 5a 100

4 5a 81

4 5b 62

8 5c 15

20" 5d 48 (20)'

"Método A: ArX (1 eq.), TMB (1 eq.), K2CO3 (3 eq.), 2b (5% molar), TBAB (leq.), H2O reflujo. * Conversión determinada por CLG respecto a ArX, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado por cromatografía en columna. " Sin TBAB. Se usaron 2 eq. de TMB, 6 eq. de K2CO3 y 2 eq. de TBAB. ''Se obtuvo también un 52% de 4-cloro-2,5-dimetil-3(2//)-piridazinona (5e).

UQCO—<\ /)—Me PhCO—<v >-Me

5a 5b 5c

Me Me Me, ,CI

(\ >=o i >=0 N-N N-N

Me Me

5d 5e

Figura 27




En el caso de 4-bromoacetofenona no fue necesaria la presencia de TBAB y la reacción resultó ser más rápida que las que se realizaron con los correspondientes cloruros (Tabla 9, entrada 1). En general se obtuvieron buenos resultados con cloruros de arilo que tenían en el anillo aromático grupos atrayentes de electrones (Tabla 9, entradas 2 y 3). Sin embargo, cuando se usó 2-clorobenzonitrilo se produjo principalmente la hidrólisis del nitrilo a la amida correspondiente y con 3-cloropiridina no hubo reacción. Cuando se llevó a cabo el acoplamieto con cloroarenos neutros como el 1-cloronañaleno los rendimientos fueron bajos (Tabla 9, entrada 4). En el caso de la 4,5-dicloro-2-metil-3(2//)-piridazinona se necesitaron 20 horas para obtener una mezcla de producto dimetilado y de producto monometilado (Tabla 9, entrada 5). Después de cromatografía en columna se consiguió aislar el producto dimetilado 5d y el producto monometilado 5e con un 20% un 35% de rendimiento respectivamente. Con experimentos HSQC y HMBC de RMN se identificó el producto monometilado como 4-cIoro-2,5-dimetil-3(2^-piridazinona 5e (Figura 27), Este resultado está de acuerdo con la mayor reactividad del cloro de la posición 5, ya que se trata de la posición J3 del sistema carboxamido Q;,y5-insaturado.

En la bibliografía se había descrito el acoplamiento de bromuros de arilo con ácido butanoborónico usando un 10% molar de Pd(dppf)Cl2 y 2.5 eq. de AgaO bajo argón."''' Usando el precatalizador 2b se consiguió eliminar el AgaO y reducir la cantidad de paladio respecto a la que aparece en la bibliografía, pudiendo llevar a cabo estos acoplamientos en atmósfera de aire con 0.5% molar del paladaciclo 2b, usando K2CO3 como base en agua a reflujo. Se consiguió también realizar estos acoplamientos con cloruros, si bien, como en el caso de las metilaciones, ílie necesario 1 eq. de TBAB (Esquema 39, Tabla 10 y Figura 28).

En la Tabla 10 se aprecia claramente el efecto de los sustituyentes en el anillo aromático de los sustratos para la reacción de Suzuki, ya que para una misma cantidad de catalizador, al aumentar el carácter donor de electrones del sustituyente disminuyen los rendimientos y aumentan los tiempos de reacción, siendo estos últimos siempre menores para los bromuros (Tabla 10, entradas 1, 3 y 4).

Como se puede ver en el Esquema 39, en la Tabla 10 y en la Figura 28, además de los productos esperados 6, se obtuvieron en todos los casos cantidades variables del producto 7 correspondiente al homoacoplamiento del haluro arílico. Esta reacción, también conocida como reacción de Ullmann, se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos partiendo de yodo- o bromoarenos usando como catalizadores paladaciclos derivados de oximas (entre 0.05 y 1% molar), etildiisopropilamina como base y DMF como disolvente a 110 "C."'"""' Sin embargo, usando agua a reflujo como disolvente se han probado como bases ?-Pr2NEt, K2CO3, NaOAc y KOH, como aditivos hidroquinona, dimetilaminopiridina, bromuro y yoduro de tetrabutilamonio y como catalizador el paladaciclo 2b (entre 5x10' y

"'"' Zou, G.; Reddy.Y. K.; Falck, J. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213. •• (a) Aionso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823-182'6. (b) Tesis doctoral de W Carmen Pacheco Lloret. Universidad de AUcante. 2003. ""'' Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588.




1.5% molar) y en ningún caso se ha observado el correspondiente producto de homoacoplamiento. Solamente en presencia de ácido butanoborónico se ha conseguido el producto resultante de la reacción de Ullman, obteniéndose fuese cual fuese la proporción haluro de arilo/ácido butanoborónico, mezclas de los dos posibles productos (Tabla 10, entradas 1 y 2).

2b (0.5% molar) / = \ /7~\ 7 = ^ R-\ / - X +BuB(0H)2 • R—(\ A -Bu + R—f ))—(\ / ) - R

^^—^ KaCOa.TBAB ^ — ^ \ = / ^^—^ f\ 1

X = Br, Cl H2O, reflujo

Esquema 39

Tabla 10. Reacciones de acoplamiento de haloarenos con ácido butanoborónico.'

Suzuki Ullmann

Entrada ArX t (h) n° Rto. (%)^ n° Rto. (%f

1 j f T 2 6a 60(41) 7a 32(20)

2 iX 48' 6a 14 ,Br

3 L IJ 5 6b 60 1-30

4 f j f 21 6c 53

5 i X 24'' 6a 79

,CI rr -' 6 J. IJ 24" 6b 37

Meo

F . C - ^ ^

7 r II 48' ' 6c 8

7a

7b

7c

7a

7b

7c

55

19

12

13

55

11

"Método A: ArX (1 eq.), BuB(0H)2 (3 eq.), K2CO3 (3 eq.), 2b (0.5 % molar), H2O reflujo." Determinado por CLG respecto a ArX, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado por cromatografía en columna. '^ Se usaron 0.1 eq de BuB(0H)2. ''Se añadió 1 eq. deTBAB.

En suma, se ha conseguido hacer reaccionar bromuros y cloruros de arilo con ácidos alcanoborónicos en agua a reflujo bajo atmósfera de aire, disminuyendo los tiempos de reacción respecto a la bibliografía en el caso de la metilación con




trimetilboroxina y consiguiendo reducir la cantidad de paladio 10 veces, eliminar a Ag20 y usar cloruros de arilo como sustratos en el caso del acoplamiento con ácido butanoborónico.

{~//-\ ''"'-% /~\ ''"°~\\ // 6a 6b 6c

}~Í_r~\J^ ^^ -\_/-\J ' 3 MeOH^^^-^_/-OMe

7a 7c 7d

Figura 28

3.3.2. Reacciones de acoplamiento de cloruros bencílicos y alílicos con ácidos arenoborónicos

Como se vio en los antecedentes bibliográficos, los bromuros bencílicos necesitaban un 10% molar de Pd(PPh3)4 en una mezcla de disolventes a reflujo (DME/EtOH/H20) bajo argón para acoplarse con ácidos arenoborónicos."^ Se inició el estudio sobre la síntesis de diarilmetanos partiendo de bromuro de bencilo y ácido bencenoborónico, utilizando disolventes acuosos en atmósfera de aire (Esquema 4Q y Tabla 11).

Las condiciones del método A, es decir, K2CO3 como base y agua a reflujo, no fueron una buena elección, ya que en esas condiciones prácticamente la totalidad del bromuro de partida reaccionaba para dar alcohol bencílico (Tabla 11, entrada 1). La mezcla de disolventes metanol/agua (3/1) a temperatura ambiente con KOH como base, que se había venido utilizando en otras reacciones producía cantidades considerables de bencil metil éter (Tabla 11, entradas ly 2). Finalmente se optó por la mezcla acetona/agua (3/2) a temperatura ambiente con KOH como base, que como se vio en la Tabla 3 también produce buenos resultados. La elección de la proporción de los disolventes fue aquella que permitió disolver el bromuro de bencilo. Con estas condiciones y 5x10"^% molar de 2b se obtuvo en 7 h difenilmetano con un 87% de rendimiento y sólo un 10% de alcohol bencílico (Tabla II, entrada 4).

' Chowdhury, S.; Georghiou, P. F. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7599.




Br / ^ ^ 2b + ( H 0 ) 2 B - \ j>

Base, disolvente

Esquema 40

Tabla 11. Acoplamiento de bromuros bencílicos con ácido bencenoborónico. Estudio de las condiciones de reacción."

Entrada

1

2

3

4

2b

1

1

10-

W'

Disolvente

H2O

MeOH/HzO (3/1)

MeOH/HaO (3/1)

MezCO/HsO (3/2)

Base

K2CO3

KOH

KOH

KOH

TfC)

100

25

25

25

t(h)

24

2

4

7

íX" 9

63

64

78

Rto. (%)*

Q-OH QpoMe

71

6

27

10

" Condiciones de reacción: PhCHzBr (1 eq.), PhB(0H)2 (1.5 eq.), Base (2 eq.), 2b (% molar Pd). * Determinado por CLG, respecto a PhCH2Br, usando decano como patrón interno.

Cuando se estudiaron estas reacciones con cloruros bencílicos se usó 5x10"^% molar de 2b, 0.5 eq. de TBAB y KOH como base en acetona/agua (3/2) a temperatura ambiente (Esquema 41, Tabla 12 y Figura 29). Bajo estas condiciones en ninguno de los ejemplos se detectó la presencia de alcohol bencílico.

/ = \ 2b (0.05% molar) ArCHzCI + (H0)2B—(^^ h—R —— ArCHz—<\ />-R

^ — ' KOH, TBAB, MezCO/HzO (3/2), 8

t.a.

Esquema 41

Se puede apreciar que los cloruros bencílicos son mucho más reactivos que los cloruros de arilo, ya que necesitan menos cantidad de catalizador y reaccionan bajo condiciones más suaves. Con respecto a la bibliografía, se ha conseguido reducir la cantidad de paladio 100 veces y se ha eliminado el calentamiento. Con la adición de TBAB se consigue disminuir el tiempo de reacción (Tabla 12, entradas 1 y 2). Se necesitaron en general tiempos de reacción superiores a 24 h, con la excepción del 9-clorometilantraceno (Tabla 12, entrada 4), con el que se consiguió conversión completa después de 5 h, y con el l-clorometil-2-metoxibenceno, el cual alcanzó un 75% de rendimiento después de 19 h (Tabla 12, entrada 3). En este ejemplo se ve como en la reacción de Suzuki de cloruros bencílicos con ácidos




arenoborónicos, el que los sustituyentes en el anillo aromático sean donores o aceptores de electrones no afecta ni a los tiempos de reacción ni a los rendimientos.

Tabla 12. Reacciones d< arenoborónicos."

Entrada ArCHjCl

2 acoplamiento de cloruros bencílicos con ácidos

R t n° Rto. (%/ TON''

1 2 (T"

5

6

H H

H

H

H

F

H

4d 3d

8a 8a

53^ 66

19 h 8b 75 (71)

5h 8c

28 h

4 d

I d

8d

8e

8f

100

76

530 660

750

1000

760

880

63 (40) 630

"Condiciones de reacción: ArCHíCl (1 eq.), Ar'B(0H)2 (1.5 eq.), KOH (2 eq.), TBAB {0.5 eq.), 2b (0.05% molar), MeaCO/HaO (3/2), temperatura ambiente. * Conversión determinada por CLG respecto a ArCH2Cl, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado." Sin TBAB. ''TON = mol producto/mol Pd.

8a 8b 8c

En cuanto a los haluros alílicos, en la bibliografía sólo aparece la reacción de Suzuki con bromuros de alílicos, usando 0.07% molar de Pd(dba)2 a reflujo de




benceno durante 15 h.'" Usando las mismas condiciones descritas para los cloruros bencílicos se consiguieron acoplar tanto cloruros como acetatos alilicos (Esquema 42, Tabla 13 y Figura 30). Estos últimos habían sido acoplados anteriormente en agua a temperatura ambiente usando K2CO3 como base y un 2% molar de un complejo de paladio con un fosfano soportado (LXVIII, Figura 22) en 24 h. ^

AI igual que con los cloruros bencílicos, al añadir TBAB se consiguieron reducir los tiempos de reacción (Tabla 13, entradas 1 y 2). Los resultados indican que los cloruros alilicos son todavía más reactivos que los bencílicos, ya que necesitan todavía menos catalizador y sus reacciones se completan en menos tiempo (Tabla 13, entradas 3-6). Como se puede ver en la Tabla 13, cuando es posible se obtienen pequeñas cantidades de 3,3-diarilpropenos resultantes de la eliminación reductora por el otro lado del complejo ;r-aIilpaladio (Esquema 43).

(H0)2B 2b

KOH, TBAB, MejCO/HzO (3/2),

t.a.

Esquema 42

Tabla 13. Reacciones de acoplamiento de cloruros y acetatos alilicos con ácidos arenoborónicos."

Entrada R 2b t (h) Rto. TON''

1

2

3

4

5

6

7

8

Ph-'^V-^^Cl

Ph^'V-'^CI

í í í^ \ /CI

J\^ci Ph''''V''^OAc

^^rv^OAc

H

H

H

F

H

H

H

H

10-'

10-'

10-

10-2

10-2

10-2

10-'

1

5

1.5

7

5.5

7

7

3

7

9a

9a

9a

9b

9c

9d

9a

9c

100 [4] ' '

100 (63) [6]

100 [10]

100 [24]

96 (69)

88

100 [3]

63

1000

1000

10000

10000

9600

8800

1000

63 " Condiciones de reacción: cloruro o acetato de alilo (1 eq.), ArB(0H)2 (1.5 eq.), KOH (2 eq.), TBAB (0.5 eq.), 2b (% molar Pd), MejCO/HaO (3/2), temperatura ambiente.'' Determinado por CLG respecto al sustrato de partida, usando decano como patrón interno. Enü-e paréntesis rendimiento aislado del regioisómero mayoritario. Entre corchetes % detectado del regioisómero minoritario." TON = mol producto/mol catalizador. ' Sin TBAB.

' Moreno-Mañas, M.; Pajuelo, F.; Pleixats, R. J. Org. Chem. 1995, 60, 2396. ' Uozumi, Y.; Daujo, H.; Hayasi, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 3384.




Los acetatos de alilo son más interesantes que los cloruros debido a su menor coste, pero también son menos reactivos, por lo que se tuvo que recurrir a mayores cantidades de catalizador (Tabla 13, entradas 7 y 8).

9a 9b

*^.

9c 9d

Figura 30

R'B-(0H)3-* R'B(0H)2

XB-(0H)3

Esquema 43

Como resumen de este apartado podemos decir que usando el paladaciclo 2b se ha conseguido acoplar tanto cloruros bencílicos y alílicos como acetatos alílicos a temperatura ambiente usando acetona/agua (3/2) como disolvente, KOH como base y TBAB como aditivo bajo atmósfera de aire, siendo éstas condiciones más suaves que las descritas en la bibliografía y necesitando en general menores cantidades de paladio.



Capítulo II

Reacción de Mizoroki-Heck



CAPITULO II

REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

1.1. Reacción de Mizoroki-Heck en agua

La reacción de Heck es una importante herramienta, tanto a nivel de laboratorio como a escala industrial. Por tanto, resulta de máximo interés desarrollar estos procesos en agua debido a las numerosas ventajas que presenta como disolvente desde el punto de vista económico, tecnológico y medioambiental.'^^

En la bibliografía aparecen menos ejemplos de la reacción de Mizoroki-Heck en agua que de la de Suzuki-Miyaura, pero de cualquier modo, al igual que con la reacción de Suzuki, hay principalmente tres métodos para realizar acoplamientos tipo Heck en agua: el uso de fosfanos solubles en agua, el uso de sustratos solubles en agua y el uso de condiciones de transferencia de fase o mezclas de disolventes para reacciones entre sustratos insolubles en medio acuoso.

' ^ Heck, R. F. en Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 4. (b) Malleron, J.-L.; Fiaud, J.-C; Legros, J.-Y. Handbook of Palladium-Catalized Organic Reactions, Academic Press: London, 1997. (c) Herrmann, W. A.; Reisinger, C.-P. en Aqueous-Phase Organometallic Catalysis, Concepts and Applications, Cornils, B.; Herrmann, W. A., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998. (d) Beletskaya, I. P.; Chepranov, A. V. Chem. Rev. 2000,100, 3009. (e) Larhed, M.; Hallberg, A. en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. Negishi, E.-L; de Meijere, A., Eds.; John Wiley & Sons; New York, 2002. (f) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. en Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E.-L; de Meijere-, A., Eds.; John Wiley & Sons: New York, 2002.




1.1.1. Reacción de Mizoroki-Heck en medios acuosos usando ligandos fosforados

La mayoría de los fosfanos usados como ligandos en la reacción de Heck en medios acuosos se han usado también en la reacción de Suzuki y, como consecuencia, han aparecido en los Antecedentes Bibliográficos del capítulo anterior. En los acoplamientos tipo Heck se han usado sobre todo aquellos triarilfosfanos que tienen grupos sulfonato en los anillos aromáticos para favorecer su solubilidad en medios acuosos (Figura 31).

De nuevo, como en la reacción de Suzuki, el ligando más empleado ha sido el TPPTS (LIX, Figura 31), que ha sido usado principalmente por Genét y col. en acoplamientos de Heck de yodoarenos con diferentes sustratos bajo condiciones de reacción muy similares a las ya descritas para la reacción de Suzuki [Pd(0Ac)2 (2.5% molar), TPPTS (5% molar), EtaN, CH3CN/H2O (15/1), 25-40 °C]." Con este sistema se ha obtenido una alta regioselectividad en reacciones con cicloalquenos, obteniéndose exclusivamente los correspondientes 3-arilcicloalquenos (Esquema 44).'2S

ú Pd(0Ac)2 (2.5% molar) /T~\ 1- MeO—^-^ ^

MeO ^-^ LIX (5% molar), E%H CH3CN/H2O, 25-40 °C 89-91 %

Esquema 44

Además, el uso de estas condiciones acuosas produce un cambio radical en la regioselectividad de ciertas reacciones de ciclación: mientras que con métodos estándar para la reacción de Heck (como son el uso de fosfanos en disolventes anhidros) se obtiene el producto de ciclación exo, con el método acuoso se obtiene principalmente el producto endo (Esquema 45).'^^

A: Pd(0Ac)2, PPhs, AgzCOa,, CH3CN, 90 °C

B: Pd(0Ac)2, TPPTS, /-PrzNEt, CH3CN/H20(6/1), 70°C

Ph ' N Br

Esquema 45

Williams y col., usando este mismo ligando, han realizado un estudio sobre las condiciones para las reacciones de yodobenceno y /j-bromobenzonitrilo con acrilato de n-butilo. Se estudiaron Pd(0Ac)2 y Pd(dba)2 como catalizadores, EtaN y K2CO3 como bases y como disolventes DMF, CH3CN, MeOH y mezclas de éstos con agua. Del estudio se deduce que para yodobenceno la mejor elección

" Genét, J. P.; Savignac, M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 305. ' ^ Genét, J. P.; Blart, E.; Savignac, M. Synlett 1992, 715. 129 , Lemaire-Audoire, S.; Savignac, M.; Dupuis, C ; Genét, J. P. Tetrahedron Lett. 1996, 57, 2003.



Capítulo II: Reacción de Mizoroki-Heck 87

corresponde a DMF o DMF/H2O (1/1) como disolvente a 80 °C y EtaN como base. En cuanto al catalizador no se observan grandes diferencias, pero los resultados son ligeramente mejores con Pd(0Ac)2. Cabe destacar que si bien para las reacciones con yodobenceno el rendimiento no se ve significativamente afectado por la presencia de TPPTS, cuando se parte de/»-bromobenzonitrilo, la presencia de éste es crucial para obtener rendimientos sólo moderados.'''"

NaOsS NaOaS

Q>-PPh,

TPPTS

LIX

LXI

m-TPPTC

LXXIl

PPh, ^ ^ ^ P P h ,

\ ^ S = poli-N-isopropilacrilamida

LXVIII LXX

Figura 31

El fosfano LX se ha usado en el acoplamiento de />-yodotolueno con acrilato de etilo en CH3CN/H2O (1/1) a 80 °C con EtjN como base. La cantidad de paladio utilizada fue de un 10% molar y el rendimiento obtenido del 65%.^'

El fosfano LXI, que también se ha estudiado en la reacción de Suzuki, se ha utilizado en reacciones de Heck inter- e intramoleculares con yodoarenos. En el caso de las reacciones intermoleculares no se han usado los clásicos acrilatos y estírenos, sino que los sustratos han sido 2-ciclohexenona y 2-ciclohexenol, obteniéndose en ambos casos las correspondientes 3-arilciclohexenonas con rendimientos de moderados a buenos. Las reacciones se han llevado a cabo en CH3CN/H2O (1/1)

' ° Williams, D. B. G. W.; Lombard, H.; Holzapfel, C. W. Synth. Commun. 2001, 31, 2077. ™ Casalnuovo, A. L; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1990, ¡12, AilA.



Antecedentes Bibliográficos

entre 50 y 95 °C, con un 5% molar de Pd(0Ac)2, un 15% molar del ligando y Et3N como base.^°

El fosfano LXXII, que tiene grupos carboxilato para aumentar su solubilidad en agua en lugar de los clásicos sulfonatos, sólo se ha usado hasta la fecha en la reacción de Heck de yodobenceno con acrilato de etilo, estireno y dihidrofurano. Se obtienen rendimientos de moderados a muy buenos, trabajando en condiciones similares a los fosfanos anteriormente citados (EtaN, CH3CN/H2O, 40-80 °C) con cantidades de Pd(0Ac)2 comprendidas entre 0.1 y 5% molar.

El complejo formado por el ligando soportado sobre un copolimero de estireno y polietilenglicol LXVIII y cloruro de ;T-alil paladio se ha empleado con éxito en el acoplamiento de yodoarenos con distintas olefmas (ácido cinámico, estireno, ciclopenteno, dihidrofurano y vinil fenil sulfona). Las reacciones se han llevado a cabo con un 10% molar del complejo, agua como disolvente y KOH como base a temperaturas comprendidas entre 25 y 80 °C. Los rendimientos en la mayoría de los casos son superiores al 90% y el catalizador se puede recuperar por filtración y reutilizarse 4 veces sin pérdida de actividad.'^'

El complejo insoluble formado por el fosfano LXX y (NH4)2PdCl4, se ha utilizado como catalizador reciclable en la reacción de Heck de yodoarenos con ácido cinámico y estireno en agua. Este sistema reciclable es más efectivo que el formado por el fosfano LXVIII y cloruro de ;T-alilpaladio, ya que se puede trabajar con un 5x10"^% molar de paladio. Con este sistema las reacciones se llevan a cabo en agua a reflujo con EtaN como base y se obtienen también rendimientos superiores al 90% en casi todos los casos. El complejo insoluble se puede recuperar por filtración y reutilizar 4 veces con el mismo rendimiento.'^^

1.1.2. Reacción de Mizoroki-Heck con sustratos solubles en agua en ausencia de ligandos

No hay muchos ejemplos en la bibliografía en los que se realicen reacciones de Heck en agua en ausencia de ligandos, codisolventes o agentes de transferencia de fase. Beletskaya y col. han publicado el acoplamiento de ácidos cinámicos con yodo- y bromoarenos tanto en agua como en mezclas DMF/H2O y HMPA/H2O con un contenido de agua entre el 10 y el 80% (vol/vol). Como catalizador se han usado tanto Pd(0Ac)2 como PdCl2 y como base sales inorgánicas como K2CO3, Na2C03, NaHCOs y KOH. Las reacciones se llevaron a cabo a 100 °C, siendo necesaria la adición de P(o-Tol)3 en el caso de los bromuros (Esquema 46).'^^

*° Gelpke, A. E. S.; Veerman, J. J. N.; Goedheijt, M. S.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1999, 55, 6657. " ' Uozumi, Y.; Kimura, T. Synlett 2002, 2045. ' " Yamada, Y. M. A.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. Tetrahedron 2004, 60, AQ91. ' ^ Bumagin, N, A.; More, P. G.; Beletskaya, I. P. J. Organomet Chem. 1989, 37J, 397.



Capitulo II: Reacción de Mizoroki-Heck 89

f T ^ ^ ^ PdCl2 ^.-^^.^.^^^002^

R-^ NazCOa ¿ A Í ^ DMF/H2O o HMPA/H2O o H2O

100°C X= l , Br R = H, p-CI, p-MeO, p-Me, p-Ac, P-NO2, p-CHO, p-OH, m-COOH

Esquema 46

El mismo grupo de investigación ha publicado la arilación de acrilonitrilo usando yodoarenos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en agua si se usan yodoarenos solubles, como yodofenoles y ácidos yodobenzoicos. Para el resto de los yodoarenos es necesario añadir HMPA como codisolvente."''

Sílice derivatizada con octiltrimetoxisilano, que se emplea normalmente en cromatografía de fase reversa, se ha usado como soporte para preparar un catalizador heterogéneo que funcione en agua. Esta sílice ha sido impregnada con una disolución de Pd(0Ac)2 y PPhs y se ha utilizado como catalizador, entre otros acoplamientos, en la reacción de Heck de ácido acrílico con ácido /?-yodobenzoico en agua a reflujo, con un 2% molar de paladio y K2CO3 como base. El catalizador se puede recuperar por filtración y reutilizar sin pérdida aparente de actividad, pero se ha detectado que libera a la disolución entre 0.1 y 0.2% de su carga de paladio.

Nuestro grupo de investigación ha publicado recientemente que la reacción de Heck de yodobenceno con acrilato de tere-butilo y 4-cloroestireno puede llevarse a cabo en agua a 140 °C con z-Pr2NH como base y tan solo 10' -10"^% molar del complejo LXXI (Figura 32). Añadiendo 0.5 eq. de TBAB y aumentando la temperatura para determinados sustratos, estas reacciones también pueden aplicarse a bromoarenos.'''

O

CyHN NH ^^^^'''^''^°^ Fe I' ""''2

LXXI XV

Figura 32

1.1.3. Reacción de Mizoroki-Heck en medios acuosos: uso de agentes de transferencia de fase o mezclas de disolventes

Con la excepción de un trabajo de Arai y col., del que se deduce la capacidad del agua tanto para acelerar la reacción de yodobenceno con acrilato de metilo en

' ^ Bumagin, N. A.; Andryukhova, N. P.; Beletskaya, I. P. Dokl. Chem. (Engl. Transí.) 1990, 313, 183. °' Nájera, C; Gil-Moltó, J.; Karlstrom, S.; Falvello, L. R. Org. Lett. 2003, 5. 1451.




NMP, como para generar nanopartículas en el medio de reacción,'''^ no hay muchos ejemplos de reacciones de Heck en disolventes acuosos en ausencia de ligandos o agentes de transferencia de fase.

Desde los trabajos pioneros de Jeffery y col., en los que se establece la posibilidad de llevar a cabo acoplamientos de Heck en agua con la ayuda de una sal de tetrabutilamonio (bromuro, cloruro o hidrogenosulfato),'^' numerosos grupos han usado esta técnica para realizar reacciones de Heck en medio acuoso, sobre todo con el objetivo de sintetizar o modificar productos naturales, como carbohidratos, nucleósidos, aminoácidos, etc., compuestos que son fuertemente hidrofílicos y que deben ser modificados e hidrofobizados cuando las reacciones se llevan a cabo en medio orgánico (Esquema 47).'^^ En todos estos casos se han empleado sales de paladio como catalizadores, en cantidades entre 1 y 5% molar. Como disolvente se han utiUzado mezclas EtOH/HaO, DMF/H2O y CH3CN/H2O, con EtjN, NaHCOj o K2CO3 como base. Como agentes de transferencia de fase se ha usado tanto el cloruro como el hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, y en algunos casos se han añadido triarilfosfanos [principalmente PPhs y P(o-Tol)3].

9 PMOM

k , > = / ^ o ' ^ ^ ' ^ EtaN, NaHCOg, BU4NCI N EtOH-HaO, 50°C

OMOM

Esquema 47

Otros grupos de investigación han usado agentes de transferencia de fase para realizar reacciones de Heck en agua en ausencia de codisolventes. De esta manera Cai y col. han acoplado varios yodoarenos con acrilonitrilo con buenos rendimientos, usando un 5% molar de Pd(0Ac)2 en agua a 80-90 °C con NaHCOa como base y un 10% molar de TBAB.'''^ Wu y col. han estudiado diferentes agentes emulsionadores para poder llevar a cabo las reacciones de Heck en agua catalizadas por el paladaciclo XV (Figura 32). De todos los agentes estudiados, se obtienen los mejores resultados con TBAB. Trabajando con un 5x10"^% molar de paladio y EtsN como base a 100 °C se obtienen rendimientos de moderados a buenos en el

'^' Zhao, F.; Shirai, M.; Arai, M. J. Mol. Catal. A 2000, 154, 39. ' (a) Jeffery, T. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287. (b) Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35,

3051. (c) Jeffery, T. en Advances in Metal-Organic Chemistry, Vol. 5, Jai Press Inc, Greenwich, CT, 1996. (d) Jeffery, T.; David, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5751. (e) Jeffery, T. Tetrahedron 1996, 52, 10113. ' " (a) Zhang, H. C; Daves, G. D. Organometallics 1993, 12, 1499. (b) Hayashi, M.; Amano, K.; Tsukada, K.; Lamberth, C. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1999, 239. (c) Nguefack, J.-F.; Bolitt, V.; Sinou, D. J. Org Chem. 1997, 62, 1341. (d) Nguefack, J.-F.; Bolitt, V.; Sinou, D. J. Org Chem. 1997, 62, 6827. ' " Zhao, H.; Cai, M.-Z.; Peng, C.-Y. Synth. Commun. 2002, 32, 3419.



Capítulo 11: Reacción de Mizoroki-Heck 91

acoplamiento tanto de yodoarenos como de bromoarenos activados con acrilatos y estireno, con tiempos de reacción que oscilan entre 10 y 80 h. En este caso la cantidad de TBAB comparada con la de agua es muy grande (1:1.25 en peso), por lo que no habría que considerar al TBAB en este caso como aditivo, sino más bien como codisolvente.'''^ En la línea de este último trabajo, Zou y col. han acoplado yodobenceno con acrilato de butilo en una mezcla BU4NBF4/H2O (1/1), con K2CO3 como base y un 2% molar de PdCl2.''

Sasson y col. han conseguido acoplar cloroarenos desactivados con estireno en agua. Las condiciones de reacción fueron 0.7% molar de Pd/C, NaOH como base, formiato de sodio y un 8.5% molar de PEG-400 como agente de transferencia de fase. Las reacciones se llevaron a cabo en un autoclave a 100 "C, y aunque se conseguían altas conversiones, se obtenían grandes cantidades de subproductos (Esquema 48).'^'

R

,jy"' Pd/C

NaOH, HCOaNa PEG-400, H2O

100°C

Esquema 48

Mane y col. han usado una resina de intercambio iónico (Amberlite IRA-400) junto con H2O (mezcla 1/2 en peso) para acoplar yodo- y bromoarenos con diferentes olefínas en ausencia de base. La reacción se llevan a cabo a 80 °C con un 1% molar de Pd(0Ac)2 y se obtienen rendimientos comprendidos entre el 60 y el 76%."°

Al igual que con la reacción de Suzuki, las nanopartículas de paladio estabilizadas por un polioxometalato [Pd;t-([PWii039] ')>'] han mostrado ser catalizadores activos también en la reacción de Heck en medios acuosos. Trabajando en EtOH/H20 (1/4) con z-PrzNH como base a 80-85 °C, se han acoplado p-bromotolueno y /7-cloronitrobenceno tanto con estireno como con acrilato de metilo con rendimientos excelentes, usando un 1% molar de paladio.'"^

También se ha estudiado el uso de la irradiación con microondas para acelerar la reacción de Heck. Wang y col. han publicado que el acoplamiento de diferentes yodoarenos con estírenos se puede llevar a cabo con buenos rendimientos en 10 min usando un 5% molar de Pd(PPh3)2Cl2 con TBAB como agente de transferencia de

" ' Hou, J.-J.; Yang, L.-R.; Cui, X.-L.; Wu, Y.-J. Chin. J. Chem. 2003, 2J, 717. "• Zou, G.; Wang, Z.; Zhu, J.; Tang, J.; He, M. Y. J. Mol. Catal. A 2003, 206, 193. '^' Mukhopadhyay, S.; Rothenberg, G.; Joshi, A.; Baidossi, M. Sasson, Y. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 348. '"" Solabannavar, S. B,; Desai, U, V.; Mane, R. B. Green Chem. 2002, 4, 347. '°* Kogan, V.; Aizenshtat, Z.; Popovitz-Biro, R.; Neumann, R. Org. Lett. 2002, 4, 3529.




fase y K2CO3 como base. Para calentar estas reacciones se usó un homo doméstico trabajando a 375 W.'"

Recientemente se ha descubierto que trabajando con agua supercrítica la reacción de Heck entre yodobenceno y estireno puede realizarse en ausencia de catalizador. Aunque se consiguen altas conversiones, los rendimientos son moderados, debido a la gran cantidad de subproductos que se forman. La base que mejores resultados proporciona es KOAc, y la temperatura con la que se consigue una mayor eficiencia es 377 °C. En estas condiciones se obtiene una mezcla 81/19 de estilbeno ElZ con un 56% de rendimiento (Esquema 49).''*^

^ J Phl + ^=^Ph

PhOH

H20

377 °C = 0.51 g/cm^

Esq

-rPri

r uema 49

Ph

^ P h

Ph

- ^ P h

Ph 1

0 Ph

1.2. Síntesis de alquenos trisustituidos usando la reacción de Mizoroki-Heck

Para obtener alquenos trisustituidos se puede diarilar un alqueno monosustituido o bien arilar estereoselectivamente una alqueno dísustituido. Los alquenos que normalmente se utilizan en este tipo de reacciones suelen tener un grupo que retire carga, de manera que generalmente se arilan por el carbono en ^ con respecto a este grupo (Esquema 50).

"Pd" . "Pd" AfX + Arv^^ ;^ ^ '^'•'Níí^^Z " 2ArX + <^z Z

Base ! Base Ar = Ar'

Esquema 50

Algunos de estos compuestos son interesantes desde el punto de vista de la química farmacológica, como algunos y5,y5-diarilacrilatos, que son intermedios importantes en la síntesis de antagonistas de angiotensina II,''*'' factores activadores

"" Wang, J.-X.; Liu, Z.; Hu, Y,; Wei, B.; Bai, L. Synth. Commun. 2002, 32, 1607. '" (a) Zhang, R.; Zhao, F.; Sato, M.; Ikushima, Y. Chem. Commun. 2003, 1548. (b) Zhang, R.; Sato, O.; Zhao, F.; Sato, M.; Ikushima, Y. Chem. Eur. J. 2004,10, 1501. ''' Almansa, C; Gómez, L. A,; Cavalcanti, F. L; de Arriba, A. F.; Rodríguez, R.; Carceller, E.; García-Rafanell, J.; Fom, J. / Med. Chem. 1996, 39, 2197.




de plaquetas''*'' y de SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis)''*^ entre otros.

1.2.1. Diarilación de alquenos monosustituidos

Heck fue el primero en publicar en 1979 la reacción de un alqueno, en este caso acrilato de metilo, con dos equivalentes de bromobenceno para conseguir en un paso 3,3-difenilacrilato de metilo.'"** Desde entonces otros grupos han publicado la diarilación de diferentes alquenos. Cacchi y col. han publicado la diarilación de acroleína y vinil cetonas con diferentes yodoarenos usando un 2% molar de Pd(OAc)2(PPh3)2 en CH3CN a 80 °C con EtsN como base y un gran exceso (6 eq.) de ácido fórmico. En este caso el producto deseado es el compuesto diarilado en el que el doble enlace se ha reducido, pero dependiendo del compuesto carbonílico y del yodoareno se obtienen cantidades variables del producto sin hidrogenar (Esquema 51).'^'

O Pd(OAc)2(PPh3)2 i "" 9 'í"' 2Arl + - ^ 5 ^ '

^ EtgN, HCO2H CH3CN, 80 °C

+ Ar" " ^ "R Ar

Esquema 51

Caló y col. han diarilado acrilato de butilo con diferentes bromoarenos desactivados en disolventes iónicos. Las reacciones se llevaron a cabo con un 1.5% molar de un complejo fomado por carbenos derivados de benzotiazol (LXXIII, Esquema 52) en TBAB a 130 "C con NaHCOa como base. Se obtuvieron los correspondientes ;8,;0-diarilacrilatos de butilo con buenos rendimientos y tiempos de reacción comprendidos entre 3 y 7.5 h.'''^

2ArBr + O LXXin (1.5% molar) '^'^ ^

OBu NaHCOa Ar ^ - ^ OBu TBAB, 130 °C

(XA<:0 I

LXXIII

Esquema 52

"" Por ejemplo: Himmelsback, F,; Pieper, H.; Austel, V.; Linz, G.; Guth, B.; Mueller, T.; Weisemberger, J. (Dr. Karl Thomae Gmbh), Eur. Pat. EP 612,741 1994. Chem. Abstr. 1995, 122, 314547p. '"' Kadin, S. B. (Pfizer Inc.) US Pat. US 4, 342,781 1982; Chem. Abstr. 1982, 97, 215790w. ""* Heck, R. F. Acc. Chem. Res. 1979,12, 146. '"•' Cacchi, S.; Palmieri, G. Synleít 1984, 575. '" Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Lopez, L.; di Cosme, A. Tetrahedron 2001, 57, 6071.




La estrategia de la diarilación de acrilatos ha sido empleada por Prashad y col. para la síntesis de 9-(etoxicarbonilmetilen)-9i7-xanteno, que es un intermedio en la síntesis de moléculas con actividad biológica/*' Las mejores condiciones de reacción fueron Pd(0Ac)2 como catalizador en NMP a 120 °C, con KOAc como base y TBAB como agente de transferencia de fase (Esquema 53).

Pd(0Ac)2 (2.5% molar) + ^^^COjEt '

KOAc, TBAB, NMP 120 "C, 12 h

Esquema 53

L2.2. Arüación diastereoselectiva de alquenos disustituidos

Debido a que en el mecanismo de la reacción de Heck la inserción migratoria y la ^^-eliminación de hidruro son procesos sin, cabría esperar que la arilación de alquenos internos fuera estereoespecífíca (Esquema 54). Sin embargo, cuando se llevan a cabo estos acoplamientos se suelen obtener mezclas de estereoisómeros Z/E.

Una de las reacciones que más se ha estudiado en este campo es la arilación diastereoselectiva de cinamatos (Esquema 54). Moreno-Mañas y col. han publicado el acoplamiento de cinamatos de etilo con yodoarenos en DMF entre 60 y 120 "C, usando 0.1% molar de Pd(OAc)2. Como base se empleó NaHCOs y se añadió TBAB como agente de transferencia de fase. Los tiempos de reacción son muy largos, comprendidos, según los sustratos y la temperatura de reacción, entre 2 y 8 d, para alcanzar rendimientos de moderados a buenos. Se obtienen mezclas de estereoisómeros Z/E en proporciones comprendidas entre 62/38 y 100/0, siendo el isómero mayoritario en todos los casos el que aparece en el Esquema 54. Trabajando en condiciones similares pero con un 10% molar de Pd(OAc)2 y sin TBAB, se han conseguido relaciones de diastereoisómeros de 99/1 en el acoplamiento de diferentes yodoarenos con varios cinamatos de polietilenglicol, completándose las reacciones con excelentes rendimientos en 20 h.'^' Caló y col., que habían publicado la arilación de cinamato de etilo con bromoarenos en TBAB como disolvente usando el complejo LXXII (Equema 52), '' observaron un aumento sorprendente en la selectividad (de 60/40 a 99/1) al sustituir las bases inorgánicas que habían empleado para la reacción por acetato de tetrabutilamonio (TBAA). Según los autores, el descenso en la estereoselectjvidad en estas reacciones se debe a que si no se neutraliza rápidamente el hidruro de paladio generado en la

"" Prashad, M.; Liu, Y.; Mak, X. Y.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8559. ' ^ Moreno-Mañas, M.; Pérez, M,; Pleixats, R. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7449. '^' Blettner, C. G.; Kónig, W. A.; Stenze!, W.; Schotten, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40,2).0\. ''' Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Lopez, L.; di Cosmo, A. Tetrahedron 2001, 57, 6071.




reacción de Heck, éste puede readicionarse a los productos que pueden isomerizar dando mezclas de los correspondientes estereoisómeros. Los autores afirman que al ser el TBAA más soluble en TBAB que otras sales inorgánicas neutraliza antes el hidruro de paladio y no se produce isomerización/ 152

"Pd" Arl + ptT-'"'^=5^^°2R ^ > 5 5 ^ C 0 2 R

Ph

D Ar' Base

Esquema 54

Buchwald y col. publicaron el acoplamiento de bromoarenos con metacrilatos, cinamatos y crotonatos. Llevaron a cabo las reacciones en DMA a 85-100 "C con Pd(0Ac)2 (1-4% molar) y TRAC como agente de transferencia de fase. Como base usaron CyaNMe, ya que la velocidad de las reacciones en las que se usó esta base fue de un orden de magnitud mayor que en aquellas en las que se usaron aminas convencionales. Las relaciones de diastereoisómeros estuvieron comprendidas entre 2/1 y 99/1, dependiendo de los sustratos. Cabe destacar que la reacción de cinamato de metilo con bromobenceno deuterado produjo una mezcla Z/E: 1/1. Según los autores esto indica que hay un equilibrio en esta reacción y que por tanto la estereoselectividad observada es en principio termodinámica.'^''

Santelli y col. han trabajado en la arilación de diferentes alquenos disustituidos con diferentes bromo- y yodoarenos, usando como catalizador el complejo generado con cloruro de ;r-alilpaladio y el fosfano LXXIV (Esquema 55). Las condiciones de reacción fueron normalmente 0.1% molar de paladio y K2CO3 en DMF a 130 "C. Se obtuvieron buenos rendimientos en todos los casos y las diastereoselectividades obtenidas fueron excelentes cuando se usó crotonato de metilo como alqueno (> 95/5), moderadas para cinamato de etilo (80/20) y muy bajas para benzalacetona y benzalacetofenona. Cuando se usaron tanto metacrilato de metilo como ar-metilestireno, en todos los casos se obtuvieron mezclas de los tres posibles productos (Esquema 55).'^''

Otros grupos han intentado arilar estos alquenos con otros sistemas catalíticos (nanopartículas de paladio, paladaciclo de Herrmann-Beller, etc.), pero no sólo no han mejorado la selectividad de la reacción, sino que en sus condiciones de reacción se obtienen además cantidades variables de productos diarilados (se produce la diarilación en el producto que tiene un doble enlace terminal).'^^

' " Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Laera, S.; Cioffi, N. J. Org. Chem. 2003, 68, 2929. ' ^ Gütler, C; Buchwald, S. L. Chem. Eur. J. 1999, 5, 3107. "" Kondolff, I.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8487. ' " (a) Seller, M.; Riermeier, T. H. Eur. J. Inorg. Chem. 1998, 29. (b) Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Detomaso, A.; Iliade, P. Organometallics 2003, 22, 4193.




ArX + ==( R

X = l, Br R = COzMe, Ph

[Pd(C3H5)CI]2 / 2 LXMV ^ \

K2CO3, DMF, 130 "C

PhzPHzC.Y^'X^CHzPPha

PhsPHsC CHaPPhz

LXXIV

Esquema 55

R Ar R Ar R

Moreno-Mafías y col., usando unas condiciones similares a las usadas para la arilación de cinamatos, han publicado la arilación de diferentes cinamonitrilos con yodoarenos. Las reacciones duran varios días y los rendimientos son de moderados a buenos, pero la diastereoselectividad de esta reacción es muy elevada (> 93/7) (Esquema 56).'^*

CN Pd(0Ac)2 (5% molar) Ar'v CN Ari + / = = / )=^

Al" KOAc, TBAB, DMF Ar t.a.

Esquema 56

Ninguno de estos procesos de arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos para dar alquenos trisustituidos ha sido estudiado en medios acuosos.

1.3. Reacción de Mizoroki-Heck quimioselectiva con el dietilacetal de la acroleína.

La reacción de Heck de haloarenos con acétales de acroleína es una estrategia muy útil para la preparación de cinamaldehídos, ya que la acroleína tiene tendencia a isomerizar en medio básico y a las elevadas temperaturas necesarias para realizar este tipo de acoplamientos. Heck fue el primero en usar acétales de acroleína como equivalentes sintéticos a ésta última, pero obtuvo mezclas de los correspondientes cinamaldehídos protegidos y de 3-arilpropanoatos, como consecuencia de las dos posibilidades para la ^^-eliminación de hidruro (Esquema 57). Los 3-arilpropanoatos se obtenían aunque se trabajara en condiciones estrictamente anhidras, lo que hizo pensar a los autores que el responsable de la hidrólisis pudiera ser la sal, de amonio generada por la base al reaccionar con el hidruro de paladio.'^^

Recientemente Cacchi y col., tras una cuidadosa optimización de las condiciones de reacción, han conseguido obtener casi exclusivamente tanto los

'^^ (a) Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglans, A. Synlett 1997, 1157. (b) MaslIore;ns, J.; Moreno-Mañas, M.; Pla-Quintana, A.; Pleixats, R.; Roglans, A. Synthesis, 2002, 1903. ' " Zebovitz, T. C ; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1977, 42, 3907.




cinamaldehídos como los 3-arilpropanoatos de etilo con buenos rendimientos en el acoplamiento de yodo- y bromoarenos con el dietilacetal de la acroleína. En todos los casos las reacciones se llevaron a cabo en DMF a 90 °C con un 3% molar de Pd(0Ac)2. Para preparar los 3-arilpropanoatos se usó una base orgánica en condiciones de transferencia de fase, mientras que para la síntesis de cinamaldehídos se usaron bases y sales inorgánicas con otra sal de amonio (Esquema 58).

Estos procesos tampoco han sido estudiados todavía en medios acuosos.

OR

hidrólisis inldrólisis

Ar OR Ar

ArX + ^ O E t _ 1 OEt

Esquema 57

Pd(0Ac)2

K2CO3, TBAA, KCI DIMF, 90 °C

Pd(0Ac)2

BU3N, TBAC DMF, 90 °C

Arv^^ííí-^OE

OEt

OEt

Esquema 58

HCI Ar

'5^ Battistuzzi, G.; Cacchi, S,; Fabrizi, G. Org. Lett. 2003, 5, 111. " ' Battistuzzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Roberta, B. Synlett 2003, 1133.




2. OBJETIVOS

Cuando inició este proyecto, como se indicó en los objetivos del capítulo anterior, sólo se conocían los estudios preliminares de las aplicaciones de los paladaciclos derivados de oximas como catalizadores de diferentes reacciones de acoplamiento C-C. ^^^' '*''" En ese momento ningún paladaciclo se había usado para catalizar la reacción de Heck en agua y no había ningún ejemplo de síntesis de alquenos trisustituidos utilizando la reacción de Heck en medios acuosos.

De acuerdo con esto y con el resto de los antecedentes expuestos previamente se plantearon los siguientes objetivos:

1. Usar los paladaciclos derivados de oximas, sintetizados en el capítulo anterior, para catalizar la monoarilación de alquenos monosustituidos con haloarenos en agua o medios acuosos.

2. Usar los paladaciclos derivados de oximas como catalizadores en la arilación estereoselectiva de alquenos disustituidos en agua o medios acuosos.

3. Usar los paladaciclos derivados de oximas como catalizadores en la diarilación de alquenos monosustituidos en agua o medios acuosos.

4. Usar los paladaciclos derivados de oximas como catalizadores en la arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína en agua o medios acuosos.

" ^ Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. "'" Iyer, S.; Ramesh, C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8981.




3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

3.1. Monoarilación de alquenos monosustituidos en agua y en medios acuosos

Para estudiar la reacción se eligió el paladaciclo 2b (Figura 33), que fue el que mejor funcionó en la reacción de Suzuki en agua. Como sustratos para optimizar las condiciones de reacción se usó />-cloroyodobenceno y acrilato de íerc-butilo. Los acrilatos más usados en la reacción de Heck son los de metilo y etilo. En este caso se eligió el de íerc-butilo, para reducir al máximo la hidrólisis del éster en agua a reflujo en presencia de una base.

HO'

Figura 33

En primer lugar se estudió el efecto de la base y del catalizador (Esquema 59 y Tabla 14). No se usaron bases inorgánicas para minimizar la hidrólisis del éster. De las cuatro aminas usadas la que mejores resultados proporcionó fue la CyjNMe, con la que se obtuvo el rendimiento más alto en el menor tiempo de reacción (Tabla 14, entradas 1-4). Estos resultados coinciden con los publicados por Buchwald y col. que se han comentado en los Antecedentes Bibliográficos de éste capítulo. Trabajando en estas condiciones se pudo reducir la cantidad de paladio hasta 10" % molar, pero se necesitó un mayor tiempo de reacción y sólo se obtubo un rendimiento moderado. A pesar de esto se obtuvo uno de los valores de TON más elevados en la reacción de Heck en H2O (5.9x10'*) (Tabla 14, entrada 5). La reacción con 1.3x10" % molar de paladio se puede completar en sólo 10 min si se calienta por microondas a la misma temperatura que las reacciones calentadas de manera convencional, alcanzándose de esta manera un valor de TOF de 4.2x10" (Tabla 14, entrada 6). Cuando se usó Pd(0Ac)2 como catalizador se obtuvieron resultados semejantes a los obtenidos con 2b usando un 10" % molar de paladio, tanto con calentamiento convencional como con calentamiento por microondas, pero la reacción no funcionó cuando se intentó disminuir la cantidad de catalizador (Tabla 14, entradas 7-9).

/ r - ^ Catalizador / r ^ /r-COzBu' C\—( V - 1 + ^^COzBu' Cl - / / V ^

\=z/ Base, H2O, 120 °C

Esquema 59

' Gütler, C ; Buchwald, S. L. Chem. Eur. J. 1999, 5, 3107.




Tabla 14. Reacción de Mizoroki-Heck. Estudio de las condiciones para la monoarilación con yodoarenos."

Entrada

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Catalizador (%molarPd)

2b (1.1x10"^)

2b (10'')

2b (10-')

2b (1.1x10-')

2b (10-^)

2b (1.3x10-')

Pd(0Ac)2 (1.1x10-')

Pd(OAc)2(10-')

Pd(0Ac)2 (1.2x10-')

Base

z-Pr2NH EtjN

Cy2NH

Cy2NMe

CyzNMe

Cy2NMe

CyzNMe

Cy2NMe

Cy2NMe

t

24 h

14 h

6h

3h

24 h

10 min

3h

24 h

10 min

Rto. (%)*

63

89 (83)

94

96 (94)

59

91 (87)'

83

-

98 (88)'

TON'

5727

8900

9400

8727

59000

7000

7345

-

8167

TOF (h-y 239

636

1567

2909

2485

42000

2515

-

49000 " Condiciones de reacción: Arl (1 eq.), acrilato de /ere-butilo (1.5 eq.), base (1.5 eq.), catalizador, H2O, 120 °C. * Determinado por CLG respecto a Arl, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado. '^ TON = mol producto/mol Pd. ' 'TOF = TONxh-'.' Calefacción por microondas.

Una vez fijadas las condiciones de reacción se acoplaron diferentes yodoarenos tanto con acrilato de tórc-butilo como con otros alquenos (Esquema 60, Tabla 15 y Figura 34).

Con acrilato de fórc-butilo se acoplaron yodoarenos tanto activados como desactivados con muy buenos rendimientos trabajando con 5x10"^% molar de 2b (Tabla 15, entradas 1-4). Con Pd(0Ac)2 se obtuvieron resultados similares no sólo con yodoarenos activados, como se muestra en la Tabla 14, sino también con yodoarenos desactivados como el/;-yodoanisol (Tabla 15, comparar entradas 4 y 5). Usando este método, se ha preparado con un elevado rendimiento el compuesto lOe, que conocido como EHMC está presente en distintas cremas solares como filtro de radiaciones ultravioleta (Tabla 15, entrada 6). La arilación de acrilonitrilo fue la que necesitó una mayor cantidad de catalizador y fue la única en la que se obtuvo una mezcla de los correspondientes diastereoisómeros Z/E (Tabla 15, entrada 8). Cuando se usó 3-buten-2-ona como alqueno, además del producto esperado lOh, se obtuvo un 5% de producto diarilado y un 5% de un producto diarilado en el que se había reducido el doble enlace (Tabla 15, entrada 10).

,0' * ^' 2b

CyaNMe, H2O 120 °C

rvJ R^í=

10

Esquema 60




Tabla 15. Reacción de Heck. Monoarilación de diferentes alquenos monosustituidos con yodoarenos."

Catalizador

CH2=CHZ (% molar Pd) t(h) n° Rto. (%)'' Entrada Arl

10

11

Cl

MeO'

Meo

MeO'

^

5

íí^COzBu' 2b (1.1x10"^) 3 10a 94

^í^COsBu' 2b (10-^) 22 10b 85

<í*^C02Bu' 2b (10-^) 3 10c 87

^^COzBu' 2b (1.2x10"^) 14 lOd 87

•^í^^COzBu'

Et

Bu

O

íí==^C0NMe2

Pd(0Ac)2 (2x10"')

2b (10"')

2b (0.1)

2b (1)

14 lOd

14 lOe

14 lOf

^^^^COoH

84

91

96

9 lOg 94"

2b (9x10-^) 23 lOh W

2b (0.1) 14 lOi 66

Condiciones de reacción: Arl (1 eq.), alqueno (1.5 eq.), CyjNMe (1.5 eq.), catalizador, H2O, 120 °C. * Rendimiento aislado tras cromatografía en columna. " Mezcla Z/E (1/4.2). '' Se obtuvo además un 5% de 4,4-difenilbutenona y un 5 % de 4,4-difenilbutanona.

Después de los buenos resultados obtenidos en la arilación de alquenos monosustituidos con yodoarenos, se planteó utilizar el paladaciclo 2b como catalizador en estos acoplamientos pero usando bromoarenos como sustratos, que son menos reactivos pero más interesantes que los yoduros debido a su menor coste.




Cl

COzBu'

10a

COzBu'

10b

CO2BU'

10c

MeO

CO2BU'

MeO

Bu

lOd lOe

Et

^5vj CONMe2

lOf lOg

o ^ lOh

CO2H

lOi

Figura 34

Para estudiar las condiciones de reacción se usó el acoplamiento de p-bromoclorobenceno con acrilato de tórc-butilo usando Cy2NMe como base, ya que fue la base que mejores resultados proporcionó en la monoarilación con yodoarenos (Esquema 61 y Tabla 16).

/r-\ Catalizador •—' / ^ r n . R , . ' C l—f y—Br + <í=^CO,Bu' " Cl-

^ - ^ ^ - C 0 2 B u '

Cy2NMe, Disolvente, Aditivo, 120°C, 14h

Esquema 61

Tabla 16. Reacción de Mizoroki-Heck. Estudio de las condiciones para la monoarilación con bromoarenos."

Entrada

1

2

3

4

5

6

7

Catalizador

(% molar Pd)

2b (0.1)

2b (0.1)

2b (0.1)

2b (0.1)

2b (0.11)

2b (10"')

Pd(0Ac)2 (10"')

Aditivo

-

TBAB (1 eq.)

-

-

TBAB (1 eq.)

TBAB (1 eq.)

TBAB (1 eq.)

Disolvente

H2O

H2O

BUOH/H2O (3/1)

DMA/H2O (4/1)

DMA/H2O (4/1)

DMA/H2O (4/1)

DMA/H2O (4/1)

Rto. (%)*

5

4

-

3

97

91(85)

47 "Condiciones de reacción: ArBr (1 eq.), acrilato de ;erc-butilo (1.5 eq.), Cy2NMe (1.5 eq.), aditivo, catalizador, disolvente, 120 °C, 14 h. * Determinado por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado.



Capitulo 11: Reacción de Mizoroki-Heck 105

Aunque se usó 10 veces más de paladio que en los acoplamientos con yodoarenos, la reacción no funcionó en agua. La adición de TBAB que tan buenos resultados había dado en la reacción de Suzuki no supuso ninguna mejora en el rendimiento (Tabla 16, entradas 1 y 2). El uso de mezclas de disolventes tampoco mejoró los resultados (Tabla 16, entradas 3 y 4). Sin embargo, la adición de 1 eq. de TBAB cuando la mezcla de disolventes fue DMA/H2O, supuso un aumento impresionante del rendimiento (Tabla 16, entradas 4 y 5). Estas condiciones permitieron reducir la cantidad de 2b hasta 5x10'^% molar, sin que hubieran variaciones sustanciales en el rendimiento y en el tiempo de reacción (Tabla 16, entrada 6). Bajo estas condiciones de reacción, el Pd(OAc)2 sólo proporcionó un rendimiento moderado del correspondiente cinamato (Tabla 16, entrada 7). Cabe mencionar que se intentó llevar a cabo las dos últimas reacciones con calentamiento por microondas, pero en ninguno de los dos casos se detectó producto de acoplamiento.

Una vez optimizadas las condiciones de reacción se procedió a acoplar diferentes bromoarenos con varios alquenos monosustituidos (Esquema 62, Tabla 17 y Figura 34). Si se aumenta la cantidad de 2b las reacciones pueden tener lugar en ausencia de TBAB, pero los rendimientos pueden disminuir (Tabla 17, entradas 1-4). Los compuestos lOe, lOf y lOi que se habían preparado partiendo de yodoarenos, se prepararon también usando como sustratos los correspondientes bromoarenos, pero hubo que usar en todos los casos cantidades mayores de paladio que las usadas con los yoduros y los rendimientos fueron sólo moderados (comparar Tabla 15, entradas 6, 7 y 11 con Tabla 17, entradas 5, 6 y 7).

R<=^ CyaNMe, TBAB R ' ^ ^ DMA/H20{4/1), 120°C

Esquema 62

Hasta ahora se han acoplado haloarenos con alquenos monosustituidos que tienen grupos atractores de electrones. A otro grupo de sustratos pertenecerían los estírenos, cuya reacción de Heck es muy importante, debido a que se obtienen estilbenos como productos, que son compuestos presentes en la naturaleza y en algunos caso con actividad biológica. Especial mención merece el resveratrol (Figura 35), que está presente en la uva y tiene actividad antiinflamatoria,'^° antioxidante,'^' como atrapador de radicales,"'^ neuroprotectora,'^^ antivírica'*'' y sobre todo anticancerígena. "" Por todas estas razones Figura 35

" ° Kimura, Y.; Okuda, H.; Arichi, S. Biochim. Biophys. Acta 1985, 834, 275. " ' Stivala, L. A.; Savio, M.; Carafoli, F. Perucca, P.; Bianchi, L.; Maga, G.; Forti, L.; Pagoni, U. M.; Albini, A.; Prosperi, E.; Vannini, V. J. Biol. Chem. 2001, 276, 22586. "* Jang, D. S.; Kang, B. S.; Ryu, S, Y.; Chang, I. M.; Ming, K. R.; Kim, Y. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 705.




se han diseñado análogos del resveratrol con el objetivo de mejorar su actividad. Por ejemplo, el trimetiléter del resveratrol presenta una mayor actividad que éste frente a varias líneas de células cancerígenas'** Otros estilbenos metoxilados son potentes inhibidores del citocromo humano CYPIBI.'*^

Tabla 17. Reacción de Heck. Monoarilación de diferentes olefinas con bromoarenos."

Entrada Arl

2b CHz-CHZ (% molar Pd) t(h) n° Rto. (%)''

Cl

Cl

Br

Br

MeO-

MeO

MeO

Br

Br

Br

Br

7 Br

<==^ COoBu'

^í^^COpBu'

^í^^^COaBu'

íí^^COzBu'

Et

O

<*^C0NMe2

0.5

10"

0.1

Bu

1

14 10a

14 10a

14 lOd

14 lOd

14 lOe

14 lOf

14 lOi

65'

85

49"

40

49

46

56

Condiciones de reacción: ArBr (1 eq.), olefina (1.5 eq.), Cy2NMe (1.5 eq.), TBAB (1 eq.), 2b, DMA/HjO (4/1), 120 "C. * Rendimiento aislado tras cromatografía en columna. " La reacción se llevó a cabo sin TBAB.

' " (a) Gupta, Y. K.; Chaudhary, G.; Srivastava, A. K. Pharmacology 2002, 65, 170. (b) Gupta, Y. K.; Briyal, S.; Chaudhary, G. Pharmacol Biochem. Behav. 2002, 7Í, 245. " ^ Doeherty, J. J.; Fu, M. M. H.; Stiffler, B. S.; Limperos, R. J.; Pokabla, C. M.; DeLucia, A. L. Antiviral Res. Í999, 43, IA5. ' " (a) Jang, M.; Cai, L.; Undeani, G. O.; Slowing, K. V.; Thomas, C. F.; Beecher, C. W. W.; Fong, H-H. S.; Farnworth, R. N.; Kinghom, A. D.; Metha, R. G.; Moon, R. C.; Pezzuto, J. M. Science 1997, 275, 218. (b) Para una revisión ver: Savouret, J. F.; Quesne, M. Biomed. Pharmacother. 2002, 56, 84. "^ Pettit, G. R.; Grealish, M. P.; Jung, M. K.; Hamel, E.; Pettit, R. K.; Chapuis, J.-C.; Schmidt, J. M. J-Med. Chem. 2002, 45, 2534. '*' Kim, S.; Ko, H.; Park, J. E.; Jung, S.; Lee, S. K.; Chun, Y.-J. J. Med Chem. 2002, 45, 160.




Por todo lo anteriormente expuesto se creyó interesante preparar estilbenos con actividad biológica empleando la reacción de Heck con el paladaciclo 2b como catalizador. Para empezar el estudio se acopló p-cloroestireno con p-cloroyodobenceno y con p-yodoanisol (Esquema 63, Tabla 18 y Figura 37). En ningún caso se detectó el correspondiente estilbeno Z, pero siempre se obtuvieron pequeñas cantidades del correspondiente producto de arilación en a (12). Este tipo de subproducto no se había observado cuando los alquenos tenían como sustituyentes grupos atractores de electrones. Usando las condiciones descritas para la reacción de Heck de yodoarenos con acrilatos (Cy2NMe, H2O, 120 °C), se obtuvieron buenos rendimientos de los correspondiente fí-estilbenos, pero sustituyendo el agua por una mezcla DMA/H2O se pudo reducir el tiempo de reacción, sobre todo cuando se añadió 1 eq. de TBAB como agente de transferencia de fase (Tabla 18, entradas 1-6). Cuando se usaron bromoarenos como sustratos se observó el mismo efecto con la adición de TBAB (Tabla 18, entradas 7 y 8). En el acoplamiento de p-bromoanisol con j9-cloroestireno, se pudo apreciar una gran diferencia entre el paladaciclo 2b y Pd(0Ac)2, ya que mientras que con el primero se obtenía un buen rendimiento, con el segundo la conversión no pasó del 2% (Tabla 18, entradas 9 y 10).

En el estudio de las condiciones para la preparación de estilbenos metoxilados se partió de 3,4-dimetoxiestireno, que es comercialmente asequible. Con estírenos ricos en electrones las regioselectividades fueron menores que con p-cloroestireno (Tabla 18, comparar entradas 1-10 con entradas 11-25). Cuando se trabajó con yodoanisol, tanto el paladaciclo 2b como Pd(0Ac)2 fueron igual de activos en DMA/H2O. En esta mezcla de disolventes, usando EtsN como base se obtuvieron peores resultados que con Cy2NMe (Tabla 18, entradas 11 y 12). Sin embargo, si se usa sólo DMA como disolvente, con EtsN las reacciones son más rápidas que con CyiNMe (Tabla 18, entradas 14 y 15). En estas condiciones anhidras se probaron como catalizadores además de 2b, el paladaciclo 2d (Figura 36), que ha sido empleado por nuestro grupo de investigación en reacciones de acoplamiento en disolventes orgánicos,''^' '^^ y Pd(0Ac)2. Con los tres catalizadores se obtuvieron excelentes conversiones, pero con el paladaciclo 2d los tiempos de reacción fueron mayores (Tabla 18, entradas 15-17).

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Figura 36

"' (a) Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. (b) Tesis doctoral de W Carmen Pacheco Lloret. Universidad de Alicante. 2003. """ Alonso, D. A.; Nájera, C ; Pacheco, M, C. Adv. Synth. Catal. 2002, 344,172.



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Discusión de Resultados

OMe

Figura 37

Al usar /7-bromoanisol se volvió a demostrar que estos acoplamientos no funcionan en DMA/H2O cuando se usa Pd(0Ac)2 como catalizador (Tabla 18, entradas 18 y 19). Cuando las reacciones se llevaron a cabo en DMA, se observó una disminución notable de los tiempos de reacción al añadir 1 eq. de TBAB (Tabla 18, entradas 20 y 21). En este caso las conversiones obtenidas con EtaN fueron menores que las alcanzadas con CyzNMe (Tabla 18, entradas 21 y 22). La reacción también funciona cuando se usa una base inorgánica como K2CO3, pero el tiempo de reacción es mayor (Tabla 18, entrada 24). El Pd(0Ac)2 con el que no funcionan las reacciones en DMA/H2O, cataliza estos acoplamientos en medio orgánico con excelentes conversiones independientemente de la base (Tabla 18, entradas 23 y 25).

De lo anteriormente expuesto se puede concluir que las mejores condiciones de reacción son Cy2NMe como base y TBAB como agente de transferencia de fase en DMA/H2O a 120 °C (método A). Como catalizador se puede usar indistintamente el paladaciclo 2b o Pd(0Ac)2 con yodoarenos, pero en reacciones con bromoarenos sólo el paladaciclo 2b es un catalizador activo. Otras condiciones que pueden resultar útiles son EtaN como base en DMA a 120 °C (método B). Con estas condiciones los tiempos de reacción son más rápidos pero la regioselectividad es menor, por lo que se escogieron las condiciones del método A para la preparación de diferentes estilbenos con actividad biológica (Tabla 19).

Trabajando con 0.05% molar del paladaciclo 2b se obtuvo el trimetoxiresveratrol ( l id) con un buen rendimiento (Tabla 19, entrada 1). La cantidad de catalizador se pudo reducir 10 veces, pero en estas condiciones las conversiones no fueron tan elevadas y los tiempos de reacción fueron mayores. En este caso se obtuvo un rendimiento ligeramente superior trabajando con Pd(0Ac)2 (Tabla 19, entradas 2-3). Usando 0.5% molar de paladio la reacción también se pudo realizar con bromoarenos. Usando calentamiento por microondas el tiempo de reacción se pudo reducir a tan sólo 10 min. Como cabía esperar, la reacción no funcionó con Pd(0Ac)2 ni con calentamiento convencional ni tampoco con calentamiento por microondas (Tabla 19, entradas 4-6).

La otra aproximación posible para preparar el trimetoxiresveratrol es usar el 3,5-dimetoxiyodobenceno y el /J-metoxiestireno. No se observaron diferencias significativas entre el paladaciclo 2b y el Pd(0Ac)2 trabajando tanto con el método A como con el B. Aquí vuelve a ponerse de manifiesto que con el método B, aunque los tiempos de reacción son menores, desciende la regioselectividad (Tabla 19, entradas 7-10). Esta reacción también se pudo llevar a cabo en agua, aunque hubo que aumentar la cantidad de catalizador y el tiempo de reacción (Tabla 19, entrada 11). En este caso, los acoplamientos usando el método A no funcionaron cuando se




USÓ calefacción por microondas. De estos resultados se puede concluir que el 3,5-dimetoxiyodobenceno es más reactivo que el /j-yodoanisol, ya que usando las condiciones del método A las reacciones se completan en menos tiempo (Tabla 19, comparar entradas 2 y 3 con entradas 7 y 8).

El trimetoxiresveratrol había sido preparado anteriormente por Jeffery y col. mediante una reacción de Heck con vinitrimetilsilano, seguida de una desililación y arilación del estilbeno resultante con otro yodoareno. Como catalizador usaron un 4% molar de Pd(dba)2 y obtuvieron un rendimiento del 72% (Esquema 64).'*^

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/; Pd(dba)2, KF, TBAC, tolueno, t.a

iMes

K2CO3, DMF, 70 "C i^eO

Esquema 64

Usando las condiciones del método A se prepararon una serie de estilbenos (lle-i) que presentan una elevada actividad como inhibidores del citocromo humano CYPIBI (Tabla 19, entradas 12-17)."'' Con la excepción del estilbeno l ie , que se preparó tanto partiendo de 2-yodo- como de 2-bromotiofeno con buenas regioselectividades y rendimientos moderados (Tabla 19, entradas 12 y 13), el resto de los estilbenos se prepararon acoplando 3,5-dimetoxiyodobenceno con el correspondiente estireno, ya que como se ha comentado, con esta estrategia los tiempos de reacción eran más cortos. En general se obtuvieron los estilbenos deseados con buenos rendimientos, excepto el estilbeno l lg , que se aisló con un rendimiento moderado (Tabla 19, entrada 15).

De todo lo anteriormente expuesto se puede concluir que el paladaciclo 2b es un precatalizador muy versátil con el que se pueden acoplar todo tipo de yodoarenos con diferentes alquenos en agua a 120 °C. Para acoplar bromoarenos es necesaria una mezcla DMA/H2O (4/1) y 1 eq. de TBAB como agente de transferencia de fase. Aunque con los yoduros se obtienen resultados similares con Pd(0Ac)2, este precatalizador falla cuando se usan cantidades de paladio inferiores a 10'^% molar o las reacciones se llevan a cabo con bromoarenos en medios acuosos. Usando calefacción por microondas los tiempos de reacción de algunas de estas reaciones se pueden reducir a pocos minutos. Esta metodología se ha aplicado a la síntesis de diferentes estilbenos con actividad bilógica con cantidades de paladio inferiores a las publicadas hasta la fecha para este tipo de reacciones.

" ^ Jeffery, T.; Ferber, B. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 193. " ' Kim, S.; Ko, H.; Park, J. E.; Jung, S.; Lee, S. K.; Chun, Y.-J. J. Med Chem. 2002, 45,160.



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3.2, Arilación díastereoselectiva de alquenos disustituidos en agua y en medios acuosos

Después de los buenos resultados obtenidos en la arilación de alquenos monosustituidos, se pensó aplicar las mismas condiciones de reacción a la arilación díastereoselectiva de alquenos disustituidos. En primer lugar se estudiaron las arilaciones con yodoarenos (Esquema 65, Tabla 20 y Figura 38).

Arl + ' •vcí ^ x ^ '^'^Ní^^^Z CyaNMe, H2O i

120 °C 13

Esquema 65

Cuando se acoplaron yodoarenos con cinamato de etilo se obtuvieron diastereoselectividades moderadas (Tabla 20, entradas 1-3). En el caso de la p-yodoacetofenona el rendimiento fue moderado debido a que se formó una gran cantidad del correspondiente bifenilo (Tabla 20, entrada 1). Este subproducto aparece normalmente en reacciones con yodoarenos activados en las que se usa CyzNMe como base, cantidades de paladio iguales o superiores a 0.1% molar y largos tiempos de reacción. Sin embargo, con el j9-fluoroyodobenceno no apareció este subproducto, y se aisló el correspondiente cinamato de etilo con un 73% de rendimiento (Tabla 20, entrada 2). Con un yodoareno desactivado como el p-yodoanisol hubo que aumentar la cantidad de catalizador y el tiempo de reacción para obtener un rendimiento similar (Tabla 20, entrada 3).

En los acoplamientos de yodoarenos con crotonato de etilo se consiguieron diastereoselectividades muy buenas, pero rendimientos moderados (Tabla 20, entradas 4 y 5). En estas reacciones, además del producto deseado se obtuvieron pequeñas cantidades de otros subproductos, procedentes probablemente de la isomerización del doble enlace causada por el hidruro de paladio (Esquema 66). Como en los acoplamientos con cinamatos, aquí también el tiempo de reacción fue mayor cuando se usaron yodoarenos desactivados.

2b Al-

' ' ^ '^-^'^OaR Cy,NMe,H,0 Y " ' ° ^ ' ^ " ^ ^ C O . R ^ A . - ^ C O . R 120°C

13 14 15

Esquema 66

Se acopló también yodobenceno con itaconato de dimetilo con un buen rendimiento y una excelente estereoselectividad (Tabla 20, entrada 6). Aumentando la cantidad de paladio se hizo reaccionar /J-fluoroyodobenceno con cinamamida, ácido crotónico y cinamonitrilo, obteniéndose rendimientos moderados con el ácido crotónico y buenos con el resto de los alquenos. Se obtuvieron en general buenas diastereoselectividades, sólo con cinamamida la relación E/Z bajó de 90/10 (Tabla




20, entradas 7-9). En los acoplamientos con cinamonitrilo no se observó mucha diferencia entre yodoarenos activados y desactivados, siendo los tiempos de reacción idénticos, aunque con /»-yodoanisol se obtuvo una diastereoselectividad algo menor (Tabla 20, entradas 9 y 10).

Tabla 20. Reacción de Heck. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos con yodoarenos."

Mezcla E/Z¡' Rto.(%)' Entrada Arl Alqueno 2b t (h) N°

Ac PIT

/ ^ ^ C O a E t Q_ 20 13a 70/28 54''

PIT ^^^^.cOzEt Q_ 24 13b 70/30 73

MeO'

MeO'

Ph' ^.^s^^COzEt I 38 13c 74/26

/^5^C02Et 0.5 14 13d

/ ^^ /COaEt 0.5 22 13e

^C02Me

r 0.1 14 13f

Ph-/íSi^CONHz i 14 i 3g

_,.^í^C02H 1 14 i 3 h

77

93/r

100/0^

100/0

80/20

96/4''

46^

43^

87^

91

44

PIT ,/-^t/^^ 1 7 13i 95/5 84

10 MeO

PK / ^ í ^ ' ^ ' ^ 1 7 13j 89/11 83^

" Condiciones de reacción: Arl (1 eq.), alqueno (1.5 eq.), Cy2NMe (1.5 eq.), 2b (% molar Pd), H2O, 120 °C. * Determinado por ' H R M N . " Rendimiento aislado de la mezcla de diastereoisómeros tras cromatografía en columna. '' Se obtuvo un 45% del correspondiente bifenilo. ^ Se obtuvo además un 2% de 14 y un 4% de 15. ^ Rendimiento aislado del diastereoisómero E. ^ Se obtuvo además un 3% de 14.'' Se obtuvo además un 8% de 14 y un 3% de 15.




Ph

Ac

Ph

MeO

Ph

13a 13b 13c

Me Me

13d 13e COaMe

13f

Ph Me Ph ^ ^ ^ 0 0 . ^

Ph

' ^ CN

MeO'

CN

13g 13h 13i 13j

Figura 38

Después de los yoduros, se estudió la arilación de alquenos disustituidos con bromoarenos, usando las condiciones descritas para la monoarilación de alquenos monosustituidos, esto es, Cy2NMe como base, TBAB como agente de trasferencia de fase y 2b como catalizador en DMA/H2O (4/1) a 120 "C. (Esquema 67, Tabla 21 y Figura 39).

Se obtuvieron rendimientos moderados y bajas diastereoselectividades en las arilaciones de cinamato de etilo tanto con bromoarenos activados como desactivados (Tabla 21, entradas ly 2). Para comparar el método de DMA/HaO con las condiciones anhidras en las que suelen llevarse a cabo estas reacciones, los acoplamientos con crotonatos se realizaron además en DMA (método B). No se observaron diferencias apreciables ni en rendimientos ni en las relaciones de estereoisómeros obtenidas (Tabla 21, entradas 3-8). Tal y como ocurrió cuando se usaron yodoarenos como sustratos, los rendimientos fueron moderados y las diastereoselectividades elevadas. Sólo con el o-bromotolueno los rendimiento fueron bajos y las relaciones E/Z algo menores que con otros bromuros. Con Pd(0Ac)2 los acoplamientos de bromoarenos con cinamatos y crotonatos no funcionaron.

El itaconato de dimetilo se acopló con bromobenceno con unos resultados similares a los obtenidos con los yoduros, pero hubo que aumentar la,cantidad de paladio (comparar Tabla 20, entrada 6 con Tabla 21, entrada 9). La cinamamida y el cinamonitrilo se arilaron con /»-bromoclorobenceno con buenos rendimientos y diastereoselectividades de moderadas a buenas (Tabla 21, entradas 10 y 11).




ArBr + ^'-^:¿^~^-, 2b Ar-

Método A o B

Esquema 67

13

Tabla 21. Reacción de Heck. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos con bromoarenos.

Mezcla Alqueno Método" 2b t (h) n" E/z!' Rto.(%y Entrada Arl

AC jy Meo

3

4 Cl

Br

Ph-.x-^^^COzB ^ 0.1 14 13a 66/34 48

,Br j T ^ Ph-/^^^°2Et A 0.5 14 13c 58/42 51

xy" ^'°- Et A 0.5 14 13k 96/4'' 66'

B 0.1 13 13k 87/1 y 69'

5

6

7

8

9

10

11

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/^s^COzEt

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^^COzMe

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A

B

A

B

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A

A

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1

1

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1

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14

14

14

14

14

14

13e

13e

131

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13f

13in

13n

97/3^

95/5''

81/19''

82/18-''

100/0

75/25

85/15

54'

42'

35'

20'

88'

78

70

" Método A: ArBr (1 eq.), alqueno (1.5 eq.), CyzNMe (1.5 eq.), TBAB (1 eq.), 2b (% molar Pd), DMA/H2O (4/1), 120 "C. Método B: ArBr (1 eq.), alqueno (1.5 eq.), CyzNMe (1,5 eq.), 2b (% molar Pd), DMA, 120 "C '' Determinado por ' H R M N . " Rendimiento aislado de la mezcla de diastereoisómeros tras cromatografía en colunma. '' Se obtuvo además un 4% de 14. ^ Rendimiento aislado del diastereoisómero E/SQ obtuvo además un 5% de 14 y un 6% de 15. ^ Se obtuvo además un 1% de 14.'' Se obtuvo además un 2% de 14 y un 4% de 15.' Se obtuvo además un 2% de 14 y un 10% de 15. ^ Se obtuvo además un 2 % de 14 y un 2% de 15.




Ph

Ac"

Ph COzEt

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MeO'

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' ^ COaEt

MeO

13a 13c 13e

/^Y^^°2Me Me Me

C02Me ci

^ ^ C O . ^ 0 0 .

13f 13k

Me

131

Ph

Cl

CONH2

13m 13n

Figura 39

De lo expuesto en este apartado, se puede concluir que usando el paladaciclo 2b se han acoplado por primera vez en agua yodoarenos con distintos alquenos disustituidos de manera estereoselectiva, con relaciones de diastereoisómeros de moderadas a muy buenas dependiendo de los sustratos. Los bromoarenos se han acoplado con dichos alquenos en una mezcla DMA/H2O (4/1), siendo el Pd(0Ac)2 inactivo bajo estas condiciones de reacción.

3.3. Diarilación de alquenos monosustítuídos

Para estudiar la diarilación de alquenos monosustituidos usando 2b como catalizador se eligió la reacción de dos equivalentes de yodobenceno con acrilato de /ere-butilo. En primer lugar se optimizaron la base y el catalizador (Esquema 68 y Tabla 22). Para que se produjera eficientemente la diarilación hubo que aumentar la cantidad de catalizador 100 veces con respecto a la que se usaba en la monoarilación y los tiempos de reacción fueron mayores. En cuanto a las bases, al igual que con los yoduros, las que mejor funcionaron fueron CyaNH y sobre todo CyaNMe. Con el resto de aminas probadas la reacción no funcionó (Tabla 22, entradas 1-4). La reacción con Cy2NMe como base se puede llevar a cabo en 10 min con calefacción por microondas, pero el rendimiento es mucho menor (Tabla 22, entrada 5). El Pd(0Ac)2, con el que se obtienen resultados similares a los obtenidos con 2b en la monoarilación con yodoarenos no resulta un catalizador eficiente para la diarilación (Tabla 22, entradas 6 y 7).



Capítulo 11: Reacción de Mizoroki-Heck 119

Catalizador Ph, pOaBu 2 Phl + í í ^ cOzBu ' ^

Base, H2O PH 120°C

Esquema 68

Tabla 22. Reacción de Mizoroki-Heck. Estudio de las condiciones para la diarilación con yodoarenos."

Entrada

1

2

3

4

5

6

7

Catalizador

(% molar Pd)

2b (1)

2b (1)

2b (1)

2b (1)

2b (1)

Pd(0Ac)2 (1) Pd(0Ac)2 (1)

Base

/-Pr2NH

EtjN

CyaNH

CyaNMe

CyzNMe

CyzNMe

CyzNMe

t

14 h

14 h

14 h

13 h

10 min

14 h

10 min

Rto {%f -

-

58

65 (66)

3V

13 C

" Condiciones de reacción: Phl (1 eq.), acrilato de íerc-butilo (0.5 eq.), base, catalizador, H2O, 120 "C. * Determinado por CLG respecto a PW, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado. " Calefacción por microondas.

Después de optimizar las condiciones para la diarilación con yoduros de arilo se procedió a optimizar las condiciones de esta reacción con bromoarenos como sustratos, usando para ello el acoplamiento de dos equivalentes de p-bromoclorobenceno con acrilato de íerc-butilo (Esquema 69 y Tabla 23). Como base se utilizó siempre CyaNMe, que es la que mejor funcionó en las diarilaciones con yodoarenos. En este caso, en la mezcla de disolventes DMA/H2O (4/1), que tan bien había funcionado en la monoarilación con bromoarenos, la reacción no funcionó o lo hizo con sólo un 14% de rendimiento cuando se usó TBAB como aditivo, a pesar de aumentar la cantidad de paladio hasta 1% molar (Tabla 23, entradas 1 y 2). Cambiando el disolvente por DMA en condiciones anhidras la reacción funcionó con muy buen rendimiento (Tabla 23, entrada 3). El Pd(0Ac)2, tal y como había sucedido con los yoduros, demostró no ser capaz de catalizar estas reacciones bajo las mismas condiciones que el paladaciclo 2b.

2 ArBr + •í^^COzBu'

Ar = P-CIC6H4

Catalizador Ar, COzBu'

Cy2NMe, Aditivo Ar Disolvente 120 °C

Esquema 69




Tabla 23. Reacción de Mizoroki-Heck. Estudio de las condiciones para la diarilación con bromoarenos"

Catalizador Entrada (% molar Pd) Aditivo Disolvente t(h) Rto. (%/

1

2

3 4

2b (1)

2b (1)

2b (1)

Pd(0Ac)2(l)

-TBAB

--

DMA/H2O (4/1) DMA/H2O (4/1)

DMA

DMA

14 14

14

14

-14

93 (83)

-" Condiciones de reacción: ArBr (1 eq.), acrilato de tere-butilo (0.5 eq.), CyaNMe (1.5 eq.), catalizador, aditivo, disolvente, 120 °C. * Determinado por CLG respecto a ArBr, usando decano como patrón interno. Entre paréntesis rendimiento aislado.

De estos estudios de optimización se puede concluir que las mejores condiciones para las diarilaciones catalizadas por 2b son Cy2NMe como base y H2O o DMA a 120 °C como disolventes para reacciones con yodo- o bromoarenos respectivamente. Usando estas condiciones se diarilaron diferentes alquenos monosustituidos tanto con yodo- como con bromoarenos (Esquema 70, Tabla 24 y Figura 40).

El acrilato de tere-butilo se diariló con buenos rendimientos con yodoarenos tanto activados como desactivados (Tabla 24, entradas 1, 2, 4 y 5). Para el acoplamiento con p-cloroyodobenceno se usó /-Pr2NH como base, ya que si bien los tiempos de reacción fueron más largos no se obtenía el como subproducto el bifenilo correspondiente al homoacoplamiento del yodoareno. Cuando se usaron yoduros activados, se pudo reducir la cantidad de paladio 10 veces. Las reacciones que se probaron con Pd(0Ac)2 como catalizador no funcionaron o lo hicieron con rendimientos bajos (Tabla 24, entradas 3 y 6).

Además de acrilato de fórc-butilo, se diarilaron otros alquenos con yodobenceno también con buenos rendimientos. Destaca la diarilación de acrilonitrilo (Tabla 24, entrada 8). Este es el único ejemplo encontrado en el que la diarilación se puede llevar a cabo con una menor cantidad de paladio que la monoarilación. Cuando se diariló la 3-buten-2-ona, además del producto esperado se obtuvo una gran cantidad del producto diarilado en el que se había reducido el doble enlace (Tabla 24, entrada 9). Este tipo de subproducto es habitual en la diarilación de estas vinil vetonas y ha sido obtenido también por otros grupos.''*''

Catalizador Ar, 2 ArX + -íí^^z ^

CyaNMe, Ar Disolvente 120 "C 16

Esquema 70

147 Cacchi, S.; Palmieri, G. Synlett 1984, 575.




Tabla 24. Reacción de Mizoroki-Heck. Diarilación de dobles enlaces terminales.

Entrada ArX

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

a' . ^ '

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c,i>^^ a '

z C02BU'

C02BU'

C02BU'

C02BU'

C02BU'

C02BU'

C0NMe2

CN

COMe

CO2BU'

CO2BU'

CONMej

COMe

Catalizador

(% molar Pd)

2b (1)

2b (0.1)

Pd(OAc)2(0.1)

2b (0.1)

2b (1)

Pd(0Ac)2 (1)

2b (1)

2b (0.1)

2b (0.5)

2b (1)

2b (1)

2b (1)

2b (1)

Disolvente

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

DMA

DMA

DMA

DMA

t(h)

13

14

23

22

14

14

14

23

8

14

14

14

38

n°

16a

16b

16b

16c

16d

16d

16e

16f

16g

16c

16a

16h

16g

Rto. (%)*

91

92

-

89'

75

34

77

86

41''

83

67

94

42'

" Condiciones de reacción; ArX (1 eq.), alqueno (0.5 eq.), Cy2NMe (1.5 eq.), catalizador, disolvente, 120 °C. * Rendimiento aislado tras cromatografía en columna. ' Se uso ¡-Pr2NH como base.'' Se obtuvo además un 53% de 4,4-difenilbutan-2-ona." Se obtuvo un 9% de 4,4-difeniIbutan-2-ona,




MeO.

OMe

COaBu'

16a

COjBu'

16d

COjBu'

16b

^ CONMea

16e

COzBu'

16f

16g

CONMez

16h

Figura 40

También se diarilaron distintos alquenos con bromuros de arilo (Tabla 24, entradas 10-13). Cuando los bromoarenos estuvieron activados los rendimientos fueron buenos, mientras que con bromobenceno los rendimientos fueron inferiores. En el caso de la 3-buten-2-ona, sólo se obtuvo un 9% del citado subproducto (Tabla 24, entrada 13).

Podemos concluir que con el paladaciclo 2b se han diarilado diferentes alquenos monosustituidos tanto con yodo- como con bromoarenos, siendo ésta la primera vez que estos acoplamientos se llevan a cabo en agua. A lo largo de este apartado se ha podido comprobar cómo el paladaciclo 2b resulta ser mucho más activo que el Pd(0Ac)2 para este tipo de acoplamientos.

3.4. Arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína

A la vista de los trabajos publicados por Cacchi y col.,'^^''^^ de los que se ha hablado en los Antecedentes Bibliográficos, se pensó que sería interesante estudiar estas reacciones con el paladaciclo 2b en medio acuoso, para ver si con este sistema se puede mejorar la reactividad o la quimioselectividad. En primer lugar se

' * Battistuzzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G. Org. Lett. 2003, 5, 111. '^' Battistuzzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Roberta, B. Synlett 2003, 1133.




estudiaron las condiciones de reacción más apropiadas para la síntesis de cinamaldehídos (Esquema 71 y Tabla 25).

En primer lugar se partió de p-cloroyodobenceno, usando la mezcla K2CO3/TBAA como base en DMA a 90 "C con un 0.5% molar de 2b, siendo éstas condiciones parecidas a las usadas por Cacchi. De esta manera se consiguió una conversión elevada y una quimioselectividad excelente (Tabla 25, entrada 1). La adición de agua aumentó la velocidad de reacción, pero la quimioselectividad fue menor (Tabla 25, entrada 2). La sustitución del acetato de tetrabutilamonio por el correspondiente hidróxido permitió aumentar la selectividad de la reacción, pero ésta fue más lenta. (Tabla 25, entrada 3). Al cambiar el /7-cloroyodobenceno por p-yodoanisol la reacción no funcionó en DMA/HjO aunque se aumentara la temperatura hasta 120 °C (Tabla 25, entrada 4). Cacchi ya había observado los efectos positivos en esta reacción de la adición de KCl. Con este aditivo el acoplamiento con p-yodoanisol se completó en tan sólo 3 h, pero con baja selectividad (Tabla 25, entrada 5). Volviendo a DMA como disolvente se consiguió aumentar la selectividad y obtener el correspondiente cinalmaldehído tras hidrólisis con un buen rendimiento (Tabla 25, entrada 6). Al usar estas condiciones con p-cloroyodobenceno se pudo reducir la cantidad de catalizador, pero el tiempo de reacción fue muy elevado (Tabla 25, entrada 7). Usando un 1% molar de paladio las reacciones se completaron en sólo 2 horas con elevadas selectividades. La reducción de la cantidad de la sal de amonio produjo un descenso en la selectividad de la reacción (Tabla 25, entradas 8 y 9).

Usando las mejores condiciones encontradas para estos acoplamientos (K2CO3/TBAA/KCI, DMA, 120 °C y 0.5% molar 2b) se prepararon diferentes cinamaldehídos con buenos rendimientos partiendo de yodo y bromoarenos activados, desactivados e impedidos estéricamente (Esquema 72 y Tabla 26). También se usaron como sustratos cloroarenos activados, pero se necesitaron mayores tiempos de reacción y los rendimientos no siempre fueron buenos (Tabla 26, entradas 9 y 10). En todos los caso se detectaron pequeñas cantidades de los correspondientes productos 18, comprendidas entre un 5 y un 15%. De los cinamaldehídos preparados cabe destacar el 4-dimetilaminocinamaldehído (19g), que es una unidad importante en materiales ópticos no lineales y el 3-benciloxicinamaldehído (19h), que es un potente inhibidor de ciclinas dependientes de quinasas, especialmente la ciclina D1-CDK4.' ®

Además de haloarenos se acopló en las mismas condiciones el ¡3-bromoestíreno con el dietilacetal de la acroleína. Después de hidrólisis acida se consiguió el correspondiente dieno 19k con un 59%o de rendimiento (Esquema 73).

' ^ Battistuzzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G. Org. Lett. 2003, 5, 111. '® Jeong, H. W.; Kim, M. R.; Son, K. H.; Han, M. Y,, Ha, J. H.; Gamier, M.; Meijer, L.; Kwon, B. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, /O, 1819.



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ArX +

X=l, Br, Cl OEt

/j2b,K2C03/TBAA/KCI DMA, 120 °C Ar-

OEt •• *

//•jHCI

Esquema 72

19

Tabla 26. Preparación de cinamaldehídos."

Entrada ArX t(h) Producto "RtoTW^

9

10

11

12

Cl-

MeO

\ //

\ //

19a

19c

4

5

'^'-\J~^' MeO—4 ff~^^

Br

3

3

19d

19b

19e

19f

19c

19g

19h

19i

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-CHO

Ac-

MeO-

-CHO

-CHO CHO

-CHO

-CHO

IVIe,N--CHO

OHC-

-CHO

-CHO

-CHO

82

79

82

59

75

80

81

71

73

67

IV

3r



126 Discusión de resultados

P h - ^ B r

/ j 2b (0.5% molar) K2CO3/TBAA/KCI

OEt DMA, 120 °C, 2 h

19k (59%)

Esquema 73

Esta reacción también se llevó a cabo con el />-diyodobenceno. En este caso reaccionaron los dos yoduros, dando lugar al producto 191 con un rendimiento del 74% (Esquema 74). Desafortunadamente, con el o-diyodobenceno la reacción no funcionó.

/ ; 2b (0.5% molar) K2CO3/TBAA/KCI

OEt DMA, 120 °C, 2 h

OEt 191 (74%)

Esquema 74

Cacchi y col., para realizar estos acoplamientos hablan usado un 3% molar de Pd(0Ac)2 y 3 eq. del dietilacetal de la acroleína. Usando el catalizador 2b las reacciones se pueden llevar a cabo incluso con cloroarenos usando un 1% molar de paladio y 1.5 eq. del acetal de la acroleina.

Después de preparar los cinamaldehídos se procedió a optimizar las condiciones para obtener mayoritariamente los 3-arilpropanoatos (Esquema 75 y Tabla 27). En primer lugar se estudió la reacción en DMA usando como base Cy2NMe, que tan bien había funcionado hasta ahora. Con estas condiciones la reacción se completó a 120 °C, pero no funcionó a 90 °C (Tabla 27, entradas 1 y 2). La adición de agua tuvo un efecto beneficioso para este acoplamiento, ya que la reacción se completó a 90 "C en tan solo 4 h La presencia de DMA es necesaria, porque la reacción en agua no funciona (Tabla 27, entradas 3 y 4). Con la tributilamina, que fue la base utilizada por Cacchi, se obtuvieron conversiones algo menores (Tabla 27, entrada 5). Con el sistema K2CO3/TBAB la reacción también tuvo lugar, pero se necesitó una mayor cantidad de catalizador (Tabla 27, entradas 6 y 7). Este resultado es muy interesante, ya que muestra cómo cambiando el contraión de la sal de amonio se puede cambiar completamente la selectividad de la reacción (comparar Tabla 25, entrada 2 con Tabla 27, entrada 6).

En las reacciones con bromoarenos, hubo que aumentar la temperatura para que los acoplamientos tuvieran lugar. En presencia de TBAB como aditivo se alcanzaron mayores conversiones (Tabla 27, entradas 8-10). En ninguno de los caso se detectó nada del correspondiente producto 17. De los resultados expuestos en la Tabla 27 puede concluirse que los 3-arilpropanoatos de etilo se pueden preparar con menores cantidades de paladio que los cinamaldehídos.



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Una vez fijadas las condiciones de reacción tanto para yodo- como para bromoarenos se prepararon diferentes 3-arilpropanoatos de etilo usando el paladaciclo 2b como catalizador (Esquema 76, Tabla 28 y Figura 41). En general se obtuvieron buenos rendimientos usando cantidades de paladio inferiores a las descritas en la bibliografía. En el caso de yodoarenos activados como la p-yodoacetofenona se pudo reducir la cantidad de paladio hasta 1.2x10" % molar, pero el rendimiento sólo fue moderado (Tabla 28, entrada 6). Algunas de estas reacciones se pudieron llevar a cabo en tan solo 10 min con calefacción por microondas (Tabla 28, entradas 5 y 10). Aunque, como se ha comentado anteriormente, estas reacciones funcionan con menores cantidades de paladio que las de preparación de cinamaldehídos, con estas condiciones los acoplamientos con cloroarenos no se producen.

Arl

ArBr

OEt

OEt

OEt

OEt

2b

CyzNMe, 90 °C DMA/H20(4/1)

2b

Ar .O

OEt

18 Cy2NMe,TBAB,120°C

DMA/H20(4/1)

Esquema 76

Además de los 3-arilpropanoatos de etilo preparados, el o- y el p-diyodobenceno se acoplaron con el dietilacetal de la acroleína para obtener los correspondientes bencenos disustituidos (Esquema 77).

OEt

OEt

2b (0.05% molar) • • - ' • • ' • • . .— >

CyaNMe, 90 "C DMA/H20(4/1)

Esquema 77

/5í;v.^-^^^^.^C02Et

^^^^•^--"^COsEt

o- 22 h, 181 (60%) p- 8 h, 18m (73%)

Por tanto, los 3-arilpropanoatos de etilo se han preparado por primera vez en medio acuoso partiendo del dietilacetal de la acroleína con buenos rendimientos. Para estos acoplamientos, se han usado menores cantidades de paladio y de acetal de la acroleína que las que aparecían en la bibliografía para estos acoplamientos en DMF con Pd(0Ac)2 como catalizador. Además estas reacciones tienen lugar en pocos minutos si las reacciones se calientan con microondas.




Tabla 28. Preparación de 3-arilpropanoatos de etilo.

Entrada ArX

1

2

3

4

5

6

7

'-O 0~' q-'

MeO—<( \

UeO--(\ ^

0 r==\

0 / = \

Br

—1

—1

-1

-Br

2b (% molar Pd)

0.1

0.1

0.1

0.1

0.1

1.2x10"

0.1

a

t

4h

4 h

6h

8h

lOmin

23 h

3h

n"

18a

18b

18c

18d

18d

18e

18e

Rto. (%f

79

79

87

69

7r

49

76

10

MeO'

5 h ISf

5h 18g

11

12

13

14

MeO'"^-^ '^ '^^

Lf- ^ CHO

O H C ^ V-Br

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1

0.1

0.1

0.1

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53

lOmin 18g 76 '

83

3h

2h

3h

18i

18j

ISk

81

86

86

"Condiciones de reacción: ArX (1 eq.), dietilacetal de acroleína (1.5 eq.), CyaNMe (1.5 eq.), TBAB (1 eq., sólo con ArBr), 2b y DMA/H2O (4/1). '' Rendimiento aislado tras cromatografía en columna. "^ Calefacción por microondas.




MeO

18g

COzEt \ //

18b

COaEt

Ac- W // COzEt ^-^ ^COzEt

ISe

COJEX /=\

V^-v, OHC COaEt COzEt

CHO

18h 18¡

O2N 2 ' ^ ^ //

18j

NC-COzEt W //

18k

COzEt

Figura 41



Parte Experimental



Parte Experimental 133

1. GENERAL

La reacción de preparación del tetracloropaladato de litio (LiaPdCU) se realizó en atmósfera inerte de nitrógeno, y el material de vidrio se secó y evacuó antes de su utilización. Las reacciones catalizadas por paladio se realizaron en atmósfera de aire con el material de vidrio seco.

A no ser que se indique lo contrario, los diferentes disolventes y reactivos utilizados se adquirieron del mejor grado comercial y no se purificaron previamente a su utilización.

1.1. Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron con un microscopio de platina calefactora Reichert Thermovar y no han sido corregidos.

Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro Nicolet Impact 400D de transformada de Fourier (FT). Para los productos líquidos, las muestras se prepararon en forma de película capilar sobre cristales de cloruro de sodio (NaCl). Para los productos sólidos, se prepararon las correspondientes pastillas de bromuro de potasio (KBr), en una proporción de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr.

Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron con un espectrofotómetro Shimadzu GC/HS QP-5000, usando impacto electrónico (El) a 70 eV como fuente de ionización. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases (equipado con una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0.22 mm de diámetro interno y 0.33 mm de diámetro extemo), siendo la fase estacionaria OV-tOl, con un espesor de 0.2 jiim, y la fase móvil helio. Entre paréntesis se da el valor de intensidad relativa de cada fragmentación frente al pico base.

Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron en el Servicio de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante, con un espectrofotómetro Bruker AC-300 de 300 MHz, usando como disolventes deuterados cloroformo deuterado (CDCI3) con tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, acetona deuterada (acetona-de), dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-dg) o dimetilformamida deuterada (DMF-d?). Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono ('^C-RMN), se realizaron en el citado espectrómetro Bruker AC-300 a 75 MHz. Los desplazamientos químicos (5) se dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS, a la acetona-da, al DMSO-dg o a la DMF-dy. Algunas asignaciones se hicieron en base a experimentos DEPT, HMBC y HSQC.

Las pesadas del catalizador se realizaron en una microbalanza electrónica (marca Sartorius, modelo XMIOOOP) con precisión de l|ag.



134 Parte Experimental

Los espectros de masas de alta resolución se realizaron en el Servicio de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Finnigan MAT 95S.

Para las reacciones calentadas por microondas se usó un homo CEM Discover Synthesis Unit, equipado con un sensor de presión y un sensor de temperatura. La temperatura de reacción se indica en cada caso, y se alcanzó usando una potencia de irradiación de 120 W. Las reacciones se llevaron a cabo con agitación magnética en tubos de presión de 10 mL sellados con un septum y refrigerados con una corriente exterior de aire comprimido.

1.2. Cromatografía

Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas prefabricadas Merck silica gel 60 F254, de 20x20 cm de área y 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de poliéster o aluminio, con indicador fluorescente sensible a la longitud de onda A, = 254 nm. Los valores de Rf se dan bajo estas condiciones.

La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio, usando como fase estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0.040-0.063 mm. Dicha fase estacionaria se introdujo en la columna en forma de papilla, preparada con hexano, y se eluyó con mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente.

Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP-5890, conectado a un registrador-integrador HP-3390A. Las condiciones cromatográfícas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2 mL/min), 12 psi de presión en el inyector, 270 °C de temperatura de los bloques de inyección y detección, 0.5 \x\ de volumen de muestra y una velocidad de registro de 5 mm/min. El programa de temperatura seleccionado fue: 80 °C de temperatura inicial, 3 min de tiempo inicial, velocidad de calentamiento 15°C/min y 270 "C de temperatura final. La columna utilizada fue de tipo WCOT HP-1 de vidrio de sílice, de 12 m de longitud, 0.22 mm de diámetro interno y 0.33 mm de diámetro extemo, siendo la fase estacionaria OV-101, con un espesor de 0.2 |j.m.



Parte Experimental 13 5

2. PARTE EXPERIMENTAL DEL CAPITULO I

2.1. Síntesis de los paladaciclos 2a y 2b.

2.1.1. Preparación de las oximas lay W^^

Una disolución de clorohidrato de hidroxilamina (3.06 g, 44 mmol) y acetato de sodio (3.61 g, 44 mmol) en agua (50 mL) se calentó a 60 "C durante 1 h. Transcurrido este tiempo se añadió una disolución de la correspondiente cetona (22 mmol) en metanol (10 mL) dejándose agitar magnéticamente mientras la reacción se seguía por CCF. Cuando la reacción se completó (1-2 d) se dejó enfriar y las oximas se precipitaron evaporarando el metanol. Se aislaron mediante filtración, lavándose con agua (250 mL) y hexano (40 mL) y se purificaron por recristalización.

Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los productos la y Ib se dan a continuación:

Oxima de la 4,4'-dihidroxibenzofenona (la): P.f.: 264-265 °C, Rf 0.30 (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3347 (OH) y 1603 (C=N) cm-'; 8H (DMSO-dg) 6.73 (d, 2H, J = 1.3 Hz, ArH), 6.81 (d, 2H, y = 7.3 Hz, ArH), 7.13 (d, 2H, 7 = 8.6 Hz, ArH), 7.21 (d, 2H, J= 8.6 Hz, ArH), 9.65 (s, 2H, 2xOH) y 10.82 (s, IH, OH); 6c (DMSO-ds) 114.7, 115.1 (ArCH), 124.2,

128.4 (ArC), 128.8, 130.8 (ArCH), 155.0 (C=N), 157.4, y 158.1 (C-O); m/z (%) 229 (Át, 18), 121 (100), 109 (64), 93 (20) y 65 (21).

Oxima de la 4-hidroxiacetofenona (Ib): P.f.: 139-141 "C; Rf 0.44 H0.|^ (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3330 (OH) y 1642 (C=N) cm"'; 5H

(DMSO-dfi) 2.09 (s, 3H, CHj), 6.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, ArH), 9.60 (s, IH, OH) y 10.84 (s, IH,

-OH OH); 5c (DMSO-dg) 11.5 (CHj), 115.2, 127.0 (ArCH), 128.0 (ArC), 152.7 (C=N) y 158.1 (C-O); m/z (%) 151 (ikf", 100), 134

(25), 119 (31), 94 (52) y 65 (66).

2.1.2. Preparación de la disolución de tetracloropaladato de litio (LÍ2PdCl4)

Se preparó una disolución 0.5 M de tetracloropaladato de litio a partir de cloruro de paladio(II) (887 mg, 5 mmol,) y cloruro de litio (424 mg, 10 mmol) en

' Hutchins, R. O.; Adams, J.; Rutledege, M. C. J. Org. Chem. 1995, 60, 7396.



13 6 Parte Experimental

metanol bajo atmósfera de argón, dejándose agitar hasta que se obtuvo una disolución homogénea (3-24 h). Esta disolución se utilizó posteriormente para preparar los diferentes paladaciclos.

2.1.3. Preparación de los paladaciclos 2ay 2b^

Una disolución de la oxima 1 (2.5 mmol), acetato de sodio (205 mg, 2.5 mmol) y tetracloropaladato de litio (2.5 mmol, 5 mL de la disolución 0.5 M) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. A continuación se añadió agua para obtener un precipitado, que posteriormente se filtró, se lavó con agua (40 mL) y hexano (20 mL) y se secó a presión reducida (15 Torr).

Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los productos 2a y 2b se dan a continuación:

Paladaciclo de la 4,4'-dihidroxibenzofenona (2a): P.f.: >250 °C; v (KBr) CeH4(p-0H) 3405 (OH) y 1612 (C=N) cm''; 5H (DMF-dy) 6.48 (dd, 2H,

i _ y - 7.9 y 2.7 Hz, ArH), 6.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.02 ^ (d, 4H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.26 (señal ancha, 2H, ArH), 7.41

(d, 4H, J = 8.5 Hz, ArH) y 9.40-10.50 (señal ancha, 6H, 6xOH); 8c (DME-d?) 111.5, 115.8, 121.0, 123.7, 129.4,

131.5, 134.3, 152.9, 157.5, 160.0 y 167.8; Análisis calculado para C26H2oCl2N206Pd2; C 42.19, H 2.72, N 3.78; Encontrado: C 41.62, H 2.71, N 3.69.

Paladaciclo de la 4-hidroxiacetofenona (2b): P.f.: >250 °C; v (KBr) 3425 (OH) y 1622 (C=N) cm"'; 8H (DMF-dy) 2.24 (s, 6H, 2XCH3),

\-0H 6.50 (dd, 2H, J = 7.9 y 2.4 Hz, ArH), 7.07 (d, 2H, 7 = 8.5 Hz, ^Q^ -..^Pá^ ArH), 7.20 (señal ancha, 2H, ArH), 9.71 (señal ancha, 2H,

C\^'^ 2xOH) y 9.96 (señal ancha, 2H, 2xOH); 8c (DMF-dg) U-l (CH3), 111.3, 123.4, 127.2, 134.2, 152.7, 157.4 y 167.3; Análisis calculado para CifiHieCUNzOíPdz: C 32.90, H 2.76, N 4.80; Encontrado: C 31.82, H 2.72, N 4.79.

2.1.4. Preparación de las oximas deuteradas 3a y 2b'

A una disolución del paladaciclo (0.125 mmol) en THF (2.5 mL) y metanol (1.25 mL) a O "C se añadió cianoborodeuteruro de sodio (NaCNBDs) (17 mg, 0.25 mmol) poco a poco, dejándose agitar la muestra durante 1 h permitiendo que la temperatura subiese de O "C a temperatura ambiente. El precipitado negro de paladio

'^'' Onoue, H.; Minani, K.; Nakagawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3480., ™ Baldwin, J. E.; Jones, R. H.; Nájera, C ; Yus, M. Tetrahedron 1985, 4¡, 699.




metal obtenido en la reducción se eliminó por filtración con sílice, se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr) y el residuo se hidrolizó con agua y se extrajo con AcOEt (3x20mL). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro (Na2S04) y se evaporó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose la oxima deuterada.

Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los productos 3a y 3b se dan a continuación:

Oxima deuterada de la 4,4'-dihidroxibenzofenona (3a): P.f.: 263-265 "C; /?f 0.30 (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3347 (OH) y 1603 (C=N) cm"'; 5H (DMSO-ds) 6.71-6.73 (m, 2H, ArH), 6.79 (d, 2B.,J= 8.5 Hz, ArH), 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz, ArH), 7.19 (d„ IH, J = 9.7 Hz, ArH), 9,66 (s, 2H, 2xOH) y 10.82 (s, IH, OH); 5c (DMSO-da) 114.7, 114.9, 115.0, 124.2,

128.3, 128.4, 128.8, 130.7, 154.9, 157.4 y 158.1; m/z (%) 230 (W, 19), 122 (61), 121 (100), 110 (39), 109 (65), 94 (11), 93 (20) y 65 (21).

Oxima deuterada de la 4-hidroxiacetofenona (3b): P.f.: 140-141 "C; i?f 0.44 H0.|^ ^ (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3330 (OH) y 1642 (C=N) cm"'; 5H

(DMSO-dfi) 2.08 (s, 3H, CH3), 6.74-6.76 (m, 2H, ArH), 7.46 (d, IH, J = 8.5 Hz, ArH), 9.63 (s, IH, OH) y 10.85 (s, IH, OH); 8c

-OH (DMSO-dfi) 11.5 (CH3), 115.0, 115.07, 115.12, 126.9, 127.9, 152.6 y 158.0; m/z (%) 152 {M", 100), 151 {Af- 1, 83), 136 (40),

135 (62), 134 (32), 121 (73), 120 (88), 119 (34), 95 (47), 94 (70), 93 (32), 92 (16), 91 (15), 67 (16), 66 (55), 65 (58), 64 (23) y 63 (21).

2.2. Reacción de Suzuki-Mlyaura

2.2.L Métodos generales para la reacción de Suzuki de halaros arüicos y heteroarilicos con ácidos arenoborónicos

Método A: Una mezcla de haluro de arilo (2 mmol), ácido arenoborónico (3 mmol), K2CO3 (553 mg, 4 mmol), TBAB (de 1 a 2 mmol, sólo con cloruros de arilo), catalizador (ver Tablas 2-8) y agua (7 mL) se agitó a reflujo. La reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se hubiera completado o parado, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se extrajo con AcOEt (3x15 mL). La reunión de las fases orgánicas se secó sobre Na2S04 y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por recristalización o por cromatografía en columna.



J38 Parte Experimental

Método B: Una disolución de haluro de arilo (2 mmol), ácido arenoborónico (3 mmol), KOH (224 mg, 4 mmol), TBAB (de 1 a 2 mmol, sólo con cloruros de arilo), y catalizador (ver Tablas 2-7) en 8 mL de metanol/agua (3/1) se agitó a temperatura ambiente, midiéndose su progreso por CLG, Normalmente, el producto de reacción era insoluble en esta mezcla de disolventes. En estos casos, cuando la reacción se completó o se paró, la suspensión formada se filtró y el sólido obtenido se lavó con metanol/agua (3/1) y se purificó por recristalización. Cuando tanto el haluro de arilo como el biarilo eran solubles en la mezcla de disolventes, después de que la reacción se hubiera parado, la disolución se vertió sobre 20 mL de agua y se extrajo con AcOEt (3x15 mL). La reunión de las fases orgánicas se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr), purificándose el residuo resultante por cromatografía en columna.

Síntesis de ácidos bifenilacéticos: Una disolución de ácido 4-bromofenilacético (2 mmol,), ácido bencenoborónico (366 mg, 3 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol,) y paladaciclo 2b (584 |ig, 0.001 mmol) en 7 mL agua se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (el progreso de la reacción se siguió por CLG). Después de ese tiempo la reacción se extrajo con AcOEt (20 mL) para eliminar el posible bifenilo que se hubiera formado como producto secundario. La fase acuosa se aciduló hasta pH 2 con una disolución acuosa de HCl 2M. El ácido bifenilacético, que es insoluble en agua a este pH, se pudo aislar por filtración. El sólido obtenido se disolvió en AcOEt y se volvió a filtrar para eliminar los restos de paladio, que son insolubles en este disolvente. La disolución resultante se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el ácido bifenilacético puro.

Los productos 4a-d, 4f-g, 4k, 4m-r y 4t son comercialmente asequibles y los compuestos 4h,'™ 4i,'" 4j,'°' 41,'^' 4s,'^^ 4u'^'' y 4v' * han sido previamente descritos. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos del producto 4e se dan a continuación:

5-Feml-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehítIo (4e): P.f: 82-83 "C; Ri 0.22 MeO (Hexano/AcOEt: 7/1); v (KBr) 3168 (OH), 1666 (CHO), 1268

y 1076 (C-O) cm"'; 5» (CDCI3) 3.98 (s, 3H, CH3), 7.32-7.57 (m, 7H, ArH), 9.97 (s, IH, CHO) y 11.09 (s, IH, OH); 5c (CDCI3) 56.4 (CH3), 116.9 (ArCH), 120.7 (ArC), 122.6, 126.7, 127.5, 128.9 (ArCH), 133.2, 139.7, 148.5, 151.0 (ArC) y 196.7

(CHO); m/z (%) 228 (Af, 100), 182 (15), 129 (27), 128 (28) y 77 (14); HRMS calculado para C14H12O3: 228.0786, encontrado: 228.0756.

™ Matsura, H.; Tsuchiya, T.; Imafuku, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983j 56, 3519. ' " Gala, D.; Stamford, A.; Jenkins, J.; Kugelman, M. Org. Process Res. Dev. 1997, / , 163. "" Dyer, U. C; Shapland, P. D,; Tiffin, P. D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1765. ' " Giraud, L.; Lacote, E.; Renaud, P. Helv. Chim. Acta 1997, 80, 2148. "^ Lindstroem, S.; Eriksson, M.; Grivas, S. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 805. ' ^ Schomaker, J. M.; Delia, T. J. J. Org. Chem. 2001, 66, 7125. ' ^ Maes, B. U. W.; R'kyek, O.; Kosmrlj, J.; Lemiére, G. L. F.; Esmans, E.; Rozenski, J.; Dommisse, R. A.; Haemers, A. Tetrahedron 2001, 57, 1323.




2.2.2. Método General para la reacción de Suzuki de haluros arüicos heteroarílicos con trimetilboroxina (TMB)

Una mezcla de haluro de arilo (0.5 mmol), TMB (70 /uL, 0.5 mmol,), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol,), TBAB (161 mg, 0.5 mmol, sólo con cloruros de arilo), paladaciclo 2b (0.025 mmol, 14.6 mg) y agua (4 mL) se agitó a reflujo y el progreso de la reacción se siguió por CLG. Después de que la reacción se completara o se parara se dejó enfriar y se extrajo con AcOEt (3x10 mL). La reunión de las fases orgánicas se secó sobre Na2S04, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Los productos 5a-c son comercialmente asequibles. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los compuestos 5d y 5e se dan a continuación:

2,4,5-Trimetil-3(2í/)-P¡ridazinona (5d): Aceite; Rt 0.41 (Hexano/AcOEt: \ / 1/1); V (película) 1641 (C=0) y 1596 (C=C) cm"'; 5H (CDCI3) 2.12 (s, )={ 3H, CH3C), 2.13 (s, 3H, CH3C), 3.73 (s, 3H, CH3N) y 7.50 (s, IH, ArH); V N ^C (CDCI3) 12.3 (CH3C), 16.3 (CH3C), 40.2 (CH3N), 136.1, 137.8

\ (ArC), 138.6 (ArCH) y 161.4 (C=0); m/z (%): 138 {Af, 52), 109 (16) y 67 (34); HRMS calculado para C7H10N2O: 138.0793, encontrado:

138.0813.

4-Cloro-2,5-dimetil-3(2ír)-piridazinona (5e): P.f 128 °C; R{ 0.22 \ Cl (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 1645 (C=0) y 1600 (C=C) cm"'; 5H ) = ( (CDCI3) 2.28 (s, 3H, CH3C), 3.79 (s, 3H, CH3N) y 7.59 (s, IH, ArH); 5c ^ . M ' ^ ^ (CDCI3) 17.0 (CH3C), 40.9 (CH3N), 134.4 (ArC), 137.4 (ArCH), 139.2

\ (ArC) y 157.5 (CO); m/z (%): 160 (Af+l, 10), 158 (Af, 34), 142 (19), 130 (22) y 87 (33); HRMS calculado para CeHyClNzO: 158.0247, encontrado: 158.0227.

2.2.3. Método general para la reacción de Suzuki de haluros arílicos con ácido butanoborónico

Una mezcla de haluro de arilo (2 mmol), ácido butanoborónico (611 mg, 6 mmol), K2CO3 (829 mg, 6 mmol), TBAB (644 mg, 2 mmol, sólo con cloruros de arilo), paladaciclo 2b (5.84 mg, 0.01 mmol) y 7 mL de agua se agitó a reflujo y la reacción se siguió por CLG. Después de que la reacción se parara se dejó enfriar y se extrajo con AcOEt (3x20 mL). La reunión de las fases orgánicas se secó sobre Na2S04, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida (15 Torr). Los productos resultantes de las reacciones de Suzuki y Ullmann se aislaron al purificar el crudo por cromatografía en columna.




Los productos 6a y 7a-c son comercialmente asequibles y los compuestos 6b'^^ y óc'"* han sido previamente descritos.

2.2.4. Método general para la reacción de Suzuki de cloruros bencílicos y cloruros y acetatos alílicos con ácidos arenoborónicos

Una disolución del correspondiente haluro o acetato (2 mmol), ácido arenoborónico (3 mmol), KOH (224 mg, 4 mmol), TBAB (322 mg, 1 mmol), y paladaciclo 2b (ver Tablas 12 y 13) en 8 mL de acetona/agua (3/2) se agitó a temperatura ambiente y la reacción se monitorizó por CLG. Después de que ésta se hubiera completado o parado se vertió sobre 20 mL de agua y se extrajo con AcOEt (3x20 mL). La reunión de las fases orgánicas se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna o por destilación.

Los compuestos 8a, 8c, 8d, 9c y 9d son comercialmente asequibles y los productos 8b,"" 8e,'" 8f, \ ^ 9a"'' y 9b"' han sido previamente descritos.

3. PARTE EXPERIMENTAL DEL CAPITULO U

3.1. Monoarilación de alquenos monosustituidos

3.1.1. Método general para la reacción de Heck de yodoarenos con alquenos deficitarios de electrones

Una mezcla del correspondiente yodoareno (2 mmol), el correspondiente alqueno (3 mmol), CyzNMe (642 /¿L, 3 mmol), 2b (58 ^g, 10"" mmol) y 3 mL de agua se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 °C. La reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se hubiera completado se vertió sobre 40 mL de AcOEt, que se lavaron con una disolución acuosa de HCl 2M (2x30 mL) y agua (2x30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

' " Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, Y.; Zembayashi, M.; Fujioka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.; Minato, A.; Kumada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958. "*Zou, G.; Reddy, Y. K.; Falck, J. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213. ™ Vanier, C ; Lorgé, F.; Wagner, A.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1679. ' " Ager, I. R.; Phillips, L.; Roberts, S. J, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1072, 1988, "^ Lantzsch, R. Eur. Pal Appl. 1993, 546418. ' " Bokadia, M. M.; Brown, B. R.; Cobern, D.; Roberts, A.; Somerfíeld, G. A. J. Chem. Soc. 1962, 1658. "* Bushby, R. J,; Ferber, G. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1976, 1683.




Las reacciones con mayores cantidades de paladio se llevaron a cabo a escala de 1 mmol con 2 mL de agua.

Los compuestos lOe y lOg-i son comercialmente asequibles y los productos 10a,"' lOb,'*" lOc,''' lOd"^ y lOf * han sido previamente descritos.

3.1.2. Método general para la reacción de Heck de bromoarenos con alquenos deficitarios de electrones

Una disolución del correspondiente bromoareno (1 mmol), el correspondiente alqueno (1.5 mmol), CyjNMe (321 pL, 1.5 mmol), TBAB (322 mg, 1 mmol) y 2b (ver Tabla 17) en 4 mL de DMA y 1 mL de agua se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 "C. La reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se hubiera completado se vertió sobre 40 mL de AcOEt, que se lavaron con una disolución acuosa de HCl 2M (2x30 mL) y agua (2x30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Las reacciones con 10" % molar de paladio se llevaron a cabo a escala de 2 mmol con la misma cantidad de disolvente.

3.1.3. Reacción de Heck de haloarenos con estírenos

3.1.3.1. Síntesis de los reactivos

3,5-dimetoxiestireno y 2,4-dimetoxiestireno se prepararon con rendimientos del 81 y 85% respectivamente usando una reacción de Wittig:"' en un matraz Schlenck se preparó bajo atmósfera de argón una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.68 g, 7.5 mmol) en 10 mL de THF seco. La suspensión se enfrió a -20 "C y sobre ella se añadió lentamente n-butil-litio (4.1 mL de una disolución 1.6M en hexano, 6.5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. Después de ese tiempo se adicionó el correspondiente aldehido (5 mmol) disuelto en 10 mL de THF y se dejó agitar toda la noche. A la mañana siguiente la reacción se hidrolizó con agua y se extrajo con AcOEt (3x20 mL), La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr). El

™ Huang, Z.-Z.; Ye, S.; Xia, W.; Yu, Y.-H.; Tang, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 3096. "° Gillespie, K. M.; Sanders, C. J.; O'Shaughessy, P.; Westmoreland, I.; Thickitt, C. P.; Scott, P. J. Org. Chem. 2002, 67, 3450. '*' Sato, Y.; Takeuchi, S. Synthesis 1983, 734. ' ^ Tsuge, O.; Sone, K.; Urano, S,; Matsuda, K. J. Org Chem. 1982, -^7,5171. ' " Nicolaou, K. C; Boddy, C. N. C; Li, H.; Koumbis, A. E.; Hughes, R.; Natarajan, S.; Jain, N. F.; Ramanjulu, J. M.; Brase, S.; Solomon, M. E. Chem. Eur J. 1999, 5, 2602.




crudo resultante se purificó por cromatografía en columna y se obtuvieron los correspondientes estirenos puros.

El 3,5-dimetoxiyodobenceno se preparó con un 61% de rendimiento como sigue:'^" sobre 5 g de hielo a -10 "C se añadieron 5 mL de HCl concentrado y 3,5-dimetoxianilina (1.25g, 8.15 mmol) lentamente. Sobre esa suspensión se añadió también lentamente una disolución de NaN02 (675mg, 9.78 mmol) en 3 mL de agua, procurando que la temperatura no subiera de O "C. La disolución resultante se agitó 30 min a O °C y se adicionó con un goteo rápido sobre una disolución acuosa de KI (13.75g, 83 mmol) vigorosamente agitada. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y la mañana siguiente se extrajo con Et20 (3x20 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con agua (20 mL) y una disolución acuosa saturada de Na2S03 (2x20 mL). La fase resultante se secó sobre Na2S03 y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se percoló a través de sílice usando hexano/AcOEt (95/5) como eluyente y se obtuvo el 3,5-dimetoxiyodobenceno puro.

3.1.3.2. Métodos generales para la síntesis de estilbenos con actividad biológica

Método A: Una disolución del correspondiente haloreno (1 mmol), el correspondiente estireno (1.5 mmol), CyaNMe (321 ¡A,, 1.5 mmol), TBAB (322 mg, 1 mmol) y 2b (ver Tabla 19) en 4 mL de DMA y 1 mL de agua se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 "C. La reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se hubiera completado se vertió sobre 40 mL de AcOEt, que se lavaron con una disolución acuosa de HCl 2M (2x30 mL) y agua (2x30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Las reacciones con 10'^% molar de paladio se llevaron a cabo a escala de 2 mmol con la misma cantidad de disolvente. En el caso del compuesto l l i la mezcla de reacción se vertió sobre 40 mL de agua, que se extrajo con AcOEt (2x30 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaHCOa (3x20 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Método B: Una disolución del correspondiente haloreno (2 mmol), el correspondiente estireno (3 mmol), Et3N (420 /¿L, 3 mmol), y 2b (58 /¿g, lO""* mmol) en 3 mL de DMA se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 °C. La reacción se siguió por CLG y se trabajó como en el Método A.

Método C: Una mezcla del correspondiente yodoareno (1 mmol), el correspondiente estireno (1.5 mmol), Cy2NMe (321 //L, 1.5 mmol), 2b (584 //g, 10

'^'' Deboves, H. J. C ; Montalbetti, C. A. G. N.; Jackson, R. F. W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 1876,




mmol) y 2 mL de agua se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 "C. La reacción se siguió por CLG y se trabajó como en el Método A.

Los compuestos lla,'*^ llb,'«^ lie,''' lld-g,'" llh'^' y lli>" han sido previamente descritos.

3.2. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos

Se usaron los mismos procedimientos descritos para la monoarilación de alquenos deficitarios de electrones (apartados 3.1.1. y 3.1.2. de esta Parte Experimental). En este caso la estereoquímica de los productos se determinó por experimentos NOESY de RMN.

Los compuestos 13a,'^' 13c,' * 13d,''' 13e,"« 13f,'" 13W" 13j,"^ 131"' y 13n"^ han sido previamente descritos. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los compuestos 13b, 13g, 13i, 13k y 13m se dan a continuación:

(£)-3-Fenil-3-(4-fluorofeml)propenoato de etilo (13b): Aceite; R{ 0.40 (Hexano/AcOEt; 9/1); v (película) 1723 (C=0), 1600 {C=C), un, 1161 (C-0) y 1265 (ArC-F) cm"'; 5H (CDCI3) 1.11 (t, 3H, J - 7.1 Hz, CH2C//3), 4.05 (c, 2H, / = 7.1 Hz, C//2CH3), 6.31 (s, IH, C//C02Et), 7.00-7.04 (m, 2H, ArH), y 7.17-7.37 (m, 7H, ArH); Se (CDCI3) 14.0 (CH3), 60.2 (CH2), 115.5 (d, VcF = 22.0 Hz), 117.3 (CHCOaEt), 128.0,

128.3, 129.1 (ArCH), 130.2 (d, VCF = 8.9 Hz), 137.0 (d, %v = 3.3 Hz), 138.8 (ArC), 155.4 (C=CHC02Et), 163.5 (d, 'JCF = 250.3 Hz) y 166.0 (CO2); m/z (%) 270 {M", 52), 242 (16), 241 (iVf-29, 17), 179 (A/-45, 100), 198 (84), 197 (64), 196 (96), 183 (39), 177 (24), 176 (35), 170 (14), 123 (26), 105 (27), 98 (25), 77 (20) y 51 (23); HRMS calculado para Ci7H,5F02: 270.1056, encontrado: 270.1066.

'*' Dubois, J. -E.; Ruasse, M. -F. J. Org. Chem. 1973,38,493. ' * Katritzky, A. R.; Tymoshenko, D. O.; Belyakov, S. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3332. '^' Novelli, A.; Bonafede, J. D.; de Barrio, M. C. G. Tetrahedron Lett. 1968, 613. "''•' Kim, S.; KG, H.; Park, J. E.; Jung, S.; Lee, S. K.; Chun, Y.-J. J. Med. Chem. 2002, 45,160. ' * Yasuda, M.; Isami, T.; Kubo, J. -I.; Mizutani, M.; Yamashita, T.; Shima, K. J. Org. Chem. 1992, 57, 1351. ''' Caló, v.; Vacci, A.; Monopoli, A.; Lopez, L.; di Cosmo, A. Tetrahedron 2001, 57,6071. '*' Lampe, W. J.; Chou, Y.-L.; Hanna, R. G.; Di Meo, S. V.; Erhardt, P, W.; Hagedorn III, A, A.; Ingebretsen, W. R.; Cantor, E. J. Med. Chem. 1993, 36, 1041. "° Farina, V.; Krishnan, B.; Marshall, D. R.; Roth, G. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 5434. ' " Miguel de! Corral, 3. M.; Gordaliza, M.; Castro, M. A.; Salinero, M. A.; Dorado, J. M.; San Feliciano, A. Synthesis 2000, 154. "^ Wiley, R. H.; van der Plas, H. C J. Chem. Eng. Data 1965,10,11. "^ Nanni, D.; Pareschi, P.; RizzoU, C ; Sgarabotto, P.; Tundo, A. Tetrahedron, 1995, 51, 9045. "" Budhram, R. S.; Palaniswamy, V. A.; Eisenbraun, E. J. J. Org. Chem. 1986, 51, 1402. " ^ MasUorens, J.; Moreno-Mañas, M.; Pla-Quintana, A.; Pleixats, R.; Roglans, A. Synthesis 2002, 1903.




(^-3-Fenil-3-(4-nuorofeml)propenamida (13g): P.f.: 114-116 "C; i?f 0.13 (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3322, 3176 (NH2) y 1651 (C=0) cm"'; 5H (CDCI3) 5.08 (s ancho, IH, NH2), 5.55 (s ancho, IH, NH2), 6.33 (s, IH, CÍ/CONH2), 6.98-7.03 (m, 2H, ArH), 7.21-7.29 (m, 4H, ArH) y 7.42-7.46 (m, 3H, ArH); 5c (CDCI3) 115.5 (d, VcF = 22.0 Hz), 121.6 (CHCONH2), 129.0, 129.1, 129.3 (ArCH), 129.9 (d, VCF = 8.8 Hz), 136.7 (d, VCF

= 3.3 Hz), 138.0 (ArC), 150.0 (C=CHC0NH2), 163.4 (d, 'JCF = 250.3 Hz) y 168.4 (CONH2); m/z (%) 241 (W, 51), 240 (Af-1, 100), 225 (17), 197 (27), 196 (63), 176 (22), 146 (13), 123 (11), 120 (10), 105 (13), 98 (20), 97 (12), 85 (13), 77 (14), 75 (16) y 51 (27).

(£)-3-(4-Fluorofenil)-3-fenilpropenonitrilo (13i): Aceite; Rt 0.32 (Hexano/AcOEt: 9/1); v (película) 2216 (CN) cm"'; 5H (CDCI3) 5.69 (s, IH, CHCN), 7.03-7.09 (m, 2H, ArH), 7.25-7.31 (m, 2H, ArH) y 7.40-7.48 (m, 5H, ArH); 5c (CDCI3) 94.7 (CHCN), 115.6 (d, VCF = 22 Hz), 117.7 (CN), 128.6, 129.4, 130.1 (ArCH), 130.4 (d, VCF = 8.8 Hz), 135.0 (d, VCF = 2.2 Hz), 136.8 (ArC), 161.9 (C=CHCN)y 164.0 (d, VCF = 251 Hz); m/z (%) 223 (M",

100), 222 (W-l, 54), 208 (19), 202 (14), 196 (23), 183 (44), 175 (10), 111, (12), 98 (27), 88 (27), 85 (20) y 75 (12).

(£)-3-(4-Clorofeml)-2-butenoato de etilo (13k): Aceite; R{ 0.45 O (Hexano/AcOEt: 9/1); v (película) 1716 (C=0), 1629

(C=C), 1274 y 1173 (C-0) cm"'; 5H (CDCI3) 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CR2CH3), 2.55 (d, 3H, y = 0.9 Hz, Ci/3C=CH), 4.21 (c, 2H, 7 = 7.1 Hz, C//2CH3), 6.11 (c, IH, J= 0.9 Hz,

aíiC=CIÍ), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH) y 7.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH); 5c (CDCI3) 14.3, 17.8 (CH3), 59.9 (CH2), 117.6 (CHC02Et), 127.6, 128.7 (ArCH), 135.0, 140.6 (ArC), 154.0 (C=CHC02Et) y 166.6 (CO2); m/z (%) 226 (M'+l, 12), 224 (Af, 34), 195 (7l/-29, 35), 179 (^^-45, 77), 152 (22) y 115 (100); HRMS calculado para C12H13CIO2: 224.0604, encontrado: 224.0614.

(^-3-Fenil-3-(4-clorofenil)propenamida (13m): P.f.: 116-118 "C; i?f 0.19 (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 3471, 3322, 3176 (NH2) y 1658 (C=0) cm"'; 5H (CDCI3) 5.32 (s ancho, IH, NH2), 6.03 (s ancho, IH, NH2), 6.33 (s, IH, CÍ/CONH2) y 7.16-7.42 (m, 9H, ArH); 5c (CDCI3) 122.0 (CHCONH2), 128.7, 128.9, 129.0, 129.2, 130.8 (ArCH), 135.2, 137.7, 139.1 (ArC), 149.9 (C=CHC02Et) y 168.5 (CONH2); m/z {%) 259 (1^+2,

18), 258 (M"+\, 41), 257 (M", 50), 256 (W-l, 100), 241 (24), 213 (17), 212 (11), 205 (17), 179 (15), 178 (70), 177 (24), 176 (33), 152 (14), 151 (14), 139 (13), 110 (23), 105 (12), 89 (19), 88 (27), 77 (15), 76 (19), 75 (20) y 51 (28).




3.3. Método general para la diarilaclón de alquenos monosustituidos

Una mezcla del correspondiente haloareno (1 mmol), el correspondiente alqueno (0.5 mmol), Cy2NMe (321 juL, 1.5 mmol), 2b (ver Tabla 24) y 2 mL de agua (para yodoarenos) o DMA (para bromoarenos) se calentó en un tubo de presión de 15 mL a 120 "C. La reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se hubiera completado se vertió sobre 40 mL de AcOEt, que se lavaron con una disolución acuosa de HCl 2M (2x30 mL) y agua (2x30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró y se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Los compuestos 16f,'"* 16g"" ylóh"'' han sido previamente descritos. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los compuestos 16a-e se dan a continuación:

3,3-Dlfenilpropenoato de tórc-butilo (16a): P.f.: 75-78 "C; R{ 0.46 (Hexano/AcOEt: 9/1); v (KBr) 1717 (C=0), 1624 (C=C), 1264 y 1144 (C-0) cm"'; 5H (CDCI3) 1.28 (s, 9H, BxCHj), 6.28 (s, IH, CHCO) y 7.18-7.38 (m, lOH, ArH); 5c (CDCla) 27.8 (CH3), 80.3 (CO2Q, 119.9, 127.86, 127.89, 128.2, 128.3, 129.1, 129.2, 139.4, 141.0, 154.3 y 165.8 (CO2); m/z (%) 280 (Af, 4), 224 {At-Se, 100), 223 (^^^-57, 91), 207 (27), 179

(69), 178 (60), 165 (10), 152 (9), 105 (9), 102 (8), 77 (11) y 57 (44); Análisis calculado para C,9H2o02: C 81,40, HJ.19; Encontrado: C 84.06, H 7.29.

3,3-Di(4-fluorofenil)-2-propenoato de tórc-butilo (16b): P.f.: 98-99 °C; Rf 0.63 (Hexano/AcOEt 5/1); v (KBr) 1682 (C=0), 1598 (C=C), 1299, 1148 (C-O) y 1220 (ArC-F) cm"'; 6H (CDCI3) 1.32 (s, 9H, 3XCH3), 6.22 (s, IH, CHCO) y 6.97-7.26 (m, 8H, ArH); 5c (CDCI3) 27.8 (CH3), 80.6 (CO2O, 115.0 (d, VcF = 22 Hz), 115.4 (d, VCF = 22 Hz), 130.0 (d, VCF = 8.8 Hz), 131.0 (d, VcF = 7.7 Hz), 135.0 (d, VCF = 3.3 Hz), 137.0 (d, VCF = 3.3 Hz), 152.4 (C=CHCO), 162.6 (d, 'JCF = 248 Hz), 163.4 (d,

VCF = 249 Hz) y 165.4 (CO2); m/z (%) 316 (AT, 3), 260 (ilf-56, 100), 259 (42), 243 (^"-73, 30), 215 (33), 214 (37), 201 (17), 165 (10), 123 (14) y 57 (62); Análisis calculado para C19H18F2O2: C 72.14, H 5.74; Encontrado: C 71.93, H 5.55.

'"^ Gokel, G. W.; DiBiase, S. A. Lipisko, B. A. Tetrahedron Lett. 1976, 77, 3495. "" Cacchi, S.; Palmieri, G. Synleíí 1984, 575. ' " Colwell, W. T.; Lange, J. H.; Henry, D. W. J. Med Chpm 1968,11, 749.




3,3-Di(4-clorofenil)-2-propenoato de tere-butilo (16c): P.f.: 121 °C; iff 0.68 (Hexano/AcOEf. 5/1); v (KBr) 1689 (C=0), 1588 (C=C), 1314 y 1164 (C-0) cm"'; 5H (CDCI3) 1.31 (s, 9H, ^xCR¿ 6.25 (s, IH, CHCO), 7.11-7.19 (m, 4H, ArH), 7.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH) y 7.36 (d, 2H, J = 8.6 Hz, ArH); 8c (CDCI3) 27.9 (CH3), 80.8 (CO2C), 120.5 (CH=CHCO), 128.3, 128.7, 129.4, 130.6 (ArCH), 134.2, 135.5, 137.3, 139.1 (ArC), 152.0 (CH=CHCO) y 165.2; m/z (%) 348

( ^ , 4), 292 {W-Se, 100), 275 (71/ -73, 28), 212 (56), 176 (56), 139 (17), 75 (14) y 57 (61); Análisis calculado para CsHigClzOz: C 65.34, H 5.19; Encontrado: C 65.22, H5.15.

3,3-Di(4-metoxifeml)propenoato de tere-butilo (16d): Aceite; Rf 0.46 OCH, (Hexano/AcOEt: 5/1); v (película) 2837 (OMe), 1711

(CO) y 1604 (C=C) cm''; 5H (CDCI3) 1.33 (s, 9H, 3XCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.14 (s, IH, CHCO), 6.82 (dd, 2H, J = 6.9 y 2.1 Hz, ArH), 6.89 (dd, 2H, J = 6.9 y 2.1 Hz, ArH), 7.13 (dd, 2H, J = 6.9 y 2.1 Hz, ArH) y 7.21 (dd, 2H, J = 6.9 y 2.1 Hz, ArH); 5c (CDCI3) 27.9 (CH3), 55.2 (OCH3), 55.3

(OCH3), 79.9 (CO2C), 113.2, 113.6 (ArCH), 117.4 (CHCO), 129.9, 130.9 (ArCH), 131.8, 134.0, 154.3, 159.5, 160.5 (ArC) y 166.1 (CO); m/z (%) 340 {ht, 27), 284 {At-56, 100), 267 (/1/-73, 30), 240 (13), 225 (64), 207 (91), 191 (12), 181 (11), 177 (11), 165 (20), 153 (22), 152 (21), 151 (11), 135 (26), 134 (15), 133 (21), 119 (13), 96 (17), 73 (12) y 56 (70); HRMS calculado para C21H24O4, M"- 56: 284.1049, encontrado: 284.1040.

HzCG

3,3-Difenil-A^,7V-dimetUpropenamida (16e): P.f.: 66-69 "C; i?f 0.20 (Hexano/AcOEt: 1/1); v (KBr) 1629 (C=N) y 1604 (C=C) cm" ';5H (CDCI3) 2.75 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 6.35 (s, IH, CHCO) y 7.24-7.34 (m, lOH, ArH); 5c (CDCI3) 34.3, 37.6 (CH3), 121.3 (CHCO), 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.2 (ArCH), 138.9 (C=CHCO), 141.0, 147.3 (ArC) y 168.4 (CO2); m/z (%) 251 {M", 23), 207 (7l/-44, 100), 179 (34), 178 (61), 105

(28) y 77 (16); Análisis calculado para CnHiyNO: C 81.24, H 6.82, N 5.57; Encontrado: C 81.37, H 6.87, N 5.40.

3.4. Arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína

3.4.1. Método general para la síntesis de cinamaldehídos

Una suspensión de haloareno (1 mmol), dietilacetal de la acroleína (229 /ÜL, 1.5 mmol), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol), TBAA (602 mg, 2 mmol), KCl (75 mg, 1




mmol) y 2b (2.92 mg, 0.005 mmol) en 4 mL de DMA se agitó a 120 °C y el progreso de la reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se completara, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 10 mL de una disolución acuosa de HCl 2M y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se vertió sobre AcOEt (20 mL) y se lavó con una disolución acuosa de HCl 2M (20 mL) y agua (2x20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

Los productos 19a-c, 19f y 19g son comercialmente asequibles y los compuestos 19d,'^' 19h,'® 19i,"* 19j, ^^ 19k"' y 19F° han sido previamente descritos. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos del compuestol9e se dan a continuación:

3-(l-Naftil)acrolema (19e): P.f.: 49-51 "C; i?f 0.20 (Hexano/AcOEt: 9/1); v (KBr) 2826 (CHO) y 1679 (C=0) cm"'; 5H (CDCI3) 6.76 (dd, IH, / = 15.8 y 7.8 Hz, CHCRO), 7.42-7.60 (m, 3H, ArH), 7.72 (d, IH, J = 7.2 Hz, ArH), 7.84-7.90 (m, 2H, ArH), 8.11 (d, IH, J= 8.3 Hz, ArH), 8.22 (d, IH, / = 15.8 Hz, C//CHCHO) y 9.78 (d, IH, / = 7.8 Hz, CHO); 5c (CDCI3) 122.7, 125.4, 125.6,

126.3, 127.2, 128.9, 130.7, 130.8, 131.1, 131.6, 133.7, 149.2 y 193.4 (CHO) y 197.3 (CO); m/z (%) 182 (M", 53), 181 (M'-l, 100), 165 (14), 154 (24), 153 (95), 152 (77), 151 (30), 150 (17), 128 (15), 127 (10), 126 (14), 77 (20), 76 (39), 75 (16), 63 (22), 62 (11), 51 (22) y 50 (17); Análisis calculado para C13H10O: C 85.69, H 5.53; Encontrado: C 84.99, H 5.51.

3.4.1. Método general para la síntesis de 3-arilpropanoatos de etilo

Una disolución de haloareno (1 mmol), dietilacetal de la acroleína (229 //L, 1.5 mmol), CyaNMe (321 /¿L, 1.5 mmol), TBAB (322 mg, 1 mmol, sólo con bromoarenos) y 2b (ver Tabla 28) en 4 mL de DMA y 1 mL de agua se agitó a 90 (para yodoarenos) ó 120 "C (para bromoarenos) y el progreso de la reacción se siguió por CLG. Después de que ésta se completara, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre AcOEt (20 mL) y se lavó con una disolución acuosa de HCl 2M (2x20 mL) y agua (2x20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna.

"* Battistuzzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G. Org. Lett. 2003, 5, 777. '® Jeong, H. W.; Kim, M. R.; Son, K. H.; Han, M. Y., Ha, J. H.; Gamier, M.; Meijer, L.; Kwon, B. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 1819. 19-

199 Baldwin, J. E.; MacKenzie Turner, S. C.; Moloney, M. G. Tetrahedron 1994, 50, 9411. Kann, N.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1990, 55, 5312.

''° Sonoda, Y.; Nakao, Y. J Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1147.




Los compuestos ISa,^"' 185/°^ ISc, " 18d-e, °2 18f, ° ISg.^"' ISk. "^ 181' ' y 18m''' han sido previamente descritos. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos de los productos 18h-j se dan a continuación:

3-(2-FormilfeniI)propanoato de etilo (18h): Aceite; i?f 0.27 (Hexano/AcOEt: Q 9/1); V (película) 2740 (CHO), 1731 (OC=0), 1694 (CHO) y ü / \ 1600 (C=C) cm"'; 5H (CDCI3) 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3),

ll Y O ^ 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz, ATCH2CÍÍ2), 3.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz, ^^^íf^^ ArCZ/aCHj), 4.11 (c, 2H, 7= 7.1 Hz, C//2CH3), 7.33 (d, IH, J

O = 7.5 Hz, ArH), 7.34-7.54 (m, 2H, ArH), 7.82 (dd, IH, / = 7.5 y 1.4 Hz, ArH) y 10.22 (s, IH, CHO); 5c (CDCI3) 14.2 (CH3),

28.0 (ArCHzCHj), 35.5 (ArCHjCHz), 60.4 (CH2CH3), 127.0, 131.2, 133.4, 133.8 (ArCH), 142.9 (ArC), 172.6 (CO2) y 192.7 (CHO); m/z (%) 206 {Nt, 5), 188 (19), 162 (22), 161 (27), 160 (38), 134 (10), 133 (58), 132 (91), 131 (43), 118 (21), 115 (28), 105 (72), 104 (100), 103 (36), 91 (60), 79 (40), 78 (33), 77 (68), 66 (18), 65 (33), 63 (17) y 51 (50); HRMS calculado para C12H14O3: 206.0943; Encontrado: 206.0944.

3-(4-FormiIfenil)propanoato de etilo (18i): Aceite; i?f 0.20 (Hexano/AcOEt: 9/1); V (película) 2736 (CHO), 1732 (0C=0), 1702 (CHO) y 1607 (C=C) cm"'; 5H (CDCI3) 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 2.66 (t, 2H, y = 7.6 Hz, ArCHjCZ/z), 3.04 (t, 2H, 7 = 7.6 Hz, ArCZ/zCHj), 4.13 (c, 2H, J = 7.1 Hz, Ci/jCHa), 7.38 (d, 2H, / = 8.0 Hz, ArH) y 7.81 (d, 2 H , / = 8.0 Hz, ArH); 5c (CDCI3) 14.2 (CH3), 31.0

(ArCHzCHz), 35.2 (ArCH2CH2), 60.6 (CH2CH3), 129.0, 130.0 (ArCH), 134.8, 147.9 (ArC), 172.4 (CO2) y 191.9 (CHO); m/z (%) 206 {M", 33), 177 (15), 161 (13), 135 (36), 133 (31), 132 (63), 131 (28), 119 (19), 107 (13), 105 (28), 104 (20), 103 (21), 91 (31), 79 (24), 78 (18), 77 (34), 76 (12), 66 (12), 65 (15), 63 (12), 60 (29) y 51 (32); HRMS calculado para C,2Hi403: 206.0943; Encontrado: 206.0942.

3-(4-NitrofeniI)propanoato de etilo (18j): Aceite; 7?f 0.17 (Hexano/AcOEt: O 9/1); V (película) 1732 (C=0), 1604 (C=C), 1519 y 1346

(NO2) cm"'; 5H (CDCI3) 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 2.70 (t, 2H, / = 7.5 Hz, AxCR^CHj), 3.08 (t, 2H, 7 = 7.5

OsN""^"^ Hz, AXCH2CR2), 4.14 (c, 2H, J = 7.1 Hz, CHjCR^), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz, ArH) y 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz,

ArH); 5c (CDCI3) 14.1 (CH3), 30.5 (ArCH2CH2), 34.9 (ArCH2CH2), 60.5 (CH2CH3), 123.6, 129.2 (ArCH), 146.5, 148.3 (ArC) y 172.0 (CO2); m/z (%) 223 (71/, 29), 195 (Ar-28, 9), 178 (Ar-45, 23), 153 (15), 152 (31), 150 (37), 149 (100), 136 (18), 133

^°' Condon, S.; Dupré, D.; Falgayrac, G.; Nédélec, J.-Y. Eur. J. Org. Chem. 2002, 105. ^°^ Kurono, N.; Sugita, K.; Takasugi, S.; Tokuda, M. Tetrahedron 1999, 55, 6097. " Khalaf, A. A.; Roberts, R. M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1040.

^°* Yao, Z.-J.; King, R.; Cao, T.; Kelley, J.; Milne, G. W. A.; Voigt, J. H.; Burke, T. R. Jr. / Med. Chem. 1999, 42, 25. ° Condon-Gueugnot, S.; Leonel, E.; Nédélc, J.-Y.; Périchon, J. J. Org Chem. 1995, 60, 7684. '^' Battistuzi, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Roberta, B. Synlett 2003, 1133.




(10), 119 (16), 103 (30), 91 (23), 78 (35), 77 (35) y 63 (17); HRMS calculado para CnHi3N04: 223.0845; Encontrado: 223.0842.



Conclusiones



Conclusiones 153

1.- El paladaciclo 2b ha mostrado ser un catalizador eficiente en la reacción de Suzuki-Miyaura, tanto con bromo- como con cloroarenos, en agua a reflujo y en mezclas MeOH/HiO a temperatura ambiente, siendo más activo que sales de paladio como Pd(0Ac)2 y LiiPdCU. Esta es la primera vez que los acoplamientos con cloroarenos se llevan a cabo en medio acuoso.

2.- Se han formado enlaces Csp^-Csp^ usando el paladaciclo 2b, bien por el acoplamiento de ácidos alcanoborónicos con haloarenos en agua a reflujo, bien por la reacción de cloruros alílicos y bencílicos con ácidos arenoborónicos en mezclas acetona/agua a temperatura ambiente, siendo las condiciones de reacción más favorables desde el punto de vista económico y medioambiental que las descritas en la bibliografía con otros catalizadores de paladio.

3 .-Controlando la estequiometría y la cantidad de 2b se ha conseguido mono-0 diarilar selectivamente alquenos terminales con yodoarenos en agua a reflujo. El Pd(0Ac)2 ha sido un catalizador activo en la monoarilación pero no así en la diarilación. Estos acoplamientos con bromoarenos se han llevado a cabo en DMA acuosa para la monoarilación y en DMA para la diarilación, siendo el Pd(0Ac)2 inactivo en ambos casos.

4.- Usando las mismas condiciones que en la conclusión n° 3, se han acoplado diastereoselectivamente yodo- y bromoarenos con alquenos disustituidos, siendo la primera vez que se preparan alquenos trisustituidos en medio acuoso con la reacción de Heck..

5.- Usando el paladaciclo 2b se han preparado con buenos rendimientos diferentes análogos del resveratrol mediante la reacción de Heck entre estírenos y yoduros o bromuros arílicos. El Pd(0Ac)2 se ha podido usar en reacciones con yodoarenos, pero no es activo en los acoplamientos con bromuros de arilo.

6.- El paladaciclo 2b ha sido un catalizador eficiente en la arilación quimioselectiva del dietílacetal de la acroleína. Variando la base y las condiciones de reacción se ha podido controlar la reacción de Heck con este sustrato, necesitándose menos cantidades de paladio y del acetal que las descritas con Pd(0Ac)2.



Abreviaturas



Abreviaturas 157

9-BBN 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano CLG Cromatografía líquido-gas DIPEA Diisopropiletilamina DMA A'iA'-Dimetilacetamida DME Dimetoxietano DMF A/jA'-Dimetilformamida dppf. l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno HMP A Hexametilfosforamida NMP A/-Metilpirrolidona PEG Polietilenglicol PVP Polivinilpirrolidona t.a Temperatura ambiente TBAA Acetato de tetrabutilamonio TBAB Bromuro de tetrabutilamonio TB AC Cloruro de tetrabutilamonio TEM Microscopía electrónica de transmisión THF Tetrahidrofurano TMB Trimetilboroxina TOF Turnover frecuency (frecuencia de ciclos = TON/tiempo) TON Turnover number (número de ciclos = mol producto/mol catalizador TPPMS Sal sódica de difenil(3-sulfonatofenil)fosfano TPPTC Sal trilítica de tri(3-carboxilatofenil)fosfano TPPTS Sal trisódica de tri(3-sulfonatofenil)fosfano TXPTS Sal trisódica de tri(4,6-dimetil-3-sulfonatofenil)fosfano



Biografía



Biografía 161

Naci en Hondón de las Nieves (Alicante), lugar donde resido actualmente, el día 14 de diciembre de 1978.

Realicé los estudios de E.G.B. en el colegio "Nuestra Señora de las Nieves" de Hondón de las Nieves y los de B.U.P. en el Instituto de Bachillerato Mixto de Aspe.

Entre los cursos 1996/1997 y 1999/2000 realicé los estudios correspondientes a la licenciatura de Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, por los que recibí el Premio Extraordinario de Licenciatura de la Universidad de Alicante en enero de 2001.

En julio de 2000 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante. Tras superar los cursos de doctorado presenté la memoria para la obtención del Diploma de Estudios Avanzados, superando en julio de 2002 la Suficiencia Investigadora con la calificación de 10. En julio de 2002 defendí también mi Tesis de Licenciatura, por la que obtuve la calificación de sobresaliente por unanimidad y recibí el premio San Alberto Magno a la mejor Tesis de Licenciatura otorgado por la sección local de la Real Sociedad Española de Química.

Desde entonces hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Durante el curso académico 1999/2000 disfruté de una Beca de Colaboración a la Investigación en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante concedida por el Ministerio de Educación y Cultura. Desde marzo de 2001 disfruto de una Beca Predoctoral de Formación de Personal Investigador concedida por la Oficina de Ciencia y Tecnología de la Generalitat Valenciana.



índice 165

PRÓLOGO 1

RESUMEN/SUMMARY 5

ANTECEDENTES GENERALES 11

1. INTRODUCCIÓN 13

2. MECANISMOS Y GENERALIDADES 18

2.1. Reacción de Mizoroki-Heck 18

2.2. Reacción de Suzuki-Miyaura 20

3.PALADACICL0S 23

3.1. Complejos tipo CP 23

3.1.1. Paladaciclos derivados de fosfanos 23

3.1.2. Paladaciclos derivados de fosfitos y fosfmitos 26

3.2. Complejos tipo CN 28

3.2.1. Paladaciclos derivados de iminas 28

3.2.2. Paladaciclos derivados de oximas 30

3.2.3. Otros paladaciclos tipo CN 32

3.3. Complejos tipo CS y CO 35

3.4. Complejos tipo pinza 36

3.4.1. Paladaciclos tipo PCP derivados de fosfanos 36

3.4.2. Paladaciclos tipo PCP derivados de fosfítos y fosfinitos 37

3.4.3. Paladaciclos tipo NCN 38

3.4.4. Paladaciclos tipo SCS 39

3.5. Catalizadores híbridos 40

CAPÍTULO 1: REACCIÓN DE SUZUKI-MIYAURA 43

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS 45

1.1. Reacción de Suzuki-Miyaura en agua 45

1.1.1. Reacción de Suzuki-Miyaura en medios acuosos usando ligandos fosforados 46

1.1.2. Reacción de Suzuki-Miyaura con sustratos solubles en agua en ausencia de ligandos 49

1.1.3. Reacción de Suzuki-Miyaura en medios acuosos: uso de agentes de transferencia de fase o mezclas de disolventes 51

1.2. Acoplamientos Csp^-Csp^ 54



166 índice

2. OBJETIVOS 59

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 61

3.1. Síntesis de paladacicios 61

3.2. Reacción de Suzuki-Miyaura: Acoplamientos Csp^-Csp^ 63

3.2.1. Reacciones de acoplamiento de bromoarenos con ácidos arenoborónicos en agua 63

3.2.2. Reacciones de acoplamiento de cloroarenos con ácidos arenoborónicos en agua 68

3.3. Reacción de Suzuki-Miyaura: Acoplamientos Csp^-Csp^ 74

3.3.1. Reacciones de acoplamientos de haloarenos con ácidos alcanoborónicos en agua 74

3.3.2. Reacciones de acoplamiento de cloruros bencílicos y alílicos con ácidos arenoborónicos... 78

CAPÍTULO II: REACCIÓN DE MIZOROKI-HECK 83

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS 85

1.1. Reacción de Mizoroki-Heck en agua 85

1.1.1. Reacción de Mizoroki-Heck en medios acuosos usando ligandos fosforados 86

1.1.2. Reacción de Mizoroki-Heck con sustratos solubles en agua en ausencia de ligandos 88

1.1.3. Reacción de Mizoroki-Heck en medios acuosos: uso de agentes de transferencia de fase o mezclas de disolventes 89

1.2. Síntesis de alquenos trisustituidos usando la reacción de Mizoroki-Heck 92

1.2.1. Diarilación de alquenos monosustituidos 93

1.2.2. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos 94

1.3. Reacción de Mizoroki-Heck quimioselectiva con el dietilacetal

de la acroleína 96

2. OBJETIVOS , 99

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 101 3.1. Monoarilación de alquenos monosustituidos en agua y en

medios acuosos 101

3.2. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos en agua y en medios acuosos 114

3.3. Diarilación de alquenos monosustituidos 118



índice 167

3.4. Arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína 122

PARTE EXPERIMENTAL 131

1. GENERAL 133

1.1. Instrumentación 133

1.2. Cromatografía 134

2. PARTE EXPERIMENTAL DEL CAPÍTULO 1 135

2.1. Síntesis de los paladaciclos 2a y 2b 135

2.1.1. Preparación de la oximas l a y lb 135

2.1.2. Preparación de la disolución de tetracloropaladato de litio (LijPdClO 135

2.1.3. Preparación de los paladaciclos 2a y 2b 136

2.1.4. Preparación de las oximas deuteradas 3a y 3b 136

2.2. Reacción de Suzuki-Miyaura 137

2.2.1. Métodos generales para la reacción de Suzuki de haluros arílicos y heteroarílicos con ácidos arenoborónicos 137

2.2.2. Método general para la reacción de Suzuki de haluros arílicos y heteroarílicos con trimetilboroxina (TMB) 139

2.2.3. Método general para la reación de Suzuki de haluros arílicos con ácido butanoborónico 139

2.2.4. Método general para la reacción de Suzuki de cloruros bencílicos y cloruros y acétalos alilicos con ácidos arenoborónicos 140

3. PARTE EXPERIMENTAL DEL CAPÍTULO II 140

3.1. Monoarilación de alquenos monosustituidos 140

3.1.1. Método general para la reacción de Heck de yodoarenos con alquenos deficitarios de electrones 140

3.1.2. Método general para la reacción de Heck de bromoarenos

con alquenos deficitarios de electrones 141

3.1.3. Reacción de Heck de h^loarenos con estírenos 141

3.1.3.1. Síntesis de los reactivos 141 3.1.3.2. Métodos generales para la síntesis'de estilbenós con

actividad biológica • 142

3.2. Arilación diastereoselectiva de alquenos disustituidos 143



168 índice

3.3. Método general para la diarilación de alquenos monosustituidos 145

3.4. Arilación quimioselectiva del dietilacetal de la acroleína 146

3.4.1. Método general para la síntesis de cinamaldehídos 146

3.4.2. Método general para la síntesis de 3-arilpropanoatos de etilo. .147

CONCLUSIONES 151

ABREVIATURAS 155

BIOGRAFÍA 159

ÍNDICE 163

UNIVERSIDAD DE A L I C A N T E

Comisión de Doctorado

Reunido el Tribunal que suscribe en el día de la fecha

acordó otorgar, porOmáj^s la Tesis Doctor. l de Don/Dña.

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