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,Far~acocinética'

Area de la Farmacología que e tudí l' .' .ex' l' s la e recorrido y modificaciones qlfe(e;~~~~~tanOSt~du;~entos y sus lllel'flbolitos'en el.interior :del organi~IÍIÓel esru: o que ~ o~smo le hace al medicamento"). Tambiénse define como

ode laevol~ón del fármacoenel organismoen el transcurso del tiemDesde su _ .. tració 1 fármaco . po,

'fitnnacociñétic . ¡ lDIS, CI.n, os 8nrta9q~pasan por.los sigui~tes l'rdcesosos que; en conjunto Sonconocidos como "proceso.!:}4.D,'N;l"':

1 Liberación o.y

~~ Absorciónt' 3~.;Distribución

4: Me~lismo (biotransfonnación)5 Excreción (evacuación)

~=~~-¡'--'/íARJV.COLIBRE ~1~l(CRsCJON I ,Fartnaco

lijlldo Metabolltos .

FIg. 2.1: R~lBdón esquemática del Pl'OC8ll0 farmacocinético

~ .','1!tLiberllcJ6n '1),

~ lamayorfa·4e casos,195tn~icamentos se e>q>eilden.~¡o~dete~fonna de presentación (por eJ: tabletas, cápsulas o inyectables), dondé el prinCipioactivo p'uede hallarse protegido o en combinación con otras sustancias(excipientes).La liberaci6n se define como elproceso mediante el cuál el pri~ipioactivo !l~~.II~,.~~~:abS!_)i'bi.dó -.Se ·r.e~j~ en el ~.itip.de' i\i[mb:li~tta~n(generalmente en el tOl, que es lavía de administraciónmásusada)y, dependiendode la forma de presentación, comprende tres procesos:

1) ~sj~g@ciÓn2) PesagregllCión .3) Disolución.

. .

• Los fármacos en forma de gránulos deben ser sucesivamente desintegrados y.degradados pai:a entrar en disolución y así poder ser absorbidos.: '.. .i. '

• Los firmacos contenidos en tabletas y cápsulas no sufren desintegración; sólorequieren ser desagregados para entrar en disolución y poder absorberse. Lomismo ocurre C9n las partí.cllJas.

, - ¡ .••:~ . .'

• Las soluciones.farmacológicas (soluciones bucales; elixires) se encuentrandesintegradas y disueltas. al momento de su administración, y sólo debendisolverse para ser absorbidas.

• LoS suposítorlosrectales deben disolversepara poder absorberse a través deIamucosa rectal.

GRANULOsl

( SóLuCIONI!S l¡.-~

Fig. 2.1: Representación esquemálica del proceso de Liberaci6n

18 Sec:c:ión1:Flrmaoológfa General-~~._---

La absorción se define com 1' .administración hacia el interior del oo e :pasaJe del fármaco ~esde el sitio deLa fannacocioética estúdía la velocjl~I1SmO (usualmente hacia la circulación).de administración y la medida en que 1 hcon laaJqueel fármac? abandona el sitioCuando . . o ace, canzando la etrculación.

eJférmaco se adminIstra por ~a intravascul (E'" •, de absorción pues el fám1aco se introd . 111' .• "m'tra-artcna(')se'obVia'elprocesoDebe di' . uce directamente al torrente circulatorio. '

n stínguirse dos conceptos:- Zon. de absorción' término qu fi •penetra a la circulación. ,e se re iere al lugar por donde el fármaco

- VIa.d.eadministración: indica el lugar por donde se s ..No siempre coincide con la zona d b 'ó ~tra el fármaco.admí dos. e a sorci n. Por ej los fármaco

, ~dini~::c:,:rl:~~u;1:::~::eabrse en.el TGI (en est~ caso la vía d:sorcíón es la mucosa del T01)

Impo"!"ncla de la absorción: . -Garantiza la presencia del fárm dsitio de acción. aco entro del organismo y su interaccién con suLa velocidad de absorción determina:

- La vIa de administración.-, La dosis.- La rapidez'del inicio de acción.

1.MECANISMOS DEABSORCION 'Los medícamentos generalmente se ab 'be .

estado gaseoso por vía pulmonar). Los mecanism n en,estad? de solución (o enque rigen el paso de sustancias a tra é d 1 smos de absorción son losmismostambí ,. v s e resto de las membranas bi ló .

len e~pltcan los mecanismos,de distribu 'ó . ro gicas, yel n y excreción.Para que alcancen la biof¡

deben atravesar diversas barrerasase en :ntacto con sus receptores, los fármacosa la naturaleza de las mem~rpo es que les oponen resistencia en fimción

. . que poseen. Estas memb uedconstituidas por varías capas de células ( " . . ranas p en estaruna sola capa de células (mucosa gástríc e)Plteltopohestratificado de la piel); porde wta célula (proteína). a •o por capas cuyo espesor es inferior aJ

------------:'-----'La absorción puede realizarse por dos tipos de procesos:... " liD. ,..ivo..·Se produce igual que en ras membranas inertes; es decir,

siguiendo las leyes físicas de gradientes de concentración, de potencial o depresión hidrostática, en el sentido de mayor a menor, sin consumo de energía.Él~sporte pasivo se puede ejecutar por 4 procesos: ."_ Df/iI.riólt simple. Es el pasaje de sustancias disueltas y gases a través de lamembrana, obedeciendo las gradientes osmóticas (para el caso de lassoluciones), presión parcial (para los gases), trampa de iones, pK(característica inherente al fármaco). pH (inherente a la solución)., , ,

_ Dlfu.riónfacllitad}¡.Similar a laanterior, pero'requiere la acción de proteínastransportadoras o "carriers" en la membrana (por ej. el transporte de glucosaal intracelular o de aminoácidos a través de la BHE).

_ Filtración Es elpaseie del solvente y del soluto a través de la membranagracias ala fuerza de la presión sanguínea (presión hidrostática). Sigue lasLeyes de Fick y Henderson-Hasselbach.

- Oamo$(.! .,Es el pasaje de solvente a través de una membrana por diferenciade presión osmótica.

• TraIpode ....,...litado (consume eoergfa). Puede ser de 2 clases: ,_ 1N~ activo.Se realiza contra las gradientes de concentración (bombade sodio, bomba de potasio). Se caracteriza por ser saturable; es decir. que a'partir de unadeterminadaconcentraciónno aumenta lavelocidadde transporte

_ Ptnocitosis o ve.9Ículación (endocitosis y exocitosis): se emplea para lasproteínas y macromoléculas con PM > 1.000. Ej: pasaje del hierro y vit.B 12del intestino a la sangre.

2. FACTORESQUE MODIFICAN LA ABSORCIONLa velocidad y grado de absorción están determinados por los siguientes

factores: "

.) Caracterf.tlcas del fármaco:• Fó~ de presentac!ón: los caracteres organolépticos de los medicamentos ola naturaleza de los excipientes pueden alterar el proceso de absorción (por ej,los elixires y soluciones' farmacológicas se absorben en forma más rápida ycompleta que las pastillas o las cápsulas). También existen preparados dedep(lsito, de los cuales el fármaco es liberado lentamente, lo cual retarda laabsorción pero penDiteobtener niveles séricos bajos y relativamente constantes.

. 20 Sección 1:F.nnacoIoglaGenetal

• Tamafto molecular. Un menor PM aumenta la velocidad de absorción. Así,los fármacos administrados por VO que poseen un PM mayor de 100 tienenque ser ebsorbídos por un mecanismo activo o por difusión facilitada,

• Gradiellte de coaeeat1'1M;i6ll.Los fármacos difunden siguiendo su gradientede concentración (desde la zona de mayor concentración a la de menorconcen1ración).Por lo tanto, dandomayores dosispueden obtenerse picos séricosmás altos y con más rapidez. .

·-Coefteieate de particiÓD Uqllidolapa (liposolubilidad): Las membranasbiológicas, cuya estructura ellipoprotéica, son atravesadas con mayor facilidadpor las sustancias liposolubles. '

Cuanto menor es el coeficiente departición, más hidrofílíca será la sustanciay menor será la absorción.

• Grado de loaizacióD. La mayor parte de fármacos son ácidos o bases débilesy, cuando se hallan en solución, se encuentran en dos formas: .- Fracción ionizada: es hidrosoluble y muy poco difusible.- Fracción no ionizada: es liposoluble y difunde con mayor facilidad a travésde las membranas lipídicas de las células.Por to tanto, mientras menor sea el grado de ionización, mayor será lá

velocidad de absorción. El grado de ionización de los electrolitos débites dependede dos filctores: .

o De su constante de disociación (PICa)o Del pH del medio en que se encuentre.

El valor del pH coincide con el pI( del electrólito, cuando éste se encuentraionizado en un SOOIÓ.

b) Caracterfa1lcas d. la uperflcle abaorbente:• Area de ab80fClómla absorción es muy rápida en el TGJy el epitelio alveolardel tracto respiratorio que ofrecen una gran superficie para el intercambío desustancías.

• Irrlaaclóa: La absorcién es más rápida y completa en las zonas que poseenmayor vascularización. 'Bsto explica porquéla absorción es más rápida ~nel músculo que en el TeSe y porquéel aumento del flujo sanguíneo debido a masaje o aplicación de calor local aumenta laabsorción, mientras que la reducción. del flujo sangulneo ocasionado por agentesvasoconstricf:ores(ej :adrenalina) disminuyen la absorción.

Cap. 2: FatITI8COCinétlca 21

• Otros (acto ... En el CIlSO del TOI, liabsorción puede variar con:- La presencia de alimentos y otros medicamentos. . ' ..- Factores fisiológicos o patológicos: velocidad de vaciado gástrico, motilidaddel TOI, etc. Por ej, la peristalsis acelerada (diarrea) disminuye el.grado deabsorción pues reduce.el tiempo de permanencí a del fármaco en el TOl.

. 3.BlODISPONlBl~ ."R~ta la fioacci{Jn de dosis administrada <p?r VO :;i no s~ hace otra

referencia) que alcanza la circulación general en fonna inalte;ada (activa), o sea,que se halla "disponible" p~a producir su efecto farmacológícc. . \- Por vía EV la biodisponibilidad es 100%.- Por VO la biodisponibilidad nunca alcanza el 100%pues está influenciadapor múltiples factores, entre ellos:o De la efiéiencia de absorcíónen el TOI. e • '...

O Del grado demetabolismo que stJfte el fármaco alpasar por el mtestínoy/o hígado previo a su llegada a la circulación general (metabolismopreslstimlco o efecto de primer paso),

El eféctodcl ~ puohepétjCo puedc~ en gran medidamedi~te el empleo de lavIa subltnaual;y en JUIIOI' (p'I!do ~ eluso de:la:vfarectal . . ;Aunque los arm.co.que MI.admiais1raD por inhalIoión eviIan el_efectodel pnmer ~.thep6Iioo,al~ _b*ipuedcac:áIccomositiodcl*dida~~ pasopor~i6ÍIymetabolismo del fírmaco administlldos. Loi.pulmOllestambién reallZ8.Quna función defiltnldo de partfculu que se administran por vía

...CLAsiFICACtoN DI LASVIAl DE~CION

.) VIas medIaaa (indRdM): ; ., .Cuando el fármaco penetra al organismo sin que 0CWTaefrsccíón del epitelio

(a través de piel y mucosas). Pueden ser: . .• Vía eDtei-aJ: la am:mmstración se bace directamente en el 1'01 o en una partede este sistema:

- Vía oral (VO)- Vía bucal y sublingual (SL)- Vía rectal . . .- Gastroclisis: útil para la nutrición entera! en pacientes incapaces dedeglutir (pacientes en coma, lesión de esófago, cáncer).

- Reetoclisis.

• Vfa tópica: a través de la superficie de piel o mucosas.- Cutánea - Otica- Conjuntival ...:Pulmonar(inhalatoria)- Nasal - Génitowinaria

b)vta. Inmedlatu (directas o·parenterales);El finnaco penetra al organismo con eftacci6n del epitelio (inyectables):

- Subcutánea(SC) - 1ntraartcrial- Intradérmica (ID) - Intralinfitica- 1ntramuscuJar(1M) - Jntrat.ecal(intrarraquídea)- Endovencsa (EY) - Iotraósea·- IntraI!rterial - Intmar:ticular- lnttacardfaCa -'.HrtrapleuraJ

.. VIAl ENTERALE8

.) VIII 0I'III (VO):Es la administraciÓDde fúmacos a través de la bocacon deglución, siendo

absorbidos en cualquier.segmento del rolLa forma no .iOlÜzada de ~ cm'Ilpuesto será absorbida más rápidamente

que la forma i~ en cualquier sitio del T01, pero la velQéidad de absorciónen el intestino es mayor que en el estómago incluso si el agente se encuentra enfonna predominantemente ionizada en el intestinoy ampliamente no ionizada enel estómago. .El becbo de que algunos finIIIICOS Idmlnistradospcx'Vo no sean absorbidos del TGI puedeaprovechane cuando se requiere edmiD:iS1far firmacos que lICtIÍen en el Ilunen intestinal.Por ej, para la preparación quirúr¡ica del intestino se administran antibióticos eomo la~Ue, al absor~ pobremente, perDlanllCenenel intestino yfacilitan la eliminacióDdela flora bacteriana mtestiDal. .AbawcI6n gútrlca:Lamucosa gástrica posee un epitelio monoestratificado no comiñcado, con ungran riego sanguíneo y una extensa superficie de absorción, pero el tiempo quepermanece un tinnaco en el estómago depende de la velocidad de vaciamientogútrico, lo cual está influenciado por múltiples factores.

El jugo gástrico tiene un pH muy ácido, pOrlo cual sólo los ácidos débilesque no están disociados (ácido salicílico) pueden absorberse, así como algunassustancias liposolubles (etanol). .

.__ ~ 2: ¡:armaooci~ca---- 23

Una vez absorbidos los fármacos pasan a los capilares sangufneosy venaporta, pasando por el hígado, que puede modificarlos químicamente y aúninactivarlos (efecto de primer paso).La mucosa gástrica es perm~ble para las formas no ioni~$I¡posoluble~ (ej: AAS),.paralas hormonas esteroideas 't las sustancias h¡dróf'fJ.i~a~?,uy ~qu~ilas (a~: al:ohol), pe~resulta relativamente impermeable para las formas Ionizadas escasamente liposolubtes (eJ.penicilina G). . .En el estómago se absorben los ácidos débiles con pKa >2,0 y algo las beesm~ ~ébilescon pKa <3,0, los cuales en medio ácido se hallan principalmente en formaDO ionizada.El grado de ionización depende del pKa del fármaco y de~pH del medio, as.!, e~~S, quetiene un pKa de 3,5, sehalla poco ionizado en eljugo gástrioo (pH= 1,4)ymuy loru~ en. el plasma sanguíneo (PH 7' 7,4), por lo que se absorbe fácilmente ya quela ftacc~6nnoionizada difunde con facilidad a través de la membrana. . .

ANorcl6n en e/Intestinodelgado: ,Posee una gran área de absorción (unos 200 m"), por lo cual constituye la vía deabsorción más importante. Posee una notable selectividad que depende de :

- La liposolubilidad del fármaco ../- El tamaño de la molécula:' ,_ LIi ~arga eléctrica, pues los poros 1i~~e~caigas positivas que facilitaqel movímiento de aniones y rrode canones. 'l

- La presencia de portadores específicos (carriera). /Lamucosa intestinal es permeable para las formas DO ionizad» Iiposolubles. Se absorbenácidos débiles con pKa mayor de 2 y bases débiles con un pKa menor de 9.En el intestino se absorben bases débiles en forma no ionizada, porque el pH esmás alcalinoque el del estómago (5,5 en la superficie de las vello.sidadcs y 6-7 e~ ~ luz in~). Laabsorción es más rápida, debido a.la.mayor superficie por la presep.c~ de las vellosJ(ia~intestinaleS y a. la más' rica vascularjzación de la mucosa. El íen CalCIO se absorbe en 106tractos altos, donde et' pH es todavía écído; en medió alcalino no se absorbe, pues formajabones cálcicos con los ácidos grasos. Las sustancias liposolubles (caro~enos,vits A, D, ~,K) se absorben muyftci1mente por difusiónpasiva, siendoademás favorecidapor lapresencl2de sales biliares.Los monosacáridos y bases púricas, pirimidínicas, aminoácidos, iones de sodio. etcatraviesan el epitelio intestinal por un mecanismo de transporte activo ..Los fm.nacO!insolubles (sulfato de bario) o muy ionizados (aminogluc6sidos, tubo.curanna) casr no SIabsorben. Algunos medicamentos como la vitoBl;l deben unirse a ciertas sus~cias (fscto;intrínseco) para absorberse. Algunas proteínas, cómo las toxinas bacterianas, pasan a trav~!del epitelio intestinal por mecanismos de pinocitosis. En el colon se.reabsorbe agua, sodl(ymuy pocos fármacos.

" ',24 ~I: Farmacologl.Genel1ll

Ventaja: .. - FáciJycómoda, permite la autoadministración del medicamento,- Económica y muy bien aceptada, pues los medicamentos bucales suelen

tener costos de fabricación menores que otros preparados. .- Segwa,-pues no se lesiona la integridad de las defensas corporales y, en casode sobredosis, es posible retirar el tirmaco si no ha pasado mucho tiempo{mediante inducción del vómito,lavado gástrico, etc)

~:- UMJ 1i1ffiIatIo a peciente5 que puedan deghIIir y retener el fhmaco. No,os' útil en

pacientes iJJconsciartes, en los que DO pueden deglutiry en los que vomitan.- Inicio Macción lemo, por lo que DO es útil 111CIIOI de emerpocia.- ~ladva incapacidad de medir con precisión el grado de absorción pues este proceso

está influenciado pormúltiplos factores.- Fen6me1tO deprilMr paro (mecabolismopresistémKxl): las venas que drenan lamooosa

del TOl son at1uentes de la vena porta, por loque losmedicamentos absorbidos en el·TOlpasan a tnlv~s del hipdo,donde son inlWtivadostotal o parcialmente antes dealcanzar la circulaclÓDsistánica.

- l.nactlvacl6n gáflril;a: la lCidez gástrica o la 'presencia de femíentos 'proteolíticospuede in!'CÜVV gran número de fármacos (penicilinaG, insulina); esto puede evitarseen partecon el uso de pn!plnldos con cubierta entérica (quereststef¡ la acidez gástrica).

'""lrri'taéM" gáfl1'IcQ~AIJUDosfánnacos provocan náuseas y v6mitos, por irritar lamuc~ gástrica. Esto puede disminuirse tomándolo junto o ~és de las -eomidas,

- Sabor: los medicamentos con sabor desagradable producen náuseas y vómitos. Losmedi~entos Ifquidos o disueltos estimulan las papilas gustativas más que losmedicamentos en forma de tabletas o cápsulas.

.~ FJ'eCtlJ6 en la denttJtIwQ: AlgtIDOSmedicamentos son nocivos paraJa dentadura (Ej:las tetracicliDas colorellllos dltntes 111niftosmenores).

b)Vfa bucalYsublingual:Esútil para administrar ciertos firmacos como nifedipina (antihipert.ensivo),

tri!ütrina (nitroglicerina) Yalgunas 00rm0nas esteroides. Seusan tabletas de ráPidadisolución que se colocan })ajo la lengua o en la fosa maxilar (entre el carrillo y laeneia superior). La absorción se realiza a través de lamucosa bucal.Caracterlstlca:

- La absorción es muy rápida y el efecto se observa en menos de 2 minutos- (caso'de latrinitrina), que la hace partiadannente útil en el tratamiento deurgencia de los ataques de angina de pecho. .

- Se elude-el fenómeno de'primer paso: el fánnaco llega diredaniente a la

Cap,2:Farn"laeoci,,!!!~__ . ,~~---- -- ---- -,---_.;,.~----.....--_.vena cava a través de las venas llii~'y maxilar interna, eludiendo pasarpor el hígado, donde podrían serinactivado: '

_ La mucosa oral poseeun epitelio poliestratificado no cornificado, con grancapacidad de absorción. Se absorben por ilifusión .simple: .. ..

o Las sustancias muy Iiposolubles (con coeficiente de partición lípido/agua alto), como' la trinitrina, estrógenos, andrógenos y algunosalcaloides (nicotina, cocaína). ',' ' '

o La fracciónDO ionizadade los electrólitos débiles: dado que el pH de lasaliva es ligeramente ácido (alrededor de 6)~la m~Sa .bucal puedeabsorber ácidos débiles, Por ej, entre los alcaloides, larucotJna y cocaínase absorben bien, mientras que la morfina y la atropina penetran mal,igual que la adrenalina. que prácticamente no se absorbe por víasublingual.

Ventaj.. : ' . .' ._ Absorción directa por la mucosa oral sin pasaje por el tubo digestivo, ro por

el hígado (se eiude el fenómeno del primer peso).- Absorción rápida y completa.- Facilidad deadministracién. '_ Permite remover el exceso de fármaco sí el efecto es muy intenso.

Deaven,.¡,.s:- Util sólo para algunos medicamentos._ Posible irritación de lamucosa bucal. ._ Puede ocurrir salivación excesiva que promueve la deglución del fármaco, conpérdida

de las ventajas de la vía. ._ Mayor incomodidad que lavía bucal, especia1men~por el sabor de los medicamentos.

e)VI. rectal: : 'Se administra el fármaco en el recto a través del ano. Se emplea con los

siguientes fines: . ._ Actuar localmente sobre las mucosasdel mtestmo grueso._ Provocar por vía refleja la evacuación-del colon,_ Producir efectos sistémicos en caso que el fármaco se absorba._ Encaso de vómitos y en pacientes que no cooperan._ Cuando se desea evitar el uso de la vía parenteraJ.

caractetfatlcas:_ La absorción en el colon se hace portransporte activo y pasivo. Se a~orben

todos los fármacos excepto las proteínas y grasas (pues a este nivel la

26 Se '6 I______ ~ ~armacologiaGene I~--- --'_ ~--,...:_-.-~- -. - absorción no es facilitada . ' . ---- - ~:..:Lá velocidad de abs . por los Jugos intestinal y pancreático).

OfCIÓI)en el colon es - ti 'o pues existe menor superficie b rb rn error a la del intestino _.I(II(IO~~comienza inmediatamente en tantc ente, pe~ por V¡~rectal la 81'1<'''"''i ....,....~

del vaciamiento gástrico Por]o o que ~ ~I~stino del~o-ocurrevía rectal que por VO; ~inemb:to, el tnl~10de acción es más rápido porcompleta ni tan regular, go, por VIarectal la absorción no es

- Fen~menodeprimerpaso: Por vía rectal - .,~I hígado, ya que Úna parte (un 50% t~lu~~arc~almenteelpasoporhemorroidal media e inferior, llegando d' e a OSI8) IOl?'esaa las venasa trav~s de la vena cava, y otra parte ~rec~en~e a la circulación general,

, superior en la vena porta, pa d na a traves del plexo hemorroidal

Parte 1 i: ' san o por el hígado De '. e renomeno de primer so' a o ~ste~odo, se evita enfármacos no son ~struidos po~1 ' d~más, ~n es~ porción tan distal; los_ as enzImas digestivas,

Ventajas: ' '- Util cuando no es pos~blela VO (vómí ' , '_ La absorción se inicia más rá idov mitos, inconsciencia, etc):·_ Pueden admi . tr " P que por vía oral . 'uus aesefármacos q .'.de18ll?0. ue se ínaCtivanen el estómago y/o mtestino

,==:~=k~::~~=nómeno de primer paso. ', co sobre 1'1estómazo Ien casos de lesión gáStrica t>",por O que puede emplearse- No es dolorosa ni traiun 'ti'P . 1 a ca.- ermrte aautoadmínístracién.del fármaco.

Desventa.Jas:- LaabSór ión o ' ' •, ,e no es tan regular ni tan ' '_ Es una vea incómoda para muchas- perfecta como otras,vías,- La presencia de heces-en la am personas: "_ Probabilidad de irri....ción polla rectal dificulta la absorctón '

,_I rectal por admini " '_ Las fisuras anales y los hem id ,1lllstraclón repetida., ,

N' . ' orroi es dificultan y aún ' id

_ o es útil en casos de diarreas. ' ,unpl en su uso.

Cap. 2: FlllTMcoclroétiC8 27 ' ,----~ ~__'-'- _ .........._..;..-;--,--_.~_..*-~_ ..__.~-~_ ....

,b) V¡• ..iotradÉtnT!.iC8,(lO):El fármaco en forma de solución se inyecta en la dermis o corion cutáneo,Su uso está restringido a vacunas ypruebas antigénicas cutáneas. siendo su utilidadterapéutica escasa (ej: en caso,de soriasís),

ventajas::.. Efecto local, lleva la sustancia alpwrto de acción,", Utíl para pruebas de RMA: '

La vía paretlteral rt,lqui~re,¡igpi'oSaasep,iq., es dol\)T?S&):,el ~ieTJIC' n~~Dte. 00puedea4milli$t:J:ar'SCel medicamento'! st mismo; es lI'l\Ichoro~ r6pida q~ la VO, inAsútil ':en sitU8;Cionesde' emergencia ó intolerlíD<liadlge.iitiva; pero sí.h&y'sob~edosifiC8!:i6n,es 'muy dificil, retirar el fánnaco adó'llnisttadO. Además, ¡:x.\steel peligro de u:ansmisión deiltreccioncs y otroS tipos'de lesi6n por mala técnica (R:cuértieseque exist.enalrededor delOOmillones de bll(.terias'por cm' de pi'ti):' , '

,; ¡

a) 'lia súbcutáoea (SC):El fármaco (en sOludón o suspeÍlsióli) se inyecta debajo de ia piel.'dlfimdea trav,és del tejidO caÓectivo 'Y penetra al.to1'l'ente'circulatorio a través 4e loscapilares.Es la vladeelección para.1ldmjpi$'l11'insulina.(asrna brón<luia1) e insulina(diabetes,mellitus). ",

características: " '_ Las soluciones inyectadas deben ser neutras e isotÓnicas, a ña de evitar \airritaCión, dolor YneCrosis,_ El masaje, ejercidoy la aplicaci6n de calor en el punto de inyecdón'P\ledena.c.elerarla absorción; por el con~ri9, la administración deV'1l$ocotistri~res, o la a}lUcacillnlocal,de frlo retarda la absorción. ' ' ,

_ La abs!>rci6nes lenta e Inconstant.e,

Ventajas:,. _ La absorción es suficientemente constante Y lenta para. asegurar un: efecto,sostenitlo. <~. En caso de,anestesia.se locali7.ael f~o en el lugar requerido,

_ Se puede administrar grandes volúmenes de solución Isotónica si se,ap'\icalentamente (hipodermoclisl's). o

DesventajaS:;-' No es buena vía rara s~luciones insolubles oleosas,_. No adecuada pára sustancias iIritantes (peligro de escaras)_ Volumen de iriyección reducido: 0,05-2 roL para evitar el dolor por distensión tisular.

, 6. VIAS DIRECTAS, INMEDIATAS' ' ,El término parenteral deriva de " ,. O PARENTERALES "

~ueg~, la administración parenteral coZs; e~ful:rade)y "enteran" (intestino).rgamsmo a. través de una a01lia hueca.si hacer llegar un medicamento alt>-, , 'C a, sm emplearel TGl '

_28 ~S~n 1:FannacolograGeneral

Desventajas:- Dificultad en la t6cnica,- Acepta volúmenes pequeftos (menos de imL).

e)Vfa intram~ul.; (1M):El fármaco se inyecta dentro del músculo. Son útiles para este fin la masa

de~tríceps, cara ánt~lateral d~1muslo o el cuadrante súpero-exterro de la regiónglútea, Esta vía es útil en los Siguientes casos:

- Cuando el fármaco no se absorbe si se administra por VO.- Cuando el fármaco se destruye en el TOI.- En personas inconscientes, en caso que el paciente no tolere la VO o cuando

presenta vómitos.

CaracteristlCIIs:. . - La absorción es más rápida que por vía sedebido a que el ~úsculo estriado

. , , e~támucho más irrigado, y la inyección es menos dolorosa debido a su menornqueza en fibras sensitivas.

- El flujo sanguíneo de los músc~los en reposo es aproximadamente de O 02- .0,07 mL/minlg de tejido. '

- Se a~sorben con rap,idez tosfármacos en solu¿i6n' a~I,lOsa;pero tos que se,encuentran en solución oleosa o en vehículos de depósito se absorben enforma lenta y sostenida. '

- Evitar administrar sustancias Irritantes, que provocan necrosis muscular.L~ veloc~dadde absorción es menor en 111$mujeres que en varones debido a la diferente

, distribUCIónde la grasa subcutánea pues la grasa tiene escasa irri,gación.~ co?,edores que se inyectan insulina en el muslo pueden sufrir una calda abrupta de laglicemia, que no se observa 4espués de la inyección en el brazo o la pared abdominal,puesto que al correr aumenta el flujo de ~angre en las piernas.

Ventajas:- Mayor rapidez de absorción si la solución es acuosa, lo que es importante en

casos urgentes. ..; Es m~no.sdolorosa y permite la inyección de sustancias algo irritantes,- Permite myectar sustancías oleosas, con acción más lenta y sostenida. .

Desventajas:- Posibilidad relativa de inyeccaraccidenta1menteen una vena, dando origena fenómenos

adv~s. 'Por ej, la inyección de una sustancia oleosa en una vena puede provocarembolia pulmonar con desarrollo de un infarto en ese órgano.

_ La producción de escaras y abscesos locales si se trata de.sustancias muy I¡"itantes,por ej, cloruro de calcio. .: .' . '

_ La inyección repetida de un fármaco irritante P\...ledeIr seguida de ñbrosia, fomlscl9t1

de nódulos, " ,_ La lesión en el nervio ciático puede producir p~á1isi$ y atrofia de los músculos en el

miembro inferior.

d) vra endovenosa (EV): . .'Es la vía intravascular más frecueatemerate empleada, Consiste en inyectar

el fármaco directamente en la vena. Esta vía ses utiliza principalmente cuando serequiere una respuesta rápida.

Caracterlsticas:_ Se evita el proceso de absorción pues el ~aco es introducido directarnent~

al torrente circulatorio. .~ Los fármacos inyectadosen la circulación ~eral"están suj~tor:la1~1aevenrual

eliminación de primer paso por Jos pultnones, antes ~de.dist~1t)utrs_e~ r:st~del cuerpo. Los pulmones son sitio tem.poral de eliminación ~e divei sosfármaccs, en particular los volátiles y los que son bases débiles y e,s~~predominantemente no ionizados en~! plf d~ ~a~,angre:~1pulplón.!ar(l~lensirve como un filtro de partículas que pueden lntrcducirse por vta EV. .

_ Se puede administrar soluciones acuosas isotónicas,. hipert~nicas. ohipotónicas (nunca suspensiones o soluciones oleosas por nesgo de embol~a)

_ Las soluciones pueden contener sustancias írrit3:nte~c:o:n0 cloruro d~C~IC1'):dado que 'las paredes de las venas tienen poca sensibilidad.

_ La inyección EV debe hacerse lentamente, para evitar el shock d:::velocidad,que en el ~aso de la Teofilina puede ser tnortaL

Ventajas: . . .' l'_ Constituye uno de los métodos más rápidos para introducir fármacos en a

circulación, por lo que los efectos son mmediatos (útil en urgencias)._ Permite administrar fármacos que son irritantes por otras vías. . '_ Permite la administración continua-de grandes volúmenes de ~oIUClOn.

Desventajas: ., '_ Mayor dificultad técnica que otras vías paren!erales habituales.- Peligro de extravasación._ Peligrosidad, ya que el fármaco puede actuar en forma inmediata~· ma:iv'l sobr~~.el

SNC(barbitúricos, por ej), sobre el corazón, con graves con.sec~el1cla5,aún la mue, t';.

.1

30

Fenómenos adversos: Los trastornos quepueden producir la vía EY,apartede latransmisiónde infecciones, son principalmente: '

- Extravasación: la extravasación de un líquido irritante en el tejido perivascular puededar lugar a UD proceso inflamatorio y formación de escaras.

- Fiebre por pirágenos. Luego de 1-3 hs de cualquier inyección BY puede aparecerfiebre de hasta 40 ·C; a veces acompañada de escalofríos. Esto ocurre sobre todocuando la inyección EVes de gran volumen y rara vez después de una inyección 1M.Se debe a la presencia de pírógenos, es decir.sustancias capaces de estimular el centrotérmico. Estos pirógenos pueden ser endotoxinas derivadas de bacterias saprofitasque contaminan el agua, vehículo de ñeboclisis no bien esterilizada.

- Shock de velocidad. Usualmente .ocurre luego de una inyección EV ,(áp\dl!, Secaracteriza por una caída brusca de la PA, con mareos, pérdida de la conciencia,vómitos, disnea y aún muerte rápida, Este fenómeno se debe a una brusca liberaciónde histamina, que provoca vasoconstriccíón de las arteriolas pulmonares, con eiconsiguiente aumento de la presión en laarteria pulmonar, mientras que la sangrepasa C<?ndificultad a la auríoula y ventrtculo izquierdo; produciéndose un descenscde la PA;además, dicha sustancia produce vasodilataCióncapilar generalizada, siendola hipotensión arterial la causa de los trastornos señalados (isquemia cerebral), Estose observa especialmente con sustancias coloidales. BI tratamiento consiste en lainyección 1Mde 0,5-1 mg de adrenalina que antagoniza la,acción de la hístamína,

e) Otras vlas pa,réntéral8S:Wa Intracardltlca: 'Se utiliza casi exclusivamente para administrar adrenalina en casos de paro-cardíaco, casode extrema urgencia, en que la inyecciónEV es inoperante por haber cesado toda circulación.

- Ventajas: permite actuar directamente sobre el miocardio en emergencias.", Desventajas: dificultad en la técnica.

Wa fntrfl-arleriaf:Es útil en caso de tumores, para la quimioterapia regional; también para inyectar sustanciasde contraste y visualizar un determinado territorio, o para administrar vasodilatadores eneltratamiento de embolias arteriales. .

- Ventajas: posibilidad de inyectar el fármaco directamente en el órgano afectado, sil).acción sistémica, '

- Desventajas:o Dificultad en la técnica, posibilidad de extravasación.o Posibilidad de escape del fármaco a lá circulación general.

Vla/ntraperitoneal:Muy usada en Farmacología experimental; peligrosa en humanos, porque la perforación (leuna asa intestinal provoca grave peritonitis, y si se inyecta una sustancia irritante pueden.formarse adherencias peritoneales. La superficie de absorción es muy grande y la rapidezde penetración equivale a la de la vía EV, ' ,

31, Cap. 2: FarmacOcin6tic8-------'------~ 'dad e itoneal se realiza para el método de diálisisLII introduoción de soluciones en la.ca~ll P'd"d perítoneal una.sÓluciónde composición" . . yectar en a ca.V1 a 'peritoneal, que COlllllste en 11\ 'in rotelnas (2 litros), que se deja durante unahora,semejante al plasma sangu~eo, pero s P ti las susWicias tóxica.s en exceso en elara reemplazarla luego vanas veces; en esta ~rma~Iasma sanguineo pasan por difusión a la solut:tón,. •

W. intrapleursl:, '. , s"aliantetlor; esmUypocoemp1eaaa. En algUnasoc\diOllesPresentacaracterlstiCaS semeJliti~ o antibióticollen infecciones localizadas en esta serosa.seinyectan fermentos proteo cos .

Vlalntra~." .'n~artlCula~:' . íóndel esteman en el adulto ode la tibia en ~l.nilloLa inyecCiónen lamédula ó~eapo~p~~ vi EV La vla inúaarticular es usada entiene casi la misnia rapidez d~ ~lón de la a ' .reumatoiogla para fufiltrar~lcol~es.,

_ Ventajas:rapidez de acción, ._ Desverrtajas~Dificultad técnica.'

VI. Intnrtecal(Intrarrequ/~Jr '.' ,ara introducir fáÍ'ma~os en el LCR.La inyección sUbiraCtl_Oídea'o¡ntratec4 ~~~:a ~creer efectos locales sobre la médulageneralmen~ por punCión I~~ ~~ión se e:lea con fmes diagnósticos, para extraerespinal, menmgesy ralces raqu '. itoló ' bacteriológicos,I CRy someterlo a exámenes bioqulnucos, Cito gicos y,. ..., 'trod .J • ( teSia raquídea) y para In uCJr

Es útil para la anestesia ~oca1de IlasB:es d:: actuar sobre las meninges, Losfármacos que no atraviesan fáctlmente ade. ytar debe extraerse el mismo volumen defúmacos deben ser bidrosolubl~: y an~~ ¡ny~LCR no aumentar la prési'ón del mismo.. (dé'as

para '. 'b'l' dad de actuar sobre las meninges y raíces raqu "- Venla.7as·posl " ..~.. d RAMS '_ De.werrtajas: dificultad técnica y posibili~ e :'

III1

7. V1ATOPICAa) Vla cutánea: " deficiente yaqueconstade unepitelio

, La ?iel es una. ~a de ~:~::~~ protecto~ peronoabsorbente, que nopohestratificadQcormficad ,. 'hidrosolubles, por lo cual esta via sese deja atravesar por el agua m SUStanCl85usa casi siempre para conseguir efectos locales, ' ,

Caracterlstlc.as:. -. b U 'd' s s~tanci~ liposoltililesy solvente~- A través de la piel se amor en pi ~' l bIes (nicotina, insecticidas

orgánicos. Los compuestos muy, Jl<l,SO ,u " ,ti ad ) den atravesar la piel mtacta ,organofos or os pueq . . . .: tiene unequilibrio

_ Sobre la_pielexiste un e~si~tem.a miCr?SCÓpls;oq~e man '.

'1

--_..._-......;'

32 Sección1:~!~I.a.n..1

biológicó; es-el denomiDado "Mqnio ácido de M~ho/in'';. formado por'escamas, sudor, grasa, polvo y una flora bacteriana local que le otorga a lapiel ~ pH 4cido (3,5 a 5,5), mayor en las áreas de flexura. Por esto,.laabsorción de algunos fármacos puede facilitarse mezclándolo con solucionesoleosas y a un pH relativamente ácido (similar a la piel).

F.cllltacl6n de ,. abaon:16ntHircuM"..de loa flmNlC08:, Existen una serie de recursos que aceleran la absorción cutánea de fármacos:• Recunos tlalooa:" '.- Iontoforests: se aplica un electrodo monopoiar y corriente galvánica, lo que

favorece la absorción de compuestos ionizados. '- ~ajes y fricciones: favorecen el ingreso del f8nnaCo en los conductosglandulares y aumentan la circulación local a ese nivel .

- lnunción (unción con fricción): consiste enmezclar el f8rrnaco con solucionesoleosas y friccionar este preparado sobre la piel. . ' , .

- Aplicación de apósitos oclusivos o ven&jes, qúeretienen humedaa y in~~~ : .

• Recunos qufmieos. Se utilizan solventes orgánicos, por ej:- Dimetilsulfóxido (DMSo).- Dimetilforfamida (DMF) , .- Dimetilaoetamida (DMAC)Estas sustancias aceleran la absOrción de o~ fármacos solubilizados en ellosa tal.grado que, luego de la aplicación cutánea, el paciente puede percibir élsabor de la sustancia en 12 segundos. Por esto algunos autores se refieren aellas como las "hipodérmicas quimicas", que figuran entre los recursos quehan provocado mayores expectativas para la administración de fármacos.

b) Via respiratoria (inhalétoria): .A través de lamucosa respiratoria se'absorben líquidos volátiles y fármacos

en form~ de aerosol. El área de absorc:ión es muy amplia (80-100 ~.) y está muy, v~cul~¡zada, por lo que la absorción es rápida y pu.ede ocasionar efectos'sistémicos,

L~veloci~ d~absorci~n depende de la concentración en el aire inspirado,frecuencia respiratoria, perfusión pulmonar y solubilidad en sangre: .',

- En la mucosa nasal se absorben a,Igunos medicamentos come el polvo deextracto de hipófisis, anestésicos locales, vasoconstrictores, etc. ' '

- Lamucosa de la tráquea y bronquios absorbe con gran facilidad los gases

I I________________ C_,8P'-.2.: Fann.c:oeinética__ ...E

anestésicos (cíclopropano); tfc¡uidos v~látil:es (fl;üqiano",éter,,:Qloroformo)omoléculas Iiposolubles de elevada tensión de vapor (creosota, eucaliptol),anestésicos locales (cocaína), etc.En el caso de los medicamentos que se administran por Itlhaiaci6n (ej:

b¡'onCodilatad~resen el asma bronqulal), debe tenerse en cuenta que sólo un 20%de la dosis alcanza las vías aérees; el 80% restante es deglutido y es inactivadopor la acidez gástrica.

e)Otras vi.. tópicas:W.conjuntlV8l:La mucosa coqjuntival absorbe gran cantidad de fármaoos, lo cual puede dar origen a gravesintoxicaciones sistémicas (por ej: atropina).Las soluciones aplicadas por em vía deben ser neutras e isotónicas, en algunos casos puedenutilizarse soluciones oleosas.V7.t g4ÍJnourlnarla:La mucosa vesical se porta en fonna semejante,a la piel e impide la absorción de muchosfármacos: no asilas mucosas uretral y 'vaginal/que absorben' gran n6111ero de fármacosaplicados t6picamente (anestésicos locales, antisépticos).

m. Dlstiibuclónj ,"~.:.

Luego de ser absorbidos o inyectados a la circulaCión, los flinñacos circúlan.en la sangre junto con los elementos figurados del plasma y las proteínasplasmáticas, siendo distribuidos entre la sangre y los tejidos, pasando a tFaV~S devarias membranas biológicas, lo que les permite alcanzar el sitio donde ejercensus efectos.

1 ,FAS~ QELA ptSTRIBUCI9t!, . "• Fue iaiclal: OCurreen los primeros minutos, cUando el fármaco llega a losórganos mejor perfundidos (corazón, riIIón, cerebroj, lo cual está en relación. con el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional.

• SegUnda fue: depende del flujo sanguíneo regional, pero involucra una mayormasa corporal, pues luego de la fase inicial queda una cantidad de fármacorelativamentemenor para el resto del organismo.

34 Se0ci6n 1:FarmaCOloglaGeneral._-- ---- --_._._---2. MECANISMOS DE DISTRIBUCIONLos fármacos circulan en el plasma en dos formas:

• ) Fraccló" Ilbr.e:. Constituye la fracción farmacológicamente activa, pues es la que.puededifundir hasta les tejidos donde ejerce su acéíón (fracci6rtdifosifjft");sin embargo,por esta misma razón, también está disponible para el metabolismo y excreciónpues puede alcanzar los órganos donde se metaboliza y excreta.

b) Fracción 'ligada a las proteln •• plurútlca.:Se halla unida principalmente a las albúminas, por lo cual no puede difundir

hacia los ,tejidos ~frQcciónno difusible);• Es la fracción farmacológicamente inactiva (carece de acción), pues es incapaz

de alcanzar los tejidos en donde ejerce sus efectos.• Atraviesa poco las membranas, por lo cual:

- No llega a los tejidos.- No cruza la BHE (no alcanza concentraciones adecuadas en el LCR).- Se metaboliza ~n dificultad.- Casi no se exci-étapues no llega a los órganos excretores' (permanece mayor

tiempo en la circulación). , '• Sirve como reservorio del fármaco en la sangre, que se libera COnlentitud,

En general, los fármacos de naturaleza ácida se ligan en mayor proporcióna la alb6mina plasmática, en tanto que los de naturaleza básica se unenmás a lasaJfa-l-¡lucoproteúJas jcfdas.

Ambas formas del fármaco en la sangre (ligada y libre) se encuentran enequilibrio dinámico pues, a medida que la porción libre cwnple su acción y se vacons~endo, la fracción ligada se separa de las proteínas, restableciendo la pro­porción de fracción libre, con lo cual se mantiene el equilibrio.Como la unión a las proteínas es poco específica, existen casos en que varios fármacoscompiten por unirse a una misma proteína p1asínática (por ej. la fenilbutazona puededesplazar a las warfarinas de su unión, aumentando su efecto anticoagulante).

TIpo d•. unl6n a las prote/nas plasmáticas:• Revenlble: puede hacerse mediante dos tipos de enlace: .

- Enlace iónico 9 electrovalente: ent\e iones de carga opuesta. Es el tipo deenlace más común. ' .

- Enlaces de hidrógeno, dipolar y de Van der Waals, para los fármacos no

Cap. 2:F~:::'='=-' __ _;:..;35

ionizados liposclubles (ej: esteroides hormonales).• Irreversibles (enlace covalente), por ej. entre los metales pesados (Hg, As) y

los grupos'su,lfhidrllo de las proteínas plasmáticas .

3. P~CTORES QUe MOQtFICAN.L,A DlST~BUCION• Propiedades ~.~ del fármaco: 81 igual de lo que ~urre con la

absorción, los medicamentos que se distribuyén mejor son los más hposo~ubles,no ionizados y de bajo PM.

• Gasto cardiaco: los fármacos alcanzan concentraciones más elevadas en losórganos mejor perfundidos.

• Permeabilidad eapilar. ,• CODteaido ~pfd;eo del tejido. Existen fármacos muy liposol~bl:s q~e se

acumulan en la grasa, quedando "atrapados" y no aptos para la dlStl'lbuClón.• Gndo de .ni6D a las protefn.. ~tiQl. pues sólo la fracción libre es la

que puede difundir. A su vez, Lamagnitud deunión entre el tinnaoo y la proteínaplasmática depende de los siguientes factores:

- Naturaleza químlca.del fármaco._ Afinidad del fánnaco por la proteína plasmática. -,_ Disponíbilídad de proteínas plasmáticas .

• 'Barrera corpóJ1l1et:'ofrecen dificultad al pasaje de algunos fármacos:- Barrera hematoencefálica (BHE).- Barrera hematoplacentaria.

4 MODELOSDÉDIS~BUCIONEl agua corporal total, que en el adUltórepresenta un 60% del pesocorporal

total, está distribuido de la siguiente manera: ._ En 'eleSpadoiDtn~lular: 40% del peso corporal.- En el espaciOextracelalar:

o lnttavascular (plasma): S%.o Intersticial: 1S%

Por ej, en un sujeto de 70 Kg, el agua corporal to~ seráde 42 litros, el agua intravlISCular3 S litros y el agua intersticial alrededor de 10,5 htros., La farmacocinética considera al organismo dividido en' compartimentos,

acuosos o no, pero siempre "sectores virtuales del organismo en los cuales elmedicamento se considera distribuido uniformemente".

, ,

,,36 8eeei6n 1:FannaoologlaGeneral- -~_.~-'----' '--_.~---_.... ~ I • .~.._:;_..___:.__ .-..~-- ..-lo··"""iI~..'" ~'.<:. ""-.-_", _._,. '

;

, ~Co",p.rtIm linIo y Volum In ' EJe¡;'plos "

, Agua Corporal totel. 0,6 LII<g M>lóculashldrosolubles pequeñas' elanol.l.iho " .'.

Ague Eldracelular:0.2LA<g M>léculashi~rollolubleBgrandes: melano)SIIngre: (0.08 lJl(¡¡) Ml"oulas ITlUYfijadas a proIQ[nes:ymuy grandes.Aaama to.04l;JI(¡¡) Heparina , .

Gtasa:O,2- 0,35 Li\(¡¡ Mlljculas aHamantelipo!olublu: DDT < ,.'~l-iJuo: 0,07 L.t<g AlgunosiOn'8: fl(¡or,plorno

,

• Agua Corporallalal: t.Varón jown: 0.7 LA<¡¡2. Mijor obesa: O,SlA<¡¡ ,

Cuadro 2.1: VOlúmenea,físicos de eompartímentos corPorales en los cuales se puedendls!ribuirIOlf;1¡rmacot '

El número de compartimentos depende exclusivamente de la náturaleza de'9a~ fármaco, pero clásicamente se consíderaIa existencia de 40s modelosfarmacocínéticos de distribución: '• ~~eJQ Ql).ioompartameotal: el fáimaco no evidencia"firiidaQ"p~r hingún

,releme.ntoor~co elfpardcul~, y se distribuye instantáne-~en~~ en toda' el,agua corporat, Se considera la exístencia de un solo compartil'iienió (ceNtf!i:ilfel flrm~o qUe se,abs~rbe pasa al compartimento ceatral, dé.dond~\1ile,d~"setexcretado direct.aInet1te,

Flg, 2.3: Modelo de distribuci6n unlcompartamental,

EneSte caso, la depuraci6n de un compuesto se produce siguiendo-unacinéticade primerorden,es decir, la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo depende' de lacantidad (concentracíén) del compuesto presente en el companimento.

• MOdelo blcompa,rtamental: el fármaco no se distribUyeinstantáneamente, olo hace de modo heterogéneo, concentrándose en determinados sectores másque en otros. En estos casos se divide al organismo en dos' comPMfimentos,

, uno cemraJ o deprtmer orden, del cual siempre forma parte ,el ¡tlasma, Yotro, periférico. (de londo.o de segundo orden), que retendría .pasivamente al" medicamento.

-.:._..~---_.__ ..._~'..----,-LueID>de 'abs~rbe~, el fá.nIlacop~'~ comp. central, y de allí recién

puede pasar al comp. de segundo orden (no se absorbe directament; al comp.de 2° orden). En forma similar, para ser excretado ,del comp. de 2 orden, e~fármaco debe pasar antes al comp. de primer orden (tig. 2.4).Algunos autores dividen al orgIlIismo hasta en romp. de -ro orden. Por ej, eu la m~jergestante la cavidad uterina vendría a constituir un comp. de 2° ardeD y Jos semosgalact6foros constituirfan un comp. de tercer orden. .

iCom~ ¡c~~l6n ---+ I CenlnlÍ', +-- p~:

~-~-.-' '_---_----'EUMIMAClOH

Fig, 2.4: Modlllo dedistribución biCOmpaltamental.

a.VOLUMEN QE DISTRJBUCION (Vd) . .El V4 relaciona la cantidad de fámiaco enel organismo con su concentracl~n

plasmétioa: ' " ! . 'J ''~_(~mi) ,1 .

lid' ,.,!#¡" '. "'\ ' "~:" ~centt~i~~,&~~'t~(~mWJ.>,t, "

En'esta ecuación se Consideraal organismo como un solo compartimentohomogéneo (modelo unícompartaméntal) y qu~ to~ el ~ administrado llegadirectamente al compartimento central y se'<hstrtbúyeinstantáneamente en todoel volumen, ,

En realidad, constituye un volumen.hipotético que indíc.aqué vo~umendeliquido se requerirla para contener todo el fármaco presente en el orgamsmo conlamisma concentración que en el plasma.El Vd sólo representa un verdadero volumen 'fisiol~gico en ~uél.los ,casos en 10$que elmedicamento se encuentra un~fonnemelrte distríbuidc, es decir, SID h~ ~ ~rotelDasuotras macromoléculas, y sin concentrarSe'de modo preferencial en I~ te~ld~ ádlposos. Poresta razón, se prefiere el empleo del término volumen aparente de distribución.

Aunque no representa un volumen real; es una cuantificaci6n importan~pues indica el grado de distribución de los medicam~tos. ya q~ expresa ~lvolumen del organismo accesible al medicamento, es decir, la fraccién de ladosistotal que está en el plasma, con lo que se puede iñferir lafracción disponible a losórganos de eliminación y al resto de tejidos. '

38 Secciónl;_~I~aGenera_!_ . _

.En general, los fármacos con Vdmuy altos tienen concentraciones muchomayores en el tejido extravascular que en 111sangre, o sea, no están distribuidosuniformemente. Por otra parte, los fármacos que se retienen por completo en elcompartimento vascular tienen un Vd mínimo posible igual al componentesanguineo en el cual están distribuidos.Por e], supongamos que se administran 3,5mg de un fármaco "X~a un sujeto que pesa 70Kg (cuyovolumen de agua intravascular es de unos 3,5 L), y quétodo el fármaco se distribuyeexclusivamente en el espacio intravascular, En este caso, la concentración plasmática quealcanzarla el-fármaco "X" seria: 3,5 mg/3,5 L '" l mgIL. Entonces, su Vd.seria: 3,5 mg/lmgIL=3,S L.Pero, si el fármaco "X" se distribuyera de tal fonna que 3, I5 mg abandonan el espaciointravascular y s610 0,35 mg permanecen en el plasma, 'entonces la concentración seria:0,35 mgl3,5 L = 0,1 mgIL y, por lo tanto, el Vd seria: 3,5 mglO,l mgIL = 35 L.

FactoresquemodiflCln e/ Vd:- Edad.- Sexo.- Enfermedad.- pKa del fármaco.- Grado de fijación a las p~te¡nas.p)asmáticas.

En un paciente edematoso (con_ci6n de líquidos) la dosisdebedistribuirse en un volumenmayor que en Unpaciente sinedema; portante, en el primer caso lacantidad de medicamentoalgunas veces debe aumentarse (y deberá reducirse cuando se haya corregido el edema). Alcontrario, en un paciente muy deshidratado la dosis deberá reducirse, pues el medicamentose distribuye en un volumen mucho menor.

6. BARRERAS CORPORALESa) Barrera hematoencefálica (BHE):El paso de fármacos desde el plasma hacia el encéfalo y LCR se hace a

través de la BBE, que s610es permeable a sustancias liposolubles e hidrosolublesmuy peqoeñas (urea, alcohol).Laglucosa la atraviesapor transporteespecializadoy algunos iones inorgánicos gracias a la bomba de sodio.

Las sustancias muy ionizadas (por ej. las aminas cuaternarias o laspenicilinas) normalmente son incapaces de atravesarla en niveles significativos;sin embargo, en la inflamación de las meninges (por ej. en caso de meningitis)'aumenta la vascularidad de esta membrana y favorece el pasaje de muchosfármacos, que de esta forma logran alcanzar concentraciones terapéuticas a niveldelLCR .

-~-----,.... .... - Cap.2:Famlacocinética 39_______ ._...__...~--.-'_- __......---r---.

b) Barrera hematoplacentaria (BHP): .,Este órgano de intercambio materno-fetal consta de 3 estratos de te)ldos

fetales: ,_ Epitelio trofoblástico, que recubre las vellosidades coriales.- Tejido conectivo corióníco.- Endotelio capilar.

Los fármacos atraviesan la BHP por difusión pasiva, difusión facilitada ypinocitosis (anticuerpostipo gamma~lobuJina).

La placenta es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrólitoslíposolubles (éter, cloroformo y demás sus~ci~ volátil:s.), a las horm?nasesteroideas, alcohol. salíctlaros, atropina, barbitúricos, anti.blótlcos,alcaloides,antihistamlnicos, etc. En cambio, la penetración es mínima para los fármacos conalto grado de.disociación o baja Iiposolubílidad. Los amonios cuaternarios y lassustancias hldrosolubles de PM superior a 1.000no atraviesan la BHP.

Actualmente prefiere no utilizarse el término "barrera" placentaria pues sesabe que casi todos los fármacos pueden atravesala en algunaproporcién, por loque no constituye una verdadera "barrera" que proteja al feto. Por esta razón, esindispensable conocer qué fármacos pueden atravesar la BHP y qué e~~tos.producen en el feto pues, en muchos casos. su uso puede estar contraindicadodurante la gestación.

I

I.1

I

7. FlJACION DE LOS FARMACOSDe Matter acuñó el término farmacatesaurismosis (tesauro = trampa,

almacén) para referirse a la afinidad que poseen algunos fármacos para fijarse oalmacenarse en determinados tejidos o estructuras orgánicas. .

Importancia:_ Puede aprovecharse para orientar un tratamiento hacia un órganoespecifico,de acuerdo con su preferencia de fijación. Por ej, la griseofulvina(antimicótico) se fija a la queratina. .

_ El fármacoacumuladoenun determinadotejidopuedeservir comoreservorio,prolongando su acción en ese tejido o en un lUgardistante al que llegará por .la circulación, lo cual puede explicar los efectos tóxicos 'qu~ se presentan .aún después de culminar un tratamiento. Porej,laatebrina (antipalúdico) sefija a nivel hepático (hepasotropismo)¡las tetraciclinas se fijan a los dientesy los huesos (por quelación del i011:calcio); los barbitúri<:<>sal T9SC;,laguanetidina almiocardio y al músculo estriado (rabdotropismo).

rv.BiotransformaciónComprende el conjunto de modificaciones químicas que experimenta el

fármaco dentro del organismo antes de ser excretado.

Importancia:- Favorece la excreción del fármaco, al transformarlo en metabolitos que por '

lo general sonmás polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la. molécula madre (esto favorece suexcreción y disminuye su Vd).- En algunos casos conduce a la inacttvacíon del fármaco o reduce su efecto,

al transformarlo en metabolitos inactivos o con menor acción farmacológicaque la molécula madre. .

- En otros casos puede 'aumentar la acción del fármaco, al transformarlo enmetabolitos con mayor efecto que la molécula madre. Esto se aprovechapara administrar un agente inactivo (profármaco¡que se convierte en activodentro del organismo (bioactivaci6n). .

o_ Los metabolitos pueden ejercer efectos semejantes o diferentes a los de lamolécula madre, y pueden serresponsables RAM, toxicidad o interaccionescon otros fármacos (véase más adelante).

1.MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACIONSe realiza mediante 2 tipos de reacciones químicas:

• Reacciones no sintéticas o de funcionalización (de Fase I): oxidación,reducción e hidrólisis. Las reacciones de fase 1suelen transformar el fármacooriginalen unmetabolitomás polar, introduciendo <)desenmascarando un grupofuncional (-OH, -NH¡, -SH). Con frecuencia estos metaboJitos son inactivos,aunque en ciertos casos sólo se modifica su actividad.

• Reaecíoaes sintéticas o de biosfntesis (de Fase 11):conjugación. El fármaco osusmetabolitosse acoplana un compuestoendógeno(ácidoglucorónico,sulfato,acetatoo un aminoácido). Este proceso habitualmente conduce a la inactivacióndel fármaco.

Sitios deblolransformac/ón:! Aunquetodos los tejidostienen cierta capacidaddemetabolizarfármacos,el hígado: es el principal órgano de biotransforrnación, Otros tejidos que muestran :: considerable actividad son el aparato digestivo, pulmones, piel y riñones.

Cap:2 Fatr.r~ __ ~---.,-------------- -• Hilado: tras la administración· oral, muchos. fánnacos~ej: i~oproterenol,

. 'di pentazocina morfina) se absorben intaCtoS del intestino delgado ymepen na, , .se transportan a través ct.et·sistemaporta al.híga4~, donde. expenmentan unmetabolismo extenso antes de alcanzar la circulación general. Este proceso,quese denomina efedo de primer paso ometabolismo preslstémico es unfactor importante que reduce la biodisponibilidad de los fármacos (pág. 24).

• TGI: ... ._ Intestino: algunos fármacOs que se administran por V<? (eJ: .clonazepam,

clorpromazina) seme~boli7.an más .ampliam~nte en el.mtestmo que en¡elhígado. Asi, enntestino puede contribúlr 1.11elec.tode ~r!nler~SP.. '.

_ Estómago: la acidez gástrica puede metabollzar ciertos fármacos (ej.penicilina).

- Enzimas digestivas: insulina._ Enzimas de pared intestinal: catecolaminas.

• PalmoDeI.• PIeL.• maones.El efectode primerpaso hepático puedeevitarse en gran medida mediante el empleo d~lavía sublingua1, '1enmenorgradocon eluso de lavla rectal. .. Aunquelos fármaCOS que se administran por inhalación~vitanel.efecto de primer p~h~, elpuIm6ntambim p~~como sitiodepérdidade~erpasopor excrecióny metabolismo del fármaco administrado.

AIISORCIOH METABOLISMO EL.IMIIIlACIONI

I ,

: FASE I FASE 11 :

¡ ConIUllIdo. -+-F.mllCO , I I

I l. I, "....bcIlIDdi!Mrmaco ---1-- COn .... 1do -

-k COIIecúVlád mod1bd. : ,.. :F~rmaoo. : :

MetIboUto I I: cM!Mnnacc lnedNo ,Conlugado --:--I I ~ :, I II I I

Fjri'Nlco _¡I-~-...,.,.-_---"--;--+'...:.---.;-'-'--'-::

Fig. 2.5: R.. ociones de ,.sel y f_ 11en la bioeUminaci6nde férmaco. (las teaocioneade lafase 11tambi6n pueden pI808der a 1.. de la fase 1)

42 5ecdón 1:Farma~logIa General-----~

REACCIONES DE FASE I, .

Tipo de Reaceión Ejemplos:

: ·.ÓXi.dllciona~dependien·, Proplllnolol, Fenobarbital, Fenitolna, Fenilbutazona" tlt~de citocromo P450: . Anfetamina, lI\8ñarina.'.'Hidl'Oltilacionas .Iifáticas: Pentobllrbital, amobarbital, Ibuprofeno, Digitoxina.

.Reducción: Cloramfe.nicol,Clorazapam, Matadona

Hidrólislt \ Procalna, Succinilcolina, Aspirina..- - .-_._._-----------_. ,',-

,.

'.

REACCIONES DE FAsE 11,',

. Tipo· Conjugación Reactivoendógeno Ejemplos

Glucoronización UOPae. Glucorónico MOI'fina,Aeetaminofén,Diazepam, Sufatiazol, -

- Digoxin•.

Ae.. tilaeión,

Acelil-coA Sulfonamidll~ Is;miazida,Mezcalinll.

Glutati onlzación Glulalion Ae. Etaerlnico, 8rom~ncenl

Metilación S-Adenoslmetionina Dopamina, Adrenalina,Histamina

Cuadro 2.2: Reacciones de biotransformaci6n.

2, FACTORE~ QU'EMODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION• Factores genéticOs. Determinan que el metabolismo de un mismo fármaco. pueda ser distinto en individuos de la misma especie. Esto explica lahipersusceptibilidad a ciertos fármacos.Por'e], la lsoniazida se m~boliza en el hígado por procesos de acetilación. Por razonesgenéticas,exisrensujetos condeficiencia de enzimas acetiladoras, a los que se conocecomo "acetiladores leetos", que son más propensos a la toxicidad por isoniazida, Otro ej.es la anemia hemo1it;icaque ocurre en sujetos con deficiencia de la enzimaG-6-P-D quereciben antimaláricos(esta afección es de origengenético y se da más en la raza negra).

• Factores fisiológicos:' .

_ Edad. La biotransformación es acelerada en jóvenes y lenta en neonatos(debido a la inmadurez de los sistemas enzimátícos), y en los ancianos (enquienes las funciones renal y hepática se hallan disminuidas),

_ Sexo. Por ej, en la rata hembra el metabolismo de. los bu,rbitóricos es más ,o' ,

lento que en el macho, debido a que el'estradiol (hormona sexual femenina)inhibe la biotransformación de los barbitúricos.

_ Gestación: laplacenta constituye un órgano que participa activamente en labiotransformación de fármacos. .

_ Estrés: incrementa la biotransformaeión de fármacos detldo a la mayorliberación de glucocorticoídes que inducen la. biosíntesis.de enzimas

. rnetabolizadoras.• Factores patológicos!_ Desnutrición: los mecanismos de bíotransformacíón están alterados por falta

de los sustratos orgánicos indispensables para tal fin._ 17ISIf!icienciahepática: cualquier alteración de la función hepática disminuye

la capacidad de este órgano para metabolizar los fármacos._ Insuficiencia renal: puede alterar el metabolismo de algunos fármacos que

se metabolizan a este nivel.• Factores farmacológicos: ._ VEade administración: los fármacos administrados pOi VO sufren

metabolismo deprimer paso, no así los que se adminístranporvía sublingualo intravascular.

- Dosis._ Gradientes de pH: los fármacos existen bajo dos formas (ácidos y bases).

Las formas ácidas se excretan en mayor proporción cuando s~hallan enmedio básieo. Si se varia el pH la excreción disminuye yel fármaco tienemayor posibilidad de metabolizarse .

_ Inductoresemimáticos. Algunos fármacos estimulan la síntesis de enzimasmícrosomsles, aumentando su propia biotransformación. o la de otrosfánnacos,.lo.que origina múltiples interacciones y efectos. tóxicos. Por ej,'los barbitútj.cos (considerados entre losmás potentes inductores enzimáticos)aceleran su propio metabolismo y el de otros medicamentos.

_ lnteracciónfarmacol'ógica. Los fármacos pueden interactuar entre si,acelerando oretardando su biotransformación, lo cual puede ori¡tinar efectostóxicos: Pór ej, la fenilbut~oa_ acelera la biotransforrnación de losanticoagulantes, inhibiendo su efecto (véase pág. 63).

Inductor Fármaco CtJYO metabolismo aumenta.__~-----

Cortisol, Dexamelasona,Dlgltoxina, Teofiliná, Aminopirina, Cortisol, Digitoxina.Clqr.¡mfenlcol¡ CI0f9Promazin~(c~rtisol, Cl\mann,as, Dlgltoxloa, Estradiol,Fenitolna, QUinina, Testosterol1a",FenilbutazonaAntipirina, WarfarinaWarfarinaCumarinas, Digitoxlna. Glucoooc1ícoides, Metadooa. Anticonceptivos orales,PredniSona. Propranolol. Quinicina

FenitolnaFenilbutazona .

!t. Fen!lba~1taI''''

GlutetimldaGriseofulvlnaRifampicina

Cuadro2.3: Fámnacosque aumentan el metabolismode otros fármacos.

Inhlbidor

AlopurinQl, Cloramfenicol, lsoniazidaAnticonceptJvos ÓraleSCimetidinaDicumarolDisulfiramFenllbutazonaKetoconazolTroleMdomlclna

Fármaco cuyo metabOlismose inhibe

Antipirina, Dicumarol, Probenecld, ToIbutamidaAntipirinaClordiazepóxido. Diazepam. WañalinaFenitoinaAntipirina, Etanol, Fenltolna, Wartañna.Fenitoiri¡¡, ToIbutamlda.Clc!osporlna I

TOOfilimi,Metil¡xednlsolona

Cuadro 2.4: Filrmlcos que inhibenel metabOlismode olTOs férmacoa.

3. BIOTRANSFORMACION A PRODUCTOS.TOXICOSSe ha demostrado 111 existencia de fármacos que se transforman

metabólicamente en intermediarios reac~vos tóxicos para diversos.órganos. Latoxicidad deestos metabolitospuede no ser evidente a niveles bajosde exposición,cuando los mecanismos de detoxifícación aún son competentes y se dispone deniveles adecuados de cosustratos detoxificantes endógenos (glutatión, ácidoglucoróníco, sulfato). Pero, cuando se agotan estos recursos, la vía tóxica puedeprevalecer y desencadenar toxicidad.

Un ej. es la hépatotoxicidad inducida por el acetaminoféri (paiacetamol).Este analgésico antipirético es bastante seguro a dosis terapéuticas (1,2 gld parael adulto). Normalmente, el 95% de la 4osi's'se metaboliza por.glucóronieación y

. sulfatación, y el 5% restante a través del gliitatí6n que es una vía alternativa deconjugación dependiente de la citocromo P450. Cuando se excede la dosis

, .

Clp. 2: Famnaeocinétice' 45...~--__ ._----I__~_.._... -__._._. ....... ......

. terapéutica (intoxicación), las vías de glucoronizacién y sulfatación sesaturan y la vía dependiente de la citocromo P450 adquiere mayor importancia.No se presenta hepatotoxicidad mientras se disponga rI,~glutation para laconjugación; pero, como con el transcurso del tiempo el glutatión hepático .seagota más rápido.de lo que se regenera, con lo que se acumula un metaboltto

f . .'hepatotóxico. , . . ., . . '.En caso de intoxicación por acetaminofén el antídoto especifico es la N­acetilcisteína, que debe administrarse 8 a 16horas después de la sobredosis paraproteger a las vfctimas contra la hepatotoxicidad fulminante y la muerte.

Al:ellminoNnsulfito

1 ~oP-450 Compuesto

ACETAM¡INOFEN' _ _;_':':':"'___''''electrófilorea=~

Cllu1alei (Prole;')\

Ñ.••protelns_ M~:'=,.Acetamlnor.ngluCOl'ÓnIdo

,,J, , • 'f" I .!'.Fig.2:6:MetabolismodellcetaminOfén ametaboiitoshopaiotóXicos(GSH = gtutatión; GS" glutati6n unido;Ac·" intermediario reactivo}

V.ExcreciónEs el proceso mediante el c~l el fármaco y sus metabolitos 'se expulsan

desde la circulación hacia el exterior del cuerpo, lo que ocurre a través de losemuntorios orgánicos (orina, heces, sudor, lágrimas, saliva, leche).Se deben diferenciar tres conceptos:

_ Excreción: expulsión del fármaco en forma intacta (tál y c?mo ingresó a lacirculación). .

_. Ellminaci6n: eXpulsióndel fáimaco inta,pto+ sus metabolitos._ Protorrea: cantidad totalde fármacO'eliminado.

46 ,Secciónl: FarmaooJogIaGeneral--,--_._.-_ •.~-----......... _ ..-...,._.._._ ...._.~---..--lirIjIottancIa:

- Pennite instauqu" cienos 1ra!amientos. Por ej, Ias sulfas, que se excretan en:la orina. se emplean para lr8tar las infecciones urinarias. '

. - Permite evitar efectos tóxicos, pues los f6nnacos por lo general se acumulan. end érgano de eXC'.leCioo. Porej,los canpuestos demerourio pueden lesionar

el riftón y colon por donde se excretan.- Permite modificar ladosis: la enfi:nnedad del órgano excretor ~e la

exéreciÓll de algunos fármacos, aumentando su tiempo de vidamedia y susconcentraciones, que pueden alcanzar niveles tóxicos. Por ej. en lainsuficieucia renal deben cceregírse lasdosis de los fármacos que se expulsanporestavia.

f. VIAS DE EXCRECIONloscompuestos polares se eliminan con mayor eftcienciaque las sustancias

con alta liposolubili<lad:• Exenei6.... 1.El rillón es el órgano excretor más importante. La excreción, se realiza mediante tres procesos; ,

- }i'il!rociónglomerular. Todas las sustancias.con PM menor;a 69.000 filtranpiÍr el g1ol)1éru1orenal.' Los compuestos polares insolubles' en 'agu¡:rsoninéapaces de difundir deregreso Ida circulación JUego de ser tiltradoS~Por loque son excretados a menos que exista,UD'sistema de transporte específicoparasu re&bSoroión. .

r: Secreción tubular activa: se realiza con los ácidos y bases orgánicas. Losmecanismos de secreción t~ar activa se locltizan en el túbulo COotomeadoproximal. '

'; &ab.forción tubular pasiva: ocurre principalmente con los fármacoslíposeíubles.

• Exereci6. biliar y feal: Mucbos metabolitos hepáticos se expulsan con labilis y pueden eliminarse con las heces, pero lo más común es que seanreabsorbidos del intestino (circulaci6n enterohepática)y se excreten por laorina. Las sustancias excretadas con las heces soo principalmente los.fármacosingeridos que no han sido absorbidos. o los metabolitos excretados por ia bilisque no fueron reabsorbidos.

• Ellued6a p.lmonar. Los gases Y. sustancias volátiles se excre~ a t,01vésdelaire expirado. Los yoduros, 'por secreción brOnquial. ~mo~se m~jonó

- ,.. ......_ !?!'F' 2:F~Jl~~~it:~!I~a.' .. , ~47

anteriormente, una fracción de los fármacos a¿ministtados par 'Vlaparenteralpueden sufrir metabolismo de primer paso a~,inlpulmonar, especialmente lasbases débiles no ionizadas alpfí sanguíneo .:

• Otra. v(a.: Es importante conocer que fármacos se excretanWr la lechematernapues esto puede ocasionar efectos indeseados en el lactante, La excreción por01sudor, saliva y lágrimas no tiene importancia cuantítetive. En cambio, laexcreción de metales tóxicos en el pelo puede tener importancia forense.

Fenómeno de "atrap.m/ento lónico":El pasaje de sustancias a través de las membranas biológicas estAinfluido, entreotros factores, por el grado de ionización (véase pág. 19).En elcaso de la excreciónrenal, se ha visto que el pH de la orina afecta la disocíacíón de los fármacos,alterando el proceso de reabsorción tubular:

- Cuando se alcaliniza la orina, los ácidos débiles se e~cretan con mayorrapidez. pues a este pH se hallan más ionizados y la reabsorción pasiva sereduce. En consecuencia. el fármaco quede "atrapado" en los conductos del

, nefrón y se elimina por la orina con mayor fa~iIjdad (~enómcno ~eatrapam:tel~toióníco). ". , . , ' , '

- A la inv~J,'Sn,la ~x,creci6n'1'ri~~~'los <árin~c9s(,ql¡esor¡'9a.<.ies qéb1les es másrápida cüando se acidlñca la cnna, , ,, Este principio se aprovecha en c4sos de intoXJcllci6n'o sobredosis, cuando

se quiere acelerar la excreci6n renal del tóxico: para alcalinizar la orina se usa elblcarbooatO de sodío, y para acidifícarlael cloruro de amonjo. "

.1

2. TIEMPO DE VIDA Mt;:DIA (TVM) ,El TVM o hemtcresis es el tiempo requerido para que la concentración

plasmática de un fármaco presente en el organismo se reduzca al 50%. Dependede dos factores;

.- Volumen de distribución (véase pág. 37)- Aclaramientode) fármaco: volumende sangre del cual el fármaco es removido

en la unidad de tiempo por el órgano depurador o aclarador.

Importancia: ..- Determina el tiempo requerido para obtener niveles farmacológicos estables

delmedicamento. , '.- Determina cuál debe ser el lntervalo'eiitre las dosis para mantener niveles, plasmáticos adecuados del f~aCQ: 0 '.~