thabut duhvv1 d-tcascompliqués
TRANSCRIPT
Le traitement de l’hépatite C en 2014Cas compliqués:
Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés
Le traitement de l’hépatite C en 2014Cas compliqués:
Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés
DU Hépatites Virales13 janvier 2015
Dr Dominique THABUTParis, France
2 populations ayant des similitudes Altération des fonctions hépatiques Efficacité et tolérance médiocres de la bithérapie
Cirrhose et transplantation
2 populations différentes Co-morbidités Traitements associés
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation
D’où vient-on? La bithérapie PR
Génotype 1 naïf G2-3 naïf
Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38.Bourlière M et al. Antivir Ther 2012; 17: 101-110.
306 cirrhotiques / 2011 patients
Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée:
10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3
Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée:
10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3
D’où vient-on? La trithérapie de 1ère génération
D’où vient-on? Les leçons de CUPIC
Hezode C, Gastroenterology 2014
• Cohorte multicentrique française (n=511)• Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement• BOC ou TELA +PR 48 semaines
SOFOSBUVIR• AMM Européenne
17/1/14– En association à Peg/RBV
12 sem– En association à RBV 24
sem si intolérance ou CI à l’IFN
SIMEPREVIR• AMM Européenne 16/5/14• ATU de cohorte depuis le
1/4/14– traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d'autres médicaments
– chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)
– et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées »
DACLATASVIR• AMM Européenne 25/8/14• ATU de cohorte depuis le
27/3/14– en association avec le
Sofosbuvir, en association ou pas avec la ribavirine, pendant 24 semaines
– - présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)
– et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées
Ou - sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale
Ou - ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le VHC.
Où en sommes-nous?
LEDIPASVIR• AMM Européenne fin
2014– -Maladie à un stade avancé
(avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC ou
– -patients sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou
– -patients qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’hépatite C ou
– -patients qui ont subi une transplantation rénale
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée
• Cirrhose compensée
Où en sommes-nous?Patients de Génotype 1
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité
54 41 41 3 5 14 15 3 649
12 12 24 24
G1 Naïf
• Cirrhose compensée
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité
54 41 41 3 5 14 15 3 649
12 12 24 24
G1 Naïf
24 24
21 20 4 4 9 5
G1 Tt Exp
12 12
Où en sommes-nous?Patients de Génotype 1
• Protocole de traitement selon les recommandations actuelles
11
Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie
➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
Cohorte(Nb patients traités)
SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV
Target (2 063) 384 667 784 228
Trio (995) 384 227 320
Cohorte Trio1211 patients inclus
dans 231 centresaméricains
Cohorte Target2 330 patients inclus
dans 53 centres américains,canadiens et allemands
Schémas thérapeutiques
Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie
Target (n = 2 063)
Trio(n = 995)
Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86)
Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59)
En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43)
– Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20)
Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30)
– ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) -
Transplantation, n (%) 227 (11) -
CHC, n (%) 211 (10,2) -
VIH, n (%) 47 (2,3) -
Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6)
Génotype 2, n (%) - 212 (22)
Génotype 3, n (%) - 7 (1)
12
Caractéristiques des patients inclus
Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
13
Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte
RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV
Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie SOF/SIM
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé
269303
113123
156180
6181
154180
8893
4454
1720
2734
14Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie SOF/SIM
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé
Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédentsde décompensation, échec à un traitement par IP
15
117 74 34 69 48 135 39 70 65
NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV.
80 31 70
Patients naïfs Patients en échec de traitement
Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie SOF/SIM
Cohorte Trio – Patients de génotype 1
Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV
Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP
AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé
Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
Caractéristiques de la population
9
96 % RVS 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de
vue
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
S 0 S 12 S 36S 24
RVS12LDV/SOF
RVS12LDV/SOF + RBV
RVS12
LDV/SOF + RBV
RVS12
LDV/SOF
118
204
133
58
Réponse Virologique Soutenue
n
493/513
96 98
0
20
40
60
80
100
493/513
Tous
RVS1
2 (%
)305/322 188/191
95
12 sem. 24 sem.
10
Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
Réponse Virologique Soutenue
Total Naïfs detraitement
En échec detraitement
RVS12 globale
Durée12 sem.
24 sem.
RégimeLDV/SOF
LDV/SOF + RBV
Durée± RBV
LDV/SOF 12 sem
LDV/SOF + RBV 12 sem
LDV/SOF 24 sem
LDV/SOF + RBV 24 sem
RVS12, %
96 % 98 % 95 %
95 % 97 % 94 %
98 % 99 % 98 %
95 % 96 % 95 %
97 % 99 % 96 %
92 % 96 % 90 %
96 % 98 % 96 %
98 % 97 % 98 %
100 % 100 % 100 %
Réponse Virologique Soutenue
11
Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
26 1052 26 9 23 14 14
Où en sommes-nous?Patients de Génotype 2-3
Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité
G2 G3 G2-G3
• Cirrhose compensée
168187
116128
5259
20
Patients de génotype 2
Cohorte TrioRVS S12 post traitement (per protocole)
Rechute8 %
(14/187)
Non réponse1,1 %
(2/187)
Perdus de vue1,1 %
(2/187)
Cohorte Target RVS S4 : 187/233 patients évaluables
167123 44 130104 26 37 19 18n =
Le traitement des patients Génotype 2 en 2014:
les résultats de la vraie vie SOF/RBV
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
Étude ALLY-3 : efficacité de la combinaison daclatasvir-sofosbuvir chez des patients
infectés par un génotype 3
21
➜ La prolongation de la durée et/ou l’ajout de ribavirine doivent être envisagés
AASLD 2014 - D’après Nelson DR et al., abstr LB3, actualisé
Global
105/109
20/32
71/75
11/19
32/34
9/13
Naïf Échec
RVS12 en fonction du statut cirrhotique ou non
- + - + - +Cirrhose
• Étude de phase III chez 101 patients naïfs et 51 patients en échec infectés par un génotype 3, dont 21 % de cirrhotiques, traités par daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines
Etude ouverte, bicentrique, incluant les patients infectés par les génotype 3 ou 6
Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients
infectés par les G3 ou G6
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé
Schéma de l’étude
G3prétraités
G6naïfs/prétraités
LDV/SOF + RBV, n = 50
LDV/SOF, n = 25
S0 S12 S24
RVS12
7
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé
RVS 12
82 73
0
20
40
60
80
100
41/50
Tous
Patie
nts
(%)
25/28 16/22
89
Sans cirrhose Cirrhose
G3 G6
96
24/25
8
Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients
infectés par les G3 ou G6
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée– Cirrhose et échec IP/DAA
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en
échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double
aveugle• 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie
avec IP de première génération
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
12 sem. 36 sem.24 sem. J0
LDV/SOF + placeboRVS 12
LDV/SOF + RBVPlaceboRVS12 96 %
97 %
(n = 77)
(n = 78)
14
75/7774/77
LDV/SOF 24 sem.
LDV/SOF + RBV12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
Réponse virologique soutenue
17
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en
échec de trithérapie avec IP
51 patients G1 non répondeurs• PEG-IFN/RBV + SOF : 25• SOF + RBV : 21• SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5
Schéma du retraitementRVS12 et RVS24 (%)
RVS12
98 %
0
20
40
60
80
100
5051
RVS24
98 %
5051
S12
Echec SOF(n = 51)
LDV/SOF + RBVRVS12
S0 S36S24
Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu
une non-réponse à un traitement contenant du SOF
Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé
20
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée– Cirrhose et échec IP/DAA– Cirrhose décompensée
• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
Amélioration de la fonction hépatiqueAmélioration de la fonction hépatique
Ascite Encéphalopathie hépatique
SOF + RBV(n = 25)
Observation(n = 25)
SOF + RBV(n = 25)
Observation(n = 25)
Initial 6 9 5 2
semaine 12 5 8 3 3
semaine 24 0 7 0 4
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
• 108 patients randomisés 1:1• Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child-
Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*)• Autres critères :
– Absence de CHC– Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl– CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl
• Stratifié selon le Child-Pugh B ou C
LDV/SOF + RBV
LDV/SOF + RBV
S0 S12 S24
RVS12
RVS12
S36
*Patients avec scores 13-15 exclus.
(n = 53)(n = 55)
Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
22
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
Caractéristiques de la population
23
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
Caractéristiques de la population
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
24
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
Child Pugh B Child Pugh C
RVS
12 (
%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes 1 DC
1 rechute 2 DC
1 rechute1 DC1 Perdu Vue
1 rechute1 DC
RVS12
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
6 sujets transplantés exclus de l’analyse3 sujets n’ont pas atteints RVS12
25
26/30 19/22 18/2024/27
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement
12
11
10
9
8
7
6
5
Amélioration (n = 33)Aggravation
(n = 4)
(n = 2)
(n = 3)
(n = 5)
Stabilité(n = 10)
Ch
ild-
Pug
h S
co
re
Chaque flèche représente un patient
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
26
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
-6
-4
-2
0
2
4
-6
-4
-2
0
2
4
n = 5 n = 5 n = 2 n = 3
(-8)
(+10)
Child-Pugh B Child-Pugh C
12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)*
*Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem.
Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
41
LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
Amélioration de la toléranceAmélioration de la tolérance
Molécules Effets indésirables
Sofosbuvir Maux de têteFatigueSurveillance de la fonction rénale
Siméprévir Rash minime à modéréHyperbilirubinémie libre
Daclatasvir AsthénieNausée
Excellent profil de tolérance
EI souvent liés aux PR
Pas de décompensation
Où en sommes-nous?
G1a G1b
94
100 9
4
100 92,
292,9
100
100 9
0
97
97
97
LDV/S
OF
12
LDV/S
OF+
RBV
12 LD
V/SO
F
24
LDV/S
OF+
RBV
24 3ABT
+RBV
12
3ABT
+RBV
24 3A
BT+RBV
12 3A
BT+RBV
24
MK/
MK+
RBV
12
MK/
MK+RBV
18
2831
2829
3031
2930
5964
5256
2222
1818
3234
3333
3133
3636
MK/
MK 12
MK/
MK 18
Où va-t-on?
G1 Naïf
+GS 5816 (NS5A)+ Trio BMS
G1a G1b
8682
100 10093,3
100 100 100
80
92,9100 100
85,7
100 100 100 94 91100 97
LDV/S
OF 1
2
LDV/S
OF+
RBV 12
LDV/S
OF 2
4
LDV/S
OF+
RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
3ABT
+RBV 12
3ABT
+RBV 24
MK/M
K+RBV 12
MK/
MK 12
MK/
MK+RBV
18
MK/
MK
18
Rechuteurs ou non répondeurs bi ou
tri
Rechutebi
R Partielbi
R Nulbi
Rechutebi
R Partielbi
R Nulbi
R Nulbi
67
1414
1010
3032
1111
4050
3942
2525
1922
1822
2222
1415
2222
1313
1010
2020
33
3033
3232
2930
G1 Tt Exp
Où va-t-on?
Insuffisance hépatique Eviter
Minime Modérée Sévère
Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C?
Sofosbuvir + 1.26 + 1.43
Ledipasvir Pas d’ajustement
ABT-450/r - 0.71 + 1.62 + 10.23 Child C
Ombitasvir + 0.92 + 0.70 + 0.45
Dasabuvir + 1.17 + 0.84 + 4.19 Child C?
Asunaprevir - 0.79 + 9.8 + 32 Child B/C
Daclatasvir - 0.57 - 0.62 - 0.64
Variations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatiqueVariations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatique
Ce qu’il faudra prendre en compte
En résumé
• http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws/News/2014/20141201-213415-962/src/nws_fullText/fr/Avis%20experts%20HCV%20décembre%202014(1).pdf).
Agenda
• Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation
Analyse du registre européen de TH n=55,7141
1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php?article162 (accessed April 2014)
20% des patients ont une cirrhose à 5 ans post-TH
2. Berenguer M. Hepatology. 2000
40%40%
Hépatite C et transplantationRécidive post-TH
1. Forman LM. Gastroenterology 2002
11,036 patients (UNOS registry)11,791 LT from 1992 to 19981
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients
Hépatite C et transplantationPronostic moins bon si VHC+
Survie greffon Survie Patient
Pré-transplantation Post-transplantation
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation hépatique
Transplantation hépatique
Hépatite C et transplantation2 façons d’éviter la récidive
Traitement du VHC
Pré-transplantation Post-transplantation
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation hépatique
Transplantation hépatique
Hépatite C et transplantation2 façons d’éviter la récidive
Traitement du VHC
Roche B, Liver Int. 2012
D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH…
20% RVS
Roche B, Liver Int. 2012
D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH…
20% RVS Tolérance
Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201
SOF + RBV (N=61)
Male, n (%) 49 (80)
Median age, y (range) 59 (46–73)
BMI < 30 kg/m2, n (%) 43 (70) Genotype, %1a/1b/2/3a/4 39/34/13/12/2IL28B non-CC allele, n (%) 47/60 (78)CTP score, n (%)5/6/7/8 43/30/23/5Median MELD score, (range) 8 (6–14)
Prior HCV treatment, n (%) 46 (75)
Où en sommes-nous ?
Réponse Virologique
96% of patients who had >30 days TND did not have HCV recurrence
Days
No recurrence (n=29) Recurrence (n=10)
Où en sommes-nous ?
Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201
p < 0,05
4 patients transplantés, 3 avec PCR du VHC négative
2 hyperbilirubinémies grades 3-4 avec arrêt du traitement, régressives
50
AASLD 2014 – D’après Agel B et al., abstr. 19, actualisé
RVS12 (%) en intention de traiter en fonction de facteurs pronostiques (dispo chez 87/147 pts)
Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:
les résultats de la vraie vie SOF/SIM chez les patients référés pour transplantation
Étude sur 147 patients [78 % cirrhose, 80 % Child A, 65 % prétraités] Traitement par SMV/SOF 12 semaines, avec ou sans RBV
Pré-transplantation Post-transplantation
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation hépatique
Transplantation hépatique
Hépatite C et transplantation2 façons d’éviter la récidive
Traitement du VHC
Roche, Liver Int 2012
Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection
Wang 21(1 CT)
587 1980 -2005
42%(38–46%)
27%(23–31%)
Dose reduction66% (61–70%)Discontinua-tion26% (20–32%)
5%(3–7%)
Berenguer 19(2 CT)
611 2004 - 2007
42.2%(17–68%)
30.2%(0–50%)
Dose reduction68%Discontinua-tion27.6%
6.4%(0-25%)
Xirouchakis 6 CT 264 2005 - 2007
NA 41%(29.6–77.7%)
NA 5%
D’où vient-on? La bithérapie PR après TH…
30% RVS Tolérance
Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014
% Coilly (n=81) Burton (n=81)
Anémie 95 88
Leucopénie 54 NA
Thrombopénie 38 NA
RBV réduction 70 86
EPO 94 81
Transfusion 40 57
GCSF 18 47
Elthrombopag 6 4
Rejet 12 2
Insuffisance rénale 7 38
Infections 31 14
Décès 7 9
8181
D’où vient-on? Les IP de 1ère génération, une transition…
LT ≥ 6 mois CPT ≤ 7MELD ≤ 17
Samuel D, EASL 2014, P1232
SOF + RBV (N=40)
Male, n (%) 31 (78)
Median age, y (range) 59 (49–75)
Genotype, %: 1a / 1b / 2 /3 / 4 55/28/0/15/3
Metavir-equivalent fibrosis stage, %F0–F2/F3/F4 38/23/40
Prior HCV treatment, % 88
Immunosuppressants (%): tacrolimus/ mycophenolate mofetil/prednisone/ciclosporin/azathioprine
70/35/28/25/5
Où en sommes-nous ?
•Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de rejet
•Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs
Samuel D, EASL 2014, P1232 LLOQ, lower limit of quantification (25 IU/mL)
Amélioration de l’efficacité et de la toléranceAmélioration de l’efficacité et de la tolérance
Où en sommes-nous ?
Forns X et al. EASL 2014, O62
Pat
ient
s (%
)
79% d’amélioration ou stabilisation
Amélioration de la fonction du greffonAmélioration de la fonction du greffon
Stabilisation
22/104
Récidive grave (cirrhose, FCH ou hépatite grave <1 an de la TH)
SOFO+RBV±PEG-IFN, 24 à 48 semaines
MELD médian: 15
Où en sommes-nous ?
Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement
de la récidive virale C post-transplantation (G1)
• Etude multicentrique, 109 patients transplantés avec récidive VHC prouvée histologiquement
• Délai médian post-TH : 29 mois. Suivi médian : 23 semaines• Récidive cholestatique : 11 % ; METAVIR F3-F4 : 29 %
Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé
Réponse virologique en intention de traiter
Taux
de
rép
ons
e (
%)
Fin de traitement RVS4 RVS12
99101
2323
7678
8390
2022
6368
8390
2022
6368
229
Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé
Réponse virologique en fonction du stade de fibroseF0-F2 versus F3-F4 Génotype 1a
Réponse virologique en fonction du stade de fibroseF0-F2 versus F3-F4 Génotype 1b
Taux
de
rép
ons
e (
%)
Fin de traitement RVS4 RVS12
3434
2525
99
3132
2223
99
2223
1617
66
Taux
de
rép
ons
e (
%)
Fin de traitement RVS4 RVS12
6062
4546
1516
4854
3840
1014
3843
2132
711
p = 0,01
230Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le
traitement de la récidive virale C post-
transplantation (G1)
• 1 patient sous SOF/SMV a développé une pancréatite aiguë. Traitement arrêté pour 2 semaines. Repris après guérison. Pas de récidive. Poursuite traitement x 12 semaines : répondeur
• 1 patient a développé une pneumopathie avec biopsie pulmonaire compatible avec une cause médicamenteuse. Détresse respiratoire puis décès 2 semaines après, en défaillance multi-organes
Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé
Tolérance (EI)
Effets indésirables %
Fatigue 9
Hyperbilirubinémie 5
Nausées 4
Céphalées 4
Prurit 3
Anémie (groupe non RBV) 2
Anémie (groupe RBV) 42
Réduction dose de RBV 100
EPO 50
Tolérance (EIG)
231Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le
traitement de la récidive virale C post-
transplantation (G1)
Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH
(étude CUPILT)
• Etude française, prospective multicentrique, de cohorte
Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé
Pas de FHCRécidive VHC
Récidive VHC active (n = 2)
Sténose biliaireThrombose artérielleRejet aigu
Traitement Suivi
Groupes poolés
(n = 2)
(n = 6)
(n = 15)
* Ribavirine était administrée à 13 patients
Traitement de l’étude
Cirrhose décompensée (n = 2)
Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014)(n = 131)
Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014)(n = 131)
Critères cliniques FHC(n = 27)
Critères cliniques FHC(n = 27)
Critères histologiques FHC(n = 23)
Critères histologiques FHC(n = 23)
PEG-INFα + SOF + RBV
SOF + RBV
SOF + DCV + RBV*
S0 S12 S24 Suivi 12
232
Réponse clinique complète* à 24 semaines
*Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie
Evolution de la bilirubine à 24 semaines
0 4 8 12 16 20 24
Temps (semaines)
0
50
100
150
200
Méd
iane
de
bilir
ubin
e to
tale
(µm
ol/)
L
0 4 8 12 16 20 24
SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV
0
20
40
60
80
100
Temps (semaines)
Inci
denc
e de
rép
onse
clin
ique
(%)
n =
20 (8
7 %
)
Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé
233
Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH
(étude CUPILT)
• Tolérance – EIG : 12 (52 %)– Anémie grade 3-4 : 6/26 %)– Infection : 7 (30 %) – Neutropénie grade 3-4 : 3 (13 %)– Insuffisance rénale : 1
La réponse virologique en fonction du type de combinaison
*1 patient VIH-VHC, génotype 1b, F4 a rechuté
ARN
VH
C <
15
UI/
mL
(%)
SOF + RBV + PEG
SOF + DCV + RBV
8 15 8 15 8 15 8 13 8 11
Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé
234
Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH
(étude CUPILT)
Phase II
Génotype 1
Fibrose minime à modérée, ≤ F2
Naif de traitement en post-TH
3D + RBV24 semaines
(n = 34)
SVR12
ABT-450/r+Ombistavir+Dasabuvir+RBV
Adaptation immunosuppressionTacrolimus 0.5 mg/sem ou 0.2 mg/3 joursCiclosporine: baisse de 1/5 dose, 1x/jour
Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé
Où allons-nous ?
• Un arrêt prématuré pour rash
• Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4 patients, ayant entraîné une insuffisance rénale réversible chez 2 d’entre eux
34/34 34/34 32/33 25/26
RVR EOTR SVR4 SVR12
1 rechute à 3j
Mutations
Où allons-nous ?
Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé
Réduction de dose
Tacrolimus Ciclosporine
Boceprevir ÷5 ÷2
Telaprevir ÷35 ÷4
Simeprevir No adjustement No adjustement
Sofosbuvir No adjustement No adjustement
Daclatasvir No adjustement No adjustement
ABT450/r ÷ >10 ÷5
Les interactions médicamenteuses
Pré-transplantation Post-transplantation
Pré-transplantation Post-transplantation
Transplantation hépatique
Transplantation hépatique
Hépatite C et transplantation2 façons d’éviter la récidive
Traitement du VHCQUAND ???
• La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première génération doivent être abandonnés chez les patients cirrhotiques décompensés, sur liste de transplantation ou transplantés hépatiques
• Les données préliminaires des régimes sans IFN sont très encourageants car ils n'améliorent pas seulement l'efficacité et la tolérance du traitement mais aussi il facilite considérablement la gestion de celui
• Dans un futur proche, nous serons en mesure de guérir presque tous les patients dans ce contexte, dans le but ultime de ne plus transplanter de patients dans cette indication
Conclusion
CHU Pitié-Salpêtrière, UF de Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie
•Marika Rudler•Simona Tripon•Maxime Mallet
INSERM UMR_938
•Sarah Mouri•Sara Lemoinne •Chantal Housset•Nicolas Weiss•Haquima El-Mourabit•Colette Rey•P-Emmanuel Rautou
Remerciements
CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation
•Hélène Brisson•Alexandre Demoule•Alexandre Duguet•Julien Mayaux•JJ Rouby•Corinne Vezinet•Nicolas Weiss
Tel: 01 42 16 10 17/10 29Tel: 01 42 16 10 17/10 [email protected]@psl.aphp.frSecrétariat: 01 42 16 14 54Secrétariat: 01 42 16 14 54