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Medizinische Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at
Therapie von invasiven
Schimmelpilzinfektionen
Univ.Prof.Dr. Robert Krause
Sektion Infektiologie und Tropenmedizin
Universitätsklinik f. Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Invasive Schimmelpilzinfektion
Agenda
• Antimykotika
• Therapiestrategien
• Empfehlungen und Guidelines
• Therapie bei Mischinfektionen o. unklarer Ätiologie
• Nebenwirkungen
• „therapeutic drug monitoring“
Antimykotika
• Polyen – Lip. Ampho B
• Echinocandine – Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin
• Azole – Voriconazol
– Posaconazol
– Isavuconazol
– Fluconazol
Antimykotische Therapie
• 3 Linien
– Echinocandine
• Candida, Aspergillus
– Azole
• Aspergillus, Candida
– Lip Ampho B
• Toxisch
• Schlechtere Performance als Voriconazol bei Aspergillus
• Mucor, Candida, Aspergillus
Kategorien Pilzinfektionen nach EORTC
• Gesichert (proven)
– Mikroskopischer Nachweis in Gewebe (z.B. Biopsie)
– Kultureller Nachweis aus Blut oder sonst sterilem Gewebe
• Wahrscheinlich (probable)
– Klinische und radiologische und mykologische Kriterien (z.B. Galaktomannan Test oder Kultur aus sonst nicht-sterilem Material)
• Möglich (possible)
– Klinische und radiologische Kriterien, kein mykologisches Kriterium De Pauw. CID 2008;46:1813–21
Barnes. J Antimicrob Chemother. 2013;68(11):2431-4
Invasive Pilzinfektionen
• (empirische) Kalkulierte Therapie
– Epidemiologie, Risikofaktoren
• Präemptive Therapie
– Biomarker (z.B. Galaktomannan, 1,3-ß-D-Glukan)
• Gezielte Therapie
– Definitiver Pilz-Nachweis
Barnes. J Antimicrob Chemother. 2013;68(11):2431-4
Therapiestrategien für invasive fungal infection Definitionen
• (Prophylaxe)
• Empirische, kalkulierte Therapie – „possible IFI“
• Klinik, Epidemiologie, Risikofaktoren
• Gezielte Therapie
– „probable“ und „proven IFI“
• Präemptive Therapie
– Biomarker positiv, fehlendes klinisches Kriterium nach EORTC
– auch gezielte Therapie
IDSA Invasive Aspergillose Gezielte Therapie (proven, probable)
• Primärtherapie
– Voriconazole
– Alternative
• Isavuconazole
• Lipid-assoz. Amphotericin B – Wenn Azole nicht möglich sind oder nicht vertragen werden
• Salvage („Rettungs“-) Therapie
– Echinocandine
• Wenn Azole nicht möglich sind oder nicht vertragen werden
– Posaconazole Patterson. CID 2016;63(4):e1–60
Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose Überleben Woche 12; 2002
Herbrecht NEJM 2002;347:408-15
71%
58 % (p=0.02)
Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose
Herbrecht. CID 2015;60(5):713–20
2015
Voriconazol vs Ampho B bei invasiver Aspergillose
Herbrecht. CID 2015;60(5):713–20
2015
proven
possible
proven probable
proven probable possible
Invasive Aspergillose Gezielte Therapie (ECIL-6)
• First line Therapie
– Voriconazole (A1 grading)
– Isavuconazole (A1 grading)
– Lip. Amphotericin B (B1 grading)
– Caspo (C2 grading)
• Salvage („Rettungs“-) Therapie
– Lip. Ampho B, Posaconazole, Caspofungin (alle B2 grading)
Tissot. Haematologica. 2017 Mar;102(3):433-444
Mucormykose
Mucormykose
Mucormykose Gezielte Therapie
• Erste Mucor Beschreibung 1885 in Graz
• Chirurgische Sanierung
• Liposomales Amphotericin B 5(-10)mg/kg KG
• Posaconazol 800mg pro Tag (4x200 od 2x400 plus Nahrung)
• Isavuconazole 3x200mg iv für 48h, dann 1x200mg iv od. po
Paltauf. Archiv für pathologische Anatomie 1885; 102: 543–564 Cornely. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 3): 5–26 Marty. Lancet Infect Dis. 2016;16:828-837
Isavuconazole bei Mucor-Infektionen
• Case control study Isavuconazol versus „Ampho B“
– gematchte Kontrollen aus Fungiscope • Schwere Infektion (ZNS oder Dissemination) • Hämatolog maligne Grunderkrankung • Operative Sanierung innerhalb von 7 Tagen
• Isavuconazole 3x200mg f 48h, dann 1x200mg bis Heilung/Besserung, Versagen, ≥ 180Tage, 21 Pat
• Versus Amphotericin B, 33 Pat – konv. Ampho B 21% – Lip Ampho B 67% – Ampho B lipid complex 21% Marty. Lancet Infect Dis. 2016 Mar 8. pii: S1473-3099(16)00071-2
Ampho B vs lip Ampho B bei Mucor
• Überleben mit konventionellem Amphotericin B 39%
vs.
• Überleben mit liposomalem Ampho B 67% (p=0.02)
Gleissner. Leuk Lymphoma. 2004 Jul;45(7):1351-60. Spellberg. Clinical Infectious Diseases 2009;48:1743–51
Überleben Mucor Isavuconazol versus Amphotericin B
Marty Lancet Infect Dis. 2016 Mar 8. pii: S1473-3099(16)00071-2
Problem Mischinfektionen oder unklare Ätiologie
• Wahrscheinliche (probable) Pilzinfektion
– Mischinfektion?
• Mögliche (possible) Pilzinfektion
– Unklare Ätiologie
• Aspergillus oder andere Schimmelpilze möglich
Secure Studie (Isavuconazol versus Voriconazole) bei Schimmelpilzinfektionen
Diagnosen (festgestellt vom data review committee)
Isavuconazole Voriconazole
Gesicherte Pilzinfektion 29 (11%) 36 (14%)
Wahrscheinliche Pilzinfektion 114 (44%) 93 (36%)
Mögliche Pilzinfektion 88 (34%) 108 (42%)
Keine Pilzinfektion 27 (10%) 21 (8%)
Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9
Ergebnisse Secure Studie gesicherte und wahrscheinliche Schimmelpilz Infektion
• Isavuconazole Gruppe
– Rund 50% mit direktem Erregernachweis – Aspergillus spp 34% (A fumigatus > A flavus > A niger > A terreus)
• Aspergillus plus andere 2%
• Non Aspergillus Schimmelpilze (Mucor, Fusarium etc) 3%
• Schimmelpilz ohne Identifikation 10%
– 50% „nur“ Galaktomannan positiv • 2 Serum Galaktomannan Tests ≥0·5
• Oder 1 Serum Galaktomannan Test ≥0·7
Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9
15% non-Aspergillus oder unklar
Nebenwirkungen bei antimykotischer Therapie von Schimmelpilzinfektionen
• Voriconazol
• Isavuconazol
• Posaconazol
• Liposomales Amphotericin B
Nebenwirkungen Isavuconazol und Voriconazol bei Therapie von Schimmelpilzinfektionen
• Nebenwirkungen insgesamt
– 96% Isavuconazole
– 98% Voriconazole (p=0·122)
• Ähnliche Nebenwirkungen mit 3 Ausnahmen
• Isavuconazole hat weniger Nebenwirkungen (p=0.002-0.037)
– der Haut
– der Augen
– des hepatobiliäres System
Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9
Nebenwirkungen Isavuconazol und Voriconazol bei Therapie von Schimmelpilzinfektionen
• „Drug related“ – Isavuconazole 109 [42%] Patienten – Voriconazole 155 [60%] Patienten – p<0·001
• Therapieabbruch wg „treatment emergent adverse event“ – Isavuconazole 37 [14%] Patienten – Voriconazole 59 [23%] Patienten – p<0·05*
• Therapieabbruch wg „drug related adverse event“ – Isavuconazole 21 [8%] Patienten – Voriconazole 35 [14%] Patienten – P<0.05*
– Isavuconazol hat weniger NW als Voriconazol
Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9 *Regarding P-values: Personal Communication Basilea
„Therapeutic drug monitoring (TDM)“
• Voriconazol
• Posaconazol
• Itraconazol
• Isavuconazol
– Bedeutung von TDM dzt noch unklar
Patterson. CID 2016;63(4):e1–60
TDM Voriconazol
• Talspiegel: >1mg/l bei Prophylaxe und Therapie (A2)
– >2mg/l bei hoher MHK oder schweren Infektionen (schwer zugänglichen Kompartimenten)
• Obere Grenze: < 5.0‐6.0 mg/L (A2)
• Patienten ohne Toxizität können auch über der oberen Grenze belassen werden (Nutzen Risiko Abwägung)
ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf
TDM Voriconazol
• Erste Talspiegelkontrolle: Tag 2-5
• Zweite Talspiegelkontrolle: nach Tag 7 (2. Woche) (Ziel 1-6mg/L)
• Neue Talspiegelkontrolle bei:
– Dosisänderung
– Iv zu po switch
– Änderung der klinischen Situation (z.B. vermutete Toxizität, Auftreten einer invasiven Pilzinfektion)
– Andere Substanz mit potent. Interaktionen wird begonnen oder beendet
ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf
TDM Posaconazol Prophylaxe u. Therapie
• Talspiegel Prophylaxe: > 0.7 mg/L (BII)
• Talspiegel Therapie: > 1 mg/L (AII) (definiert für invasive Aspergillose)
• Obere Grenze: ?
ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf
TDM Posaconazol Prophylaxe u. Therapie
• TDM auch bei Tablette oder iv?
– Unklar, zusätzliche Daten notwendig
– Schwache Empfehlung für TDM auch bei
• Jedem Patienten mit Posa Tablette oder iv (C3)
• Therapie von invasiven Pilzinfektionen (C3)
• Durchbruchsinfektionen (C3)
• Bei möglichen Interaktionen (C3)
• Pilzen mit hoher Posa MHK (C3)
ECIL 6. http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2015/ECIL6-Triazole-TDM-07-12-2015-Lewis-R-et-al.pdf
TDM Isavuconazole
• TDM indiziert?
– Unklar, zusätzliche Daten notwendig
– Talspiegel?
Ergebnisse Secure Studie (Isavuconazol versus Voriconazol bei Schimmelpilzinfektionen)
• Talspiegel Isavuconazole Tag 14
– 813,1 ng/mL bis 9952,5 ng/mL
– Mittel 3354 ng/mL (SD 1816 ng/mL)
Maertens Lancet. 2016 Feb 20;387(10020):760-9
TDM Isavuconazole
• TDM indiziert?
– Unklar, zusätzliche Daten notwendig
– Talspiegel?
– Schwache Empfehlung für TDM auch bei
• Therapie von invasiven Pilzinfektionen (C3)
• Durchbruchsinfektionen (C3)
• Bei möglichen Interaktionen (C3)
• Pilzen mit hoher Isavuconazol MHK (C3)
Zusammenfassung Therapie invasiver Schimmelpilzinfektionen
• Aspergillus
• Mucorales
• Mischinfektion
• Selten andere (Fusarium etc)
• Voriconazol, Isavuconazol
• Lip. Ampho B
• Posaconazole, Caspofungin
• TDM (Voriconazol, unklar Isavuconazol)