thoracic medicine issue 12

2

ЧЕТВЪРТИ КОНГРЕС НА БЪЛГАРСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ София, 14 юни – 17 юни, 2012 стр. 4

ЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA РЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ Р. Петков, Й. Ямакова, Е. Петкова, Ц. Минчев, Г. Янков, Д. Петров стр. 8

ЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОРНИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНО-СТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМАС. Лазова, П. Переновска, Хр. Рафаилова стр. 16

ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА ПУЛМОЛОГИЯ А. Дякова, М. Кокошан стр. 24

МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МУКОВИСЦИДОЗАТ. Стратева, Г. Петрова, Д. Атанасова, И. Митов, П. Переновска стр. 35

НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ ЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОНП. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова, Е. Борисова, В. Ножаров стр. 44

ИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ, АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИП. Глоговска, Я. Иванов, П. Павлов, Ц. Попова, Е. Борисова стр.51

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББЕ. Меков, П. Николова стр. 59

ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯР. Шишков, Д. Петкова, Й. Красналиев стр.65

ПРОФЕСОР Д-Р ЗЛАТАН ЗЛАТАНОВ стр. 74

ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев (Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54) стр. 75

съдържание

обзори

оригинални статии

Im memoriam

тема на броя

от архива

3

Im memoriam

original articles

editorials

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY Sofia, 14 June – 17 June, 2012 р. 4

ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH PLEURAL LESIONSR. Petkov, Y. Yamakova, E. Petkova, Tz. Minchev, G. Yankov, D. Petrov р.8

IMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMAS. Lazova, P. Perenovska, Ch. Rafailova р.16

ENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGYA. Diakova, M. Kokoshyan р. 24

MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTST. Strateva, G. Petrova, D. Atanasova, I. Mitov, P. Perenovska р.35

NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVENP. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Ts. Popova, E. Borisova, V. Nozharov р. 44

COMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS - ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNSP. Glogovska, Y. Ivanov, P. Pavlov, T. Popova, E. Borissova р. 51

PREVALENCE OF ARTERIAL HYPERTENSION, GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH COPDE. Mekov, P. Nikolova р. 59

CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTSR. Shishkov, D. Petkova, Y. Krasnaliev р. 65

PROFFESOR DR ZLATAN ZLATANOV p. 74

TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical Journal, 1938, XXI; 2: 49-54) p. 75

CONTENTS

reviews

from the archive

4

ЧеТВърТи КОнГрес на БъЛГарсКОТО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2

софия, 14 юни – 17 юни, 2012

Скъпи колеги, Дните на Четвъртия конгрес на Българското дру-

жество по белодробни болести отминаха, но още носим чувството на удовлетворение от богатата научна програма и споделения опит в областта на белодробните болести.

През 2010 година, след Третия конгрес на БДББ се поздравихме с високото научно ниво на конгреса, но изникна и въпроса какво ще правим за следва-щия. Критериите вече бяха станали твърде високи. Но с помощта на общите ни усилия успяхме да запа-зим високото научно ниво и да организираме про-грама, която да отговори на високите изисквания на колегите ни и гостите на конгреса.Откриване

Откриването на конгреса се състоя в зала „Рубин” на хотел „Принцес“ в София на 14.06.2012г. Бяхме удостоени с честта да имаме като гости водещи екс-перти и специалисти в областта на респираторната медицина – проф. Питър Барнс, проф. Алвар Агу-сти, проф. Марк Уудхед проф. Ерик Бейтман. Проф. Огнян Георгиев, председател на Организационния комитет на Четвъртия конгрес на БДББ откри офи-циално церемонията. Доцент Коста Костов – пред-седател на БДББ, изнесе приветствено слово. Пред-седателят на научния комитет на конгреса доцент

Dear colleaguesThe days of the Fourth Congress of the Bulgarian Re-

spiratory Society are gone, but we still carry a sense of satisfaction from the rich scientific program and shared experience in the field of pulmonary diseases.

In 2010, after the Third Congress of the Bulgarian Re-spiratory Society we were congratulated for the high scientific level of the Congress, but the question what to do next arose. Criteria had already become too high. But through our joined efforts we managed to keep high scientific quality and to organize a program to meet the high demands of our colleagues and the guests of the congress. Opening Ceremony

The Congress was held at „Rubin” hall, in hotel „Prin-cess“ in Sofia on 14 June 2012. We were honored to have as guest experts leading professionals in the field of respiratory medicine – Prof. Peter Barnes, Prof. Alvar Agusti, prof. Mark Woodhead, Prof. Eric Bateman. Prof. Ognian Georgiev, chairman of the Organizing Commit-tee of the Fourth Congress of the Bulgarian Respiratory Society, officially opened the ceremony. Assoc. Prof. Kosta Kostov, the chairman of the Bulgarian Respirato-ry Society, enounced a welcoming speech. The chair-man of the Scientific Committee of the Congress, assoc. Prof. Daniela Petrova, presented the scientific program,

4-ти конгрес на БДББ.4-th congress of BRS.

Доц. Явор Иванов. Новият председател

на БДББ.Assoc. Prof. Yavor Ivanov.

The new Chairman of BRS.

5

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY SOFIA, 14 JUNE – 17 JUNE, 2012

Thoracic MedicineVolume IV, August 2012, Issue 2

Sofia, 14 June – 17 June, 2012

Даниела Петрова представи научната програма и чуждестранните и български гости. Получихме поздравителни писма от Министъра на здравео-пазването Десислава Атанасова, от Комисията по здравеопазване към Народното събрание, от д-р Дачев, представител на Българския Лекарски съюз. По време на официалната част на откриването бяха връчени награди: награда за цялостен принос в развитието на пулмологията в България на проф. Христо Маринов и доцент Явор Иванов. Елегантната церемония по откриването продължи с концерт им-провизации на пиано от талантливия джаз музикант и композитор с харизматично присъствие Васил Спасов, който завладя сърцата на всички. За фон на концерта, послужи дълбоко въздействащото, чудес-но слайд-шоу с прекрасни картини от българските златни съкровища, изготвено от Варти Торосян.Научна програма

Научната програма включваше 7 симпозиума, 7 сателитни симпозиума, 6 сесии с устни презентации и 2 постерни сесии.

От състоялите се 7 симпозиума, три бяха само с българско участие, а четри – с чуждестранно. Са-телитните симпозиуми бяха с участието на водещи чуждестранни и български експерти в областта на респираторната медицина.

the Bulgarian and foreign guests. We received congrat-ulatory letters from the Minister of Health Desisilava Atanasova, from the Health Committee of the National Assembly, and from Dr. Dachev – representative of the Bulgarian Medical Union. During the official opening several awards were presented: award for outstand-ing contribution to the development of Pulmonology in Bulgaria – Prof. Hristo Marinov and assoc. Prof. Yavor Ivanov. The elegant ceremony continued with piano concert by the talented jazz musician and composer Vasil Spasov. With his charismatic presence Vasil Spa-sov conquered the hearts of all. For background of the show was profoundly impactful wonderful slideshow with beautiful pictures of Bulgarian gold treasures pre-pared by Varty Torosian.

Scientific programThe Scientific program included 7 symposia, 7 satel-

lite symposia, 6 oral presentation sessions and 2 poster sessions.

Of the seventh symposia which took place, only 3 were with Bulgarian participation, and four – with for-eign. Satellite symposia were featuring leading Bulgar-ian and foreign experts in the field of respiratory medi-cine.

Председателят на БДББ доц. Коста Костов.Chairman of BRS assoc. Prof. Kosts Kostov.

6

ЧЕТВЪРТИ КОНГРЕС НА БЪЛГАРСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО

БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ София, 14 юни – 17 юни, 2012


Първият ден на конгреса бе посветен изцяло на проблемите на туберкулозата – настояще и бъдеще на едно старо заболяване.

Бяха представени доклади от водещи специа-листи в тази област – доц. Донка Стефанова, проф. Бачийска, проф. Замфирова, доц. Р. Маркова, д-р Вл. Миланов и Тонка Върлева, като представител на МЗ.

Припомням ви имената на повечето от чуж-дестранните лектори взели участие в различните симпозиуми. Симпозиум за инфекции на долни-те дихателни пътища – Марк Удхед, Ендре Лудвиг. Лектори в симпозиума за хронични обструктивни заболявания на белия дроб: Питър Барнс, Алвар Агусти, Константинос Костикас, Марио дел Донно. В симпозиума за пулмонална хипертония и бело-дробни съдови заболявания имахме възможност да чуем Рудолф Шпайх, Силвия Улрих и Екхард Майер. Интервенционална пулмология – Луис Угалде. Ето и имената на чуждестранните гости, взели участие като лектори в сателитните симпозиуми: Питър Барнс, Роберто Родригез Роасин, Ерик Бейтман, Пол Джоунс. В симпозиумите участваха и много лектори от българска страна, както и в модерирането им, което обичайно ставаше от български и чуждес-транен лектор. Симпозиумите протекоха на високо ниво, в прекрасна атмосфера и с полезни дискусии, при изключителен интерес от аудиторията.

В сесиите за устните презентации бяха представе-ни 26 презентации: 25 с българско и 1 с чуждестран-но участие.

В постерните сесии бяха представени 35 постера: 28 с българско и 7 с чуждестранно участие.

Наградата за най-добра устна презентация бе присъдена на: П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова, Е. Борисова, В. Ножаров, Н. Кючуков Бо-лестност от ХОББ – популационно базирано проуч-ване в Плевенска област

Наградата за най-добър постер беше присъдена на гост от Република Македония: Б. Илиевска Попос-ка, С. Смичкоска, П. Доневска, Г. Петрусевска Ролята на HER-2/NEU, P53, BCL-2 и KI-67 при пациенти с бе-лодробен карциномСоциална програма

Социалната програма, започнала от откриването, продължи с блестящия авторски спектакъл на Ма-риус Куркински. Всички, които са гледали постанов-ката са изпитали възторга от таланта му. Спонсори

Четвъртият конгрес на Българското дружество по белодробни болести се проведе със съдействието на:

• AstraZeneca и GlaxoSmithKline – платинени спонсори

• Boehringer Ingelheim, Chiesi, Novartis - златни спонсори

• TEVA, Actavis – сребърни спонсори

The first day of the congress was dedicated to the problems of tuberculosis – present and future of an old disease. Reports were presented by the leading spe-cialists in this area – assoc. Prof. Donka Stefanova, Prof. Bachiiska, Prof. Zamphirova, assoc, Prof, R. Markova, Dr. Vl. Milanov, Tonka Varleva.

I remind you the names of most of the foreign lec-turers participated in various symposia. Symposium on infections of the lower respiratory tract – Mark Woodhead, Endre Ludvig. Speakers at the symposium for chronic obstructive lung diseases: Peter Barnes, Alvar Agusti, Konstantinos Kostikas, Mario Del Donno. In symposium on pulmonary hypertension and pul-monary vascular diseases we had the opportunity to hear Rudolf Speich, Silvia Ulrich and Eckhard Mayer. Interventional pulmomnolngy – Luis Ugalde Gamboa. Here are the names of the foreign guests participated as speakers at satellite symposia: Peter Barnes, Roberto Rodriguez Roasin, Eric Bateman, Paul Jones. Symposia were held at a high level in a wonderful atmosphere and with helpful discussions with great interest of the audience.

In oral presentation sessions were given 26 presenta-tions: 25 with Bulgarian and 1 with foreign participa-tion.

In poster session were presented 35 posters: 28 with Bulgarian and 7 with foreign participation.

The prize for the best oral presentation was award-ed to: P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Tz. Popova, Е. Borisova, V. Nogarov, N. Kjuchukov COPD morbidity – population-based study in Pleven region

The prize for the best poster was awarded to the guests of Republic Macedonia: B. Ilievska Poposka, S. Smichkoska, P. Donevska, G. Petrusevska The role of HER-2/NEU, P53, BCL-2 and KI-67 in patients with lung cancer

Social programSocial program launched by the opening ceremony

continued with brilliant spectacle by Marius Kurkinski. All who have seen the play experienced the rapture of his talent. Sponsors

The Fourth Congress of the Bulgarian Respiratory So-ciety held in cooperation with:

• AstraZeneca and GlaxoSmithKline – platinum sponsors

• Boehringer Ingelheim, Chiesi, Novartis - gold sponsors

• TEVA, Actavis – silver sponsors

Проф. Огнян Георгиев. Председател на кон-греса.Prof. Ognian Georgiev. Chairman of the congress.

Проф. Питър Барнс.Prof. Peter Barnes.

7

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY Sofia, 14 June – 17 June, 2012


Благодарим на всички тях за голямата подкрепа, която ни оказаха и направиха възможно организи-рането на този конгрес. Благодарим им и за високо-то ниво на сателитните им симпозиуми.Благодарности

Своите благодарности гостите ни изказваха още по време на конгреса, както и по-късно, в електрон-ните си писма. Споделяха своето възхищение от организацията и високото научно ниво на конгреса. Освен обичайната учтивост, приета в подобни от-ношения, във всички писма се усещаше топлотата на техните благодарности, и във всички тях се спо-менаваше за любезното отношение на всички и за голямото ни гостоприемство.

Благодарностите и поздравленията на гостите бяха отправени към Организационния комитет, Научния комитет, към организаторската фирма в лицето на г-н Димо Зънзов, към колегите осъщест-вили така блестящо превода, към аудиовизуално-то оформление. Благодарностите на гостите бяха отправени и към вас, колеги, за големия интерес, за активното ви присъствие и ентусиазираното ви участие, което беше впечатлило всички лектори.Отчетно-изборно събрание

При състоялото се отчетно-изборно събрание, колегите избраха с пълно мнозинство нов пред-седател на Българското дружество по белодробни Болести – доцент Явор Иванов. От името на всички му пожелаваме успех в тази отговорна и трудоемка дейност.

С неуморната си работа в полза на БДББ доц Ива-нов многократно е доказал своите качества и съзи-дателност, и вярваме, че под негово ръководство ще постигнем още по-големи успехи в утвърждава-не авторитета на дружеството, като сериозно науч-но общество.

И така, довиждане IV- ти конгрес, здравей V-ти! Благодаря на всички, с които работихме и ще ра-

ботим заедно, благодаря и на всички вас, колеги от БДББ, за вашата активност, интерес и подкрепа, от които се нуждаем в общата ни работа.

Поздрави, Даниела Петрова

We thank them all for the great support they gave us and made it possible to organize this congress. We thank them for the high level of their satellite symposia.

Gratitude!Our guests expressed their gratitude during the

event and through their e-mails afterwards. They ex-pressed their admiration of the congress’ organization and good scientific level. Except the usual kindness in such relation, the warmth of their gratitude could be felt in every one letter, especially when mentioning our kind regards and great hospitality.

Our guests’ gratitude and congratulations goes to the Organizing Committee, the Scientific Committee, and the firm organizing the event in Mr. Dimo Zan-zov, the colleagues who implemented the exceptional good translation, and to the audio-visual presentation. Also our guests’ gratitude goes to you, colleagues, for the big interest, the active and enthusiastic participa-tion, which had impressed all the lectors.

Reference-election meetingDuring the held reference-election meeting, with full

majority for a new chairman of the Bulgarian Respira-tory Society was elected assoc. Prof. Yavor Ivanov. We wish him all the best in this responsible and laborious position!

With his tireless work for the BRS assoc. Prof. Ivanov proved his qualities and creativity numerous times, and we believe that under his guide we will accomplish even more and bigger success in affirmation of BRS’s authors as a renowned scientific society.

And so, goodbye IV-th Congress, and hello to the V-th!

I would like to thank every one who took part and I thank you, colleagues of BRS, for your activity, interest and support, which we need in our common work.

Best regards, Daniela Petrova

Проф. Роберто Родригес Роасин.Prof. Roberto Rodriguez Roasin.

Проф. Ерик Бейтман.Prof. Eric Bateman.

8

РезюмеЦел на проучването е да изследва диагностичната стойност и усложненията на ултразвук (УЗ)

контролираните трансторакални режещ тип иглени биопсии (ТТРБ) при пациенти с плеврални заболявания (с или без наличие на плеврален излив).

Материал и методи: В проспективно проучване (2001-2009г.) сме обхванали 116 пациенти (72 мъже и 44 жени) на възраст x=55.6 ± SD 12.3г. с плеврални лезии (ПЛ) с размер над 5 mm (x=26mm ± SD 24mm). При всички пациенти след УЗ визуализация проведохме ехографски кон-тролирана ТТРБ (ЕКТТРБ) 12-18G, под локална анестезия. Биопсичният материал се изследва светлинно микроскопски, а по преценка и имунохистохимично.

Резултати: При пациентите с достъпни за ехографска визуализация мекотъканни образува-ния на плеврата, ЕКТТРБ осигури материал за коректна хистологична диагноза при 111 от паци-ентите, или 95.7%. Сензитивността (Se) на ЕКТТРБ при малигнени плеврални заболявания (n=74) е 93.2%, при специфичност (Sp) от 97.7%, PPV 98.6 % и NPV 89.4%. При пациентите с доброкачест-вени плеврални заболявания (n=42). Se на методиката e 97.7%, Sp 93.2%, PPV 89.4% и NPV 98.6%. Усложнения от проведените ЕКТТРБ не сме имали.

Изводи: При пациенти с плеврални заболявания (с или без наличие на плеврален излив), ЕКТ-ТРБ е високо ефективен и безопасен метод за хистологична верификация на достъпни за УЗ визуализация ПЛ.

Ключови думи: ехография на торакс, трансторакална биопсия, true cut биопсия

р. Петков1, Й. Ямакова2, е. Петкова3, Ц. Минчев4, Г. Янков1, д. Петров1

Клиника по гръдна хирургия на СБАЛББ „Св. София”, гр. София1

КАРИЛ на СБАЛББ „Св. София”, гр. София2

УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев", ЕАД гр. София3

Отделение по гръдна хирургия, МБАЛ „Токуда”, гр. София4

еХОГраФсКи КОнТрОЛиранA режеЩ ТиП БиОПсиЯ При ПЛеВраЛни ЛеЗии

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2тема на броя

9

R. Petkov1, Y. Yamakova2, E. Petkova3, Tz. Minchev4, G. Yankov1, D. Petrov1

Thoracic Surgery Department, University Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia”, Sofia, University Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia”, Sofia1

Department of anesthesiology and intensive care. University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sophia”, Sofia2

University Hospital of Endocrinology “Acad. Ivan Penchev”, Sofia3

Thoracic Surgery Department MBAL “Tokuda”, Sofia4

AbstractThe aim of the study is to examine the diagnostic value and the complication rate of US controlled

transthoracic true cut needle biopsy (US-TCNB) by patients with pleural diseases (with/without presence of pleural effusion).

Material and methods: In a prospective study (2001-2009) we observed 116 patients (72 males and 44 females) age x=55.6 ± SD 12.3, with pleural lesions (PL) over 5mm (x = 26mm +/- SD 24mm). After US visualization of lesion by all patients we performed under local anesthesia US-TCNB (12-18G). The biopsy specimens were examined with light microscopy. Immunohistological analysis was carried out when needed.

Results: By accessible for US visualization pleural lesions US-TCNB provides material for the correct histologic diagnosis in 111 or 95.7% of patients. Sensitivity (Se) of US-TCNB in malignancy pleural diseases (n = 74) is 93.2%, specificity (Sp) of 97.7%, PPV 98.6% and NPV 89.4%. By patients with benign pleural lesions (n = 42) Se of the method is 97.7%, Sp 93.2%, PPV 89.4% and NPV 98.6%. We did not have complications.

Conclusion: US–TCNB appears to be affective and a safe method for histologic verification of US accessible pleural lesion.

Key words: thoracic ultrasound, pleural effusion, true cut needle biopsy

ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH PLEURAL LESIONS



editorials

10

УВОДЗаболяванията на плеврите са честа па-

тология в развитите страни засягаща до 3 000/1 000 000 от популацията на година (4). Анализът на заболеваемостта сочи, че около 40% до 77% от плевралните изливи са с нео-пластична генеза (7, 9, 18). Половината от ма-лигнените изливи са с вторичен произход при карцином на бял дроб или млечна жлеза, след-вани в низходящ ред от ангажиране при нео-пластичните заболявания на яйчници, гастро- интестинален тракт, лимфоми, мезотелиом и др. (7, 9, 18). Заболеваемостта от малигнен мезотелиом на плеврата при жени за 2006г. е 0.2/100 000 за света и 0.3/100 000 за България (1). При мъжете заболеваемостта от малиг-нен мезотелиом за 2006г. е двойно по-висока: 0.4/100 000 за света и около 0.6/100 000 за Бъл-гария (1).

За всички плеврални заболявания с неоплас-тична, и голяма част от тези с възпалителна ге-неза, критично важно за прогнозата и за про-веждане на адекватно лечение е поставянето на своевременна, и точна морфологична диа-гноза.

Плевралната пункция с цитологично изслед-ване на плеврална течност е със сензитивност (Se) от около 60% за метастатични изливи (5, 7, 9, 13, 18) и едва 26 % за цитологична диагноза на малигнен мезотелиом (3, 14). Извършването на „сляпа” плеврална биопсия при плеврален излив (с игли на Abrams или Cope) е със Se при вторични малигнени плеврални заболявания от 48% до 56% (12, 15, 19) и Se 21–43% за ве-рификация на малигнен мезотелиом (3, 14). Естествено е методиката на „сляпа” плеврална биопсия да е с ниска ефективност при огнищ-но болестно ангажиране на плеврата.

След 1990г. видеоасистираната торакоскоп-ска хирургия (ВАТХ) стана предпочитан диаг-ностичен метод при заболявания на плеврата налагащи морфологична верификация. Ме-тодът е с висока Se от 91-98% при малигнени изливи (8, 11), като при нужда манипулацията се съчетава с терапевтична талк плевродеза. Следоперативните усложнения са с честота от 1.9-15% (8, 11).

Образно (рентген и КАТ) контролираната трансторакална аспирационна биопсия (ТТАБ) е със сензитивност от 78% при малигнени за-болявания на плеврата и около 50% при мали-гнен мезотелиом (2).

Единични и с малък брой случаи са проуч-ванията за КАТ и ехографски контролирани трансторакални режещ тип биопсии (EKТТРБ) на плеврата (6, 10, 16).

ЦЕЛ на настоящото изследване е да опре-дели диагностичното значение и възможните усложнения от приложението на ехографски контролирана трансторакална режещ тип би-опсия при заболявания на плеврата (с или без наличие на плеврален излив), налагащи мор-

IntroductionPleural diseases are a common medical problem

in developed countries, affecting over 3000 peo-ple per million population each year (4). Malig-nant pleural effusion is one of the leading causes of exudative effusion: studies have demonstrated that 42-77% of exudative effusions are malig-nant (7, 9, 18). In most studies, lung carcinoma has been the most common neoplasm, account-ing for approximately one-third of all malignant effusions. Breast carcinoma is the second most common. Lymphomas, including both Hodgkin`s disease and non-Hodgkin`s lymphoma, are also an important cause of malignant pleural effu-sions. Tumors less commonly associated with malignant pleural effusions include ovarian and gastrointestinal carcinomas (7, 9, 18). In female, the world incidence of malignant pleural meso-thelioma in 2006 is 0.2/100 000 and 0.3/100 000 in Bulgaria (1). In men, morbidity of malignant me-sothelioma in 2006 is twice as high 0.4/100 000 in the world and 0.6/100 000 in Bulgaria.

For all pleural diseases (malignant or inflamma-tory), establishment of precise and in time mor-phological diagnosis is crucially important.

Pleural aspiration and pleural fluid cytology ex-amination can be diagnostic in about 60% of the cases with metastatic effusions (sensitivity (Se) of 60%) (5, 7, 9, 13, 18) and only in 26% of cases with malignant mesothelioma (3, 14). In malig-nant effusion, closed pleural biopsies are less sensitive than pleural fluid cytology. These blind percutaneus biopsies of the parietal pleura (with Abramas or Cope needles) report a sensitivity in metastatic pleural disease of 40-56-70% (12, 15, 19) and Se 21-43% in malignant mesothelioma. It is essential that blind pleural biopsy has low effi-ciency in diseases with local pleural engagement.

After 1990 video-assisted thoracoscopic sur-gery (VATS) became a preferred diagnostic method in patients with pleural diseases requir-ing morphological verification. VATS has a high sensitivity of 91-98% for malignant effusions (8, 11), but the procedure requires general anesthe-sia and single-lung ventilation. The complication rate is about 1.9-15% (8, 11).

Imaging guided (fluoroscopy or CT) transtho-racic aspiration biopsy (TTAB) has sensitivity of 70 % in malignant pleural lesions and Se about 50% in malignant mesothelioma (2).

Studies about CT and ultrasound controlled (US) transthoracic true cut needle biopsies (TCNB) of pleura are a few and with a small number of cases (6, 10, 16).

The aim of the study is to examine the diag-nostic value and the complication rate of US controlled transthoracic true cut needle biopsy (US-TCNB) in patients with pleural lesions (with /without presence of pleural effusion), requiring morphological verification.

тема на брояЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA

РЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ


11

фологична верификация.МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА

За периода 2001-2009 година са обхванати 116 пациенти с плеврални изливи (n=88) и/или плеврални лезии (ПЛ) (n=28), суспектни за неопластични или с клинична характерис-тика, налагаща морфологична верификация. Всичките таргетни ПЛ с огнищно или дифузно (над 5mm) променена париетална и/или вис-церална плевра са достъпни за ехографска ви-зуализация. Пациентите са 44 жени и 72 мъже, на възраст от 18 до 82 години (х=55.6 ± SD 12.3). Размерът на таргетните лезии варира между 5 и 150 mm, при х=26mm ± SD 24mm.

Включващи критерии в проучването: 1. Достъпност на плевралната лезия за ехограф-ска визуализация; 2. Размер над 5mm при из-ползване 18G и 14G true cut игли; 3. Нормален хемостезиологичен статус.

Противопоказания: 1. Пациенти с некоре-гируеми отклонения в коагулацията – INR>1.4; тромбоцитопения под 50 000/ml; аPTT>1.4 пъти над нормата. 2. Лезии недостъпни за ул-тразвуково изследване (УЗИ).

Ултразвуковото изследване на пациентите се извърши с ехографски апарат Philips Envisor HD, оборудван с 2.5-3.5-5 MHz секторен, 3.5-5-7.5 MHz конвексен и линеарен 5-7.5-12 MHz трансдюсери, Color, Angio, PW Doppler възмож-ности. Като ехографски прозорец се използват интеркосталните пространства, горна торакал-на апертура, трансдиафрагмален достъп.

При ЕКТТРБ използваме режещи игли 12, 14 и 18 G, за получаване на хистологичен матери-ал, с дължина 100-200 mm: полуавтоматични игли Sheroowd и автоматични игли Somatex. Кожата се обработва антисептично със спирт и йод. Локалната анестезия се извършва с 10-20 ml 1% разтвор на Lidocain, като послойно се инфилтрират меките тъкани на гръдната стена.

Полученият биопсичен материал се изслед-ва светлинно микроскопски при оцветяване ХЕ, специални методи: Van Gieson, Gommory, Mallory, PAS. В част от случаите се извърши имунохистохимично изследване.

Данните от изследването се въвеждат в елек-тронна таблица Exel на Microsoft Office XP и са обработени със статистически пакет SPSS 13, като са използвани методите на дискриптив-на статистика, графичен анализ, статистика за оценка на разпределението: Shapiro-Wilk тест и Kolmogorov–Smirnov, статистика за проверка на хипотези: X2 тест.РЕЗУЛТАТИ

При пациентите с плеврален излив (n=88) се установява анехогенна зона между висцерал-ната и париетална плевра, като последната про-меня формата си при респираторни движения. Ехографската типизация на плевралните изли-ви е представена на фигура 1. При трудни за диагностициране изливи, с цветен Доплер (ЦД) УЗИ се установява колоризацията им (fluid color

MATERIAL AND METHODS In a prospective study (2001-2009) we observe

116 patients (pts) with pleural effusion (n=88) and/or pleural lesions (PL) (n=28), suspicious of malignance or with clinical characteristic requir-ing morphological verification. Patients were 72 males and 44 females, at the age of x= 55.6 ± SD 12.3

All target PL with topical or diffuse (over 5mm) engagement of parietal and/or visceral pleura are accessible to US visualization. The dimension of PL vary between 5 and 150 mm, х= 26 mm ± SD 24 mm.

Including criteria in the study: 1. Pleural le-sion accessible for US visualization; 2. Dimension of the lesion more than 5 mm, when we use 18G or 14G true cut needles; 3. Haemostaseology sta-tus within normal limits.

Contraindication: 1. Abnormalities in coagula-tion - INR>1.4; thrombocytopenia below 50000/ml; aPTT>1.4 times than normal value. 2. PL inac-cessible to US examination.

US examinations are performed with US system Philips Envisor HD, equipped with 2.5-3.5-5 MHz sector, 3.5-5-7.5 MHz convex and 5-7.5-12.0 MHz linear transducers, Color, Angio and PW Doppler Mode options.

As US windows we use intercostals spaces, up-per thoracic aperture and transdiaphragmal ac-cess.

At US-TCNB we use large-bore 14G and/or small-bore 18G cutting histological needles, with a length of 100-200 mm, semi-automatic or auto-matic.

US-TCNB should be aseptic therefore sterile gloves, skin sterilizing fluid and clean dressing are required. Local infiltrative anesthesia is per-formed using 10-20 ml 1% solution of Lidocain.

The tissue specimens obtained by cutting bi-opsy are sent for histopathology light microscopy examination, usually using hematoxylin eosin staining. If the pathologist decides special tech-niques (Van Gieson, Gommory, Mallory, PAS, and immunohistochemie) are applied.

Data from the study is filled in a sheet of the statistical package Microsoft Office XP Excel doc-uments and is processed with statistical package SPSS 13, using the methods of: descriptive sta-tistics; graphic analysis; statistics for distribution: Shapiro-Wilk test and Kolmogorov-Smirnov; Sta-tistics of hypothesis check up: X2 test.

RESULTS: US examination usually establishes by patients

(n=88) with pleural effusion an echo-free space between the visceral and parietal pleura. This space may change in shape with respiration. The sonographic appearance of pleural effusion is presented on Fig. 1. In cases of located or minimal effusion it is observed that true fluid may genera-te a color flow pattern during respiratory or cardi-ac cycles, and thus may display a turbulent color



editorials

12

sign), резултат от предаване върху течността на респираторните движения (Фиг. 2B). Таргетните лезии на плеврата се определят като ехогенни лезии с големина над 3mm и неравен контур, изхождащи от париетална или висцерална плевра. Първичните или вторични плеврални туморни образования се представят като огра-ничени, дисеминирани или дифузни лезии с хипо-, хипер- или хетерогенна- ехогенност, ло-кализирани върху париетална или висцерална плевра (Фиг. 1E, 1E2, 2, 4). Ехографското изслед-ване с използване на трансдюсери с честота 7.5 – 12 МHz е особено информативно за оценка ангажирането на плеврата и гръдна стена от туморни, възпалителни или грануломатозни процеси, изхождащи от белия дроб. Някои ав-тори считат, че УЗ методика превъзхожда КАТ оценката за туморна инвазия на плевра и гръд-на стена посредством съчетаване на: адекватна ехографска оценка на контурите на плеврата, на респираторната подвижност, Doppler из-следване за белези на неоваскуларизация, и ехографски контролирана биопсична верифи-кация на процеса (Фиг. 2, 4) (17).

При 116-те пациенти включени в изследва-нето са извършени 128 ехографски контроли-рани режещ тип биопсии (ЕКТТРБ), средно по 1.1 на пациент. При 93-ма пациенти използва-ме 14G, а при 23-ма 18G автоматични или по-луавтоматични, режещ тип биопсични игли, с размер на биопсичната камерата от 10 до 20 mm. При пациентите с достъпни за ехографска визуализация мекотъканни образувания по плеврата, ЕКТТРБ осигури тъканен материал за коректна хистологична диагноза при 111 или

signal on color Doppler imaging (CDI) - Fig. 2B. In US, pleural tumors are well-defined, hypoechoic or echogenic solid nodular lesions (bigger than 3mm) located in the parietal or visceral pleura. Primary neoplasms of the pleura are rare except of benign fibroma and malignant mesothelioma. Metastatic pleural tumors or mesothelioma can appear as polypoid pleural nodules or sheetlike pleural thickening combined with pleural effu-sion (Fig. 1E, 1E2, 2, 4). US examination using 7.5-12 MHz transducers is particularly informative for assessing the pleura and/or chest wall involve-ment of tumor, inflammatory or granulomatosis processes, deriving from the lung. Some authors consider that the accuracy of US in determining tumor invasion of the pleura and chest wall is bet-ter than chest CT (17). When a tumor abutted to the chest wall is visualized with US, various layers of the chest wall, including the parietal and vis-ceral pleura, pleural space, and muscle and fascia, can also be examined and the extent of tumor invasion can be determined (Fig. 2, 4). Disruption of the pleura, extension through the chest wall, and fixation of the tumor during breathing are indicators of pleural and chest wall involvement. Color Doppler US imaging provides additional specific information about the vascularisation of the targeted lesion. When necessary, real-time US guided transthoracic needle aspiration or true cut biopsy of the tumor can be performed.

By all 116 patients included in our study we per-forme 128 US-TCNB, mean 1.1 passes per patient. The sizes of the cutting needles used are 14 gaug-es in 93 patients and 18 gauges in 23 patients. By patients with lesions suitable for US examination




Фигура 1. Ехографска типизация на плевралния излив. А и B. Анехогенен плеврален излив. C. Ком-плексен не септиран (микропреципитати). D. Ком-плексен септиран. E1. Хомогенно ехогенен. E2 – увеличен образ на метастаза върху диафрагмална плевра. (PE - плеврален излив, D - диафрагма). Figure 1. Sonographic appearance of pleural effusion. The effusion can be subclassified as anechoic (A, B), complex nonseptated (C), complex septated (D), and homogenously echogenic (E). Note the movable echogenic spots within the complex nonseptated effusion, and the floating strands and septa within the complex septated effusion (arrowheads). Pleural effusion associated with pleural nodules or nodular thickenings is a characteristic of malignant effusion (E2). (PE - pleural effusion; D - diaphragm).

Фигура 2. А. KAT на торакс: Ретракция на дясна гръдна половина със силно задебелени плеври и плеврален излив. Дуплекс УЗИ: B. Fluid color sign на излива. C. Силно задебелени париетална и висце-рална плевра с изразена неоваскуларизация D. ЕКТ-ТРБ 14 G верифициран малигнен мезотелиом. Figure 2. А. CT scan reconstruction: Retraction of right hemithorax with considerable pleural thickening and pleural effusion. B. Duplex US examination: Fluid color sign on color Doppler imaging of pleura effusion. C. Substantial thickening of visceral and parietal pleura, with color Doppler signs of neovascularisation. D. Histology XE. US-TCNB 14 G verified malignant mesothelioma.

14

рални метастази е 94.6%, при специфичност от 100%, PPV 100% и NPV 97.5%, при Acc на мето-диката от 98.3%.

При пациентите с мезотелиом ЕКТТРБ поста-ви коректна диагноза при 26 от общо 27 паци-енти, при сензитивност на метода от 96.3%, при специфичност 100%, PPV 100% и NPV 98.9%. При 15 от пациентите диагнозата бе и имуно-хистохимично верифицирана.

Сензитивността на ЕКТТРБ между групите па-циенти с бенигнен (n=42) и малигнен тип плев-рални заболявания (n=74) не се различава сиг-нификантно (x2 тест 1.13, df 1; p=0.3)

Не се установи статистически достоверна разлика в сензитивността на ЕКТТРБ между гру-пите пациенти с приложение на 14G (n=93) и 18G (n=23) биопсични игли, (x2 0.72, df 1; p=0.3).

Усложнения от проведените 128 ЕКТТРБ при 116 пациенти не сме имали. При всички из-следването се проведе в амбулаторни условия и не наложи хоспитализация. При пациентите с мезотелиом не сме наблюдавали импланта-ционни метастази в областта на извършената ЕКТТРБ. ОБСЪЖДАНЕ И ИЗВОДИ:

УЗИ е високо надежден метод за визуализа-

100%, PPV 100% and NPV 97.5%.

US-TCNB establishes a correct histologic diag-nosis in 26 of 27 patients with malignant meso-thelioma (MM). The accuracy of the method in pa-tients with MM is 99.1%, Se 96.3%, Sp 100%, PPV 100 % и NPV 98.9%. In 15 patients the diagnosis is immunohistochemically verified.

The sensitivity of US-TCNB between groups of patients with benignant (n=42) and malignant pleural diseases (n=74) does not differ signifi-cantly. (x2 test 1.13, df 1; p=0.3).

We do not establish statistically reliable differ-ence in sensitivity of US-TCNB between groups of patients with application of 14G (n=93) and 18G (n=23) biopsy needles (x2 test 0.72, df 1; p = 0.3).

We don`t observe any complications of US-TC-NB in patients with pleural lesions. By all patients the examination has been carried out in outpa-tients department, without hospitalization.

DISCUSION:Used US diagnostic method proved to be a reli-

able, efficient, and informative imaging modality




Фигура 4. ЕКТТРБ на силно задебелена париетална плевра (до 18 mm) в дясно дорзално (стрелка мар-кира биопсичната игла). Хистологично се верифи-цира специфичен възпалителен процес. Figure 4. US-TCNB of parietal pleura thickening (arrow marks the biopsy needle). We verify histologically specific (TB) inflammatory process of the pleura.

Фигура 6. Сензитивност (%) на различни интервенционални диагностични методи и ВАТХ при ангажиране на плеврата от метастази или мезотелиом. (МТЛ - мезотелиом, СПБ сляпа плеврална биопсия, КТТАБ – КАТ контролирана ТТАБ, КТТТРБ – кат контролирана ТТРБ, ВАТХ – видеоасистирана торакоскопска хирургия). Figure 6. Sensitivity (%) of different types of interventional diagnostic methods and VATS in patients with methastatic pleural engagment (Meta) or with malignant mesothelioma. (MM) (BPB - blind pleural biopsy; CT-TTAB - CT controled TTAB; CT –TCNB - CT controled TCNB; VATS - video-assisted thoracoscopic surgery).

Фигура 5. Сензитивност (%) на ЕКТТРБ при пациенти с различни типове плеврални заболявания (не се различава сигнификантно, p>0.05). (МПЗ - малигнени плеврални заболя-вания; ДПЗ - доброкачествени плеврални заболявания; Мета – метастатично плеврално ан-гажиране).Figure 5. Sensitivity (%) of US-TCNB in patients with different types pleural diseases does not differ significantly, p>0.05. (MPD - malignant pleural diseases; Meta - metastatic pleural engagment; MM - malignant mesothelioma; BPD - benignant pleural diseases).

15

for the evaluation of a wide variety of chest dis-eases and is particularly sensitive in imaging the chest wall, pleura, and pleural space because of their superficial location. It is especially effective in real time control and guiding of US-TCNB. Our study includes 116 patients with pleural effusion (n=88) and/or pleural lesions (n=28), suspicious of malignant or with clinical characteristic requir-ing morphological verification.

The sensitivity of US-TCNB between groups of patients with benignant (n=42) and malignant type pleural diseases (n=74) does not differ sig-nificantly (Fig. 5). We do not establish statistically reliable difference in sensitivity of US-TCNB be-tween groups of patients with application of 14G (n=93) and 18G (n=23) biopsy needles.

The results achieved by us about the applica-tion of US-TCNB in patients with pleural diseases should be discussed in comparative aspect with the diagnostic efficiency of alternative diagnostic methods (Fig. 6).

As you can see from Fig. 6, the sensitivity of US-TCNB significantly surpasses the sensitivity of pleural aspiration, blind pleural biopsy, CT con-trolled TTAB, and compete with CT controlled TCNB and VATS. The major advantages of US in-clude the absence of radiation, low cost, flexibil-ity and beside availability, and short examination time compared to the computer tomography. VATS has a high sensitivity of 91-98% for malig-nant effusions (8, 11), but procedure require gen-eral anesthesia, single-lung ventilation, pleural drainage and has complication rate about 1.9-15% (8, 11). About 19% of the patients with ma-lignant mesothelioma develop implantation me-tastases in the field of thoracoports. CONCLUSION:

US-TCNB is highly informative and safe biopsy technique for histologic verification of patients with pleural lesions (with or without presence of pleural effusion), accessible for US examination. On account of the advantages of US-TCNB (ab-sence of radiation, low cost, beside availability, safety and high effectiveness) the method suc-cessfully competes CT-TCNB and VATS.

ция на плеврални изливи и/или плеврални ле-зии, особено полезен за контрол и насочване в реално време на ЕКТТРБ. В нашето проучване са обхванати 116 пациента със заболявания на плеврата, при които се налага морфологич-на верификация. От тях при 88 ехографски се визуализират плеврални изливи и лезии, а при 28 плеврални лезии без излив. Сензитивността на ЕКТТРБ между групите пациенти с бенигнен (n=42) и малигнен тип плеврални заболявания (n=74) не се различава сигнификантно (Фиг. 5). Не се установи статистически достоверна раз-лика в сензитивността на ЕКТТРБ между групи-те пациенти с приложение на 14G (n=93) и 18G (n=23) биопсични игли (p>0.05).

Постигнатите от нас резултати от приложе-нието на ЕКТТРБ при пациенти със заболява-ния на плеврата следва да се обсъждат в срав-нителен аспект с диагностичната ефективност на алтернативни диагностични методи (Фиг. 6).

Както се вижда от фигура 6, ЕКТТРБ значител-но превъзхожда по сензитивност плевралната пункция, сляпата плеврална биопсия, КАТ кон-тролираната ТТАБ, и се конкурира с КАТ кон-тролираната режещ тип биопсия и ВАТХ. КАТ контролираната ТТРБ е свързана с лъчево на-товарване на пациента и персонала, при зна-чително по-висока себестойност. ВАТХ изисква обща анестезия, поставяне на плеврален дрен, хоспитализация на пациентите и е свързана с честота на постоператвните усложнения меж-ду 2% и 15% (8, 11). При пациенти с малигнен мезотелиом в около 19% от случаите се разви-ват имплантационни метастази в областта на торакопортовете. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЕКТРБ е високо информативна и безопасна биопсична техника за хистологична верифи-кация на пациенти с плеврални лезии (със или без наличие на излив), достъпни за ехографска визуализация. По достъпност, себестойност, безопасност и резултатност тя успешно конку-рира КАТ контролираните биопсични методи-ки и ВАТХ.



editorials

Книгопис: References:

1. БЪЛГАРСКИ НАЦИОНАЛЕН РАКОВ РЕГИСТЪР, Заболеваемост от рак в България, 2006, Volume XVII, 2008, Редактори: Валерианова З., Вуков M., Димитрова Н. Издателство “АВИС-24” ООД.

2. Adams RF, Gleeson FV. Percutaneus Image-guided Cutting-Needle Biopsy of the Pleura in the Presence of a Suspected Malignant Effusion. Radiology 2001;219:510-514.3. Boutin C, Rey F. Thoracoscopy in malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Diagnosis Cancer 1993; 72:389-404.4. British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax, 2010; Vol 65, Suppl 2. 5. Bueno CE, Clemente MG, Castro BC, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope’s needle. Arch Intern Med 1990; 150:1190-1194.6. Chang DB, Yang PC, Luh KT, Kuo SH, Yu CJ. Ultrasound-guided pleural biopsy with True-Cut needle. Chest 1991; 100:1328-1333.7. Fenton KN, Richardson D. Diagnosis and management of malignant pleural effusions. Am J Surg 1995; 170:69-74.8. Harris RJ, Kavuru MS, Mehta AC, et al. The impact of thoracoscopy on the management of pleural disease. Chest 1995; 107:845-852.9. Marel M, Zrustova M, Stasny B, Light RW. The incidence of pleural effusion in a well-defined region: epidemiologic study in central Bohemia. Chest 1993; 104: 1486–1489. 10. McLeod DT, Ternouth I, Nkanza N. Comparison of the True-cut biopsy with the Abrams punch for pleural biopsy. Thorax 1989; 44:794-796. 11. Menzies R, Charbonneau M. Thoracoscopy for the diagnosis of pleural disease. Ann Intern Med 1991; 114:271-276.12. Poe RH, Israel RH, Utell MJ, Hall MJ, Greenblatt DW, Kallay MC. Sensitivity, specificity, and predictive values of closed pleural biopsy. Arch Intern Med 1984; 144:325-328.13. Prakash UBS, Reiman HM. Comparison of needle biopsy with cytologic analysis for the evaluation of pleural effusion: analysis of 414 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60:158-164.14. Ruffie P, Feld R, Minkin S, et al. Diffuse malignant mesothelioma of the pleura in Ontario and Quebec: a retrospective study of 332 patients. J Clin Oncol 1989; 7:1157-1168.15. Salyer WR, Eggleston JC, Erozan YS. Efficacy of pleural needle biopsy and pleural fluid cytopathology in the diagnosis of malignant neoplasm involving the pleura. Chest 1975; 67:536-539.16. Scott EM, Marshall TJ, Flower CDR, Stewart S. Diffuse pleural thickening: percutaneous CT-guided cutting needle biopsy. Radiology 1995; 194:867-870.17. Suzuki N, Saitoh T, Kitamura S: Tumor invasion of the chest wall in lung cancer: diagnosis with US. Radiology 1993, 187:39-42.18. Valdes L, Alvarez D, Valle JM, Pose A, SanJose E. The etiology of pleural effusions in an area with high incidence of tuberculosis. Chest 1996; 109: 158–162.19. Von Hoff DD, Li Volsi V. Diagnostic reliability of needle biopsy of the parietal pleura: a review of 272 biopsies. Am J Clin Pathol 1975; 64:200-203.

Кореспонденция:д-р Росен ПетковСБАЛББ „Св. София”Медицински университетгр. София 1432бул. Академик Иван Гешов 19

Correspondence:Rossen PetkovUniversity Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia”Sofia 1432Blv. Acad. Ivan Geshov 19

e-mail: [email protected]

16

РезюмеАстмата е едно от най-честите хронични респираторни заболявания. Въпреки голямата й чес-

тота, поставянето на диагнозата и класификацията на тежестта са изключително трудни. Ру-тинното измерване на белодробната функция и в частност демонстрирането на обратимост на функционалните нарушения, в допълнение към оценката на клиничните симптоми и физи-калното изследване, повишават диагностичната сигурност, подобряват контрола, взимането на правилни терапевтични решения, и идентифицирането на риска от прогресивна загуба на белодробна функция. ФЕО1 е стандартен показател при измерване функцията на дихателните пътища при белодробни заболявания, но неговата роля в мониторинга на детската астма е не-сигурна. Оценката на бронходилататорния отговор (промените във ФЕО1 след приложение на β2-агонист) дава ценна информация за лабилността на дихателните пътища, която традиционно се използва за доказване наличието на астма. Бронходилататорният отговор отразява и био-маркерите на еозинофилно възпаление, представлява добър предиктор за отговора към ИКС, дългосрочната прогноза, и може да отрази ремоделирането на дихателните пътища, с което дава едно ново приложение на функционалното изследване на дишането в трудния процес на диагностика и лечение на астмата при децата.

Ключови думи: функционално изследване на дишането, бронходилататорен отговор, диаг-ностичен тест, детска астма

с. Лазова, П. Переновска, Хр. рафаиловаКлиника по детски болести, УМБАЛ „Александровска”, София

ЗнаЧение на БрОнХОдиЛаТаТОр-ниЯ ОТГОВОр За диаГнОсТиКаТа и ЛеЧениеТО на деТсКаТа асТМа

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2обзори

17

S. Lazova, P. Perenovska, Hr. RafailovaPediatric Clinic, UMHAT “Alexandrovska” – Sofia

AbstractAsthma is one of the most common chronic respiratory diseases. Despite its great frequency,

diagnosis and classification of asthma severity is extremely difficult. Routine measurement of lung function, and in particular the demonstration of reversibility of functional disorders, in addition to evaluation of clinical symptoms and physical examination, increase diagnostic accuracy, improve control, helps taking the right therapeutic decisions and identifying the risk of progressive loss of lung function. FEV1 is a standard indicator for measuring the function of airways in lung diseases but its role in monitoring the childhood asthma is uncertain. The evaluation of bronchodilator response (change in FEV1 after administration of β2-agonist) provides valuable information on airway lability which is traditionally used for the detection of asthma. Bronchodilator response which reflects the biomarkers of eosinophilic inflammation is a good predictor of response to ICS, and may reflect long-term prognosis and the airway remodeling, which gives a new application of pulmonary function testing in the difficult process of diagnosis and treatment of asthma in children.

Keywords: pulmonary function testing, bronchodilator response, diagnostic tests, childhood asthma

IMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMA

reviewsIMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMA


18

обзориЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОР-НИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМА


Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways involving many cells and cellular el-ements. Chronic inflammation is associated with airway hyper-responsiveness, leading to recur-rent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightening and coughing, particularly at night and early morning. These episodes are usually as-sociated with widespread, but variable, obstruc-tion of the airways, reversible either spontane-ously or after treatment (6).

A diagnosis of asthma is usually based on the presence of characteristic symptoms. Variations in the interpretation of individual complaints of the patient can significantly affect both diagnosis and therapeutic approach. Measurement of lung function and in particular the demonstration of reversibility of functional disorders, significantly increases diagnostic accuracy, which is why cur-rent guidelines recommend routine use of spi-rometry in order to provide more objective crite-ria for diagnosis (6).

Pulmonary function testing allows assessment of the severity of airflow constriction, its revers-ibility and variability and confirmation of asthma diagnosis. Two methods are widely adopted in patients over 5 years:

- Spirometry – measurement of forced expira-tory volume in 1 sec. (FEV1) and forced vital ca-pacity (FVC);

- PEF – Measurement (PEF - peak expiratory flow) (6).

Children often have normal lung function, but can develop severe airway obstruction during acute asthma attack. This lability in lung function may reflect the underlying airway hyperreactiv-ity. In childhood there is good evidence that the baseline FEV1 % predicted is often within normal limits (12) and 80% of asthma attacks occur in children with normal FEV1 (3). Limitation of the use of FEV 1 alone in childhood asthma is demon-strated of Bacharier et al. (1) by the lack of associa-tion between the severity of symptoms, intensity of medication and the value of FEV1 % predicted. Therefore, clinical diagnosis, based on a single measured value for the pre-bronchodilator FEV1 may result in an underestimation of the diagno-sis, severity and the choice of control therapy (12).

Bronchial lability in turn could be a useful in-dicator in the diagnosis of childhood asthma. Demonstration of bronchial hyper-reactivity in the context of clinical symptoms provides fur-

Астмата е хронично възпалително заболя-ване на дихателните пътища, в което участват много клетки и клетъчни елементи. Хронич-ното възпаление се асоциира с хиперреактив-ност на дихателните пътища (ДП), което води до рецидивиращи епизоди на задух, кашлица и свиркащи сухи хрипове, особено нощно време и рано сутрин. Тези епизоди обичайно се асо-циират с дифузна, но вариабилна обструкция на ДП, обратима спонтанно или след лечение (6).

Поставянето на диагнозата астма обикнове-но се основава на наличието на характерните симптоми. Вариации в интерпретацията на ин-дивидуалните оплаквания на пациента могат значително да повлияят, както поставянето на диагнозата, така и терапевтичния подход. Измерването на белодробната функция, и в частност демонстрирането на обратимост на функционалните нарушения, значително пoви-шава диагностичната сигурност, поради което съвременните ръководства препоръчват ру-тинното използване на спирометрията с оглед осигуряване на по-обективни критерии за ди-агноза (6).

Функционалното изследване на дишането позволява оценка на тежестта на ограничение-то на въздушния поток, неговата вариабилност и обратимост, и потвърждение на диагнозата астма. Два от методите са широко приети при пациенти над 5 годишна възраст:

- спирометрия – измерване на форсиран екс-пираторен обем за 1 сек. (ФЕО1) и форсиран витален капацитет (ФВК);

- ВЕД – метрия (ВЕД - върхов експираторен дебит) (6).

Децата често имат нормална белодробна функция извън пристъп, но въпреки това раз-виват тежка обструкция на дихателните пъти-ща по време на остра екзацербация. Тази ла-билност на белодробната функция вероятно е отражение на подлежащата хиперреактивност на дихателните пътища. В детска възраст съ-ществуват убедителни данни, че изходният ФЕО1 % от предвиденото, често е в нормални граници (12), а 80% от астматичните пристъпи настъпват при деца с нормален ФЕО1 (3). Огра-ничение в използването на ФЕО1 самостоя-телно при детската астма, се демонстрира и от Bacharier и сътрудници, с липсата на асоциация между тежестта на симптомите, интензитета на медикаментозно лечение, и стойността на ФЕО1 % от предвиденото (1). Поради това по-ставянето на клинична диагноза, основано на еднократно измерена стойност за пре-брон-ходилататорния ФЕО1, може да доведе в не малка степен до подценяване на диагнозата, тежестта й и избора на контролиращо лечение (12).

Бронхиалната лабилност от своя страна би могла да бъде полезен показател в диагнозата на детската астма. Доказването на бронхиал-на хиперреактивност в контекста на клинич-

19



ните симптоми дава допълнителни детайли в мозайката на астма диагностиката. Тази кон-цепция не е нова. Така нареченият „индекс на бронхиална лабилност” (bronchial lability index) e описан за първи път през 1966г. от Jones при деца с астма. Той дефинира показателя като то-талната разлика във ФЕО1 между най-високата му стойност, постигната след приложение на бързодействащ β2-агонист и най-ниската, дос-тигната след провокация с физическо натовар-ване (7). В своето проучване Jones установява, че децата с най-голяма бронхиална лабилност имат по-чести и по-тежки екзацербаци, нощни оплаквания и ограничаване на физическата активност в сравненение с кохортата със съ-щата изходна спирометрия, но без повишена лабилност.

Бронхиалната реактивност към бронходила-таторни медикаменти представлява комплек-сен физиологичен отговор, в който участват епитела на дихателните пътища, нервни окон-чания, медиатори и бронхиалната гладка мус-кулатура. Бронходилататроният отговор (БДО) се характеризира с увеличение на форсирани-те експираторни дебити (вкл. върховия експи-раторен дебит) и обеми, и намаляване резис-тентността на дихателните пътища.

Въпреки дългата история на БДО като диаг-ностичен тест, все още липсват общоприети правила за провеждането му. Според послед-ния документ на ATS/ERS TASK FORCE (Αmerican Thoracic Society/European Respiratory Society) за стандартизация на функционалните бело-дробни тестове, липсва консенсус за меди-камента, дозата и начина на приложение на бронходилататрония медикамент (9).

Ако се използва дозиран аерозол (ΜDI - metered dose inhaler), е необходимо да се спазват следните изисквания, с оглед миними-зиране на различията между отделните функ-ционални лаборатории:

• Препоръчва се използване на β2-агонист с кратко действие, като салбутамол;

• Използват се четири отделни дози от по 100 µg, приложени със спейсър;

• Тестът се повтаря след 15 минути.Ако бронходилататорният тест се провежда

с цел определяне на терапевтичния ефект от специфичен медикамент, то този медикамент се прилага в същата доза и метод на приложе-ние, какъвто се използва в клиничната практи-ка, а времето между приложението на медика-мента и повторната спирометрия се определя от началото на неговото действие.

Липсва ясен консенсус и за това, кое отра-зява обратимостта при пациенти с бронхиална обструкция. Три са най-често използвнаните методи за изразяване на бронходилататорния отговор:

1. като процент от стойността на изходния ФЕО1;

2. като процент от предвидената стойност;3. като абсолютна промяна (ml).

ther details on the mosaic of asthma diagnosis. This concept is not new. The so-called bronchial lability index was first described in 1966 from Jones in children with asthma. He defines this indicator as the total difference in FEV1 between its highest achieved value, after administration of short-acting β2-agonist and the lowest reached, after provocation with physical exercise (7). In this study, Jones found that children with the greatest bronchial lability have more frequent and more severe exacerbations, nocturnal symptoms and limitation of physical activity in a study cohort compared to children with the same baseline spi-rometry, but without increased instability.

Bronchial responsiveness to bronchodilator medications is a complex physiological response involving the airway epithelium, nerves, media-tors and bronchial smooth muscles. Bronchodila-tor response (BDR) is characterized by an increase in forced expiratory flows (including peak expira-tory flow) and volumes, and reduced airway resis-tance.

Despite the long history of BDR as diagnostic test, there are still no generally accepted rules for its conduct. According to the latest document ATS/ERS (American Thoracic Society/European re-spiratory society) TASK FORCE for the standartiza-tion of lung function tests, there is no consensus about the drug, dose and route of administration (9).

If using metered dose inhaler (ΜDI) it is neces-sary to meet the following requirements in order to minimize the differences between functional laboratories:

• Recommended use of a short-acting β2-agonist, such as salbutamol;

• Use four separate doses of 100 μg, adminis-tered by metered dose inhaler with a valve-hold-ing chamber (spacer);

• Repeat the test after 15 minutes.If bronchodilator test is conducted to deter-

mine the therapeutic effect of a specific drug then this drug is administered, and dosed in the same way as used in clinical practice. The time be-tween application of the drug and re-spirometry is determined by the beginning of its effect.

There is no clear consensus about what consti-tutes the reversibility in subjects with bronchial obstruction. There are three most common ways of expressing bronchodilator response:

1. as a percentage of baseline FEV 1;

2. as a percentage of the estimated value;3. as absolute change (ml).

20

It has been found that change in FEV1 and/or FVC as a percentage of the estimated value has advantages over the use of percentage of base-line. When used as a criterion percent of baseline rate, most authors recommend 12-15% increase in FEV1 and/or FVC to define a significant re-sponse. Increase up to 8% (or 150 ml) is taken as a result of natural variability of the measurement. When the change is above this value, the next step is determining the threshold for clinically significant positive BDR.

In assessing the BDR, contemporary authors recommended the change from baseline in FEV 1 and/or FVC should be reported as a percentage

Установено е, че отчитането на промяната във ФЕО1 и/или ФВК, като процент от пред-видената стойност, има предимство пред из-ползването на процент от изходната стойност. Когато се използва като критерий процентът от изходната стойност, повечето автори препо-ръчват увеличение 12-15% на ФЕО1 и/или ФВК за дефиниране на значим отговор. Увеличение до 8% (или 150ml) се приема като резултат от естествената вариабилност на измерването. Когато промяната е над тази стойност, следва-ща стъпка е определяне на клинично значим праг за позитивен БДО.

При оценка на БДО, съвременните автори препоръчват промяната от изходната стойност на ФЕО1 и/или ФВК да се отчита, както като



Първа стъпка - изходна спирометрия

Условия

Минимум 4 часа преди изследването да не са прилагани инхалаторни медикаменти с кратко действие – β2-агонисти (албутерол,салбутамол) или антихолинергични агенти (ипратро-пиум).

12 часа преди изследването да не са прилагани дългодействащи бронходилататори (β₂-агонисти – салметерол, форметерол), ами-нофилин или β₂-агонисти с бавно освобождаване.

Повече от един час преди изследването да се избягва активно и пасивно тютюнопушене.

Показатели – запис на минимум три приемливи стойности за ФЕО1, ФВК и ВЕД

Втора стъпка – доза и метод на приложение на бронходилата-торен медикамент

Липсва консенсус за избора на бронходилататорен медикамент, дозата и начинът на приложение.

При използване на дозиран аерозол (ΜDI) се препоръчва спазва-нето на следните изисквания с оглед редуциране на различията:

използване на краткодействащ β2-агонист (SABA);

четири отделни дози от по 100 µg salbutamol дозиран аерозол (обща доза 400 µg) се инхалират чрез спейсър през интервали от 30сек.

При предшестващи прояви на странични ефекти – тахикардия, тремор, би могло да се използва по-ниска доза.

Трета стъпка – интерпретация на резултатите

Липсва ясен консенсус кое отразява обратимостта при пациенти с бронхиална обструкция.

Три са основните методи за оценка на бронходилататорния отговор (БДО):

% от изходната стойност за ФЕО1 ;

% от предвидената стойност за ФЕО1;

абсолютната промяна (в ml).

Процент от предвидената стойност има предимство пред % от изходната за ФЕО1.

Промени под 8% (150ml) от предвидената стойност се считат за резултат от естествената вариабилност на измерването.

Оценка на БДО (6, 9)

Бронходилататорният отговор се счита за позитивен при стойно-сти за ФЕО1 >12% и 200ml от изходните стойности.

Липсата на БДО при изследването не изключва наличие на клини-чен отговор към бронходилататорно лечение.

Липсата на БДО не изключва астма.

При астматици БДО варира във времето и когато калибъра на бронхите е нормален, не е възможно да се демонстрират значими промени.

При пациентите с астма, особено на фона на лечение с ИКС, не винаги има положителен БДО.

Step one – baseline spirometry

Conditions

No inhaled short-acting drugs (β2-agonists (albuterol, salbutamol) or anticholinergic agents (ipratropium bromide) should be administered for at least 4 hours prior to the test;

No long-acting bronchodilator (LABA – salmeterol, formeterol), aminophylline or β₂-agonists with slow release should be administered for at least 12 hours prior to the test;

To avoid active and passive smoking more than one hour before testing;

Indicators - save at least three acceptable values for FEV1, FVC and PEF.

Step two - dose and method of administration of a bronchodilator drug

There is no consensus on the choice of bronchodilator medication, dose and route of administration

When using dosed aerosols (ΜDI), in order to reduce the differences, the following requirements are recommended:

use of short acting β2-agonist (SABA );

four separate doses of 100 μg salbutamol aerosol dispensed (total dose of 400 μg) inhaled through a spacer at intervals of 30 sec.;

if previous manifestations of side effects exist (tachycardia, tremor) a lower dose could be administered.

Step Three - interpretation of results

There is no clear consensus which reflects reversibility in patients with bronchial obstruction.

There are three main methods for evaluation of bronchodilator response (BDR):

% of baseline for FEV1;

% of the estimated value of FEV1;

absolute change (ml).

Percentage of estimated value takes precedence over % of baseline for FEV1.

Change in 8% (150ml) from the estimated value is considered to result from the natural variability of the measurement.

Evaluation of BDR (6, 9)

Bronchodilator response is considered positive when values for FEV1 >12% and 200ml from baseline.

Lack of BDR in the study does not exclude a clinical response to bronchodilator treatment.

Lack of BDR does not exclude asthma.

In asthma BDR varies over time and when the size of the airways is normal, it is not possible to demonstrate significant changes.

In patients with asthma, especially considering the treatment of ICS, there is not always a positive BDR.

Таблица 1. БДТ – стандартизация на метода (9). Table 1. Corresponding to the BDT – standardization of methods (9).

21



процент, така и като абсолютна стойност. Раз-лика от изходния резултат при еднократно из-следване ≥12% и 200ml се приема за „сигнифи-кантна” бронходилатация. Ако промените във ФЕО1 не са сигнификантни, намаляването на белодробната хиперинфлация може да бъде индикатор за сигнификантен отговор. Липсата на отговор при бронходилататорно тестуване не изключва наличието на клиничен отговор към бронходилататорна терапия (9).

В последното десетилетие няколко екипа работят върху установяването на бронхиална лабилност чрез измерване отговора към инха-латорни бронходилататори в помощ на диаг-ностицирането на астмата в детска възраст.

Galant и сътрудници установяват, че бронхи-алната лабилност, измерена чрез отговора към инхалаторен бронходилататор може да бъде полезен тест в диагнозата на детската астма (5). Авторите демонстрират, че използването на праг за позитивен бронходилататорен отговор (БДО) след инхалиране на албутерол (180µg с MDI или 2.5mg с небулизатор), може да раз-гранични децата с астма от тези с нормална анамнеза. Те показват, че БДО разграничава астматици от не-астматици по-добре от изход-ния ФЕО1 самостоятелно и в най-силна степен, като комбинация от висок БДО и нисък ФЕО1.

Тези данни потвърждават резултатите от по-ранно проучване на Dundas и сътрудни-ци, които установяват, че 9% праг за БДО след приложение на 400µg салбутамол/албутерол, съчетава най-добре чувствителност и специ-фичност при разграничаването на „свиркачи“ от „несвиркачи“ сред група ученици в Лондон (2). Както отбелязват и авторите на проучва-нето, преди да бъде наложен 9% праг за БДО, като диагностичен тест за астма в детска въз-раст, е необходимо проспективно изследване на този показател в неселектирани кохорти, т.к. диагностичната му стойност може да варира в зависимост от честотата на „свиркачите“ в из-следваната популация.

Идеята за използване на по-нисък от тради-ционния праг за БДО в детска възраст се до-разработва от Galant и сътрудници, които си поставят за цел да определят връзката между лошия контрол на астмата с три различни пра-га за БДО (≥8%, ≥10%, ≥12%) при деца с нор-мална изходна спирометрия (4). Лошият кон-трол е определен по клиничен индекс – нощни симптоми, нужда от β₂-агонист, отсъствие от училище, ограничаване на физическата актив-ност, а факторите, определящи риска са – екза-цербации в предходната година (≥2 дни), посе-щение на звена за СМП и хоспитализации (≥1), приложение на системни КС. Те установяват, че праг ≥10% и ≥12% се характеризира с лош контрол на астмата и атопия в групата деца без контролиращо лечение. Праг ≥10% дава сход-ни резултати с класическия ≥12%, като пови-шава идентифицирането на деца с потенциа-лен риск и нужда от контролиращо лечение.

and absolute terms. Unlike the output in a single study ≥12% and 200 ml is considered "significant" bronchodilatation. If changes in FEV 1 were not significant, reduction in lung hyperinflation may be an indicator of significant response. Failure to respond to bronchodilator testing does not pre-clude a clinical response to bronchodilator ther-apy (9).

For the past decade several teams have been working on the establishment of bronchial labil-ity by measuring the response to inhaled bron-chodilators help in the diagnosis of asthma in childhood. Galant et al. found that bronchial la-bility as measured by the response to inhaled bronchodilator may be useful in the diagnosis of childhood asthma (4). The authors demonstrate that the use of a threshold for a positive bron-chodilator response (BDR) albuterol (180μg after inhalation with MDI or nebulizers with 2.5mg) can differentiate children with asthma from those with normal history. They show that BDR distin-guishes asthmatics from non-asthmatics bet-ter than baseline FEV1 independently and most strongly by a combination of high and low FEV1 BDR. These data confirm the results of an earlier study by Dundas et al. (2), who found that 9% threshold for BDO after administration of 400 μg salbutamol/albuterol, combines the best sensitiv-ity and specificity in distinguishing "wheezing" from "non-wheezing" among a group of students in London. As noted by the study's authors before setting the 9% threshold for BDO as a diagnostic test for asthma in children, prospective study is needed on this indicator in non-selected cohorts, because diagnostic value can vary depending on the frequency of "wheezing" in this population.

The idea of using more than the traditional threshold for BDO in childhood is further devel-oped by Galant et al., who aim to determine the relationship between poor asthma control and three different thresholds for BDR (≥8%, ≥10% ≥12%) in children with normal baseline spiro-metry. Poor control is determined by the clinical index: nocturnal symptoms, need for β2-agonist, absence from school, limiting physical activ-ity. Factors that determine risk are exacerbations within the previous year (≥2 days), visiting emer-gency units and hospitalizations (≥1) and system-ic administration of ICS.

They found that the threshold ≥10% and ≥12% is characterized by poor control of asthma and atopy in the group of children without controlling treatment. Threshold ≥10% gives similar results with the classical ≥12% and increased identifica-tion of children with potential risk and the need for controlling treatment. Threshold ≥8% is also

22

an indicator of poor control and inflammation of the airways. The authors concluded that ≥10% threshold is a compromise on the relationship be-tween asthma control and identification of chil-dren with potentially high risk, but only as non-controlling treatment in the last 6-8 weeks (4).

Tantisira et al. (14) studied the importance of bronchodilator and bronchoconstrictor response (BDR and BCR) as independent indicators of future lung function. According to their results broncho-constrictor response (BCR - PC20 to methacho-line) is an independent indicator of the natural course of untreated asthma and subsequent levels of lung function, regardless of treatment. BDR is an independent indicator of future lung function and a good basic indicator of therapeu-tic response and success of treatment with ICS. They reported that children with the highest BDR who are receiving inhaled corticosteroids (ICF) have the highest pre-bronchodilator FEV1 % pre-dicted after 4 year follow up. Their results show a relationship twice as strong in the group treated with ICS than that with placebo.

In another large cohort of children with mild to moderate asthma, Sharma et al. (11) showed that children with BDR stay above 12% for 4 months or 4 years of follow, have a poor prognosis with more frequent hospitalizations, more frequent use of oral CS, nocturnal symptoms, school ab-sences and lower pre-bronchodilator FEV1 at the end of the fourth year. Elevated levels of IgE, no treatment with ICS, data for airways reactivity and the baseline FEV1 % predicted the existence of a consistent BDR. Relationships established by them are valid for the 12% threshold and BDR over 10%.

Puckett et al. (10) examined the value of BDR as a predictor of increased inflammation in the large airways in mild asthma. According to them BDR reflecting bronchial lability may be consid-ered a marker of airway inflammation, remodel-ing and response to treatment with ICS in mild asthma. They demonstrate a positive relationship between BDR and eΝΟ-signals of the proximal airways, and negative with those of the distal airways (alveolar NO concentration). Weak asso-ciation with BDR inflammation in the alveoli and distal airways is explained by scanty smooth mus-culature in the terminal bronchioles. Also estab-lished that children with BDR threshold ≥12% and ≥10% have the same clinical course in follow-up, those with BDR ≥12% had significant increases in FE NO which is associated with poor long-term control and increased morbidity. BDO threshold ≥8% is a simple method for predicting inflamma-tion of the large airways, and hence the potential response to the ICS. Szefler et al. (13) prove that patients who respond best to inhaled corticoste-roids are those with the most pronounced bron-

Праг ≥8% също е показател за лош контрол и възпаление на ДП. Авторите заключават, че праг ≥10% е компромисен за взаимовръзката между контрола на астмата и идентифицира-нето на децата с потенциално висок риск, но само за такива без контролиращо лечение в последните 6-8 седмици.

Tantisira и сътрудници изследват значението на бронходилататорния и бронхоконстрик-тивния отговор (БДО и БКО), като независими индикатори за бъдещата белодробна функция (14). Според резултатите от тяхното проучване бронхиалната хиперреактивност (БКО) е неза-висим индикатор за естествения ход на неле-куваната астма и последващите нива на бело-дробната функция, независимо от лечението. БДО е независим индикатор за бъдещата бело-дробна функция и добър базов индикатор за отговора и терапевтичния успех от лечение с ИКС. Те съобщават, че децата с най-висок БДО, които провеждат лечение с инхалаторни кор-тикостероиди (ИКС) имат най-висок пре-брон-ходилататорен ФЕО1% от предвиденото след 4 годишно проследяване. Установената от тях зависимост е два пъти по-силна при групата, лекувана с ИКС, в сравенение с плацебо.

В друга голяма кохорта деца с лека до уме-рена астма, Sharma и сътрудници показват, че децата със задържащ се БДО над 12% за 4 месечен или 4 годишен период на проследя-ване имат лоша прогноза с по-чести хоспита-лизации, по-честа употреба на перорални КС, нощни симптоми, отсъствие от училище и по-нисък пре-бронходилататорен ФЕО1 в края на четвъртата година (11). Повишените нива на IgE, липсата на лечение с ИКС, данните за ре-активност на ДП и изходния ФЕО1 предсказват наличието на задържащ се БДО. Установените от тях зависимости са валидни, както за тради-ционния праг над 12%, така и за БДО над 10%.

Puckett и сътрудници проучват стойността на повишения БДО като предиктор за възпале-ние в големите ДП при лека астма (10). Според тях БДО, отразяващ бронхиалната лабилност, може да се счита маркер за възпаление на ДП, ремоделиране и отговор към лечение с ИКС при лека астма. Доказват положителна връзка между БДО и еΝΟ-сигнали от проксимални-те ДП и отрицателна с тези от дисталните ДП (алвеоларна NO концентрация). Слабата асо-циация на БДО с възпалението в дисталните ДП и алвеолите обясняват с оскъдната гладка мускулатура в терминалните бронхиоли. Уста-новяват също, че децата с праг за БДО ≥12% и ≥10% имат еднакъв клиничен ход при просле-дяване, тези с БДО ≥12% имат сигнификантно повишение на FE NO, което се асоциира с лош дългосрочен контрол и завишена морбидност, а праг за БДО ≥8% е прост метод за предсказ-ване на възпалението на големите ДП, а от там и потенциалния отговор към ИКС. Szefler и сътрудници установяват, че пациентите, които отговарят най-добре на лечение с ИКС, са тези



23



с най-изразен бронходилататорен отговор, не-зависимо от изходния ФЕО1 (13).

В проучването PRICE (The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy trial) се устано-вява, че ИКС са противовъзпалителни меди-каменти за персистираща астма с вариабилен отговор – при 25-35% липсва такъв или се от-чита слабо подобрение. Пациентите са разде-лени на две групи според стойността на БДО – Responders ≥5% и Non-responders <5%. Спо-ред получените резултати, липсата на отговор към ИКС (БДО<5%), дори при краткосрочно проследяване (6 седмици) означава, че тези пациенти не се нуждаят от ИКС, поради липса на терапевтичен ефект (8).

В заключение, БДО е динамичен показател за лабилността на ДП, който традиционно се използва за доказване наличието на астма. Той отразява биомаркерите на еозинофилно възпаление (eNO, бронхиална еозинофилия и еозинофилия от храчка, атопия и бронхиална хиперреактивност), представлява добър пре-диктор за отговора към ИКС, дългосрочната прогноза и може да отрази ремоделирането на ДП. След допълнителни проучвания в бъдеще, изследването на БДО може да даде едно ново приложение на функционалното изследване на дишането в трудния процес на диагностика и лечение на астмата при децата.

chodilator response, regardless of baseline FEV1.

The study PRICE (The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy trial) found that ICS are anti-inflammatory medication for persis-tent asthma with variable response - at 25-35% there is no such account or a slight improvement. Patients were divided into two groups according to the value of BDR - Responders ≥5% and Non-responders <5%. According to the results ob-tained lack of response to an ICS (BDR <5%), even in the short track (6 weeks), means that these pa-tients do not need ICS due to lack of therapeutic effect (8).

In conclusion, BDR is a dynamic indicator of the lability of the airways, which is traditionally used for the detection of asthma. It reflects the biomarkers of eosinophilic inflammation (eNO, bronchial and sputum eosinophills, bronchial hy-per-reactivity and atopy) is a good predictor of re-sponse to ISF, long-term prognosis and may affect remodeling of the airways. After further studies in the future study of BDR can give a new applica-tion of pulmonary function tests in the difficult process of diagnosis and treatment of asthma in children.


1. Bacharier L.B., Strunk R.C., Mauger D. et al. Classifying Asthma Severity in Children. Mismatch Between Symptoms, Medication Use, and Lung Function, Am. J. Respir. Crit. Care Med. August 15, 2004 vol. 170 no. 4 426-432.

2. Dundas I., Chan E., Bridge P., McKenzie S. Diagnostic accuracy of bronchodilator responsiveness in wheezy children, Thorax. 2005 January; 60(1): 13–16. doi: 10.1136/thx.2004.029934.3. Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T., Kuntz K.M. et al Forced expiratory volume in 1 second percentage improves the classification of severity among children with asthma, Pediatrics. 2006 Aug;118

(2):e347-55. Epub 2006 Jul 24.4. Galant S.P., Morphew T., Newcomb R.L. et al.The relationship of the bronchodilator response phenotype to poor asthma control in children with normal spirometry, J Pediatr. 2011 Jun;

158(6):953-959.e1. Epub 2011 Jan 13.5. Galant S.P., Stanley P., Morphew, T. et al. Value of the bronchodilator response in assessing controller naïve asthmatic children, J Pediatr.2007 Nov;151(5):457-62, 462.e1.6. Global strategy for asthma management and prevention 2010 (update).7. Jones РS. Assessment of respiratory function in the asthmatic child. Br med j1966; 2:972-5.8. Martin R.J., Szefler S.J., King T.S. et al The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy trial (PRICE), J Allergy Clin Immunol. 2007 Jan;119(1):73-80.9. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., et al.Standardisation of spirometry, Eur Respir J 2005;26:319–338.10. Puckett J.L., Taylor R.W., Leu S.Y., et al. An elevated bronchodilator response predicts large airway inflammation in mild asthma Pediatr Pulmonol. 2010, Feb; 45(2):174-81. 11. Sharma S., Litonjua A.A., Tantisira K.G. et al. Clinical predictors and outcomes of consistent bronchodilator response in the childhood asthma management program, J Allergy Clin Immunol.

2008 Nov; 122(5):921-928.e4. Epub 2008 Oct 10.12. Spahn J.D., Cherniack R., Paull K., Gelfand E.W. Is Forced Expiratory Volume in One Second the Best Measure of Severity in Childhood Asthma?, Am J Respir Crit Care Med. 2004 Apr 1;169(7):784-

6. Epub 2004 Jan 30.13. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. et al.Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma, J Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;115(2):233-42. 14. Tantisira K.G., Fuhlbrigge A.L., Tonascia J. et al Bronchodilation and bronchoconstriction: Predictors of future lung function in childhood asthma, J Allergy Clin Immunol. 2006 Jun; 117(6):1264-

71. Epub 2006 Apr 27.

Кореспонденция:Д-р Снежина ЛазоваКлиника по детски болестиУМБАЛ „Александровска”София

Correspondence:Snejina Lazova, MDPediatric ClinicUMHAT “Alexandrovska” Sofia


24

ендОБрОнХиаЛна сОнОГраФиЯ – нОВа ВъЗМОжнОсТ В инТерВенЦиОнаЛнаТа ПУЛМОЛОГиЯ

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2обзори

РезюмеОткриването на характера на периферните белодробни и медиастинални лезии, както и точ-

ното стадиране на недребноклетъчния белодробен карцином са значимо предизвикателство за пулмолога. Възможностите на фибробронхоскопията са ограничени поради факта, че се по-лучава информация за ендобронхиалните промени и само косвена – за промени в бронхиална-та стена и извън нея. Въпреки високата си информативност, компютърната томография и позит-ронно-емисионната томография могат да се окажат подвеждащи при определяне на характера на лезиите в белодробния паренхим и медиастинума. Ендобронхиалната сонография (ЕBUS), с или без трансбрoнхиална иглова биопсия, е нов диагностичен метод, разширяващ възможност-ите за оценка на промените в бронхиалната стена и съседните структури, и осигуряващ морфо-логичен материал от патологично променените медиастинални лимфни възли, особено при ста-диране на недребноклетъчния белодробен карцином, без да се прибягва до „златния стандарт” – медиастиноскопия или медиастинотомия, както и за определяне на характера на перифер-ните лезии. Линеарният ЕBUS осигурява биопсии в реално време при централно разположени белодробни и медиастинални процеси, а радиалният разкрива дълбочината на ангажираност на бронхиалната стена от туморния процес, и подпомага диагностиката на периферните лезии и интервенционалните терапевтични ендобронхиални процедури. Методът е минимално ин-вазивен, с добра поносимост от страна на пациента и с минимални усложнения в сравнение с другите инвазивни диагностични процедури.

Ключови думи: ендобронхиална сонография, недребноклетъчен белодробен карцином, ста-диране, периферни белодробни лезии, периферни медиастинални лезии

а. дякова, М. КокошанКлиника по белодробни болести и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина“ ЕАД – Варна

25

A. Diakova, M. KokoshyanClinic of Pulmology and Phthisiatry, St. Marina University Hospital of Varna

AbstractDiagnosis of the nature of the peripheral pulmonary and mediastinal lesions as well as exact staging

the non-small cell lung cancer are a significant challenge for pulmonologists. The possibilities of fibrobronchoscopy are limited because of the fact that information is obtained about endobronchial alterations, and an indirect one only about changes in the bronchial wall and outside. In spite of its high information value, computer tomography and positron emission tomography can prove to be misleading when defining the nature of the lesions in the pulmonary parenchyma and mediastinum as well. Endobronchial ultrasonography (EBUS) with or without transbronchial needle biopsy is a new diagnostic method enlarging the possibilities for evaluation of the alterations in the bronchial wall and neighbour structures and warranting a morphological material from the pathologically changed mediastinal lymph nodes, especially when staging the non-small cell lung cancer without resorting to the ‘gold standard’, i.e. to mediastinoscopy or mediastinotomy as well as when defining the nature of the peripheral lesions. Linear EBUS provides real-time biopsies of centrally located pulmonary and mediastinal processes while radial one reveals the depth of bronchial wall involvement by the tumour process and helps the diagnosis of the peripheral lesions and interventional therapeutic endobronchial procedures. The method is minimally invasive, of good tolerability on the patient’s part and minimal complications in comparison with the other invasive diagnostic procedures.

Key words: endobronchial ultrasonography, non-small cell lung cancer, staging, peripheral pulmonary lesions, peripheral mediastinal lesions

ENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY

reviewsENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY


26

обзориЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ –

НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА

ПУЛМОЛОГИЯ


Diagnosis of the mediastinal formations, medi-astinal lymphadenomegaly and peripheral pul-monary lesion still represents a significant chal-lenge for pulmonologists and chest surgeons. Morphological diagnosis is related to the wide application of the fine needle aspiration biopsy, transthoracic aspiration biopsy, mediastinosco-py that is the ‘gold standard’ in the diagnosis of the mediastinal pathology, and video-assisted thoracoscopy. These methods present with their advantages and disadvantages concerning the obtained tissue material, safety and price. Bron-choscopy plays an important role in lung cancer diagnosis and staging. Endobronchial biopsy un-der visual control enables an exact diagnosis in more than 90% of the cases, however, in peripher-al tumors without any visual access things are not the same. Introduction of computer tomography (CT) considerably improved the possibilities for lung cancer diagnosis and staging; however, the experience gained concerning its reliability when determining the mediastinal involvement and the degree of bronchial wall infiltration proved to be disappointing. In approximately 100% of the patients with non-small cell lung cancer staged by means of CT, explorative thoracotomy ends without any resection because of an advanced process remaining non-detected preoperatively. Besides 25-35% of the patients with a resection appearing successful present with an early post-operative relapse (32). Introduction of positron-emission tomography (PET-CT) improved the possibilities for staging, however, without the necessary categoricalness.

It has been established that not only tumor-involved but also inflammatorily changed lymph nodes can present with an increased extent of metabolism as those of a normal size and me-tabolism can contain tumor cells (10). Konishi et al. (26) compare the role of CT and PET-CT when staging the non-small cell lung cancer and estab-lish a sensitivity of 55% and specificity of 96% in CT towards 73% and 98% in PET-CT, respective-

Диагностиката на медиастиналните форма-ции, медиастиналната лимфаденомегалия и периферните белодробни лезии представлява все още значимо предизвикателство пред пул-молози и гръдни хирурзи. Морфологичната диагностика е свързана с широкото приложе-ние на тънкоиглената аспирационна биопсия, трансторакалната аспирационна биопсия, ме-диастиноскопията, която е „златен стандарт” в диагностиката на медиастинална патология и видеоасистираната торакоскопия. Тези ме-тоди имат своите предимства и недостатъци по отношение на добития тъканен материал, сигурността, и цената. Бронхоскопията играе важна роля в диагностиката и стадирането на белодробния рак. Ендобронхиалната биопсия под визуален контрол позволява точна диагно-за при над 90% от случаите, но при периферно разположените тумори, до които няма визуа-лен достъп, нещата не стоят така. Въвеждане-то на компютърната томография (КТ) подобри значително възможностите за диагностика и стадиране на белодробния рак, но натрупани-ят опит по отношение на надеждността й при определянето на медиастиналното ангажира-не и степента на инфилтрация на бронхиална-та стена се оказа разочароващ. Приблизително при 10% от пациентите с недребноклетъчен белодробен карцином, стадиран чрез КТ, екс-плоративната торакотомия завършва без резекция поради напредналия процес, недо-ловен предоперативно. Освен това 25-35% от болните с изглеждаща успешна резекция показват ранен следоперативен рецидив (32). Въвеждането на позитронно-емисионната КТ (ПЕТ-КТ) подобри възможностите за стадиране, но без необходимата категоричност.

Установява се, че не само туморно ангажира-ните, но и възпалително променените лимфни възли могат да бъдат с повишена степен на ме-таболизъм, а и тези с нормален размер и ме-таболизъм могат да съдържат туморни клетки (10). Konishi и съавт. (26) сравняват ролята на КТ и ПЕТ-КТ при стадирането на недребнокле-тъчния белодробен карцином, и установяват чувствителност от 55% и специфичност от 96%

Фиг. 1. „Периферен” и „централен” EBUS.a) „Периферен” EBUS – миниатюрна сонда UM-S20-20R без балонен калъф на върха за диагностика на периферни белодробни лезии.б) „Централен” EBUS – балонна сонда UM-BS20-26R с балон в дисталната част, позволяващ циркулярен контакт на ултразвука и образ от 360о на перитрахе-алните и перибронхиалните структури.Fig. 1. “Peripheral” and “central” EBUS a) “Peripheral” EBUS – tiny probe UM-S20-20R without balloon sleeve on top for the diagnosis of peripheral lung lesions. b) “Central” EBUS – balloon probe UM-BS20-26R with balloon in the distal part, allowing circular contact of the ultrasound and image from 360 degrees of peritracheal and peribronchial structures.

A B

27

ly. Falsely positive results of PET-CT are related to other pulmonary diseases such as interstitial pneumonitis, tuberculosis, silicosis, etc.

Endoscopic ultrasound (EUS) starts its deve-lopment in the 80-ies of the 20th century as an integral part of the examination of the gastroin-testinal tract by using of a radial probe. Esopha-gus’ anatomical location behind and to the left of trachea defines EUS application when staging the lung cancer as well as for the performance of fine-needle aspiration biopsy (FNAB) of lymph nodes and adrenal gland. In 1993, Wiersema et al. (33) published the first EUS application for staging the non-small cell lung cancer by means of FNAP through the esophagus. The complete mediasti-nal visualization by EUS is restricted because of airway interference, on the one hand, and of the difficult lymph node accessibility in the positions of 2Р, 3 and 4Р, on the other. These circumstances are the precondition for the development of the idea of the ultrasonography of the airways.

The history of endobronchial ultrasonography (EBUS) begins with the communication by Hürter and Hanrath (22) about EBUS of the lung and me-diastinum in 1990. The development and expan-sion of EBUS application continues in Germany, Japan, and the USA as one makes use of endo-vascular microprobes (7, 13, 22). Becker (8) elabo-rates a flexible catheter with an ultrasonic probe for insertion into the large airways by means of a balloon on its tip with a view of ensuring a circular contact with the bronchial wall. Nowadays, two models of EBUS, i.e. radial and linear, are applied for different purposes.

Radial ЕBUSRadial EBUS is provided with a rotation trans-

ducer of 20 МНz with possibility of 12-30 МHz that can be inserted with or without guide sheath through the working canal of a standard fibro-bronchoscope of 2-2.8 mm. The radial probe is of different size and of an external diameter of 1.4-

при КТ спрямо 73% и 98% - при ПЕТ-КТ. Фал-шиво положителните резултати при ПЕТ-КТ са свързани с други белодробни заболявания – интерстициални пневмонити, туберкулоза, силикоза и др.

Ендоскопската сонография (EUS) започва развитието си през 80-те години на ХХ-ти век, като интегрална част от изследването на гас-троинтестиналния тракт при използване на радиална сонда. Анатомичната локализация на хранопровода (назад и наляво от трахеята) определя приложението й при стадиране на белодробния карцином, както и за извърш-ване на тънкоиглена аспирационна биопсия (TAB) на лимфни възли и надбъбрек. През 1993 г. Wiersema и съавт. (33) публикуват първото приложение на EUS за стадиране на недреб-ноклетъчен белодробен карциом чрез TAB през хранопровода. Цялостната визуализа-ция на медиастинума чрез EUS е ограничена поради наслагване на въздушните пътища, от една страна, и трудната достъпност на лимф-ните възли в позиции 2Р, 3 и 4Р, от друга. Тези обстоятелства са предпоставка за развитието на идеята за ултразвукова сонография на диха-телните пътища.

Историята на ендобронхиалната сонография (ЕBUS) започва със съобщението на Hürter и Hanrath (22) за ЕBUS на бял дроб и медиасти-нум през 1990 г. Развитието и разширяването на приложението на ЕBUS продължава в Герма-ния, Япония и САЩ, като се използват ендова-скуларни микросонди (7, 13, 22). Becker (8) раз-работва огъваем катетър с ултразвукова сонда за въвеждане в големите дихателни пътища с балон на върха с оглед циркулярен контакт с бронхиалната стена. Понастоящем за различ-ни цели се използват два модела на ЕBUS – ра-диален и линеарен.Радиален ЕBUS

Радиалният EBUS има ротационен трансдю-сер от 20 МНz (с възможен от 12-30 МHz), който може да бъде въведен с или без водач-маншон през работния канал на стандартен фибро-бронхоскоп (2-2.8 mm). Радиалната сонда има различни размери – с външен диаметър от 1.4-

Фиг. 2. Слоеве на бронхиалната стена, визуализирани с 20 MHz сонда (увеличен образ). От вътре навън са изобразени: лигавица (Н), субмукоза (L), ендоходриум (H), хрущял (L), перихондриум (H), съеди-нителна тъкан (L) и адвентиция (H).L – слой с ниска плътност, H – слой с висо-ка плътност.

Fig. 2. Layers of the bronchial wall visualized by 20 MHz probe (enlarged image).From the inside out are: mucosa (Н), submucosa (L), endochongrium (H), cartilage (L), perichondrium (H), connective tissue (L), and adventitsiya.L – low-density layer, H – high-density layer.



28

2.6 mm.The ‘central’ probe, Balloon Probe UM-BS20-26R

is with a polyethylene sheath and latex balloon in its distal part. The contact between the bron-chial wall and transducer is accomplished though filling-up of the latex balloon with physiological serum enabling a better contact in the proximal airways with a view to inspect the bronchial wall or to perform a transbronchial biopsy (TBB) of the lymph nodes.

The ‘peripheral’ EBUS (Miniature Probe UM-S20-20R) is without any balloon sheath and is used for identification of the peripheral pulmonary lesions with the purpose of a biopsy (Fig. 1).

It is not necessary to stimulate the contact with the bronchial wall within the distal airways be-cause they ensure a sufficient contact between the transducer and bronchial mucosa. With the radial EBUS there is an image of 360o that is per-pendicular to the long axis of the airways. Image resolution is of 1 mm but depth of access is of 4-5 cm.

Usually, radial EBUS is carried out following a standard fibrobronchoscopy (FBS) with inspec-tion of the bronchial tree. After finding the image, both echoscopic and endoscopic images are com-pared by means of reference points such as large vessels (anechogenic), vertebral column, and

2.6 mm. ”Централната” сонда (Balloon Probe UM-BS20-

26R) е с полиетиленов маншон с латексов ба-лон в дисталната му част. Допирът между брон-хиалната стена и трансдюсера се осъществява чрез изпълване на латексовия балон с физио-логичен серум за по-добър контакт в прокси-малните дихателни пътища с оглед изследване на бронхиалната стена или за водене на транс-бронхиална биопсия (ТББ) на лимфни възли.

„Периферният” EBUS (Miniature Probe UM-S20-20R) е без балонен калъф и се използва за идентифициране на периферни белодробни лезии с цел биопсия (Фиг. 1).

Не е необходимо да се стимулира допирът с бронхиалната стена в дисталните дихателни пътища, защото те осигуряват достатъчен кон-такт между трансдюсера и бронхиалната лига-вица. При радиалния ЕБУС има образ от 360o, който е перпендикулярен на дългата ос на ди-хателните пътища. Резолюцията на образа е 1 mm, а дълбочината на достъп е 4-5 cm.

Радиалният EBUS обикновено се изпълнява след стандартна фибробронхоскопия (ФБС) с оглед на бронхиалното дърво. След намира-не на образа ехоскопският и ендоскопският образ се съпоставят, използвайки ориентири като големи съдове (аехогенни), гръбначен

Фиг. 3. Находки при КТ и ЕBUS: В ляво горе - КТ показва централна формация, кла-сифицирана като инфилтрираща. В дясно горе - ЕBUS показва интактна бронхиална стена.Долу - увеличен ЕBUS-образ.

Fig. 3. Findings in CТ and ЕBUS:On the left above – CT finding of central infiltrative formation.On the right above – EBUS – intact bronchial wall.Below – enlarged EBUS image.

Фиг. 4. Хистологични и ЕBUS-находки:Ляво горе - EBUS показва туморна (Tu) инфилтрация на трахеалната стена. Дясно горе - съответният хистологичен материал показва деструкцията на хрущяла. Долу - увеличен EBUS-образ, изобразяващ тумор-на инфилтрация на бронхиалната стена на левия главен бронх (LMB).

Fig. 4. Histological and EBUS findings:On the left above – EBUS – tumor infiltration of tracheal wall.On the right above – corresponding histological material – destruction of the cartilage.Below – enlarged EBUS image – tumor infiltration of the bronchial wall (left main bronchus).





29

esophagus. Tumor formation looks hypoecho-genic when compared to the healthy lung tissue and there are clearly outlined borderlines be-tween the lesion and the aerated lung. After iden-tification of the target lesion, the probe moves to it and TBB is undertaken. At the same time, the biopsy guided by the radial EBUS is restricted be-cause of the absent real-time image. The diagnos-tic data described about TBB with the radial EBUS vary between 72% and 86% as this procedure demonstrates an improvement of the diagnostic level over the blind conventional TBB concern-ing the mediastinal lymph nodes at positions of 2, 3, and 4 (14). The radial EBUS enables the ex-amination of any bronchial wall layers, more than 7 ones (Fig. 2). They are the following: mucosa, endochondrium, perichondrium and adventitia, which are hyperechogenic, and submucosa, car-tilaginous tissue and connective tissue, which are hypoechogenic (1, 2). EBUS displays better than CT the extent of infiltration or compression by the tumour presenting with a sensitivity of 89% and specificity of 100% (Figs. 3 and 4). The patient can be out of range of the invasive therapeutic pro-cedure such as photodynamic therapy or brachy-therapy through identification of evidence about invasion in the cartilaginous tissue of the tumor in favor of the surgical intervention while through visualization of a nearly located blood vessel prior to debridement or thermal abrasion can avoid fa-tal bleeding.

Indications for radial EBUS application

Early central lung cancerWith small roentgenologically invisible tumors,

the decision for a local endobronchial therapeutic intervention depends on their intraluminal and intramural scope of the various bronchial wall layers (2). In contrast to the x-ray examination, by means of EBUS one can analyze very small-sized tumors and differentiate them from benign neo-plasms. Herth et al. (21) demonstrate how EBUS improves the specificity that forecasts malignan-cy by 50% up to 90% in autofluorescence-positive lesions which are invisible when standard FBS with white light is applied. The combination of EBUS and autofluorescence can be an effective approach for endobronchial treatment of ma-lignant neoplasms limited within the bronchial wall (15, 16, 28). ЕВUS differentiates the tumour invasion from the compression of the tracheo-bronchial wall in 94% while CT does in 51% of the cases. During the preoperative staging EBUS is used for determination of the resection margin as it warrants a detailed analysis of the intraluminal, submucous and intramural tumor dissemination (17).

Advanced lung cancerSeveral authors accept that the radial EBUS can

be used as a means in the interventional bron-

стълб и хранопровод. Туморната формация изглежда хипоехогенна в сравнение със здра-вата белодрбна тъкан, и има ясно очертани граници между лезията и аерирания бял дроб. След идентифициране на таргетната лезия сондата се придвижва към нея и се предприе-ма ТББ. Същевременно биопсията, водена чрез радиалния EBUS, е ограничена поради липсата на образ в реално време. Описаните диагнос-тични данни с радиалния EBUS за ТББ варират между 72-86%, като тази процедура показва подобряване на диагностичното ниво над сле-пите конвенционални ТББ на медиастиналните лимфни възли в позиции 2, 3 и 4 (14). Радиал-ният EBUS дава възможност за изследване на всички слоеве на бронхиалната стена – над 7 (Фиг. 2). Това са лигавица, ендохондриум, пе-рихондриум и адвентиция, които са хиперехо-генни, и субмукоза, хрущялна тъкан и съедини-телна тъкан, които са хипоехогенни (1, 2). ЕBUS показва по-добре от КТ степента на инфилтра-ция или компресия от тумора с чувствителност от 89% и специфичност от 100% (14) (Фиг. 3 и 4). Пациентът може да бъде изключен от обсе-га на инвазивните терапевтични процедури, като фотодинамична терапия или брахитера-пия, чрез идентифициране на доказателства за инвазия в хрущялната тъкан на тумора в полза на хирургическата намеса, а чрез визуализи-ране на близкостоящ кръвоносен съд преди дебридмънт или термална аблация, може да се предотврати фатално кървене.Показания за приложение на радиалния EBUSРанен централен белодробен карцином

При малки рентгенологично невидими ту-мори решението за локална ендобронхиална терапевтична интервенция зависи от техния интралуминарен и интрамурален обхват на различните слоеве на бронхиалната стена (2). За разлика от рентгеновото изследване, чрез ЕBUS могат да се анализират много малки по размер тумори и да се диференцират от добро-качествени новообразувания. Herth и съавт. (21) демонстрират, как ЕBUS подобрява специ-фичността (предсказваща злокачественост) с 50% до 90% при автофлуоресцентно положи-телни лезии (невидими при стандартната ФБС с бяла светлина). Комбинацията на EBUS и авто-флуоресценция може да бъде ефикасен способ за ендобронхиално лечение на злокачествени новообразувания, ограничени в бронхиалната стена (15, 16, 28). ЕВUS разграничава туморната инвазия от компресията на трахеобронхиална-та стена при 94%, а КТ – при 51% от случаите. При предоперативното стадиране ЕBUS се из-ползва за определяне на резекционния ръб, тъй като осигурява детайлно анализиране на интралуминалното, субмукозното и интраму-рално разпространение на тумора (17).Авансирал белодробен карцином

Редица автори намират, че радиалният EBUS може да се използва като средство в интер-



30

chology that contributes to the restoration of the pass ability of the large airways through laser co-agulation or stenting as well as to the determina-tion of the status of the vessels in the proximity of the tumors prior to their destruction (15, 30). Within a large trial, a total of 2 446 patients have undergone a therapeutic bronchoscopy as in 1 174 of them it has been done by means of a radial EBUS. In 43% of the cases it is capable of modify-ing the therapeutic procedures by adapting the stent size, of finalizing the tumor debridement closely to the vessels and thus of more exactly performing the endoscopic treatment. In the cas-es of laser treatment, EBUS application restricts the bleeding from the nearly located vessels (6).

Diagnosis of the peripheral lesionsMalignant peripheral lesions are, usually, hy-

poechogenic and of well-defined peripheral out-lines while an air bronchogram is absent (15, 27) (Fig. 5).

The histological diagnosis of the peripheral pulmonary lesions by using of FSB under fluoro-scopic control, or the biopsy under CT-control is a routine procedure. Herth et al. (15) prove that a similar procedure under EBUS-control presents with the same success and a reliability level of ap-proximately75% provided that there are consid-erably less complications. Kurimoto et al. (29) ap-ply a radial EBUS in 150 patients presenting with a solid peripheral nodule. A specific diagnosis is achieved in 116 patients (in 77% of the cases). The results are even better (in 87% of the cases) if the probe is situated in the lesion itself rather than in its proximity.

In Paone’s et al. trial (31), 206 out of a total 293 patients have been randomized either for a rou-tine FSB, or for radial EBUS. Positive results have been obtained in 76% of the patients who have undergone EBUS procedure and in 52% of the cases following FSB under fluoroscopic control. When the peripheral lesion is larger than 3 cm there are no differences while when it is smaller

венционалната бронхология, допринасящо за възстановяване на проходимостта на големи-те дихателни пътища чрез лазерна коагулация или стентиране, както и за определяне на със-тоянието на съдовете в съседство на туморите преди тяхната деструкция (15, 30). В рамките на голямо проучване, общо 2 446 болни са подло-жени на терапевтична бронхоскопия, 1 174 от които с помощта на радиален ЕBUS. При 43% от случаите той е в състояние да модифицира те-рапевтичните процедури, като приспособи раз-мера на стента, да завърши туморния дебрид-ман близо до съдове и да изпълни по-точно ендоскопското лечение. В случаите на лазерно лечение приложението на EBUS ограничава кървенето от близкостоящите съдове (6). Диагностика на периферни лезии

Злокачествените периферни лезии обик-новено са хипоехогенни и с ясни периферни очертания, а въздушна бронхограма липсва (15, 27) (Фиг. 5).

Хистологичната диагностика на периферни-те белодробни лезии чрез ФБС под флуорос-копски контрол или биопсията под КТ-контрол е стандартна процедура. Herth и съавт. (15) доказват, че подобна процедура под ЕBUS-кон-трол има същия успех с ниво на достоверност от приблизително 75%, при значително по-малко усложнения. Kurimoto и съавт. (29) при-лагат радиален ЕBUS при 150 пациенти със со-лиден периферен нодул. Специфична диагноза се получава при 116 болни (77% от случаите). Резултатите са по-добри (при 87% от случаите) при разположение на сондата в самата лезия, отколкото по съседство.

В проучването на Paone и съавт. (31) 206 от общо 293 болни са рандомизирани за стан-дартна ФБС или радиален EBUS. Положителни резултати се получават при 76% от пациентите, подложени на EBUS-процедура и при 52% от случаите – след ФБС под флуороскопски кон-трол. Различия не се установяват при размери на периферната лезия над 3 cm, докато при

Фиг. 6. Карта на регионал-ните лимфни възли при стадиране на белодробния карцином, aдаптирана според American Thoracic Society.

Fig. 6. Map of regional lymph nodes in staging lung cancer, adapting according American Thoracic Society.

Фиг. 5. Белодробен нодул.(А) КТ показва белодробен нодул от 18 mm в средния

десен дял. (В) EBUS-образ - хипоехоге-нен нодул с хиперехогенни

зони.

Fig. 5. Lung nodule.(А) CТ – Lung nodule (18 mm)

in the right middle lobe. (В) EBUS – Hypoechogenic

nodule with hyperechogenic areas.





32

ните възли, резултатите от трансбронхиалната иглова биопсия (TBNA) могат значимо да се подобрят (до над 85%), особено в случаите на горни и долни паратрахеални лимфни възли, недостъпни чрез КТ. Herth и съавт. (18) срав-няват резултатите от TBNA под ЕBUS-контрол и конвенционалната биопсия, които са диагнос-тично информативни при 85% и 66% от случа-ите. При допълнителен анализ на позициите на лимфните възли се установява, че при локали-зации извън ендоскопския обсег (позиции 2, 3 и 4) ЕВUS повишава броя на положителните резултати (Фиг. 6). От друга страна, при увели-чени субкаринални лимфни възли конвенцио-налната биопсия и TBNA, водена при ЕBUS, по-казват сходни резултати.Линеарен EBUS-TBNA (Convex)

Той представлява бронхоскоп с интегриран криволинеен електронен трансдюсер на вър-ха, позволяващ извършването на TBNA в ре-ално време (Фиг. 7). Външният му диаметър е 6.9 mm, а вътрешният – 2 mm, което го прави по-обемист от обикновения фибробронхоскоп и налага орален път на въвеждане. Ъгълът на оглед е 80o, а посоката на образа – 35o. Ултраз-вуковата (УЗ) честота от 7.5 МHz осигурява пенетрация в дълбочина до 5 cm. Трансброн-хиалната игла с размер 22 Gauge, поставена в маншон, се въвежда в работния канал на фи-бробронхоскопa.

УЗ-образ се получава или чрез поставяне на сондата директно до трахеалната или бронхи-ална стена, или чрез инстилиране на физиоло-гичен серум в балон на върха на сондата, което може да подобри качеството на образа. УЗ-об-разът може да бъде задържан, което позволява изследване на лезията в две измерения. Удоб-ство е, че УЗ и бронхоскопският светлинен об-раз се виждат едновременно. Допълнително Доплерово изследване може да диференцира тъкани от съдови структури, и по този начин да се избегне пункцията на съд. Относително широкият вътрешен канал на иглата позволява

cantly improved through the endosonographic lymph node localization - up to more than 80%, especially in the cases of upper and lower para-tracheal lymph nodes that are inaccessible by using of CT. Herth et al. (18) compare the results from the TBNA under ЕBUS-control and from the conventional biopsy, which are of diagnostic in-formation value in 85% and in 66% of the cases. The additional analysis of lymph node positions reveals that in case of localization outside the en-doscopic range, i. e. positions of 2, 3, and 4, EBUS enhances the number of the positive results (Fig. 6). On the other hand, with enlarged subcarinal lymph nodes, both the conventional biopsy and TBNA guided during EBUS show similar results.

Linear EBUS-TBNA (Convex)It represents a bronchoscope with an integrat-

ed curvilinear electron transducer on the tip that enables the real-time TBNA performance (Fig. 7). Its outer diameter is of 6.9 mm but the inner one is of 2 mm which makes it of larger volume than the common fibrobronchoscope and requires an oral manner of introduction. The angle of inspec-tion is of 80o and the direction of the image is of 35o. Ultrasound (US) frequency of 7.5 МHz en-sures a penetration into a depth of up to 5 cm. The transbronchial needle of 22 Gauge is inserted into the working canal of the fibrobronchoscope.

US-image is obtained either through probe placement directly to the trachea or bronchial wall, or through instillation of physiological se-rum in a balloon at the tip of the probe, which can improve image quality. US-image can be kept that enables the two-dimensional examination of the lesion. It is comfortable that both US- and bronchoscopic light images can simultaneously be observed. An additional Doppler examination is capable of differentiating the tissues from vas-cular structures and, in this way, of avoiding the puncture of a vessel. The relatively wide internal canal of the needle enables the aspiration of a

Фиг. 7. Конвексна сонда EBUS.(A) Върхът на конвексната сонда (Olympus XBF-UC180-DT8) има линеарен извит транс-дюсер от 7.5 MHz.(B) Балонът, закрепен за върха на брон-хоскопа, е изпълнен с физиологичен серум.(С) Трансбронхиалната аспирационна игла е въведена през работния канал.

Fig. 7. Convex probe EBUS.(A) The tip of the convex probe (Olympus XBF-UC180-DT8) has a curved linear transducer of 7.5 MHz.(B) Balloon attached on the top of bronchoscope is filled with saline.(С) Transbronchial aspiration needle is inserted through the working channel.

Фиг. 8. Конвексна сонда EBUS.(А) Конвексна сонда EBUS в главен бронх.(В) УЗ-образ показва би-опсичната игла в лимфния възел.

Fig. 8. Convex probe EBUS.(А) Convex probe EBUS in a main bronchus.(В) Ultrasound image – biopsy needle in a lymph node.





33

да се аспирира материал, годен за цитологич-но и хистологично изследване, като препоръ-чителният брой повторяеми процедури е 3. Линеарният ЕBUS се препоръчва предимно за изследване на медиастинални лимфни възли в позиции на горните паратрахеални – 1, 2R и 2L, долните паратрахеални – 4 и 4L, субкаринални-те – 7 и хилусните – 10, както и интерлобарните – 11, за диагностика на медиастинални и бело-дробни тумори. Парааорталните (6), аортопул-моналните, субаорталните (5), параезофагеал-ните (8) и белодробните лигаментни лимфни възли (9) са недостъпни за тази техника.

Основно показание за EBUS-TBNA в реално време е изследването на увеличените медиас-тинални лимфни възли (1), установени при КТ на гръдната клетка, с цел стадиране на недреб-ноклетъчния белодробен карцином (Фиг. 8). Herth и съавт. (19) поставят диагноза при 534 от 572 пунктирани лимфни възела (94%). Биоп-сиите са извършени от всички зони, богати на лимфни възли – 2L, 2R, 3, 4R, 4L, 7, 10R, 11R и 11L със среден размер от 1.6 cm. Установената чувствителност е 94%, а специфичност – 100%. Методът е полезен и в случаи с КТ-неувеличе-ни лимфни възли. Herth и съавт. (20) изследват чрез EBUS-TBNA 100 болни с белодробен рак без увеличени медиастинални лимфни възли и съпоставят резултатите с хирургическото му доказване. Чувствителността на EBUS-TBNA е 92%, специфичността – 100%, а отрицателната предсказваща стойност – 96%.

EBUS-TBNA може да се прилага успешно при аденопатии с друга етиология. При доказване на клинично съмнителен лимфом се постига диагностична чувствителност от 91% (23). Ме-тодът показва чувствителност от 85-94% при първична диагноза на саркоидоза. Използва-ната най-често ТББ показва положителни ре-зултати при 46-90%, като при 5% от случаите е съпроводена с кървене или пневмоторакс (3).Заключение

През последните няколко години ЕBUS се наложи като прецизен и сигурен диагности-чен метод. Множество проучвания и научни съобщения потвърждават неговата висока диагностична стойност при редица белодроб-ни и медиастинални заболявания, както и при стадирането на недребноклетъчния белодро-бен карцином. Различните му варианти имат своите предимства: линеарният ЕBUS осигу-рява биопсии в реално време при централно разположени белодробни и медиастинални процеси, а радиалният разкрива дълбочина-та на ангажираност на бронхиалната стена от туморния процес и подпомага диагностиката на периферните лезии и интервенционални-те терапевтични ендобронхиални процедури. Методът е минимално инвазивен, с добра по-носимост от страна на пациента и с минимални усложнения в сравнение с другите инвазивни диагностични процедури.

material suitable for cytological and histological examination as the recommended number of the reiterated procedures is 3. The linear BUS is rec-ommended predominantly for the examination of the mediastinal lymph nodes at the positions of the upper paratracheal ones - 1, 2R and 2L, low-er paratracheal ones - 4 and 4L, subcarinal ones - 7, hillar ones - 10 as well as interlobar ones - 11, for the diagnosis of the mediastinal and pulmo-nary tumors. The paraaortic (6), aortic-pulmonary, subaortic (5), paraesophageal (8) and pulmonary ligament lymph nodes (9) are inaccessible for this technique.

A basic indication for real-time EBUS-TBNA is the examination of the enlarged mediastinal lymph nodes (1) as established after CT of the chest aiming at staging the non-small cell lung cancer (Fig. 8).

Herth et al. (19) diagnose 534 out of a total of 572 punctured lymph nodes (94% of the cases). Biopsies have been carried out from all the areas rich in lymph nodes such as 2L, 2R, 3, 4R, 4L, 7, 10R,11R, and 11L of a mean size of 1,6 cm. The es-tablished sensitivity is of 94% and specificity is of 100%. The method is useful in the cases with CT-not enlarged lymph nodes, too. By using of EBUS-TBNA, Herth et al. (20) examine 100 lung cancer patients without any enlarged mediastinal lymph nodes and juxtapose the results with its surgical proof. The sensitivity of EBUS-TBNA is of 92%, the specificity is of 100% and the negative predicting value is of 96%.

EBUS-TBNA can successfully be applied in ade-nopathies of other etiology. A diagnostic sensitiv-ity of 91% is achieved when proving the clinically suspicious lymphoma (23). The method displays a sensitivity of 85-94% concerning the primary di-agnosis of sarcoidosis. TBB being most commonly used demonstrates positive results in 46-90% as in 5% of the cases it is accompanied by bleeding or pneumothorax (3).Conclusion

During the recent several years, ЕBUS has es-tablished itself as a precise and reliable diagnos-tic method. Numerous investigations and scien-tific communications confirm its high diagnostic value with a series of pulmonary and mediastinal diseases as well as with staging the non-small cell lung cancer. Its different variants possess their advantages: the linear EBUS ensures real-time bi-opsies in centrally located pulmonary and medi-astinal processes while the radial one reveals the depth of bronchial wall involvement by the tumor process and helps the diagnosis of the peripheral lesions and the interventional therapeutic endo-bronchial procedures. The method is minimally invasive and of a good tolerability on the part of the patient as well as related with minimal com-plications when compared to the other invasive diagnostic procedures.



34


1. Петрова, Д., О. Георгиев, Ц. Мондешки, Д. Вълев. Възможности и значение на ендобронхиалната ултразвукова диагностика. Пневмол. и фтизиатр., 40, 2005, № 1, 51-55.2. Петрова, Д., О. Георгиев, Р. Билюков, Ц. Мондешки. Съвременни диагностични техники в бронхоскопията за ранна диагноза на белодробния карцином. InSpiro, 3, 2010, № 3, 6-11.3. Anantham, D., M. S. Koh, A. Ernst. Endobronchial ultrasound. Respir. Med., 103, 2009, No 10, 1406-1414.4. Asahina, H., K. Yamazaki, Y. Onodera, E. Kikuchi, N. Shinagawa, F. Asano, M. Nishimura. Transbronchial biopsy using endobronchial ultrasonography with a guide sheath and virtual

bronchoscopic navigation. Chest, 128, 2005, No 3, 1761-1765.5. Asano, F., Y. Matsuno, A. Tsuzuku, M. Anzai, N. Shinagawa, K. Yamazaki, T. Ishida, H. Moriya. Diagnosis of peripheral pulmonary lesions using a bronchoscope insertion guidance system

combined with endobronchial ultrasonography with a guide sheath. Lung Cancer, 60, 2008, No 3, 366-373.6. Baba, M., Y. Sekine, M. Suzuki, S. Yoshida, K. Shibuya, T. Iizasa, Y. Saitoh, E. K. Onuma, H. Ohwada, T. Fujisawa. Correlation between endobronchial ultrasonography (EBUS) images and

histologic findings in normal and tumor-invaded bronchial wall. Lung Cancer, 35, 2002, No 1, 65-71.7. Becker, H. D. Endobronchial ultrasound - expensive toy or useful tool?- In: Proceedings of the 8th World Congress for Bronchology and the 8th World Congress for Bronchooesophagology.

Munich, 1994. Abstract No 237.8. Becker, H. D. EBUS: a new dimension in bronchoscopy. Of sounds and images - a paradigm of innovation. Respiration, 73, 2006, No 5, 583-586.9. Chao, T. Y., M T. Chien, C. H. Lie, Y. H. Chung, J. L. Wang, M. C. Lin. Endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration increases the diagnostic yield of peripheral

pulmonary lesions: a randomized trial. Chest, 136, 2009, No 1, 229-236.10. de Langen, A. J., P. Raijmakers, I. Riphagen, M. A. Paul, O. S. Hoekstra. The size of mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a meta-analysis. Eur. J. Cardiothorac.

Surg., 29, 2006, No 1, 26-29.11. Dooms, C. A., E. K. Verbeken, H. D. Becker, M. G. Demedts, J. F. Vansteenkiste. Endobronchial ultrasonography in bronchoscopic occult pulmonary lesions. J. Thorac. Oncol., 2, 2007, No 2, 121-

124.12. Fielding, D. I., P. J. Robinson, N. Kurimoto. Biopsy site selection for endobronchial ultrasound guide-sheath transbronchial biopsy of peripheral lung lesions. Intern. Med. J., 38, 2008, No 2,

77-84.13. Goldberg, B. B., R. M. Steiner, J. B. Liu, D. A. Merton, G. Articolo, J. R. Cohn, J. Gottlieb, B. L. McComb, P. W. Spirn. US-assisted bronchoscopy with use of miniature transducer-containing

catheters. Radiology, 190, 1994, No 1, 233-237.14. Gomez, M., G. A. Silvestri. Endobronchial ultrasound for the diagnosis and staging of lung cancer. Proc. Am. Thorac. Soc., 6, 2009, No 2, 180-186. 15. Herth, F., H. D. Becker, J. LoCicero 3rd, A. Ernst. Endobronchial ultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur. Respir. J., 20, 2002, No 1, 118-121.16. Herth, F. J., H. D. Becker, J. LoCicero 3rd, et al. Endobronchial ultrasound improves classification of suspicious lesions detected by autofluorescence bronchoscopy. J. Bronchol., 10, 2003, p. 249.17. Herth, F. J., H. D. Becker, A. Ernst. Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patients. Chest, 123, 2003, No 2, 604-607.18. Herth, F., A. Ernst, M. Schulz, H. Becker. Endobronchial ultrasound reliably differentiates between airway infiltration and compression by tumor. Chest, 123, 2003, No 2, 458-462.19. Herth, F., H. D. Becker, A. Ernst. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration:a randomized trial. Chest, 125,2004, No 1, 322-325.20. Herth, F. J., A. Ernst, R. Eberhardt, P. Vilmann, H. Dienemann, M. Krasnik. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically normal

mediastinum. Eur. Respir. J., 28, 2006, No 5, 910-914.21. Herth, F., R. Eberhardt, T. Mulay, D. Anantham, A. Ernst. Resistive index through EBUS in enlarged mediastinal lymph nodes correlates with malignant involvement. Chest, 132, 2007, 465S-

466S.22. Hürter, T., P. Hanrath. Endobronchiale Sonographie zur Diagnostik pulmonaler und mediastinaler Tumoren. Dtsch. Med. Wochenschr., 115, 1990, No 50, 1899-1905. 23. Kennedy, M. P., C. A. Jimenez, J. F. Bruzzi, A. D. Mhatre, X. Lei, F. J. Giles, T. Fanning, R. C. Morice, G. A. Eapen. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis

of lymphoma. Thorax, 63, 2008, No 4, 360-365.24. Kikuchi, E., K. Yamazaki, N. Sukoh, J. Kikuchi, H. Asahina, M. Imura, Y. Onodera, N. Kurimoto, I. Kinoshita, M. Nishimura. Endobronchial ultrasonography with guide-sheath for peripheral

pulmonary lesions. Eur. Respir. J., 24, 2004, No 4, 533-537.25. Koh, M. S., A. Tee, P. Wong, P. Antippa, L. B. Irving. Advances in lung cancer diagnosis and staging: endobronchial ultrasound. Intern. Med. J., 38, 2008, No 2, 85-89.26. Konishi, J., K. Yamazaki, E. Tsukamoto, N. Tamaki, Y. Onodera, T. Otake, T. Morikawa, I. Kinoshita, H. Dosaka-Akita, M. Nishimura. Mediastinal lymph node staging by FDG-PET in patients with

non-small cell lung cancer: analysis of false-positive FDG-PET findings. Respiration, 70, 2003, No 5, 500-506.27. Kuo, C. H., S. M. Lin, H. C. Chen, C. L. Chou, C. T. Yu, H. P. Kuo. Diagnosis of peripheral lung cancer with three echoic features via endobronchial ultrasound. Chest, 132, 2007, No 3, 922-929.28. Kurimoto, N., M. Murayama, S. Yoshioka, T. Nishisaka, K. Inai, K. Dohi. Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor

invasion. Chest, 115, 1999, No 6, 1500-1506.29. Kurimoto, N., T. Miyazawa, S. Okimasa, A. Maeda, H. Oiwa, Y. Miyazu, M. Murayama. Endobronchial ultrasonography using a guide sheath increases the ability to diagnose peripheral

pulmonary lesions endoscopically. Chest, 126, 2004, No 3, 959-965.30. Miyazu, Y., T. Miyazawa, N. Kurimoto, Y. Iwamoto, K. Kanoh, N. Kohno. Endobronchial ultrasonography in the assessment of centrally located early-stage lung cancer before photodynamic

therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165, 2002, No 6, 832-837.31. Paone, G., E. Nicastri, G. Lucantoni, R. Dello Iacono, P. Battistoni, A. L. D’Angeli, G. Galluccio. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest, 128,

2005, No 5, 3551-3557.32. Vilmann, P., R. Puri. The complete “medical” mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS-TBNA). Minverva Med., 98, 2007, No 4, 331-338.33. Wiersema, M. J., M. L. Kochman, H. M. Cramer, L. M. Wiersema. Preoperative staging of non-small cell lung cancer: transesophageal US-guided fine-needle aspiration biopsy of mediastinal

lymph nodes. Radiology, 190, 1994, No 1, 239-242. 34. Yamada, N., K. Yamazaki, N. Kurimoto, H. Asahina, E. Kikuchi, N. Shinagawa, S. Oizumi, M. Nishimura. Factor related to diagnostic yield of transbronchial biopsy using endobronchial

ultrasonography with a guide sheath in small peripheral pulmonary lesions. Chest, 132, 2007, No 2, 603-608.35. Yoshikava, M., N. Sukoh, K. Yamazaki, K. Kanazawa, S. Fukumoto, M. Harada, E. Kikuchi, M. Munakata, M. Nishimura, H. Isobe. Diagnostic value of endobronchial ultrasonography with guide

sheath for peripheral pulmonary lesions without X-ray fluoroscopy. Chest, 131, 2007, No 6, 1788-1793.

Кореспонденция:Д-р Анна Дякова

Клиника по белодробни болести и фтизиатрия

УМБАЛ „Св. Марина“ ЕАД - ВарнаМедицински университет

„Проф. д-р Параскев Стоянов”Варна 9000

бул. ”Христо Смирненски” № 1

Correspondence:Anna Diakova, MD

Clinic of Pulmology and PhthisiatrySt. Marina University Hospital of Varna

Prof. Paraskev Stoyanov Medical University of Varna

Varna 90101 Hristo Smirnenki Blvd






35

МиКрОБиОЛОГиЧни асПеКТи на БрОнХОПУЛМОнаЛниТе инФеКЦии При ПаЦиенТи с МУКОВисЦидОЗа

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2оригинални

статии

РезюмеЦел: Да се проучат етиологичната структура на бронхопулмоналните инфекции (БПИ) и ан-

тимикробната чувствителност на етиологичните причинители при пациенти с муковисцидоза (МВ).

Пациенти и методи: За периода 2006–2011 г., микроскопски и културелно бяха изследвани храчки от 54 пациенти (23 момичета и 31 момчета), на възраст от 5 до 27 години. Антибиотичната чувствителност на клинично значимите изолати беше определяна чрез Дифузионния дисков метод.

Резултати: Водещите причинители на БПИ бяха Pseudomonas aeruginosa (изолиран при 31 па-циенти - 57.4%) и Staphylococcus aureus (19 - 35.2%), следвани от Candida spp. (16 - 29.6%), група Klebsiella–Enterobacter–Serratia (6 - 11.1%), Haemophilus influenzae (5 - 9.3%), Burkholderia cepacia complex (3 - 5.5%) и др. Беше отчетено възрастово нарастване на относителния дял колонизира-ни с P. aeruginosa – от 42.1% преди 10-годишна възраст до 83.3% при пациентите над 16 години (p<0.01). При S. aureus бяха установени 42.1% колонизация до 10 години и 25.0% след 16 годи-ни. Разпределението по пол показа значимо по-висока честота на инфекцията с P. aeruginosa при момичетата (73.9% срещу 45.2% при момчетата – p<0.05), както и преобладаване при тях на инфекциите със S. aureus (43.5% - 29.0%). Беше установена сравнително ниска антимикробна резистентност на P. aeruginosa – cefepime (6.5%), imipenem (9.7%), meropenem (6.5%), amikacin (12.9%), gentamicin (16.1%), tobramycin (9.7%) и ciprofloxacin (9.7%). Три от изолираните общо 19 щама S. aureus (15.8%) бяха methicillin-резистентни.

Заключение: Настоящото проучване потвърждава световните тенденции за динамична про-мяна на респираторната микробната флора с нарастване на възрастта на пациентите с МВ – рязко повишаване на колонизацията с P. aeruginosa и съответно намаляване на колонизацията със S. aureus след 16-годишна възраст. Непрекъснатият микробиологичен контрол гарантира адекватна антибиотична терапия на БПИ, особено в случаите на доказване на микроорганиз-ми с вродена резистентност към аминогликозиди (като B. cepacia complex и Stenotrophomonas malthophilia), което налага изключването на инхалаторния tobramycin от схемата на лечение. Успешната ерадикация на първоначалната и следващите БПИ в ранна възраст подобрява ка-чеството на живот и преживяемостта на пациентите с МВ.

Ключови думи: муковисцидоза, бронхопулмонални инфекции, етиология, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

Т. стратева1, Г. Петрова2, д. атанасова1, и. Митов1, П. Переновска2

Катедра по медицинска микробиология, Медицински факултет, Медицински университет, София1

Клиника по детски болести, УМБАЛ “Александровска”, Медицински университет, София2

36

T. Strateva1, G. Petrova2, D. Atanasova1, I. Mitov1, P. Perenovska2

Department of Medical Microbiology, Medical Faculty, Medical University of Sofia1

Pediatric clinic, Alexandrovska University Hospital, Medical University of Sofia2

AbstractAim: To explore the etiological structure of bronchopulmonary infections (BPI) and antimicrobial

susceptibility of the etiological agents in cystic fibrosis (CF) patients. Patients and methods: During 2006–2011 sputum smear microscopy and culture were accomplished

among 54 patients (23 females and 31 males), aged 5-27 years. Antimicrobial susceptibility testing of the clinically relevant isolates was performed by the Disk diffusion method.

Results: The most frequent pathogens causing BPI were Pseudomonas aeruginosa (isolated in 31 patients - 57.4%) and Staphylococcus aureus (19 - 35.2%), followed by Candida spp. (16 - 29.6%), Klebsiella–Enterobacter–Serratia group (6 - 11.1%), Haemophilus influenzae (5 - 9.3%), Burkholderia cepacia complex (3 - 5.5%) etc. The relative part of patients colonized with P. aeruginosa increased with age – from 42.1% before 10-year age to 83.3% among 16+ years-old patients (p<0.01). Regarding S. aureus colonization, the following frequencies were established: 42.1% in small children (before 10 years) and 25.0% in adolescent/adult age group (16+ years). The gender distribution showed a significantly higher prevalence of P. aeruginosa infections in girls (73.9% vs. 45.2% among boys – p<0.05), as well as a female predominance of S. aureus infections (43.5% / 29.0%). There were relatively low resistance rates of P. aeruginosa to the following antibiotics: cefepime (6.5%), imipenem (9.7%), meropenem (6.5%), amikacin (12.9%), gentamicin (16.1%), tobramycin (9.7%) and ciprofloxacin (9.7%). A total of 3 of the 19 S. aureus isolates (15.8%) were methicillin-resistant.

Conclusion: The current study confirms the global trends of dynamic change of respiratory microbial flora as the CF patient’s age increases – a considerable increase in P. aeruginosa colonization and decrease in S. aureus colonization after 16 years of age. The continuous microbiological monitoring of BPI guarantees their adequate antibiotic therapy, especially in the cases of isolation of intrinsically resistant to aminoglycosides microorganisms such as B. cepacia complex and Stenotrophomonas malthophilia that requires the exclusion of treatment with inhaled tobramycin. Successful eradication of the initial and subsequent BPI in the early years of CF patients improves the quality of life and survival of these individuals.

Key words: cystic fibrosis, bronchopulmonary infections, etiology, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONSIN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS

МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ

С МУКОВИСЦИДОЗА



37

ВЪВЕДЕНИЕМуковисцидозата (МВ) е автозомно-реце-

сивно наследствено заболяване, при което е нарушена секреторната функция на всички екзокринни жлези. Клиничните симптоми са многообразни, но при по-голямата част от пациентите водещи са респираторните. Пато-логичните промени в белия дроб се проявя-ват изключително като хронични инфекции. Те обуславят прогресивното влошававне на белодробната функция и въпреки, че понас-тоящем средната продължителност на живота при пациенти с муковисцидоза е увеличeна значително (главно поради подобряване на антимикробната терапия), хроничната брон-хопулмонална инфекция (БПИ) остава една от основните причини за летален изход (16).

Спектърът от микроорганизми, причиня-ващи инфекции на дихателните пътища (ДП) при пациентите с МВ, е разнообразен. Най-често респираторният тракт е колонизиран или инфектиран със Staphylococcus aureus и Heamophilus influenzae в ранна детска възраст и с Pseudomonas aeruginosa при пациентите след 16-18 годишна възраст (1). Други типич-ни патогени са Грам-отрицателни бактерии, като Burkholderia cepacia complex, Burkholderia pseudomallei, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Ralstonia pickettii, Pandorea apista и др. (9), които представляват сериозно терапевтично предизвикателство, поради своята вродена резистентност към мно-го от съвременните антимикробни лекарстве-ни средства (АМЛС) за лечение на БПИ при МВ.

В ДП бактериите обикновено формират ми-кроколонии, растящи в биофилм (тип растеж, при който отделните бактериални клетки са включени в общ извънклетъчен матрикс). Този биофилм се явява бариера, препятстваща действието на АМЛС и имунните механизми, и по този начин се поддържа бактериалната персистенция (7). Веднъж установила се, така-ва инфекция рядко и трудно може да бъде из-коренена (12).

Целта на настоящото проучване беше: ана-лиз на етиологичната структура на БПИ и опре-деляне на чувствителността към АМЛС на ети-ологичните причинители при пациенти с МВ. ПАЦИЕНТИ, МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИИзследвани пациенти

За периода 2006–2011 г., бяха изследвани 54 пациенти (23 момичета и 31 момчета) с ге-нетично потвърдена диагноза МВ, на възраст от 5 до 27 години. Разпределението по пол и възраст е представено на Фиг. 1, а данните от генетичното изследване – в Табл. 1.Клиничен материал за микробиологично изследване

След издухване на носа, изплакване на уста-та и преглъщане на вода, пациентът спонтанно отделяше храчка в стерилен контейнер. При някои деца, след функционално изследване на дишането (спирометрия), беше използван


INTRODUCTIONCystic fibrosis (CF) is autosomal recessive inheri-

ted disorder characterized by abnormal secretory function of all exocrine glands. Clinical symptoms vary with the severity of the disease and accord-ing to the organs involved, but the most common ones are respiratory tract involved. Pathological lung changes are mainly presented as chronic infections. These infections are the major reason for progressive decreasing of lung function. Even though recently life-expectancy for CF patients is notably prolonged (mainly due to better antimi-crobial therapy), the chronic bronchopulmonary infection (BPI) still are one of the leading causes for mortality (16).

The spectrum of microorganisms, causing air-way infections in CF patients is manifold. The most common respiratory tract colonisating and/or infecting agents are Staphylococcus aureus and Heamophilus influenzae in early childhood and Pseudomonas aeruginosa for patients aged over 16-18 years (1). Other typical pathogens in-clude: Gram-negative bacteria, such as Burkhold-eria cepacia complex, Burkholderia pseudomallei, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Ralstonia pickettii, Pandorea apista etc. (9), all of them posing a serious therapeuti-cal challenge, due to their congenital resistance towards many of the contemporary antimicrobial agents (АA) used for BPI treatment in CF cases.

In air-ways bacteria mold micro-colonies from growing biofilm (type of growth where individual bacterial cells are included in one common ex-tracellular matrix). This biofilm represents a bar-rier which prevented the action АA and immune mechanisms, and thus it maintains the bacterial persistence (7). This infection, once established is rarely and difficult to be eradicated (12).

The aim of our study was: to analyze and ex-plore the etiological structure of BPI and antimi-crobial susceptibility of the etiological agents in CF patients. PATIENTS AND METHODSPatients

During 2006–2011 period we examined 54 pa-tients (23 females and 31 males), aged 5-27 years, with genetically confirmed CF disease. Gender and age distribution of the patients is shown in Figure 1, and CF-genetic confirmation results in Table 1.Clinical material for microbiological examination

After blowing the nose, rinsing the mouth and swallowing the rest of the water, the patient spon-taneously expectorated sputum into a sterile con-tainer. In some children, unable to expectorate spontaneously a standard method of sputum

original articlesMICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONSIN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS

38

стандартен метод за индукция на храчка. За целта инхалаторно беше прилаган изотоничен разтвор на натриев хлорид, при премедикация с 2.5–5 mg салбутамол за избягване на възмож-ността от бронхоспазъм в процеса на индуци-ране на храчка при рискови пациенти (17).Микробиологично изследване

В зависимост от консистенцията, някои храч-ки (жилавите) бяха поставяни първоначално в термостат на 37°C, за 30 min., с добавен панкре-атин за втечняване. От храчките бяха пригот-вяни натривки, които след оцветяване по Грам бяха микроскопирани. След вортексиране за 15 sec., храчките бяха посявани на следните хранителни среди: кръвен агар, шоколадов агар, агар на МакКонки и селективна среда за изолиране на дрожди (Сабуро). Направените посявки бяха култивирани в продължение на 24-48 часа, на 37°C. Клинично значимите ми-кроорганизми бяха идентифицирани с биохи-мични тестове и беше определяна тяхната ан-тимикробна чувствителност.Определяне на чувствителността към АМЛС

Чувствителността към АМЛС беше определя-на чрез Дифузионния дисков метод, в съответ-ствие с препоръките на Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (4).

induction was used after performing pulmonary function tests (spirometry). For this purpose in-halation of isotonic sodium chloride solution was administered after premedication with 2.5-5 mg salbutamol to avoid the possibility of broncho-spasm during sputum induction (7).Microbiological examination

Depending on the texture, some sputum (the thick and sticky ones) were initially placed in an incubator at 37°C, for 30 min with added pancre-atin for liquefaction. Sputum smears were inves-tigated by Gram stain and examined with light microscope. The rest of the sputum was rotated on vortex for 15 sec. and seeded the following nutritional bases: blood agar, chocolate agar, Mc-Conkie’s agar and selective medium for isolation of yeasts (Sabouraud). The samples were cultivat-ed for 24-48 hours at 37°C. Clinically significant microorganisms were identified by biochemical tests and their antimicrobial susceptibility was determined.

Antimicrobial susceptibility testingAntimicrobial susceptibility testing of the clinical-

ly relevant isolates was performed by the Disk diffu-sion method according recommendations of Clini-cal and Laboratory Standards Institute (CLSI) (4).

0

1

2

3

4

5

6

7

8

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18Навършени години Age (years)

Брой

паци

енти

Pa

tient

s (nu

mbe

r)

Момичета GirlsМомчета Boys

Фиг. 1. Разпределение по пол и възраст на изследва-ните пациенти с МВ.Fig. 1. Gender and age distribution of the examined CF patients.

Табл. 1. Доказани мутации при изследваните паци-енти с муковисцидоза.

Table 1. Established genetic defects in the patients.

* Кодиране на синтез на патологичен протеин, който блокира хлорните канали в мембраните на епителните клетки, наречен кистичен фиброзен трансмембранен регулатор (CFTR).

* The mutated gene encodes a pathologic form of the protein, which is called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) that blocks the transport of chloride ions across epithelial cell membranes.

Процент от общшя брой

Мутации на CFTR гена* Брой пациенти

26

6

4

4

3

2

2

1

1

1

1

1

1

1

48.1

11.1

7.4

7.4

5.6

3.7

3.7

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

delF508 / delF508

delF508 / N1303K

delF508 / G542X

delF508 / неизвестна

delF508 / R1070Q

delF508 / delTA1677

delF508 / 306delTAGA

delF508 / 3849+10КВ С-Т

delF508 / G1069R+L88X

delF508 / Q220X

Q220X / 2183G->A (2184DAexB)

R1070Q / 2184insА

R347P / Q220X+875+40G->APOC->A

R375P / Q220X

Percentage of total countCFTR mutation * Number

of patients

26

6

4

4

3

2

2

1

1

1

1

1

1

1

48.1

11.1

7.4

7.4

5.6

3.7

3.7

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

1.85

delF508 / delF508

delF508 / N1303K

delF508 / G542X

delF508 / unknown

delF508 / R1070Q

delF508 / delTA1677

delF508 / 306delTAGA

delF508 / 3849+10КВ С-Т

delF508 / G1069R+L88X

delF508 / Q220X

Q220X / 2183G->A (2184DAexB)

R1070Q / 2184insА

R347P / Q220X+875+40G->APOC->A

R375P / Q220X





41

1.4. Етиологична структура на БПИ по пол.Беше установена значимо по-висока честота

на инфекцията с P. aeruginosa при момичетата (73.9% срещу 45.2% при момчетата – p<0.05), както и преобладаване при тях на инфекциите със S. aureus (43.5 срещу 29.0%) и Candida spp. (43.5% / 19.4%) – Фиг. 4. Честотата на БПИ, при-чинени от група Klebsiella–Enterobacter–Serratia, при двата пола беше сходна.

Доказаното от други автори полово различие във времето на настъпване на хронична инфек-ция c P. aeruginosa – средно 1 година и 7 месеца по-рано при момичетата (8), би могло да обяс-ни изолирането на P. aeruginosa в по-голям про-цент при изследваните от нас момичета.

Наскоро проведено проучване за търсене на полови различия по отношение на клинични параметри, особености на проведеното лече-ние и годишен болничен престой сред сканди-навската популация пациенти с МВ показа по-често възникване на нова хронична инфекция с P. aeruginosa при жените (30.3%), в сравнение с мъжете (7.1%), за анализирания 1-годишен период. Освен това, при възрастните паци-енти от женски пол беше установен по-висок риск за развитие на инфекции, причинени от P. aeruginosa и Burkholderia spp (14).2. Антимикробна чувствителност (АЧ) на во-дещите етиологични причинители на БПИ.

На Табл. 2 и Табл. 3 са изложени данните за АЧ на водещите етиологични причинители на БПИ при изследваните пациенти с МВ – съот-ветно P. aeruginosa и S. aureus.

АЧ на проучените респираторни изолати P. aeruginosa беше по-висока от тази на МВ-из-олати от Западна Европа и САЩ в последните десет години (2, 13, 15). В Испания, Англия и Да-ния бяха открити сolistin-резистентни изолати P. Aeruginosa (11, 13, 15).

По-високата АЧ на изследваните в настоящо-то проучване щамове P. aeruginosa се свързва с преобладаването на пациенти в добро до умерено-тежко клинично състояние (с интер-

1.4. BPI etiology and gender distributionThe gender distribution showed a significantly

higher prevalence of P. aeruginosa infections in girls (73.9% vs. 45.2% among boys – p<0.05), as well as a female predominance of S. aureus infec-tions (43.5% / 29.0%) and Candida spp. (43.5% / 19.4%) – Figure. 4. The frequency of BPI, caused by Klebsiella–Enterobacter–Serratia group patho-gens was similar in both genders.

Well proven by other authors gender difference in the onset of chronic infection c P. aeruginosa - average 1 year and 7 months earlier for the girls (8), could explain our results for higher percent-age of P. aeruginosa in girls compared to the boys.

A recently conveyed survey aiming to search for gender differences in clinical characteris-tics, treatment plans and conducted and annual hospitalization records among the Scandinavian population of CF patients, revealed more fre-quent occurrence of new chronic infection with P. aeruginosa in females (30.3%) compared with the males (7.1%) analyzed for period of 1-year. Fur-thermore, in adult female patients a higher risk for infections caused by P. aeruginosa and Burk-holderia spp. was established (14).

2. Antimicrobial susceptibility (AS) of the leading BPI etiologic agents

We showed in table 2 and 3 our data for AS of the leading BPI etiologic agents in studied CF pa-tients - namely P. aeruginosa and S. aureus.

AS of the studied P. aeruginosa isolated from the air-ways was higher than AS of CF-isolates from Western Europe and the US in the last 10 years (2, 13, 15). Colistin-resistant isolates of P. ae-ruginosa were reported in Spain, United Kingdom and Denmark (11, 13, 15).

Higher AS expressed from P. aeruginosa strains in this study is probably associated with the pre-valence of patients in light to moderate severe clinical condition (with intermittent or chronic

Табл. 2. Антимикробна чувствителност на P. aeruginosa.Table 2. Antibiotic sensitivity of P. aeruginosa strains.

Антибиотици

Carbenicillin

Azlocillin

Piperacillin

Piperacillin+tazobactam

Ceftazidime

Cefepime

Cefpirome

Aztreonam

Imipenem

Meropenem

Amikacin

Gentamicin

Tobramycin

Netilmicin

Ciprofloxacin

Colistin

Antibiotic

Carbenicillin

Azlocillin

Piperacillin

Piperacillin+tazobactam

Ceftazidime

Cefepime

Cefpirome

Aztreonam

Imipenem

Meropenem

Amikacin

Gentamicin

Tobramycin

Netilmicin

Ciprofloxacin

Colistin

Процент (брой) чувствителни щамове

87.1 (27)

90.3 (28)

90.3 (28)

100 (31)

96.8 (30)

93.5 (29)

93.5 (29)

87.1 (27)

90.3 (28)

93.5 (29)

83.9 (26)

80.6 (25)

87.1 (27)

77.4 (24)

83.9 (26)

100 (31)

Percentage (number) of sensitive strains

87.1 (27)

90.3 (28)

90.3 (28)

100 (31)

96.8 (30)

93.5 (29)

93.5 (29)

87.1 (27)

90.3 (28)

93.5 (29)

83.9 (26)

80.6 (25)

87.1 (27)

77.4 (24)

83.9 (26)

100 (31)



42





митентна или хронична колонизация/инфек-ция, без склонност към чести екзацербации), които не се нуждаят от продължително анти-биотично лечение, както и с някои особености на антибиотичната политика в България: емпи-рично лечение предимно с перорални анти-биотици; трудно осигуряване на инхалаторен tobramycin до средата на 2008 г. (преди включ-ването му в Позитивния лекарствен списък); липса на клинично приложение на colistin и др.

В настоящото проучване бяха открити 3 methicillin-резистентни щама S. aureus (MRSA) – при 5.6% от всички пациенти, които съставля-ваха 15.8% от общия брой изолирани S. aureus. Сравнена с обобщени данни за разпростра-нението на MRSA сред пациенти с МВ в САЩ и Европа през 2007–2008 г., установената в това проучване честота е близка до докладваната в Белгия, по-висока от тази в Австралия, Канада и Англия, където варира от 2.5% до 3.5%, и по-ниска спрямо САЩ, Ирландия и Франция (меж-ду 8.5% и 23.7%) (10).

Изолирането на B. cepacia complex (5.5%) и S. malthophilia (3.7%) корелираше с трудно те-рапевтично повлияване на инфекцията пора-ди вродената антибиотична резистентност на причинителите съответно към аминогликози-ди и colistin, и аминогликозиди и β-лактами. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящото проучване потвърждава светов-ните тенденции в етиологичната структура на БПИ при пациенти с МВ, касаещи честотата на разпространение на водещите причинители и динамичната промяна на респираторната мик-робна флора с нарастване на възрастта – рязко повишаване на колонизацията с P. aeruginosa и съответно намаляване на колонизацията със S. aureus след 16 годишна възраст.

Установената необичайно висока чувстви-телност към АМЛС на водещия етиологичен причинител на БПИ – P. aeruginosa, за разлика

Табл. 3. Антимикробна чувствителност на S. aureus.Table 3. Antibiotic sensitivity of S. aureus strains.

* Резистентните на penicillin S. aureus са резистентни и на ampicillin (amoxicillin).** Резистентните на oxacillin са резистентни на всички β-лактами. * Penicillin-resistant S. aureus have also antibiotic tolerance to ampicillin (amoxicillin).** Oxacillin-resistant strains are resistant to all β-lactam antibiotics

Антибиотици

Penicillin*

Amoxicillin+clavulanic acid

Oxacillin**

Erythromycin

Clindamycin

Gentamicin

Ciprofloxacin

Tetracycline

Rifampicin

Sulfamethoxazole + trimethoprim

Chloramphenicol

Linezolid

Vancomycin

Процент (брой) чувствителни щамове

10.5 (2)

84.2 (16)

84.2 (16)

73.7 (14)

78.9 (15)

100 (19)

89.5 (17)

100 (19)

94.7 (18)

94.7% (18)

100 (19)

100 (19)

100 (19)

Antibiotic

Penicillin*

Amoxicillin+clavulanic acid

Oxacillin**

Erythromycin

Clindamycin

Gentamicin

Ciprofloxacin

Tetracycline

Rifampicin

Sulfamethoxazole + trimethoprim

Chloramphenicol

Linezolid

Vancomycin

Percentage (number) of sensitive strains

10.5 (2)

84.2 (16)

84.2 (16)

73.7 (14)

78.9 (15)

100 (19)

89.5 (17)

100 (19)

94.7 (18)

94.7% (18)

100 (19)

100 (19)

100 (19)

colonization/infection, not prone to frequent ex-acerbations) that do not require prolonged an-tibiotic treatment. The other reason was based on some characteristics of the antibiotic policy in Bulgaria: mainly empirical treatment with oral antibiotics; difficult supply of inhaled tobramycin in the middle of 2008 (prior to it’s inclusion on the positive drug list, that is fully reimbursed by the ministry of health), lack of clinical use of colistin (not registered for use in Bulgaria) and so on.

In this study, we could isolate three methicillin-resistant strains of S. aureus (MRSA) - 5.6% of all patients who accounted for 15.8% of the total number of isolated S. aureus. Compared with the aggregated data on the prevalence of MRSA among CF patients world-wide in 2007-2008, the incidence we found is similar to the one in Bel-gium; higher than the one in Australia, Canada and England, where the reports are ranging from 2.5% to 3.5% and lower than the data from USA, Ireland and France (between 8.5% and 23.7%) (10).

Isolation of B. cepacia complex (5.5%) and S. malthophilia (3.7%) correlated with cases with poor therapeutic response, due to congenital causes of antibiotic resistance to aminoglyco-sides, respectively, colistin, aminoglycosides, and β-lactams of the etiologic pathogens.CONCLUSION

The current study confirms the global trends in etiologic structure of the leading pathogens in the airways and the dynamic changes found in re-spiratory microbial flora as the CF patient’s age in-creases – a considerable increase in P. aeruginosa colonization and decrease in S. aureus coloniza-tion after 16 years of age.

The established unusually higher sensitivity of AA of the leading BPI etiologic agent - P. ae-ruginosa, which was in contrast of the data for Western Europe and USA, mainly correlated with

43


1. Burns J. L., Emerson J, Stapp J. R., Yim D. L., Krzewinski J., Louden L., Ramsey B. W., Clausen C. R. (1998). Microbiology of sputum from patients at cystic fibrosis centers in the United States. Clin Infect Dis; 27: 158-163.

2. Burns J. L., Saiman L., Whittier S., Larone D., Krzewinski J., Liu Z., Marshall S. A., Jones R. N. (2000). Comparison of agar diffusion methodologies for antimicrobial susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 38: 1818-1822.

3. Chillón M., Casals T., Nunes V., Giménez J., Pérez Ruiz E., Estivill X. (1993). Identification of a new missense mutation (P205S) in the first transmembrane domain of the CFTR gene associated with a mild cystic fibrosis phenotype. Hum Mol Genet; 2: 1741-1742.

4. CLSI. (2010). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. M100-S20. CLSI, Wayne P. A.5. Cystic Fibrosis Foundation (2010). Patient Registry: Annual Data Report 2009. 6. Cystic Fibrosis Foundation (2011). Patient Registry: Annual Data Report 2010.7. Davies J. C. & Bilton D. (2009). Bugs, biofilms, and resistance in cystic fibrosis. Respir Care; 54: 628-640.8. Demko C. A., Byard P. J., Davis P. B. (1995). Gender differences in cystic fibrosis: Pseudomonas aeruginosa infection. J Clin Epidemiol; 48: 1041-1049.9. Foweraker J. (2009). Recent advances in the microbiology of respiratory tract infection in cystic fibrosis. Br Med Bul; 89: 93-110.10. Goss C. H. & Muhlebach M. S. (2011). Review: Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis. J Cyst Fibros; 10: 298-306.11. Johansen H. K., Moskowitz S. M., Ciofu O., Pressler T., Hoiby N. (2008). Spread of colistin-resistant non-mucoid Pseudomonas aeruginosa among chronically infected Danish cystic fibrosis

patients. J Cyst Fibros; 7: 391-397.12. Lykzak J. B., Cannon C. L., Pier G. B. (2002). Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev; 15: 194-222.13. Morosini M. I., Garcia-Castillo M., Loza E., Perez-Vazquez M., Baquero F., Canton R. (2005). Breakpoints for predicting Pseudomonas aeruginosa susceptibility to inhaled tobramycin in cystic

fibrosis patients: use of high-range E-test strips. J Clin Microbiol 43: 4480-4485.14. Olesen H. V., Pressler T., Hjelte L., Mared L., Lindblad A., Knudsen P. K., Laerum B. N., Johannesson M. & Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium. (2010). Gender differences in the

Scandinavian cystic fibrosis population. Pediatr Pulmonol; 45: 959-965.15. Pitt T. L., Sparrow M., Stefanidou M. (2003). Survey of resistance of Pseudomonas aeruginosa from UK patients with cystic fibrosis to six commonly prescribed antimicrobial agents. Thorax 58:

794-796.16. Ratjen F. & Döring G. (2003). Cystic fibrosis. Lancet; 361: 681-689.17. Wark P. A., Simpson J. L., Hensley M. J., Gibson P. G. (2001). Safety of sputum induction with isotonic saline in adults with acute severe asthma. Clin Exp Allergy; 31: 1745-1753.

Кореспонденция:Доц. д-р Таня Стратева, д.м.Катедра по медицинска микроби-ологияМедицински университет – Софияул. “Здраве” № 21431 София

Correspondence:Assoc. Prof. Tanya Strateva, MD, PhDDepartment of Medical MicrobiologyMedical University of Sofia2, Zdrave Street1431 Sofia


от данните за Западна Европа и САЩ, корели-ра с изследването предимно на пациенти в стабилно клинично състояние, както и с някои особености на антибиотичната политика в Бъл-гария, отнасящи се главно до приложението на инхалаторните tobramycin и colistin при паци-ентите с МВ.

Непрекъснатият микробиологичен контрол гарантира адекватна терапия на БПИ при па-циенти с МВ, особено в случаите на доказване на микроорганизми с вродена резистентност към аминогликозиди (като B. cepacia complex и S. malthophilia), което налага изключването на инхалаторния tobramycin от схемата на ле-чение.

Успешната ерадикация на първоначалната и следващите БПИ (особено на P. aeruginosa ин-фекцията) в ранна възраст подобрява качест-вото на живот и преживяемостта на пациенти-те с МВ.

included in our study CF patients in stable clinical condition, and some peculiarities of the antibiotic policy in Bulgaria, mainly concerning the admi-nistration of inhaled tobramycin and colistin for CF patients.

The continuous microbiological monitoring of BPI guarantees an adequate antibiotic therapy for BPI, especially in the cases of isolation of intrin-sically resistant to aminoglycosides microorganisms such as B. cepacia complex and Stenotro-phomonas malthophilia that requires the exclu-sion of treatment with inhaled tobramycin.

Successful eradication of the initial and subse-quent BPI (especially P. aeruginosa infection) in the early years of CF patients improves the quality of life and survival of these individuals.



44

нОВи еПидеМиОЛОГиЧни данни За ХОББ В ПЛеВенсКи реГиОн

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2оригинални

статии

РезюмеЦел. Целта е да се направи епидемиологично проучване на честотата на ХОББ на базата на

актуална и репрезентативна популационна извадка на населението. Материал и методи. Бяха скринирани 2 047 души от населението (40-69 г.), които попълниха

специално изработен респираторен въпросник и извършиха постбронходилататорна спироме-трия. Заболяването беше дефинирано чрез постбронходилататорното ФЕО1/ФВК<0.7 (GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease).

Резултати. Проучването установи популационна честота от 14.9% за района: мъже/жени (21.6%/10.8%; р<0.001), <55г./>55г. (11.2%/17.1%; р<0.001), градско/селско население (13.9%/18.8%; р<0.05), българи/роми (14.9% /15.2%; р>0.05). Според рисковите фактори открих-ме различна честота и риск за ХОББ: тютюнопушене (23.2%, OR95%CI=12.2), професионални (7.3%, OR95%CI=3.5), инфекции (15.8%, OR95%CI=8.3), наследственост (13.2%, OR95%CI=6.9), атмосферно за-мърсяване (2.3%, OR95%CI=1.1) и горене на биомаса (3.6%, OR95%CI= 1.9).

Ключови думи: епидемиология, ХОББ, болестност

П. Павлов¹, Я. иванов¹, П. Глоговска¹, Ц. Попова², е. Борисова1, В. ножаров1

Клиника по Пулмология, УМБАЛ – Плевен¹Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ – Плевен²

45

P. Pavlov¹, Y. Ivanov¹, P. Glogovska¹, Ts. Popova², E. Borisova1, V. Nozharov1

Pulmonology Clinic, UHAT – Pleven¹Internal Diseases Clinic, UHAT – Pleven²

AbstractAim. To produce an epidemiological study of the frequency of COPD based on current and

representative sample of the population.Material and Methods. We screened 2 047 people aged 40-69 who filled in a specially-prepared

respiratory questionnaire and performed a post bronchodilator spirometry. The disease was defined using post bronchodilator FEV1/FVC <0.7 (GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease).

Results. The study determined a prevalence of 14.9% within the population in the region: males/females (21.6%/10.8%; р<0.001), age <55/ >55 (11.2%/17.1%; р<0.001), urban/rural population (13.9%/18.8%; р<0.05), Bulgarian/Roma (14.9%/15.2%; р>0.05). According to the risk factors we estimated a different prevalence and chance for the development of COPD: tobacco smoking (23.2%, OR95%CI=12.2), occupation (7.3%, OR95%CI=3.5), frequent respir. infections (15.8%,OR95%CI= 8.3), family history (13.2%, OR95%CI= 6.9), air pollution (2.3%, OR95%CI=1.1), coal healting (3.6%, OR95%CI=1.9), with multiple rick (28.1%, OR95%CI=14.8).

Key terms: epidemiology, COPD, Morbidity

NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN

original articlesNEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN


46

НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ

ЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОН



ВъведениеХроничната обструктивна белодробна болест

е водеща причина за глобалната заболеваемост и смъртност в света (10, 20). Статистическите анализи сочат ръст на тези показатели до 2020г., който се обосновава от световната експанзия на тютюнопушенето и удължаване на продъл-жителността на живота, основно в развитите страни (9, 14, 17). Цел

Целта на проучването е да се направи епиде-миологична характеристика на болестността от ХОББ, като се използва репрезентативна попу-лационна извадка на населението. Материал и методи

Определяне на репрезентативна попула-ционна извадка. Демографските параметри (пол, възрастова структура, население – град-ско/селско, етнос – български/ромски) на попу-лационата извадка бяха определени на базата на актуални данни за населението на региона: мъже/жени (43%/57%), възрастов интервал 40-69г. (42% от населението), градско/селско на-селение (69%/31%) и български/ромски етнос (93.8%/6.2%) (13). Чрез анкети, анализи на рис-ковите производства и бюлетините на ИАОС (Изпълнителна агенция на околната среда) бяха стратифицирани рисковите фактори за ХОББ и процентът от населението, което е подложено на тях: комплексни фактори (тютюнопушене + допълнителен рисков фактор) (18%), тютюно-пушене (21%), професионален риск (20%), горе-не на биомаса (6%), атмосферно замърсяване (10%), чести респираторни инфекции (7%), на-следственост (6%), без рискови фактори (12%) (2).

По този начин беше определена репрезента-тивна извадка от 2 047 души, която беше изслед-вана. Изследвания и обработка на данните

Всички изследвани лица подписаха информи-рано съгласие за участие в проучването, след което попълниха специално изработен респи-раторен въпросник и извършиха постбронхо-дилататорна (400µg Salbutamol) спирометрия (ATS/ERS: Standardisation of lung function testing 2005, GOLD 2007) (7, 12). 180 души с ХОББ бяха изследвани за дефицит на α1-антитрипсин с Human Alpha - 1 - Antitripsin ELISA Test.

Данните бяха обработени със STATGRAPHICS 4.0 и SPSS 13: Kolmogorov-Smirnov тест, t–тест на Student, Chi–square test, критерий за факторно влияние Odds ratio. Статистическата значимост беше определена при р<0.05.Резултати от проучването

Проучването установи популационна често-та на заболяването от 14.9% в региона, която се разпределя по тежест: GOLD I (6.9%), GOLD II (5.8%), GOLD III (1.7%), GOLD IV (0.5%). Демограф-ската характеристика на заболяването показа по-висока честота сред мъжете, възрастното и селско население на региона (Табл. 1).

IntroductionThe Chronic Obstructive Pulmonary Disease is

a leading cause of global morbidity and mortality (10, 20). Furthermore, statistical analyses point out a rising trend by 2020, which is based on the global expansion of tobacco smoking and extension of lifetime, especially in the developed countries (9, 14, 17).

AimThe purpose of this study is to epidemiologically

characterize the morbidity of COPD through the use of a representative sample of the population in the region of Pleven, Bulgaria. Material and Methods

Determinating the representative sample of the population. The demographic parameters (sex, age structure, population – urban/rural, ethnicity – Bulgarian/Roma) of the population sample were determined on the basis of current data about the population in the region: males/females (43% /57%), age range 40–69 (42% of the population), urban/rural population (69%/31%) and Bulgarian/Roma ethnicity (93.8%/6.2%) (13). The risk factors for the development of COPD and the percentage of the exposed population were stratified through inquiries, analyses of the risky manufactures and the reports of EEA (Executive Environment Agency): complex factors (tobacco smoking + additional risk factor) (18%), tobacco smoking (21%), professional exposure (20%), burning of biomass (6%), air pollution (10%), frequent respiratory infection (7%), family history (6%), without risk factors (12%) (18).

Using the above data we determined representative sample of 2 047 patients.

Research and data processingAll examined patients signed an agreement to

be included in the study, after which they filled out a specially-designed respiratory questionnaire and performed post bronchodilator (400µg Salbutamol) spirometry (ATS/ERS Strategies for lung function tests 2005, GOLD 2007) (7, 12). 180 people suffering COPD were examined for α1-antitrypsin deficiency with Human Alpha - 1 - Antitrypsin ELISA Test.

The data was processed using STATGRAPHICS 4.0 and SPSS 13: Kolmogorov-Smirnov test, Student t–test, Chi–square test, criterion for factorial influence Odds ratio. The statistical significance was defined at р<0.05.Results of the Study

The study found a prevalence of the disease of 14.9% in the region, which distributes according to severity: GOLD I (6.9%), GOLD II (5.8%), GOLD III (1.7%), GOLD IV (0.5%). The demographic characteristic showed a prevalence of the disease among male, elderly and rural population of the region (Tabl. 1).

47

Структурата на рисковите фактори за раз-витие на ХОББ определя честотата на заболя-ването в даден регион. Освен това отделните рискови фактори имат различен потенциал за развитие на заболяването (Табл. 2).

Дефицит на α1-антитрипсин беше устано-вен при 2.7% от изследваните с ХОББ, а тежък дефицит при 0.5%, който може да се свърже с развитието на заболяване. Не се установи ста-тистически значима разлика в серумните нива на α1-антитрипсин по отношение на пол, тежест на заболяването и тютюно-статус (пушачи /не-пушачи).

Различна тежест имат рисковите фактори за ХОББ в отделните популации. В нашето проуч-ване с най-висок принос за развитието на ХОББ бяха комплексните рискови фактори (съчета-

Таблица 1. Демографска честота на ХОББ в региона.

Таблица 2. Честота и риск за ХОББ при отделните рискови фактори.

Фигура 1. Относителен дял на рисковите фактори в развитието на ХОББ.Figure 1. Relative share of risk factors for the development of COPD.

OR – Odd Ratio; CI – Confidential interval; § - лицата без риск.

OR – Odd Ratio; CI – Confidential interval; § - patients with no risk.

Table 1. Demographic prevalence of COPD in the region.

Table 2. Prevalence and risk of COPD among the various risk factors.

Параметри

Пол

Възраст

Население

Етнос

Тежест на ХОББ

Честота на ХОББ (%)

• Мъже (21.6%)• Жени (10.8%)• <55год (11.2%)• >55год (17.1%)• Градско (13.9%)• Селско (18.8%)• Български (14.9%)• Ромски (15.3%)• GOLD I, II (85.6%)• GOLD III, IV (14.4%)

p - Value

р < 0.001

р < 0.001

р < 0.05

р > 0.05

р < 0.001

Рискови фактори за ХОББ

Без рискови факториТютюнопушенеЧести респ. инфекцииНаследственостПрофесионални вредностиГорене на биомаса Атмосферно замърсяванеКомплексни фактори

Честота на ХОББ (%)

1.9% 23.2% 15.8% 13.2%7.3%3.6%2.3%

28.1%

OR = 95% CI vs §

_ §12.2 (3.0 – 48.3)8.3 (1.9 – 35.4)6.9 (1.5 – 31.0)3.5 (1.0 – 15.0)1.9 (0.4 – 10.0)1.1 (1.0 – 1.20)15.7 (3.8 – 64.5)

Risk factors for COPD

No risk factorsTobacco SmokingFreq. respiratory infectionsFamily historyOccupation Burning of biomassAir pollutionComplex factor

Prevalence of COPD(%)

1.9% 23.2% 15.8% 13.2%7.3%3.6%2.3%

28.1%

OR = 95% CI vs §

_ §12.2 (3.0 – 48.3)8.3 (1.9 – 35.4)6.9 (1.5 – 31.0)3.5 (1.0 – 15.0)1.9 (0.4 – 10.0)1.1 (1.0 – 1.20)15.7 (3.8 – 64.5)

Parameters

Sex

Age

Population

Ethnicity

Severity of COPD

Prevalence of COPD (%)

• Males (21.6%)• Females (10.8%)• <55yrs(11.2%)• >55yrs(17.1%)• Urban (13.9%)• Rural (18.8%)• Bulgarian (14.9%)• Roma (15.3%)• GOLD I, II (85.6%)• GOLD III, IV (14.4%)

p - Value

р < 0.001

р < 0.001

р < 0.05

р > 0.05

р < 0.001

The structure of the risk factors for the development of COPD determines the occurrence of the disease in a given region. The various risk factors also carry a different potential for the development of the disease (Tabl. 2).

Deficiency of α1-antitrypsin was found at 2.7% of the examined with COPD, and severe deficiency in 0.5%, which could be linked with the progression of the disease. No statistically significant connection between serum levels of α1-antitrypsin and sex, disease severity and tobacco status (smokers /nonsmokers) was found.

The risk factors for COPD weight are difference among separate populations. As for the current study the complex risk factors gave the highest contribution (combining tobacco smoking with

A1ATДA1ATD

Атмосферно замърсяванеAir pollution

БиомасаBurning of biomass

Професионални факториOccupation

НаследственостFamily history

ИнфекцииFreq. respiratory infections

ТютюнопушенеTabacco smoking

Комплексни факториComplex factors

0,3%

1,8%

2,8%

10,8%

12,9%

19,4%

45,8%

50%40%30%20%10%0%

6,2%



48

нието на тютюнопушене с други рискови фак-тори), следвани от тютюнопушенето, профе-сионалните рискови фактори, наследственото предразположение (ХОББ, хроничен бронхит и емфизем сред близкородственици), честите ре-спираторни инфекции в детска и зряла възраст. Останалите изследвани рискови фактори имаха по-несъществен дял за популацията на региона (Фиг. 1). Обсъждане на резултатите

Проучването установи сравнително висока популационна честота на заболяването в из-следвания регион, която е сравнима със стра-ните с най-висока такава в Burden of obstructive lung disease study (BOLD study) (8). Мъжете се свързват с по-висока честота на ХОББ, което е резултат от по-интензивното им излагане на рискови фактори и главно на тютюнопушене. В САЩ, Австрия, Австралия, Исландия и Русия се открива вече по-висока честота на ХОББ сред жените (8). Това е резултат на променен модел на тютюнопушене, особено в индустриалните страни, което дава отражение върху болест-ността и смъртността от ХОББ сред жените.

С нарастване на възрастта се покачва и често-та на заболяването, което е резултат на продъл-жителната експозиция на рисковите фактори, а също и на естественото стареене на белия дроб. Изследваният район се характеризира с много висок коефициент на възрастова зависимост от 55%, т.е. на 100 души от население (15-65г.) се падат 55 души извън тези граници (13). Това на-ложи да изберем възрастов интервал 40-69г. на популационната извадка, което да намали фал-шиво-положителните резултати от ХОББ.

Селското население на региона се характе-ризира със сигнификатно по-висока честота на ХОББ, което е свързано с по-интензивно влия-ние на рисковите фактори сред тях, както и на използването на „твърдо” гориво за битови нуж-ди от селското население и локализиране на ромите в селските райони.

Няма изненада за приносът на основните рискови фактори (съчетаните рискови факто-ри, тютюнопушенето, професионалните факто-ри) за развитието на ХОББ в региона (4). Те са причина за 71.4% от случаите на ХОББ, особе-но като се има предвид, че 40% от населението са активни пушачи, а 20% са с професионален риск в тази възрастова група от 40 до 69г.

Интересни са резултатите за значението на честите респираторни инфекции в детска и зря-ла възраст в развитието на ХОББ, което е свър-зано с правилното поведение, адекватното ан-тибиотично лечение, и ваксинирането на този контингент (1, 5).

Наследственото предразположение е един изключително важен проблем, който се диску-тира през последните години при хроничните обструктивни болести (11). Необходими са още усилия и финансиране на генетичните изслед-вания при ХОББ. Не е достатъчно да се изследва само за дефицит на α1антитрипсин, който при-

other risk factors), followed by tobacco smoking alone, occupation, hereditary predisposition (COPD, chronic bronchitis and emphysema among close relatives), frequent respiratory infections in either infancy or maturity. The remaining studied risk factors had a less material share relating to COPD prevalence in the region (Fig. 1).

DiscussionThe study found a relatively high population

prevalence of the disease in the researched region, comparable to that of countries showing the highest morbidity rates as cited in Burden of obstructive lung disease study (BOLD study) (14). Male patients were linked to a higher prevalence of COPD which resulted from a more intensive exposure to risk factors and dominantly to more tobacco smoking. In the USA, Austria, Australia, Iceland and Russia a higher prevalence was discovered in female patients (14). This is due to the inverted model of tobacco smoking, especially in industrial countries, which had an impact on the COPD morbidity and mortality among women.

As age progresses a higher percentage of patients suffering COPD was observed. This had resulted from the continuous exposure to risk factors as also the natural deterioration of the lungs. The examined region is characterized by a very high ratio of age dependency of 55%; 55 out of 100 people aged 15-65 are outside that range (17). Based on that, we choose to examine the interval of people aged between 40-69, which decreased the fake COPD-positive results.

The rural population of the region was characterized by a significantly higher prevalence of COPD, which was connected to higher impact of risk factors as long with the more intensive use of hard fuel in the household and also the localization of people from the Roma ethnicity in rural areas.

There was no surprise regarding the contribution of the main risk factors (combined risk factor, tobacco smoking, occupational risk) for the development of COPD in the region (4). They lay as the basis of 71.4% of COPD cases, especially given the fact, that 40% of the population consist of active smokers and 20% are a subject of occupational hazards in the age group of 40 to 69.

Of particular interest are the results about the importance of the frequent respiratory infections suffered both in infantile and mature age for the development of COPD, which are connected with the correct and adequate treatment, antibiotic use and vaccination of this contingent (1, 5).

Hereditary predisposition is an issue of great importance, which is discussed during the last few years of studying chronic obstructive diseases (11).However, greater effort and finances are needed in the field of genetic research of COPD. Testing for α1-antitrypsin deficiency only is not sufficient enough, and we found that it caused only 0.3%





49

чинява 0.3% от случаите на ХОББ в региона, кое-то се потвърждава и от други автори (16).

Автомобилният трафик се смята за основ-на причина за замърсяването на атмосферния въздух с финни и ултрафинни прахови части-ци (ФПЧ), което води до повишен риск за ХОББ (OR=1.64), бронхиална астма (OR=1.4) и брон-хиална хиперреактивност (OR=1.41) (15, 18). Проучването ни установи повишени средного-дишни нива на въздушно замърсяване в цен-тралните градски части с ФПЧ10 (>50 μg/m³), което е свързано с по-висока честота на ХОББ (2).

Екипът на проучването би желал да сподели някои съображения, за които смята, че гаранти-рат по-голяма точност на получените резултати:

1. Важно е да се изработи актуална и адекват-на статистическа извадка, която да гарантира репрезентативност по отношение на демо-графските параметри, и рисковите фактори на изследваната популация. Слабост на повечето епидемиологични проучвания на ХОББ е опре-делянето на такава статистическа извадка, за-щото е свързана с голям ресурс от време.

2. Използвахме възрастов интервал на извад-ката 40-69г., защото отговаря на средната про-дължителност на живота на болните с ХОББ в региона, освен това се избягва фалшивото зави-шаване на честотата на ХОББ за сметка на въз-растното население.

3. Използвахме постбронходилататорно съ-отношение ФЕО1/ФВК <0.7 за дефиниране на бронхиалната обструкция, въпреки известните недостатъци на съотношението при възраст-ните. Това съотношение консенсусно дефини-ра нормата от 2001г. (GOLD, ATS/ATS 2005) и се препоръчва за скриниране на ХОББ (6). Не се препоръчва използването на долната граница на нормата (ДГН) за дефиниране на обструкци-ята при ХОББ, която се основава на изчислената пета персентила, защото липсват валидирани референтни стойности след бронходилатация и има големи етнически различия на нормата (3).

4. Проучването беше направено с два еднакви модела Vitalograph Pneumotrac Spirometer 6800, които имат ниско вътрешно съпротивление на потока (Flow Impedance) <0.1kPa/L/s, което га-рантира точност на резултатите. Soriano et al. първи определят значението на Flow Impedance в епидемиологичните проучвания на ХОББ (19).

5. Качествено извършване на измерването (ATS/ERS: Standardisation of lung function testing 2005) от добре обучени и сертифицирани спе-циалисти (7).

6. Отчитаме като недостатък, че не бяха вклю-чени в проучването другите етноси (турски и др.), освен ромски, които съставляват 4.4% от населението (~15 000 души от населението на региона) (16).Заключение

of COPD cases in the region; the latter being confirmed by other researchers as well (16).

Automotive traffic is considered to be one of the main causes of air pollution with fine and ultrafine dust particles (FDPs), which leads to an increased risk of COPD (OR=1.64), bronchial asthma (OR=1.4) and bronchial hyper reactivity (OR=1.41) (15, 18). Our study estimated an increased average annual of air pollution in the central urban areas with FDP10 (>50 μg/m³), which is related to the higher prevalence of COPD (2).

The research team would like to share some details, which we think guarantee the higher precision of the obtained results:

1. It is important to produce an adequate sampling strategy, which guarantees a good representation regarding the demographic parameters and the risk factors of the examined population. A major weakness of most epidemiological studies is the determination of statistical sample that needs a huge resources and amount of time.

2. We sampled patients in the age interval of 40-69, because it met the average lifespan of COPD patients in the region, and also to avoid false increase of COPD prevalence due to the inclusion of older patients.

3. We used post bronchodilator ratio FEV1/FVC <0.7 to define bronchial obstruction, despite of the known imperfections in its use among elderly patients. That ratio is consensually defining the standard from 2001 (GOLD, ATS/ATS 2005) and is suggested for the screening of COPD (6). It is not recommended to use the lower limit of normal (LLN) for defining the obstruction in COPD, which is based on the calculated fifth percentile, because there is a lack of validated referent values after bronchodilation (1).

4. The study was carried out using two identical spirometers (Vitalograph Pneumotrac Spirometer 6800), which have a low internal Flow Impedance (<0.1kPa/L/s), guaranteeing a high quality of results. Soriano et al. are the first to define the importance of Flow Impedancefor COPD epidemiological studies (13).

5. The measurements were done at a high quality using ATS/ERS 2005: Strategies for lung function tests, performed by well trained and certified professionals (19).

6. As a weakness of the study we could point the fact that other ethnicities (like ethnic Turks, etc.) were not presented in the study. Those ethnicities made about 4.4% of the population (~15000 people of the population in the region) (16).Conclusion

Epidemiological studies of COPD are highly



50

Епидемиологичните проучвания на ХОББ са трудоемки и свързани с участие на подготвени специалисти. Точността на резултатите зависят от изследваната статистическа извадка на по-пулацията, подбраните измервателни методи и технически пособия за регистриране на заболя-ването.

labor consuming and are associated with the participation of properly qualified professionals. The accuracy of the results depends on the proper statistical sampling of the population, the selected measurement methods and technical tools for the administration of the disease.


1. Глоговска П. Антибиотичната свръхупотреба като рисков фактор за развитие на резистентност при пациенти с инфекции на долните дихателни пътища. Мединфо 2010, бр. 12: 10-15.

2. ИАОС. http://nfp-bg.eionet.eu.int. accessed 20 Jun 2009 – 2012.3. Иванов Я. Функционално обективизиране на обструкцията. Фиксирано съотношение или долна граница на нормата? InSpiro, 2(14), 2011:12–15.4. Костов К. ХОББ. Ако има такава болест. Монография. Издателство Анкос. София 2004, 20-33.5. Радков Й. Наблюдение и лечение на болни с екзацербации на ХОББ. Наука Пулмология. София, Бр 1., 2007; 23-26.6. Ходжев В. ХОББ – кратък преглед на консенсусите. Наука Пулмология. София, Бр 1., 2007; 13-18.7. ATS/ERS 2005. Strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 948–968.8. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741–750.9. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 188–207.10. Curry CW, De AK, Ikeda RM, et al. Health burden and funding at the Centers for Disease Control and Prevetion. Am J Prev Med 2006; 30: 269–276.11. Dimov D et al. Possible effect of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on the rick for development of COPD and total antioxidant plasma capacity. 20th Annual Congress of ERS, 2010, Barcelona,

p380s.12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2007. http:/www.goldcopd.com (accessed 20 Jun 2012).13. http:www.nsi.bg/census 2011. Accessed Jun 2012. 14. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health date. Lancet 2006; 367: 1457-1747. 15. Мaio S, et al. Urban residence is associated with bronchial hyperresponsiveness in Italian general samples. Chest 2009, 135: 434-441.16. Меtev H, et al. European screening for α1-antitrypsin deficiency in subjects with lung disease. Amsterdam 2011, ERS poster.17. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality end disability by cause 1990 – 2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498 – 1504.18. Palange P, et al. In indoor and outdoor pollution. Respiratory medicine ERS handbook, 2010, 285-290.19. Soriano J. B., J. Ancochea, M. Miravitlles, F. Garcỉa – Rỉo, E. Duran – Tauleria, L. Muñoz, C.A.Jimĕnez – Ruiz, J. L. Viejo, C. Villasante, L. Fernandes – Fau, G. Sanchez and V. Sobradillo – Peña.

Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross – sectional survey 1997 – 2007. ERJ 2010, Vol 36, 4; 758–765.20. Yach D, Hawkes C, Gould CL, et al. The global burden of chronic disease: overcoming impediments to prevention and control. JAMA 2004; 291: 2616–2622.

Кореспонденция:Д-р Пламен Павлов

Клиника по пневмология и фтизиатрия

УМБАЛ „Георги Странски”ул. „Владимир Вазов” 81

Плевен 5800

Correspondence:Plamen Pavlov MD

Pulmonology Clinic UHAT „Georgi Stranski”

Vladimir Vazov str. 81Pleven 5800






51

инФеКЦии на дОЛниТе диХаТеЛни ПъТиЩа – еТиОЛОГиЧни ПриЧиниТеЛи, анТиБиОТиЧна реЗисТенТнОсТ и КЛиниЧниТе Й ПриЗнаЦи


РезюмеИнфекциите на долни дихателни пътища (ДДП), придобити в обществото се отличават с висо-

ка заболеваемост и смъртност. Проявяването на феномена антибиотична резстентност при тях изисква задълбочени познания относно микробиологичните и клиничните й изяви.

Цел: да се проучат основните етиологични причинители и клиничните признаци на антибио-тичната резистентност при пациенти с инфекции на ДДП, придобити в обществото.

Материал и методи: за 5 годишен период са включени 353 болни с пневмонии придобити в обществото, екзацербации на хронична обструктивна белодробна болест и бронхиектазии. Те са разделени в две сравнявани групи - със сензитивни (S) и с резистентни (R) изолати. Използва-ни са социологически, клинични, микробиологични методи.

Резултати: 72.7% са мъже и 27.3% жени на средна възраст 65.3±SD11.6. Водещи по честота са причинителите на инфекции на ДДП от сем. Enterobacteriaceae и неферментиращи глюкоза-та бактерии, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae. По-голям е процентът на пациентите с резистентни изолати – 56.1%. 56.4% са лекувани с антибиотици пре-ди хоспитализацията. Тежки усложнения (емпием и сепсис), са регистрирани само в R групата, където етиологично насоченото лечение съобразно с микробиологичния резултат е по-често.

Заключение: антибиотичната резистентност оказва негативен ефект върху основни клинични признаци на инфекциите на ДДП, придобити в обществото.

Ключови думи: инфекции, микробиологични причинители, антибиотична резистентност

П. Глоговска1, Я. иванов1, П. Павлов1, Ц. Попова2, е. Борисова1

Клиника по пневмология и фтизиатрия1

Клиника по вътрешни болести2 УМБАЛ Плевен


52

P. Glogovska1, Y. Ivanov1, P. Pavlov1, T. Popova2, E. Borissova1

Pulmonary Clinic1 , Clinic of internal diseases2

UMHAT Pleven

AbstractIntroduction: Community acquired lower respiratory tract infections (CA-LRTIs) are diseases with

high incidence and mortality. The phenomenon antibiotic resistance (ABR) in them requires deep knowledge regarding its microbiological and clinical signs.

Aim: to study the main etiological agents and clinical indices of ABR in patients with CA-LRTIs.Material and methods: during 5 year period 353 patients with community acquired pneumonia,

exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis were included and divided into two compared groups – with sensitive (S) and resistant (R) isolates. We used sociological, clinical and microbiological diagnostic methods.

Results: 72.7% of the patients were men, 27.3% - women average age 65.3±SD11.6. The most common agents are from classes Enterobacteriaceae and Non-fermentative glucose bacteria, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae. Most of the patients - 56.1% had resistant to the tested antibiotics isolates. 56.4% of them were treated with antibiotics before hospitalization. We established severe complications (empyema and sepsis) only in R group, where etiological treatment according to the microbiological result was more often.

Conclusions: The antibiotic resistance exerts negative influence on main clinical indices of the CA-LRTIs.

Key words: infections, causative agents, antibiotic resistance

COMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS - ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNS

ИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ

ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ,

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИ



53

original articlesCOMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS - ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNS


Увод: Инфекциите на долните дихателни пътища (ДДП) – пневмонии придобити в об-ществото (ППО), хронична обструктивна бе-лодробна болест (ХОББ) – екзацербация и бронхиектазии – екзацербация, се отличават с висока заболеваемост и смъртност. Според последните статистически данни на СЗО те се нареждат на трето място с 6.1% относителен дял сред десетте водещи групи болести, ос-новни причини за смърт (18, 19). Това обуславя влагането на значителни ресурси от страна на здравно осигурителните системи за тяхното диагностициране и лечение. ППО е едно от най-важните заболявания в здравно иконо-мически аспект. В България смъртността от пневмонии за 2011г. е 18%, като във възрастта над 65г. е значително по-голяма от средната за страната и достига до 221.9 на 100 000 над 85г. (1). Заболеваемостта от ППО е основна причи-на за хоспитализациите в световен мащаб. При 20%-40% от тези пациенти се изисква болнич-но лечение. В Европа 4%-10% от населението е с ХОББ. Смъртността при хроничните болести на долни дихателни пътища в България (вкл. ХОББ и бронхиектазии) е 34 на 100 000 във възрастта 65г.-69г. и прогресивно нараства до 189 на 100 000 над 85г. Общите разходи за лечението на това заболяване са € 4.7 млн. годишно и над 50% от тях са за сметка на хос-питализациите (19). По данни на БАМ (4) чес-тотата на респираторните патогени, причиня-ващи инфекции на ДДП в България за 2010г. са както следва: S. pneumoniae- 37.8%; Klebsiella spp. – 13%, Pseudomonas spp. – 10.9%, S. aureus – 10.6%, M. catarrhalis – 8.5%, H. Influenzae – 6.4%, E. coli – 2.8%. Антибиотичната резистентност (АБР) е един от най-важните феномени, свър-зан с антибиотиците. В средата на миналия век се появяват първите данни, а впоследствие броят на публикациите в литературата за нара-стването й става внушителен (15). Продължа-ващата „експлозия” на познатите резистентни на антибиотичното лечение патогени и поя-вата на нови резистентни и мултирезистентни щамове основателно предизвиква тревога всред учените (16). Антибиотичната резистент-ност показва значителни географски разли-чия в световен мащаб за отделните класове. Дисеминацията на резистентните клонове се усложнява и зависи от множество биологич-ни, физични и социално икономически факто-ри. Разнообразните механизми на постоянно променящата се резистентност при най-често срещаните респираторни патогени обуславят необходимостта от проследяване на възниква-нето и разпространението, и по географски и по времеви показатели. Не е учудващо, че ни-вата и генетичната основа на резистентността варират широко между различните страни и региони (5). Мултифакторната природа на раз-витието на АБР често затруднява диагностич-ния процес и вземането на адекватни решения в клиничната практика.

Introduction: Community acquired lower re-spiratory tract infections (CA-LRTIs) – commu-nity acquired pneumonia (CAP), exacerbation of chronic obstructive tract disease (COPD) and bronchiectasis are distinctive with high morbid-ity and mortality. They take a third place accord-ing to the recent data of WHO with 6.1% relative part in the leading ten diseases that are the main cause of death. This causes putting investment of considerable resources from health insurance systems for diagnostic process and treatment (18, 19). CAP is one of the most important diseases in health economic aspect. The mortality from pneu-monias for 2011 is 18% and for the age above 65 is vastly higher than average for the country and reaches 221.9/100000 above 85 (1). The morbidity of CAP is the main reason for the hospitalizations all over the world. About 20%-40% of these pa-tients require hospital treatment. 4%-10% of the European population is with COPD. The mortality of the chronic diseases of LRTIs (including COPD and bronchiectasis) is 34/100000 for the age 65-69 and increases progressively to 189/100000 for age above 85. The common expenses for the treatment of these diseases are € 4.7 million per year and more than 50% of them are at hospital-ization’s expense (19).

According to BAM (Bulgarian association of microbiology) (4) the frequency of the respira-tory pathogens for 2010 are as following: S. pneu-moniae- 37.8%; Klebsiella spp. – 13.0%, Pseudomo-nas spp. – 10.9%, S. aureus – 10.6%, M. catarrhalis – 8.5%, H. Influenzae – 6.4%, E. coli – 2.8%. Antibi-otic resistance (ABR) is one of the most important phenomena connected with antibiotics, that dis-tinguishes antibiotics from the other drugs. The first data of the resistance appeared during the middle ages of the last century and after that the count of the publications in the literature about its increasing have become impressive (15). The prolonged „explosion” of the known pathogens to the antibiotic treatment and appearance of the new resistant and multiresistant strains reason-ably provoked an alarm among the scientists (16). ABR shows considerable geographic differences for separate classes. Dissemination of the resis-tant strains is complicated and depends on lots of biological, physical and socio economic factors. Varied mechanisms of the permanently changed resistance of the most frequent respiratory patho-gens causes the need for the study of its origin and spread by geographic and time indices. It is not amazing that the rates and the genetic base of the resistance vary widely between different countries and regions (5). The multifactor nature of the development of ABR often makes the diag-nostic process and the right decisions difficult in the clinical practice.

58

Change of antibiotic treatment after receiving the microbiological result (Fig. 5) is made for most of the cases with resistant isolates in COPD exa-cerbation. This dependence is explicable because etiological treatment for the patients with ABR is important for a good result (6).

There are scientific reports about an increased risk for complications (13) in patients with resis-tant isolates that is confirmed in our investigation. Severe complications – empyema, sepsis and kid-ney diseases are registered only in R group.

Regarding the records from the study there is no significant difference for the outcome from treatment between the compared groups. The importance of ABR is not established nowadays (14, 20) and is relevant to future investigations along these lines (3, 11, 17).

Conclusions: The frequency of pathogenic microorganisms

and levels of ABR to tested antibiotics shows lead-ing groups of NFGB and Enterobacteriaceae.

Antibiotic resistance exerts negative influence on basic clinical indices of CA-LRTIs. The analyzed clinical profile of ABR with marks in the study – concomitant diseases, previous antibiotic treat-ment and hospitalizations, etiological treatment that is suitable with microbiological result shows the importance for “resistant” patients.

Recognition of clinical parameters of the resis-tance requires further investigations in order to generalize the conclusions along these lines.

Enterobateriaceae (8.2%). Промяна на антибиотичното лечение след

получаване на микробиологичния резултат (Фиг. 5) е направена в по-голяма част от случа-ите при пациентите с резистентни изолати при екзацербация на ХОББ и бронхиектазии. Тази зависимост е обяснима като се има предвид, че етиологично насоченото лечение при от-крита антибиотична резистентност е особено важно за постигане на добър резултат (6).

Налице са научни съобщения за повишен риск от усложнения (13) при пациенти с ре-зистентни щамове, което се потвърждава и в нашето наблюдение.Тежки усложнения - ем-пием, сепсис и бъбречни усложнения са ре-гистрирани само в R група. Според данните от проучването няма значима разлика в изхода от лечението между сравняваните групи. Ролята на антибиотичната резистентност в това отно-шение не е уточнена понастоящем (14, 20) и е свързана с бъдещи изледвания в тази насока (3, 11, 17).

Изводи: Честотата на патогенните микроорганизми и

нива на АБР към тествани АБ показва водещи групите на НФГБ и на сем. Enterobacteriaceae.

Антибиотичната резистентност оказва не-гативен ефект върху основни клинични при-знаци на инфекциите на ДДП, придобити в обществото. Анализираният клиничен профил на АБР с отличаващите показатели в проучва-нето - съпътстващи заболявания, предшества-що антибиотично лечение и хоспитализации, етиологично насочено лечение, съобразено с микробиологичния резулат показва значение-то им при „резистентните“ пациенти.

Утвърждаването на клиничните параметри на резистентността изисква по-нататъшни из-следвания за генерализиране на изводите в тази насока.

ИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ

ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ,

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИ




1. Дикова К., Д. Симидчиева, Национален статистически институт Здравеопазване, 2011, стр. 45, 86 http://www.nsi.bg.2. Павлов П., Я. Иванов, Хронична обструктивна белодробна болест – съвременни позиции, сп. МедикаАрт 2008, стр.3-5.3. Aspa J. et al., Empirical treatment of community-acquired pneumonia: current guidelines, In: Community-acquired pneumonia: strategies for management, ed. by Torres A., R. Menendez,

2008, John Wiley & Sons, Ltd 64.4. BulSTAR – eтиологична структура на инфекциите в България, http://www.bam-bg.net/, посетена на 09.04.2012.5. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), www.rivm.nl/earss, посетена на 08.04.2012.6. Ewig S., S. Gatermann, Pathogen directed antimicrobial treatment of pneumonia, In: Community-Acquired Pneumonia: strategies for management, ed. by Torres A., R. Menendez, 2008, John

Wiley & Sons, Ltd. 64.7. Felmingam D. et al., The Alexander project: the benefits from a decade of surveillance, Journal of Antimicrobial chemotherapy, 2005, 56, suppl.S2, ii3-ii21.8. Ho P., W. Tse, K. Tsang, et al., Risk factors for acquisition of levofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae: a case-control study, Clin. Infect. Dis., 2001, 32: 701–707.9. Hyde T., K. Gay, D. Stephens, et al. Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates, J. Am. Med. Assoc., 2001, 286: 1857–1862.10. Laupland K., D.Church, J. Vidakovich, M. Mucenski, J. Pitout, Community-onset extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli: importance of international travel, J.

Infect., 2008, 57(6):441-8. 11. Marrie T., Community-acquired pneumonia: clinical features and outcomes, In: Marrie T., Community-acquired pneumonia 1st ed., New York: Kluwer Academic/ Plenum Publishers, 2001;

29-34. 12. Medical statistics Center, Prevalence and incidence for Chronic lower respiratory diseases, http://www.wrongdiagnosis.com, посетена на 21.03.2012, Source: Professional Guide to Diseases

(Eighth Edition), 2005. 13. Metlay J. et al., Impact of penicillin susceptibility on medical outcomes for adult patients with pneumococcal pneumonia, Clin. Infect. Dis., 2000, 30: 520–528.14. Schito G., A. Marchese, The impact of antibiotic resistance in the management of lower respiratory tract infections, In: Antibiotics and the lung, ed. by Cazzola M., F. Blasi, S. Ewig, Vol.9,

Monograph 28, European Respiratory Society Journals, 2004.15. Soulsby E., Resistance to antimic. in humans and animals, BMJ, 2005;331:1219-1220.16. Spellberg B, et al., The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis., 2008, Jun.

1;46(11):1791-4. 17. Tleyjeh I. et al., The impact of penicillin resistance on short-term mortality in hospitalized adults with pneumococcal pneumonia: A systematic review and meta-analysis, Clin. Infect. Dis.,

2006 42: 788–797.18. U.S. Department for Health and Human Services, CDC, National Centre for health statistics, Health, United States, 2008 http://www.cdc.gov, посетен на 23.03.12.19. WHO, COPD Fact sheet N°315, February 2011.20. Wilson R., Bacteria, antibiotics and COPD, Eur. Respir. J., 2001;17:995–1007.

Кореспонденция:д-р Павлина Глоговска

Клиника по пнeвмология и фтизиатрияУМБАЛ Плевен

ул. „Ген. Владимир Вазов” 815800 гр. Плевен

Correspondence:Dr Pavlina. Glogovska

Pulmonary ClinicUMHAT Pleven

81 „ Vl. Vazov” str.5800 Pleven


59

раЗПрОсТранение на арТериаЛна ХиПерТОниЯ, ГасТрОеЗОФаГеаЛна реФЛУКсна БОЛесТ и ЗаХарен диаБеТ При ПаЦиенТи с ХОББ


РезюмеЦел: Да се изследва характеристиката и честотата на хронични коморбидни състояния като

артериална хипертония, гастроезофагеална рефлуксна болест - ГЕРБ и захарен диабет при па-циенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).

Материал и методи: При 325 пациенти с ХОББ бяха определени коморбидните състояния (артериална хипертония, ГЕРБ, захарен диабет) на базата на медицинска документация и уточ-няващи въпроси. Беше извършена статистическа обработка на данните.

Резултати: При изследваните пациенти статистически значимо (p=0.031) преобладават мъже-те – n=182 (56%). При 61% (n=198) от цялата популация съпровождащо заболяване е артериална хипертония, при 20% (n=64) - ГЕРБ и при 11% (n=36) – захарен диабет. Не се установи комор-бидност при 33% от всички пациенти (n=108); 44% (n=144) са с 1 коморбидно заболяване, 20% (n=65) имат 2 съпровождащи хронични болести, а 3% (n=8) - и трите съпътстващи заболявания. От пациентите с диабет и ХОББ 72% имат и артериална хипертония, докато от тези с ГЕРБ и ХОББ 83% имат и артериална хипертония. Намерена е статистически значима връзка между пол и ГЕРБ (по-честа при мъже, р=0.044) и пол и диабет (по-чест при жени, р=0.004).

Изводи: Нашите резултати са в съответствие с литературните данни за висока честота на дру-ги хронични заболявания при болни с ХОББ и потвърждава необходимостта от внимателен под-ход по отношение на анализ на причините за коморбидността и необходимостта от комплексен терапевтичен подход с цел подобряване качеството на живот на пациента.

Ключови думи: ХОББ, коморбидност, хипертония, ГЕРБ, диабет

е. Меков, П. николова

СБАЛББ „Св. София“, Медицински Университет - София


60

E. Mekov, P. Nikolova

SHATPD “Sv. Sofia”, Medical University - Sofia

AbstractAim: To study the characteristics and frequency of chronic comorbid conditions such as arterial

hypertension, gastroesophageal reflux disease (GERD) and diabetes mellitus in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Material and methods: The comorbid diseases (arterial hypertension, GERD, diabetes mellitus) were assessed in 325 patients with COPD on the basis of medical records and specifying questions. Statistical analysis of the data was made.

Results: In the studied population there were statistically significant (p=0.031) more males – n=182 (56%). In 61% (n=198) of the whole population arterial hypertension was a concomitant illness, in 20% (n=64) – GERD, and in 11% (n=36) – diabetes mellitus. No comorbidity was found in 33% of the patients (n=108); 44% (n=144) were with 1 comorbid disease, 20% (n=65) were with 2 concomitant chronic illnesses, and 3% (n=8) – had all the three concomitant illnesses. 72% of the patients with diabetes mellitus and COPD also have arterial hypertension, while 83% of those with GERD and COPD also suffer from arterial hypertension. Statistically significant associations were found between gender and GERD (more frequent in males, р=0.044), and gender and diabetes (more frequent in females, р=0.004).

Conclusions: Our results are consistent with data from the literature about a high frequency of other chronic diseases in patients with COPD and they support the need of a careful approach for analysis of the reasons of the comorbidity and the need of a complex therapeutic approach for improvement of the quality of life of the patient.

Key words: COPD, comorbidity, hypertension, GERD, diabetes

PREVALENCE OF ARTERIAL HYPERTENSION, GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH COPD

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА

БОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ



61

Въведение:Хроничната Обструктивна Белодробна Бо-

лест (ХОББ) е водеща причина за болестност и смъртност в световен мащаб със значителна и все повече нарастваща икономическа и со-циална тежест (10, 12). Болестността от арте-риална хипертония в световен мащаб е около 26% (6), от ГЕРБ – между 10 и 20% в развитите страни (4), а от захарен диабет тип 2 - около 5%, с тенденция за удвояване до 2030 г. (20). ХОББ често протича съвместно с други заболявания (коморбидности), което има голямо значение за прогнозата (2, 11, 16). Някои от съпътства-щите заболявания възникват самостоятелно, докато други имат обща етиопатогенетична връзка с ХОББ. Възможно е системното възпа-ление при ХОББ да се явява общ механизъм за връзка с някои коморбидности (3).

По литературни данни най-честата комор-бидност при ХОББ е артериалната хипертония (3, 19), като усложненията й са честа причина за смъртен изход при пациенти с ХОББ (5).

Според проучванията захарният диабет се среща по-често при пациенти с ХОББ (в срав-нение с общата популация), като това води до влошаване на прогнозата (11).

Честотата на разпространение на гастроезо-фагеалната рефлуксна болест при пациенти с ХОББ по литературни данни е около 25% (17). Цел:

Да се изследва характеристиката и честотата на хронични коморбидни състояния (артери-ална хипертония, гастроезофагеална рефлукс-на болест и захарен диабет тип 2) при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест.Материал и методи:

Бяха анализирани данните за 325 диспан-серизирани пациента (средна възраст 63,3 години) с поставена диагноза ХОББ на база-та на критериите на GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) - ФЕО1/ФВК <0.70 след прилагане на бронходилататор. Мъжете представляваха 56% (n=182) от цяла-та популация, а жените - 44% (n=143). При тях определихме наличие или отсъствие на хро-нични коморбидни състояния като артериална хипертония, ГЕРБ и захарен диабет тип 2, като използвахме медицинската документация и насочена анамнеза по следните критерии:

- За наличие на артериална хипертония:• ако пациентът е на антихипертензивна те-

рапия;• ако има поставена такава диагноза в ме-

дицинската му документация от кардио-лог;

• ако съобщава за обичайни стойности на кръвното налягане над 140 mmHg систол-но и над 90 mmHg диастолно.

- За наличие на ГЕРБ:• Ако пациентът приема антиациди и чув-

ства облекчение на рефлуксните си симп-томи от тях;

• Ако има поставена такава диагноза в ме-

Background:Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

is a leading cause of morbidity and mortality worldwide with significant and continuously in-creasing economic and social burden (10, 12). The prevalence of arterial hypertension worldwide is about 26% (6), of GERD - between 10% and 20% in developed countries (4) and of type 2 diabetes - in approximately 5%, with a tendency to dou-ble by 2030 (20). COPD frequently coexists with other illnesses (comorbidities), which are of great significance for the prognosis (2, 11, 16). Some of the concomitant diseases are independent, but others have an etiopathogenic association with COPD. The systemic inflammation in COPD is pos-sibly a common mechanism, linking it with some of the comorbidities (3).

In the literature the most common comorbid-ity in COPD is arterial hypertension (3, 19) and its complications are a common cause of death in patients with COPD (5).

Studies show that diabetes mellitus is more fre-quent in patients with COPD (in comparison with the general population), and this leads to worsen-ing of the prognosis (11).

According to literature data the prevalence of gastroesophageal reflux disease among patients with COPD is about 25% (17). Aim:

To study the characteristics and frequency of chronic comorbid conditions (arterial hyperten-sion, gastroesophageal reflux disease and type 2 diabetes mellitus) in patients with chronic ob-structive pulmonary disease.Material and methods:

We analysed data from 325 dispensary pa-tients (mean age 63.3 years) diagnosed with COPD based on the GOLD criteria (Global initia-tive for chronic Obstructive Lung Disease) FEV1/FVC <0.70 after administration of bronchodilator. Men accounts for 56% (n=182) from the studied population and women – 44% (n=143). We de-termined the presence or absence of chronic co-morbid conditions as arterial hypertension, GERD and type 2 diabetes mellitus using their medical records and some specifying questions through the following criteria:

- Presence of arterial hypertension:• if the patient is on anti-hypertensive drugs;

• if there is such diagnosis in his/her medical records by a cardiologist;

• if he/she reports usual values of blood pressure above 140 mmHg systolic and above 90 mmHg diastolic pressure.

- Presence of GERD:• if the patient takes anti-acids and feels relief

of his/her reflux symptoms by them;

• if there is such diagnosis in his/her medical

original articlesPREVALENCE OF ARTERIAL HYPERTENSION, GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH COPD


64

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА

БОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ



Пациентите с неразпозната или нелекувана ГЕРБ имат влошено качество на живот спрямо пациентите без ГЕРБ (15). Рискови фактори за ГЕРБ са възрастта и броя на екзацербациите за 1 година (17), като същевременно наличието на ГЕРБ се асоциира с повишен риск от екза-цербации (18).

Нашите резултатите са сходни с данните от подобни проучвания за високата честота на хронични коморбидни състояния при пациен-ти с ХОББ. Липсата на статистическа значима разлика по отношение на коморбидностите при пациенти с ФЕО1 >50% и тези с ФЕО1 <50% би могла да се дължи на малкия брой пациенти във втората група (20%, n=64), на особености на извадката (ФЕО1, отношение мъже/жени), както и на слабости на метода. Пациентите с повече белодробни симптоми (обичайно в гру-пата с ФЕО1 <50%) по-често се насочват към пулмолог и е възможно да неглижират симп-томи от страна на други системи, оставяйки ги неуточнени като коморбидни заболявания.Изводи и заключение:

Нашите резултати са в съответствие с лите-ратурните данни за висока честота на други хронични заболявания като артериална хи-пертония, ГЕРБ и захарен диабет тип 2 при пациенти с ХОББ. Потвърждава се необходи-мостта от задълбочен мултидисциплинарен подход при всички пациенти с ХОББ, както по отношение на диагностиката, така и в изграж-дането на комплексна и прецизна терапия на тези състояния с цел подобряване качеството на живот на пациента.

В заключение, считаме, че бъдещо разши-рено изследване в тази насока, съвместно с пулмолози и интернисти от други специално-сти може да послужи за целите на по-цялостна представа за характеристиката на пациентите с ХОББ в България.

Patients with unrecognized and untreated GERD have worse quality of life than patients without GERD (15). Risk factors for GERD are age and number of exacerbations per year (17), but at the same time the presence of GERD is associated with increased risk of exacerbations (18).

Our results are consistent with the data from similar studies about the high rate of chronic comorbid conditions in patients with COPD. The lack of statistically significant difference in the co-morbidities in patients with FEV1 >50% and those with FEV1 <50% could be due to the small num-ber of subjects in the second group (20%, n=64), peculiarities of the sample (FEV1, male/female ratio), as well as weaknesses of the method. Pa-tients with more pulmonary symptoms (usually in group with FEV1 <50%) are more often directed to pulmonologist and they may possibly neglect symptoms from other systems, leaving them un-specified as comorbid diseases.

Conclusions:Our results are consistent with the data from the

literature about a high frequency of other chronic diseases as arterial hypertension, GERD and type 2 diabetes mellitus in patients with COPD. This confirms the need of a comprehensive multidis-ciplinary approach in all patients with COPD in terms of diagnosis and in developing complex and accurate treatment of these conditions in or-der to improve the quality of life of the patient.

In conclusion we believe that future advanced study in this direction with pulmonologists and internists from other disciplines can provide more complete picture of characteristics of patients with COPD in Bulgaria.


1. Agusti A, Calverley PM, Celli B, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010;11:122.2. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165-85.3. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008;31:204-12.4. Fedorak RN, Veldhuyzen van Zanten S, Bridges R (July 2010). "Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: Gastroesophageal reflux disease in Canada: Incidence, prevalence,

and direct and indirect economic impact". Canadian Journal of Gastroenterology 24 (7): 431–4.5. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? Amultiple cause coding analysis. Eur Respir J, 2003;22(5):809-814.6. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 2005;365(9455):217–23.7. Kempainen R, Savik K, Whelan T, Dunitz J, Herrington C, Billings J. High Prevalence of Proximal and Distal Gastroesophageal Reflux Disease in Advanced COPD. Chest 2007;131;1666-1671.8. Kiechl S, Werner P, Egger G, et al. Active and passive smoking, chronic infections, and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck Study. Stroke 2002; 33: 2170–

2176.9. Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;

49: 171–180.10. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et. al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27:397-412.11. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008; 32: 962–969.12. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006;3:e442.13. Mokhlesi B, Morris A, Huang C, Curcio A, Barrett T, Kamp D. Increased Prevalence of Gastroesophageal Reflux Symptoms in Patients With COPD. Chest 2001;119;1043-1048.14. Naunheim KS, Wood DE, Krasna MJ, et al. Predictors of operative mortality and cardiopulmonary morbidity in the National Emphysema Treatment Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131:

43–53.15. Rascon-Aguilar IE, Pamer M, Wludyka P, Cury J, Vega KJ. Poorly treated or unrecognized GERD reduces quality of life in patients with COPD. Dig Dis Sci. 2011 Jul;56(7):1976-80.16. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J 2006;28:1245-57.17. Takada K, Matsumoto S, Hiramatsu T, Kojima E, Iwata S, Shizu M, Okachi S, Ninomiya K, Morioka H. Relationship between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux

disease defined by the Frequency Scale for the Symptoms of gastroesophageal reflux disease. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2010 Sep;48(9):644-8.18. Takada K, Matsumoto S, Kojima E, Iwata S, Okachi S, Ninomiya K, Morioka H, Tanaka K, Enomoto Y. Prospective evaluation of the relationship between acute exacerbations of COPD and

gastroesophageal reflux disease diagnosed by questionnaire. Respir Med. 2011 Oct;105(10):1531-6.19. Terzano C, Conti V, Di Stefano F, Petroianni A, Ceccarelli D, Graziani E, Mariotta S, Ricci A, Vitarelli A, Puglisi G, De Vito C, Villari P, Allegra L. Comorbidity, hospitalization, and mortality in COPD:

results from a longitudinal study. Lung. 2010 Aug;188(4):321-9.20. Williams textbook of endocrinology (12th ed.). Philadelphia: Elsevier/Saunders. pp. 1371–1435.

Кореспонденция:д-р Евгени Меков

СБАЛББ „Света София“Бул. „Акад. Иван Гешов“ 19

1431, София

Correspondence:Evgeni Mekov, MDSHATPD “Sv. Sofia”

19, “Acad. Iv. Geshov” Blvd.1431, Sofia, Bulgaria


65

ЦирКаден риТъМ и нарУШениЯ на сънЯ При ПаЦиенТи с ШиЗОФрениЯ


РезюмеЦиркадният ритъм е свързан с дейността на т.нар. „циркаден часовник” свързан с периодично

повторение на определена биологична активност обобщена в понятието хронобиология. Циркадният ритъм е свързан и с активността на организма, и неговата вътрешна среда, а биоло-гичният му смисъл е синхронизиране на биологичните процеси. Циркадната система и циркад-ният ритъм са все още в процес на изучаване, особено във връзка с психичните заболявания. Осъществено е пилотно проучване при пациенти с шизофрения с цел установяване наличието на нарушения в циркадния ритъм и нарушения на съня, при пациенти с шизофрения.

Ключови думи: циркаден ритъм, сън, шизофрения, нарушения на съня

р. Шишков1, д. Петкова2, Й. Красналиев3

Клиника по Психиатрия1,Клиника по Белодробни болести2, Клиника по Кардиохирургия3, МБАЛ „Св.Марина“ Варна, МУ Варна


66

ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ

НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯ



R. Shishkov1, D. Petkova2, Y. Krasnaliev3

Clinic of Psychiatry1, Clinic of Lung Diseases2, Clinic of Cardio Surgery3

MHAT ”Sv.Marina“ Varna, Medical University – Varna

AbstractThe circadian rhythm is closely connected to the work of the so called circadian clock, which itself

is related to periodic repeating of certain biologic activity, summarized in the term chronobiology. The circadian rhythm is related to the activity and the homeostasis of the organism and it’s biological role is in synchronizing biological processes. Circadian system and circadian rhythm is still a subject of investigation especially concerning psychic disorders. We conducted a pilot study aiming to identify derangements in circadian rhythm and sleep in patient with schizophrenia.

Key words: circadian rhythm, sleep, schizophrenia, sleep disorders

CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS

67

original articlesCIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS


Понятието „циркаден ритъм“ е произлязло от латинската дума circa (приблизително) и dies (ден). Циркадният ритъм е свързан с дейността на т.нар. ”циркаден часовник” свързан с перио-дично повторение на определена биологична активност обобщена в понятието хронобиоло-гия. Циркадният ритъм е свързан с активност-та на организма и неговата вътрешна среда, а биологичният му смисъл е синхронизиране на биологичните процеси. С циркадността са свързани не един механизъм, но с най-голямо значение е т.нар. ”циркаден часовник” - nucleus suprachiasmaticus. Nukleus suprachiasmaticus участва в регулацията на всички телесни рит-ми като температура, цикъла сън/бодърстване и пр. (2, 21).

Циркадната система и циркадният ритъм са все още в процес на изучаване, особено във връзка с психичните заболявания (35). Пред-вид празнотите по въпроса през последните години, в литературата започват да се появя-ват съобщения, които доказват, че циркадната система играе фундаментална роля по отно-шение здравето – психично и соматично (36). Съществуват множество доказателства, които подсказват, че разстроена система на циркад-ния ритъм има отношение към етиологията и симптоматологията на „големи” психични раз-стройства. По отношение психичните заболя-вания е доказана, неблагоприятна връзка меж-ду ендогенната циркадна система, в частност цикъла сън/бодърстване, като важен фактор в клиничния статус на много психични заболява-ния (10, 24).

По отношение шизофренията, проведените до момента изследвания относно „нормалния” сън и циркадните разстройства са все още недостатъчни. Въпреки това съществува до-бре доказано становище, че при шизофрения се регистрират абнормности в денонощната циркадна фазовост (24). В тази посока има из-следвания, подкрепящи това становище. Те са свързани с факта, че екзогенният мелатонин повлиява, както структурата на съня, така и в известна степен, психотичните симптоми (25). Kant, Schopenhauer и Hughlings Jackson (17) подчертават единство между съня и халюци-наторната продукция. Такъв тип разсъждения има и в работи на Aserinsky и Kleitman (5), както и на проф. Вл. Иванов (1), при които дефини-рат описаното от тях понятие ”сънуващ сън”, и посочват вероятната му връзка с REM-съня (rapid-eye movement), на бързите очни движе-ния. Разстройства на съня, и по-специално на REM съня, се наблюдават при „големите психо-зи”, биполярно афективно разстройство и ши-зофрения (25).

Както бе посочено, констатирани са различ-ни промени по отношение съня при шизоф-ренни пациенти. Тези разстройства се отчитат в 30-80% от тях, като е намерена корелация с изразеността на психиатричната симптомато-логия (13).

The term circadian rhythm comes from the Latin circa, meaning "approximately", and diem, meaning "day". The circadian rhythm is closely connected to the work of the so called circadian clock, which itself is related to periodic repeating of certain biologic activity, summarized in the term chronobiology. The circadian rhythm is re-lated to the activity and the homeostasis of the organism and it’s biological role is in synchroniz-ing biological processes. A number of structures are related to the circadian rhythm but the most important is the “circadian clock” – nucleus supra-chiasmaticus. Nucleus suprachiasmaticus plays a role in the regulatory process of all of the body`s rhythmic events such as temperature changes, sleep/wake, etc. (2, 21).

Circadian system and circadian rhythm is still a subject of investigation especially concerning psychic disorders (34). There are some publica-tions in specialized literature during the last years proving the fundamental role of the circadian system in protecting the healthy state – both somatic and psychic (35). A large amount of evi-dence suggests that the disturbances in circadian rhythm are connected to the etiology and symp-toms of the main psychic disorders. The endoge-nous circadian system and the cycle sleep/wake in particular have been proven to be a major fac-tor affecting negatively the clinical status of psy-chiatric patients (10, 24).

Sleep and circadian disorders in schizophrenic patients are not yet completely studied, but there are investigations revealing abnormal changes in the daily circadian phases in these patients (24). That is related to the fact that exogenous melatonin affects both the structure of the sleep and to some degree psychotic symptoms (25). Kant, Schopenhauer and Hughlings Jackson (17) emphasize on the unity between sleep and psy-chotic production. Similar ideas could be seen also in the studies by Аserinsky and Kleitman (5) and prof. Vl. Ivanov (1) who propose and define the term “dreaming sleep”, and point to its prob-able relation with the REM (rapid-eye movement) phase of sleep. Disturbances in REM-phase are found in “major psychoses” schizophrenia and bi-polar affective disorder (25).

As it has been already mentioned different types of sleep disturbances have been found in schizophrenic patients. Such disturbances could be found in 30-80% of these patients, and they correlate with the intensity of psychiatric symp-tomatology (13).

68

Polysomnographic studies reveal a reduc-tion in the efficiency of sleep and “total sleeping time” and increased latency of sleep. According to S.Cohrs 2008 (13) this could be related to the pathophysiology of disease. In this context, there are studies on the disturbances in 2nd stage of sleep, the slow-wave stage (SWS) and REM-phase, reduction of REM-latency and REM-density (22). Parameters of sleep such as the slow-wave sleep and REM-latency significantly correlate to the vari-ations in clinical findings, the intensity of symp-toms, and the presence of positive and negative symptoms, neurocognitive damage and brain structure in schizophrenic patients (13). There is evidence that schizophrenic patients have spe-cific sleep derangements such as breathing dis-turbance related to sleep. Studies published so far do not answer clearly the question whether motor derangements during sleep (periodic limb movements of sleep, restless legs syndrome) are more frequent in schizophrenia.

Zarcone et al (36) do some interesting reason-ing concerning the phases of sleep. They propose a connection between REM-sleep and sleep de-privation based on the hypothesis that hallucina-tions are “probably something similar to” the REM-sleep, but happening while the person is awake. Their investigators team suggests that prolonged sleep deprivation would induce hallucinations and psychotic symptoms same as these in schizo-phrenia (9). The finding that schizophrenia is re-lated to deranged sleep/wake cycle has led to the assumption that isolated disturbances of cir-cadian rhythm (those not related to endogenous process) have similar brain mechanism to that of schizophrenia (25). According to Sh. Amir and J. Steward 1998 (34) such assumption is supported by ex juvantibus studies with atypical antipsy-chotics. Benson et al 2005 (8) state that atypical antipsychotics affect both psychotics symptoms and sleep disturbances.

Continuing that parallel comes the conclusion that dopaminergic system known to be impor-tant factor in the pathogenesis of schizophrenia also plays a major role in regulating circadian rhythm. A number of studies demonstrate the importance of dopaminergic system in experi-mental models with mice. Hyperdopaminergic transgenic mice have “REM-like” manifestations while awake. These manifestations are exaggera-ted when the objects are emotionally provoked and could be blocked by an antipsychotic drug (haloperidol) (25). Probably future studies will demonstrate in detail the mechanism of the com-mon neurotransmitive pathway.

There are studies trying to find derangements





Полисомнографско изследване докумен-тира редукция на ефициентността на съня и „тоталното време за сън”, както и повишена латентност на съня (13). Това според Cohrs (13) би могло да бъде свързано с патофизиология-та на разстройствата. В този контекст, същест-вуват проучвания за нарушения на стадий 2 от съня, SWS - бавновълновия и REM съня, реду-циране на REM-латентността и хомогенността на REM фазата - REM density (22). Параметрите на съня, като бавновълнов сън и REM-латент-ност, сигнификантно корелират с вариациите на клиничните прояви, включително с израз-ността на клиничната симптоматика, наличие-то на позитивни и негативни симптоми, изхода от болестта, неврокогнитивните увреждания и мозъчна структура при шизофрения (13). Относно специфичните разстройства на съня, има доказателства, че страдащите от шизофре-ния имат висок риск от поява на нарушения в дишането, свързани със съня (13). По отноше-ние наличието на моторни нарушения по вре-ме на сън - синдромът на неспокойните крака (PLMS, RLS) - публикуваните проучвания не да-ват категоричен отговор на това дали синдро-ма на „неспокойните крака” се регистрира с по-висока или по-ниска честота при шизофренни пациенти отколкото при здрави.

По отношение фазите на съня Zarcone et al. (37) правят интересни разсъждения. Една от посоките в тях е свързана с връзката между RЕМ съня и сънната депривация. Техния под-ход е базиран на хипотезата, че халюцинации-те „може би са нещо подобно” на RЕМ съня, но в будно състояние. В тази връзка, изследовате-лите считат, че пролонгирана сънна деприва-ция би индуцирала халюцинации и психотични симптоми, каквито са при шизофрения (9).

Наблюдението, че шизофрения обикнове-но е асоциирана с нарушен цикъл сън/бо-дърстване е свързанo с предположението, че тaзи патология, шизофренната и изолираните (несвързани със ендогенен процес) циркадни нарушения, се базират на общи мозъчни меха-низми (25). Според Amir и Stewart (34) това схва-щане се подкрепя от проучвания ex juvantibus с атипичните антипсихотици. Според Benson et al. (8) те повлияват, както психотични прояви, така и сън зависимите абнормности. В този ас-пект са и констатациите, че допаминергичната система, заемаща съществено място в патоге-незата на шизофренията, играе роля и в дина-миката на циркадността. Редица проучвания демонстрират доказателства, че хипердопами-нергични трансгенни мишки показват RЕМ-по-добни прояви по време на бодърстване. Тези прояви екзацербират когато обектите са емо-ционално провокирани, а ефект е възможно да се блокира чрез антипсихотичен медикамент (халоперидол) (25). В този аспект, вероятно бъдещи проучвания ще осветят ролята и меха-низма на общия невротрансмисивен път веро-ятно въвлечен при шизофрения и процеса на

69

in other circadian cycles, besides derangements in sleep in schizophrenics. Research has been done on changes and desynchronization in body temperature, heart rhythm, blood pressure (2, 3) and melatonin secretion (20)

Vigano et al. study the role of pineal gland and melatonin secretion in the pathogenesis of psychiatric disorders. They confirm the fact that schizophrenic patients have reversed rhythm of melatonin secretion. Their studies demonstrate, that there is generally reduced melatonin se-cretion, that goes lower with progression of the disease, and that there is abnormal secretion of cortisol and prolactin when the pineal function is altered. Thomas (31) and other investigators report that derangement of circadian rhythm of cortisol secretion and cortisol response to stress predisposes to immune system dysfunction in schizophrenia. Disturbance of T2-helpers activity is a part of that dysfunction.

Understanding the underlying molecular mechanism is important step in understanding circadian rhythm and its derangements. Positive and negative transcriptions/translocations, feed-back regulatory systems and post-transcription regulatory elements are molecular basis of circa-dian rhythm (25). It has been found that CLOCK and BMAI 1 genes code transcription factors CLOCK and BMAI 1 (12, 14, 23), with parallel tran-scription of three genes: Period (PER), two Crypto-chrome (CRY) genes, RORA and REV-ERBa genes (27, 28). PER and CRY proteins inhibit their own transcription. Post-transcription modification of PER and CRY is made through enzyme system of casein, epsilon and delta kinase (6, 16) and glyco-gen synthase kinase-3 (GSK-3). There is evidence that GSK-3 is connected to symptoms of psychic disease. Both these enzyme systems can affect the period and phase of the molecular clock (33).

Probably the T1M gene has an important role in modulation of circadian mechanisms. T1M is ex-pressed in corpus Mammalian. It acts presumably as a “time-measurer in CNS” and is thus connect-ed to early embryonic development and DNA replication (18, 19).

Mutations in all of the aforementioned genes lead to sleep disturbances, psychic and behav-ioral disorders, that may vary from slightly notice-able to dramatic.

In the process of studying the genes related to schizophrenia and circadian rhythm it has been found that CRY 1 gene is related to circadian rhythm and it is hypothesized to be a “schizo-phrenia-gene” as well. That hypothesis is made



циркадна регулация на сън/бодърстване. Както бе посочено, циркадни нарушения са

докладвани при шизофренни пациенти. Цир-кадните нарушения се търсят и в други биоло-гични процеси освен съня. Има публикувани проучвания регистрирали промени и десин-хронизиране на телесната температура, ритъм на сърдечната дейност и кръвното налягане (2, 3), мелатониновата секреция (19).

Viganò et al. изучават ролята на пинеалната жлеза и мястото на мелатонина в патогенезата на психиатричните разстройства. Те потвърж-дават факта, че ритъма в секрецията на мела-тонин е обратен спрямо нормалния, при стра-дащите от шизофрения. Техните проучвания показват също, че при шизофрения е намалена секрецията на мелатонин, което се задълбоча-ва с хронифициране на болестта, и че алтера-цията на пинеалната функция е съпроводена с абнормна секреция на пролактин и кортизол.

Свързвайки шизофренното заболяване с разстроена имунна функция Thomas Bal (31), както и други автори съобщават ,че увредения циркаден кортизолов ритъм и кортизолов от-говор на стрес предиспозира увреждане във функцията на имунната система. Като елемент от тази дисфункция е повлияване на Т2-help активност.

Важен момент от изучаване циркадността и нарушенията свързани с него са молекуляр-ния механизъм лежащ в основата на циркад-ния ритъм. Те обхващат позитивни и негативни транскрипции/транслокации, фитбeк връзки и посттранскрибционни регулаторни елемен-ти (25). Намерено е, че гените CLOCK и BMAI 1 кодират транскрипционен фактор CLOCK и BMAL 1 (12, 14, 23), с паралелното активиране транскрипция на три гена: Period (PER); два гена Cryptochrome (CRY); гените RORA и REV-ERBa (27, 28 ). Протеина PER и CRY са свързани с инхибиция на тяхната собствена транскриб-ция. Пост транскрибционната модификация на гените PER и CRY чрез ензимна система casein, epsilon и delta киназа (6, 16), както и glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), за която е доказано, че е свързан с психична симптоматика (33), могат да повлияят периода и фазата на моле-кулярния часовник.

С вероятно важна функция по отношение циркадността е гена T1M. Този ген е експреси-ран в корпус Mammalian. Вероятната му роля е тази на „времеви измерител на ЦНС” (7), и в тази връзка е свързан и с ранното ембрионал-но развитие (18), с ДНК репликация (19).

Мутации в представените Orcadian гени во-дят до от едва доловими, до драматични ув-реждания на съня, психични и поведенчески разстройства.

В процеса на изследване гените свързани с шизофрения и циркадност е установено, че CRY l ген е свързан и с циркадността, а едно-временно с това е хипотезиран да бъде канди-дат ген за шизофрения. Тази констатация е на-

70

because the gene is located in 12q24 chromo-some (26), it is expressed in dopaminergic cells (16) and its expression is affected by psychoactive drugs (32).

There are studies demonstrating that different types of polymorphism of the CLOCK gene lead to relevant disturbance in circadian rhythm and schizophrenia. Takao et al. (30) have investigated the CLOCK 31 1 1 C/T polymorphism and believe that it is associated with aberrant dopaminergic transmission in CNS (nucleus suprachiasmaticus) and may play major role in some pathophysio-logic processes in schizophrenia affecting the do-paminergic signaling by D2 receptors. This study makes an interesting relation between dopamine hypothesis for the pathogenesis of schizophrenia and circadian abnormalities in these patients (30).

Sawamura et al. (29) study the role of DISC1 gene in sleep homeostasis in patients with psy-chiatric diseases including schizophrenia. An in-teresting finding is that genetic variations poten-tially disturbing the interaction between DISC1 and ATF/CREB2 or N-CoR genes are associated with characteristics of sleep in patients with psy-chic diseases (29).

All of the studies presented so far demonstrate a correlation between derangements in circadian rhythm (in particular sleep) and the pathogenesis of schizophrenia. The mechanisms of interaction are various and could be directly related to schizo-phrenia or indirectly through immune system, brain mediators or other regulatory processes but they are always present in clinical manifested schizophrenia. We conducted a pilot study aim-ing to identify derangements in circadian rhythm and sleep in patient with schizophrenia.

Patients and Methods: 26 patients were includ-ed :in the study. 18 men and 8 women aged be-tween 18 and 58 years, all diagnosed with schizo-phrenia and being treated in University Psychiatric Clinic of “St. Marina” Hospital, Varna. All patients were interviewed in order to identify changes in the sleep rhythm before the beginning of mental illness, during exacerbation and during remission. The interview was based on the Stanford sleep disorders questionnaire (15). In 5 of the patients in medically induced remission a whole-night poly-somnographic measurement (PSG) with “MEPAL” monitoring system was performed. The minimal monitoring time was 6 hours as in diagnostic stan-dards. Collected data was compared to data from healthy controls and in patients with respiratory disturbances during sleep (4).

Results:Fig. 1 represents the comparison in sleep architec-

tonics in schizophrenics, patients with sleep related breathing disorders (SRBD) and healthy controls





правена поради място му в хромозома 12q24 (26). Този ген е експресиран в допаминергич-ните клетки (16), а експресията му се повлиява от психоактивните вещества (28).

Има проучвания показващи връзка между полиморфизма на циркаднии clock gen съпро-водена от съответната циркадна дисрегулация и шизофрения. CLOCK 31 1 1 C/T полиморфи-зъм е изследвана от Takao et al. (30). Те считат, че този полиморфизъм, асоцииран с аберантна допаминергична трансмисия на ЦНС (nucleus suprachiasmaticus), може да е в основата на ня-кои патофизиологични процеси при шизофре-ния, чрез допаминергичния сигналинг през D2 рецептори. Този поглед представлява инте-ресна връзка между допаминовата хипотеза за шизофрения и циркадните абнормности при тези пациенти.

Интересни проучвания са тези на Sawamura et al. (29), които разглеждат ролята на гена DISC1 в сънната хомеостаза при психични за-болявания вкл. и шизофрения. Интересен е факта, че генетични варианти с потенциална увреда на взаимодействието на гени DISC1 с ATF4/CREB2 или N-CoR са асоциирани с харак-теристиката на съня при хора с психични забо-лявания (29).

Така представените факти, категорично свързват циркадните нарушения и в частност процеса на съня с патогенезата на шизофрени-ята. Механизмите са различни, те биха могло да са пряко свързани с шизофренния процес или косвено чрез имунната, мозъчно медиаторна и други регулаторни процеси, но категорично присъстват при клинично изразени прояви на шизофрения.

Осъществено е пилотно проучване при па-циенти с шизофрения. Цел на проучването е да се установи наличието на нарушения в циркад-ния ритъм и нарушения на съня, при пациенти с шизофрения.

Пациенти и методи: В проучването са вклю-чени 26 пациенти: 18 мъже и 8 жени на възраст между 18 и 58 год., страдащи от шизофрения, провеждащи лечение в Клиниката по Психиа-трия на МБАЛ „св. Марина“, Варна. При всички пациенти е проведено интервю, търсещо промя-на в ритъма на съня преди началото на болестта, в стадий на обостряне и в ремисия. Интервюто е структурирано на база Stanford sleep disorders questionnaire (15). При 5 от изследваните паци-енти, в стадий на медикаментозна ремисия е из-вършено целонощно полисомнографско (PSG) изследване с мониторна система “MEPAL”. Ми-нималното време за изследване е 6 часа, съот-ветно на диагностичните стандарти. Получените данни са сравнени с данни, характеризиращи съня при здрави, и при пациенти с дихателни нарушения по време на сън (ДНВС) (4). Резултати:

На Фиг. 1 са представени данни, сравняващи архитектониката на съня при здрави, пациенти с ДНВС и такива страдащи от шизофрения.

72





After sleep analysis it was found that schizo-phrenic patients have sleep disturbances such as hypoventilation, obstructive sleep apnea and upper airway resistance syndrome. The mean ap-nea/hypopnea index (AHI) in patients with schizo-phrenia was 39.66 which indicate the presence of severe sleep apnea. AHI in patients with SRBD is significantly higher – 60.84. Respiratory distur-bances during sleep in one of the patients with schizophrenia were treated with permanent posi-tive pressure (nCPAP) at home. Our data suggests that despite the insufficient clinical symptoms, RDDS may be present in patients with schizo-phrenia. These disturbances might remain undi-agnosed because of the patients` unawareness or the symptoms might be treated as adverse effect of antipsychotic treatment.

Results of the “structured interview” investigat-ing the rhythm of sleep are summarized in table 2.

Discussion: Patients with schizophrenia de-monstrate a higher limb movement index and milder sleep disturbances, compared to patients with SRBD. Sleep disturbances were found in all three groups – patients with schizophrenia, pa-tients with SRBD and healthy controls. Sleep frag-mentation and deranged architectonics of sleep result from microawakenings due to respiratory disturbances during sleep. Patients with schizo-phrenia have significantly higher limb movement index but motor disturbances are not associated with microawakenings and no sleep fragmenta-tion is registered. It may also be concluded that in schizophrenic patients there is no significant dif-ference between relevant parts of sleep as com-pared to control group. The polysomnographic monitoring we made was only 6 hours in dura-tion and could not be informative about circadian rhythm of sleep but still it found disturbances in some elements of architectonics of sleep that are usually associated with derangement of circadian rhythm. From studying the rhythm of sleep, the positioning of sleep during the twenty-four hours period, we conclude that before the beginning of the disease in 80% of the patients the sleep was with normal positioning. With disease beginning and progression derangements in sleep rhythm are registered and they are more prominent dur-ing exaggerations. When discussing our results it should be considered that all patients were on antipsychotic treatment.

Обсъждане: Пациентите с шизофрения де-монстрират по-висок индекс на движение на крайниците, сравнени с пациенти с ДНВС, както и наличие на ДНВС, които са статистически дос-товерно по-леки, сравнени с тези при групата пациенти с ДНВС.

При анализ на дишането се установи, че при пациентите с шизофрения са на лице нарушения на дишането, които са представени с хиповенти-лация, обструктивна сънна апнея и синдром на повишено съпротивление на горните дихателни пътища. Средният апнея/хипопнея индекс (АНІ) при пациентите с шизофрения е 39.66, което от-говаря на наличието на тежка сънна апнея, но е сигнификантно по-нисък в сравнение с паци-ентите с ДНВС – 60.84. Във връзка с наличните ДНВС, при един от пациентите с шизофрения е стартирано лечение с постоянно позитивно на-лягане (nСРАР) в домашни условия. Нашите дан-ни показват, че независимо от инсуфициентните клинични симптоми, при пациентите с шизофре-ния могат да са на лице ДНВС, които да останат неразпознати поради липсата на критичност от самите пациенти, както и поради третирането на симптомите като страничен ефект от антипсихо-тичното лечение. Резултатите от изследване ри-тъма на съня чрез „структурирано интервю” са представени на Табл. 2.

По отношение нарушенията на съня се от-чита, както при пациентите с шизофрения, така и при пациентите с ДНВС и при здравите контроли, че е на лице фрагментация на съня, нарушена архитектоника в резултат от микро-събуждания, дължащи се на налични дихател-ни нарушения по време на сън. При пациен-тите с шизофрения сигнификантно е по-висок индексът на движение на крайниците. Прави впечатление обаче, че регистрираните двига-телни нарушения не се асоциират с микросъ-буждания и не демонстрират фрагментация на съня. Може да се каже, че при пациентите с шизофрения, липсва сигнификантно различие на относителния дял на отделните стадии на съня в сравнение с контролните групи.

Проведеното полисомнографско изслед-ване е с продължителност 6 часа и не може да даде категорични резултати по отношение денонощната циркадност на съня, но показва разстройства в някои елементи от архитекто-никата на съня, които са свързани с наруша-ване циркадната ритмика. От изследването на „ритъма на съня”, неговото обичайно пози-циониране в денонощието, установяваме, че преди началото на болестта (в един по-дале-чен период преди първите прояви на болес-тта) при 80% от изследваните съня е нормално позициониран. С настъпване на заболяването настъпва и промяна в ритъма на съня, като тази промяна е по-подчертана в периодите на обостряне. При обсъждане на резултатите би следвало да се има предвид, че всички пациен-ти получават антипсихотично лечение.

73




1. Иванов Вл., Подсъзнателното в медицината.София,Мед. И физк. 1988, 168.2. Маджирова Н., Място на хронобиологията в патогенезата на някои психични състояния. Докторска дисертация,Пловдив, 2006.3. Маджирова Н., Хронобиологични аспекти на психиатрията. Пловдив, 1995.206.4. Петкова Д., Дихателни нарушения по време на сън: оценка на риска и клиничната ефективност от приложението на неинвазивна вентилация nCPAP, BIPAP, VPAP в домашни

условия, Докторска дисертация, Варна, 2009.5. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science 1953;118:273-274.6. Akashi M, Tsuchiya Y, Yoshino T, Nishida E. Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CKIdelta in cultured cells. MoI CeU Biol

2002;22:1693-1703.7. Barnes TW, Tischkau SA, Barnes JA, et aL Requirement of mammalian Timeless for circadian rhythmicity. Science 2003;302:439-442.8. Benson KL, Zarcone VP, Jr. Schizophrenia. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia, Penn.: Elsevier/ Saunders, 2005.102.9. Bliss EL, Clark LD, West CD. Studies of sleep deprivation-relationship to schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiatry 1959;81:348-359.10. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatry Neurosci 2000;25:446-458.11. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders j psychiatry neurosci 2000;25(5):446-58.12. Cermakian N, Boivin DB. A molecular perspective of human circadian rhythm disorders. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:204-220.13. Cohrs S. Sleep disturbances in patients with schizophrenia : impact and effect of antipsychotics. CNS Drugs. 2008;22(11):939-62.14. Dardente H, Cermakian N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int 2007;24:195-213.15. Douglass A, Bornstein R, Nino-Murcia G, Keenan S, Miles L, Zarcone V. The Sleep Disorders Questionnaire. I: Creation and multivariate structure of SDQ. Sleep 1994;17:160–7. 16. Eide EJ, Woolf MF, Kang H, et aL Control of mammalian circadian rhythm by CKIepsUon-regulated proteasomemediated PER2 degradation. MoI CeU Biol 2005;25:2795-2807.17. Gottesmann C. The dreaming sleep stage: A new neurobiological model of schizophrenia? Neuroscience 2006;140:1105-1115.18. Götter AL, Manganaro T, Weaver DR, et aL A time-less function for mouse timeless. Nat Neurosci 2000;3:755-756. 19. Götter AL. A Timeless debate: resolving TIM' s noncircadian roles with possible clock function. Neuroreport 2006;17:1229-1233.20. Gustincich S, Contini M, Gariboldi M, et aL Gene discovery in genetically labeled single dopaminergic neurons of the retina. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:5069-5074.21. http://www.aasmnet.org/resources/factsheets/crsd.pdf.22. http://emedicine.medscape.com/article/1188944-overview#a0101 Cataletto ME; Chief Editor: Benbadis SR. Sleeplessness and Circadian Rhythm Disorder.23. Ko CH, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock Hum MoI Genet 2006;15:R271-277.24. Lamont EW, James FO, Boivin DB, Cermakian N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med 2007;8:547-556.25. Lamont, EW, Coutu DL, Cermakian N, Boivin DB. Circadian Rhythms and Clock Genes in Psychotic Disorders.The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences 47.1 (2010): 27-35.26. Peng ZW, Chen XG, Wei Z. Cryptochrome 1 maybe a candidate gene of schizophrenia. Med Hypotheses 2007;69: 849-851.27. Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, et aL The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammaUan circadian osciUator. CeU

2002; 1 10:251-260.28. Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, et aL A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock Neuron 2004;43:527-537.29. Sawamura N, Ando T, Maruyama Y, Fujimuro M, Mochizuki H, Honjo K, Shimoda M, Toda H, Sawamura-Yamamoto T, Makuch LA, Hayashi A, Ishizuka K, Cascella NG, Kamiya A, Ishida N, Tomoda

T, Hai T, Furukubo-Tokunaga K, Sawa A. Nuclear DISC1 regulates CRE-mediated gene transcription and sleep homeostasis in the fruit fly Molecular Psychiatry (2008) 13, 1138–1148.30. Takao T, Tachikawa H, Kawanishi Y, Mizukami K, Asada T. CLOCK gene T3111C polymorphism is associated with Iapanese schizophrenics: A preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol 2007;

17:273-276.31. Thomas M. Ball:Cortisol Circadian Rhythms and Stress Responses in Infants at Risk of Allergic Disease Neuroimmunomodulation 2006;13:294-300 (DOI: 10.1159/000104857).32. Uz T, Ahmed R, Akhisaroglu M, et aL Effect of fluoxetine and cocaine on the expression of clock genes in the mouse hippocampus and striatum. Neuroscience 2005;134:13091316.33. Utaka C, Miyazaki K, Akaike T, Ishida N. A role for glycogen synthase kinase-3beta in the mammalian circadian clock J Biol Chem 2005;280:29397-29402. 34. S Amir,S., J. Stewart :Conditioning in the Orcadian System:Chronobiology International Jan 1998, Vol. 15, No. 5, Pages 447-456: 447-456.35. Vanelle. J.M.: Schizophrenia and circadian rhythms .Encephale. 2009 Jan, 35 Suppl 2, 80-83.36. Van Someren EJ, Riemersma-Van Der Lek RF. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev 2007; 1 1:465 -484. 37. Zarcone V, Gulevich G, Pivik T, Dement W. Partial REM phase deprivation and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1968;18:194-202.

Кореспонденция:Доц. Д-р Риналдо Шишков, д.мКлиника по ПсихиатрияМБАЛ „Св.Марина“ Варна, MУ Варна

Correspondence:Assoc. Prof. Rinaldo Shishkov MD, PhDClinic of psychiatry MHAT „Sv.Marina“ VarnaMedical University Varna

е-mail: [email protected]

В заключение би могло да се каже, че при страдащи от шизофрения се отчита нарушение на циркадността на съня. Такова е намерено и в проведеното интервю, което се допълва от полисомнографското изследване отчита-що промяна в архитектониката на съня при пациенти с шизофрения. Интерпретацията на резултатите е съобразена с факта, че проучва-нето е проведено на фона на антипсихотично лечение, при пациентите страдащи от шизо-френия. Психичните разстройства са едни от най-честите причини за появата на наруше-ния на съня. Нарушенията на съня могат да се причинят от разстройства в дейността на ЦНС, асоциирани с психичната болест, както и да се свържат с психопатологични и психологични причини. Въпреки изключително честото съ-ществуване на тези разстройства те рядко се търсят, диагностицират и лекуват. Данните от нашето пилотно проучване показват, че при пациенти с шизофрения, нарушенията на съня и циркадните ритми трябва да заемат полага-щото им се място в сомнологичната анамнеза, диагнозата и диференциалната диагноза, с ог-лед адекватното лечение на пациентите.

In conclusion: we found derangements in cir-cadian rhythm of sleep in patients with schizo-phrenia. Such derangements were registered in the interview and confirmed by polysomnografic study that found disturbed sleep architectonics in patients with schizophrenia. Results interpreta-tion was consistent with the fact that all patients were treated with antipsychotics. Psychic disor-ders are one of the most common causes of sleep derangements. Sleep derangements could be caused by disorders in CNS function as in psychic disease, or by psychopathologic and psychologi-cal causes. Despite the fact that these disorders are common in community they are not searched for, diagnosed and treated. Data from our pilot study suggests that in patients with schizophre-nia, sleep derangements should be considered during somnologic anamnesis, diagnosis and dif-ferential diagnosis in order to provide adequate care for patients.

74

ПрОФ. д-р ЗЛаТан диМиТрОВ ЗЛаТанОВ, дн

Торакална МедицинаТом IV, август 2012, бр.2in memoriam

На 5 септември в 15,30 ч. след обяд завърши земния си път един от най големите в историята на Българската пневмология проф. д-р Зла-тан Димитров Златанов, дн, създател и дългогодишен ръководител на белодробната клиника във Варненския медицински университет.

Роден е на 1 септември 1925 година в гр. Търговище, където завърш-ва гимназия, а през1952г. медицина в София. Работи като участъков лекар, ординатор във вътрешно и в тубдиспансерно отделение гр. Търговище, главен лекар на Градска болница Търговище, ординатор в Окръжен пневмофтизиатричен диспансер гр. Варна и от 1964г. е из-бран за асистент към катедрата по вътрешни болести на ВМИ Варна. От 1975г. е доцент и ръководител на клиника по пневмология и фтизиа-

трия в катедрата по вътрешни болести на ВМИ – Варна. 1984г. е избран за професор след защита на докторска дисертация.

Има над 215 научни публикации в български и чуждестранни списания, изобретения и рацио-нализации. Съавтор на 3 монографии. Основните му научни разработки са в областта на бело-дробния рак, белодробната туберкулоза и ХОББ. Водещ бронхолог въвел много нови методи в бронхологията, особено в диагностиката на белодробния рак.

Развил широка преподавателска дейност. Изнасяше лекции, в които говореше ясно и точно, благодарение на превъзходното владеене на българския език.

Едно от най големите постижения в живота на проф. Златанов е създаването на цяла плеада отлично подготвени специалисти. Под непосредственото му ръководство израснаха двама про-фесори, 6 доценти и 8 доктори на науката.

ПОКЛОН ПРЕД СВЕТЛАТА МУ ПАМЕТ!

75

TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)


from the archive

76


ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев

(Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54)

от архива

77


from the archiveTUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)

78




от архива

79


from the archiveTUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)

80




от архива

81

CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS


from the archive

82

The Thoracic Medicine is the official journal of the Bulgarian Respiratory Society. The Journal publishes papers in Bulgarian and in English including reviews, original articles, case presentations, and letters to the editor.

Text, tables and figures should be submitted in electronic manuscript (the copy or electronic mail) in Bulgarian and in English, made with a word processing program Word. Figures should be submitted in the format, .tif or .jpg. Furthermore, included in electronic text, figures should be provided as separate files.

The volume of review articles should not exceed 15 standard pages, of original articles – 10 pages, and submitted clinical cases – 7 pages (30 lines, 69 – 66 characters per line, A4). Under the title of each publication the names of the authors as follows: initial of the first name and surname. Institution of work of the authors must be indicated. If authors are from more than one institution, the names are marked with a number index.

All publications must be accompanied by a summary in Bulgarian and in English which is restricted to 250 words, and up to 6 keywords.

The structure of each article must include the following six sections: introduction, aim, material and methods, discussions and conclusions.

References should include up to 40 literature sources for reviews and up to 20 for original articles, in alphabetical order, with authors names quoted as the original title, and reference number should be marked with Arabic numeral.

References should be quoted as follows:• article quote: Author (last name, first name initials). Article title. Journal

title (abbreviated by Index Medicus). Year. Volume. Issue. Pages (from-to)• book quote: Author. Book title. Publishing house. Place of publishing.

Year of publishing. Pages.• monography quote: Author. Chapter title. Monography title. Publishing

house. Place of publishing. Year of publishing. Pages.At the end of the manuscript a corresponding address is required,

containing first author’s name, post code and e-mail, telephone and fax number. Authors should attach a declaration, that the provided article is not published or submitted for printing in other journal.

Manuscripts won’t be sending back to authors. The publisher doesn’t pay honorarium.

Submissions shall be sent to:Chief Editor: assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska"“st. Georgi Sofiiski” str.Sofia 1431e-mail: [email protected]@gmail.comTel.: +359887 250 037

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описа-ние на случаи от клиничната практика и писма до редакторите.

Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български и английски език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се место-работата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една инсти-туции, имената се маркират с цифров индекс.

Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи.

Структурата на всяка оригинална статия задължително включва след-ните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи).

Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра.

Библиографските източници се цитират по следния начин:* цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име).

Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до).

* цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоизда-ване, година на издаване, страници.

* цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници.

В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и елек-тронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание.

Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изпла-ща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:Главен редактор: доцент Даниела ПетроваКЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВЪТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИУМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА”ул. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected] [email protected]Тел./ Факс: 0887 250 037

83

Издател:Българско дружество по белодробни болести

Publisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. Даниела Петрова, д.м.Катедра по пропедевтика

на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”

Медицински Университет, СофияChief editor

assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal Diseases

UMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветДоц. Донка Стефанова, д.м.Доц. Денчо Османлиев, д.м.Доц. Димитър Попов, д.м.

Доц. Димитър Костадинов, д.м.Доц. Пенка Николова, д.м.Доц. Данаил Петров, д.м.н.Доц. Йордан Радков, д.м.

Доц. Маринка Пенева, д.м.Доц. Владимир Ходжев, д.м.

Д-р Цаня Попова

Section editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD

assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD

assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD

assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD

assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD

Tzania Popova, MD

Технически редактор:Мартин Николов

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:

Мартин Николовд-р Венцислава Пенчева

Дизайн и предпечат:Джи Еф 1 ЕООД

ISSN 1313-9827

thoracic medicine issue 12

Documents