thrombopathie et insuffisance rénale...
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Thrombopathie et insuffisance rénale chronique
Olivier Morel, MD, PhDPôle d’activité Médico-chirurgicale Cardio-vasculai re
Université de StrasbourgU. 770 INSERM, Le Kremlin-Bicêtre, France
Thrombopathie et insuffisance rénale chronique
Risque ischémique et thrombotique +++
Saignement +
30 à 40% des SCA ont un DFG < 60 ml/min/1.73 m2
Prévalence de l’ insuffisance rénale chroniqueEn fonction de l’âge chez les patients traités par
angioplastie coronaire
TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Complication thrombotiques et hémorragiquesAprès angioplastie coronaire en fonction de la sévérité
de l’atteiente rénale
TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Complication thrombotiques et hémorrgiquesAprès angioplastie coronaire en fonction de la sévérité
de l’atteinte rénale
IRC en HD: Décès X 5, MI X 4, Saignement X3
TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869
Pourcentage d’études en pathologie cardiovasculaireExcluant les insuffisants rénaux
Charytan D Kidney Int 2006;70:2021-2030
Adhésion aux recommandations (BASIC) et Insuffisance rénale
Lahoz C Am J Cardiol 2008; 101:1098-1102
Inhibition des fonctions plaquettaire et IRC ?
Altération des fonctions plaquettaires si Cl Creat < 20 ml/min
Allongement du temps de saignement
Inhibition de la synthèse du PAFAugmentation des fragments du fibrinogène : inhibition compétitive de la liaison du Fg à la GPIIbIIIa
Pietrzak I, Am J Kidney Dis 38 S111-S114; 2001
Thekkedath UR Am J Hematol 81:915-926; 2006
Wratten ML, Blood Purif 17:134-141; 1999
Thrombopathies et IRC
Basra JACC 2011 58 2263-9
Thrombopathies et IRC
Brophy Thrombosis Research 2006
Allongement du temps de saignement chez le patient hémodialyséAbsence d’anomalie de l’aggrégation plaquettaireAbsence d’anomalie de la force contractile des plaquettes (PCF)
ou de la stabilité du caillot (CEM)
Activation plaquettaire et IRC
P2YP2YP2YP2Y12121212 Gi
Gp IIb/IIIa
activation
ActivatedPlatelet
-Adenylate cyclase
-cAMP
-PKA
VASP VASP-P
Inactive GPIIbIIIaconformation
Polyphosphates
Effets inhibiteurs des polyphosphatessur l’agrégation à l’ADP
Chang Thrombosis Research 2010 125 159-65
ααααDegranulation δδδδ
Activation plaquettaire et IRC modérée
P2YP2YP2YP2Y12121212 GiAdenylate cyclase
PMP
PMP PMP
PMP
Libération de MPs procoagulantes
Exposition d’aminophospholipidesprocoagulants
ROS, Ca++, NO…
Activation Plaquettaire
ThrombineSerotonineEpinephrineCollagèneCoagulation
Inflammation
P-SelP-Sel
P-SelP-SelP-Sel
P-SelAugmentation de la libération de P-Sélectine
Thijs A. Clin Nephrol 2006 70:325-331, Amabile N JASN 2005 216 3381-3388
Augmentation de la libération de MPs plaquettairesDiminution de la synthèse de NO
Brunini TM cardiovasc Res 2007 73 359-367
Augmentation du turn-over plaquettaire
Himmerfald Kidney Int 1997 51; 834:-839
Biotransformation et mode d’action des inhibiteurs P2Y12
Biotransformation et mode d’action des inhibiteurs P2Y12
Diminution de 40% des taux de métabolites Actifs de prasugrel chez l’IRC en hémodialyse
Pas de données pharmacocinétiques concernant le clopidogrel(clopidogrel et métabolite actif liés aux protéines (98%), excrétion
rénale du métabolite actif, effet de la dialyse inconnu)
Small DS Journal of Clinical Pharmacy and therapeutics 2009
Activation plaquettaire résiduelle sous clopidogre l et néphropathie diabétique
Activation plaquettaire résiduelle sous clopidogre l et néphropathie diabétique
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC
Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292----1295129512951295
Groupe 1: Non IRC + Clopidogrel 75 mgGroupe 2 IRC + Clopidogrel 75 mg
Groupe 3: IRC + Clopidogrel 150 mgInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénale
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC
Muller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in press
60% of LR in Stage 5
20% of LR in Stage 1 /2
« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyseCette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)
Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC
HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333
Diminution de l’effet clinique du clopidogrel chez l’ IRC dans l’angioplastie programmée
(CREDO)
Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687----693693693693
Impact Clinique d’une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire
Morel O et al. JACC 2011
Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l’IRC traité par angioplastie coronaire
Impact Clinique d’une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire
Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l’IRC traité par angioplastie coronaire
HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333
A un mois, l’inhibition des fonctions plaquettaires sous clopidogrel 150 mg/jEst comparable dans les deux groupes
Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12
Inhibition des fonctions plaquettaires après une dose de charge de clopidogrel 600 mg chez l’IRC et le non IRC
Woo JS et al 2011; 62:1018-25
Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol
Cilostazol: PDEIII inhibitor, increases cAMP, enhan ces P2Y12 inhibitory effects
PIANO-2 CKD Study
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12
Groupe 1: HD + Clopi 75, Groupe 2: HD + clopi 150 m g, Groupe 3: HD + clopi 75 mg + cilostazol 200
Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol
Proportion d‘inhibition insuffisante du P2Y12 en fo nction des traitements
Woo JS et al 2011; 62:1018-25
PIANO-2 CKD Study
Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12
1. Gurbel et al. Circulation. 2009; 120; 2577-85
2. Résumé des caractéristiques du produit BRILIQUE TM
Etude ONSETTicagrelor permet une IAP plus rapide et plus élevée que le clopidogrel (1,2)
Autre critère principal : disparition de l’effet antiagrégant entre 4 à 72h après la dernière dose d’entretien
(induite par 20 µmol/l d’ADP) (offset) : ticagrelor + AAS : -1.04% IAP /h ; vs clopidogrel + AAS : -0,48 % IAP /h ; p<0.0001
Pourcentage d’inhibition plaquettairePourcentage d’inhibition plaquettaire
ticagrelor
+
AAS (n= 54)
ticagrelor
+
AAS (n= 54)
clopidogrel
+
AAS (n= 50)
clopidogrel
+
AAS (n= 50)
Patients ayant une coronaropathie stable sous aspirine.
p < 0,0001
Critère principal : IAP (Induite par 20 µmol/l d’ADP) 2h après une dose de charge
20 40 60 800
Ticagrelor démontre
une rapidité
de son effet
pharmacologique :
IAP à 30 minutes :
41% vs 8%
pour le clopidogrel
(p<0,0001)
100
88% d’IAP à 2h88% d’IAP à 2h
38% d’IAP à 2h38% d’IAP à 2h
Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC
PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel
James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC
PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel
James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC: saignements
PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel
James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067
Inhibition plaquettaire par l’Aspirine et IRC
Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011
Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT
Jardine M et al. JACC 2010
Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT
Jardine M et al. JACC 2010
Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT
Jardine M et al. JACC 2010
Utilisation des AAP chez l’IRC présentant un SCA
ESC Guidelines 2011
Intérêt de la bithérapie antiplaquettaireen prévention primaire
Enseignements oubliés de CHARISMA…Sous-groupe prévention primaire: Patients aux multiples FDR sans maladie
cardiovasculaire avérée : n = 3284 (DM 80.8%)
Bhatt, NEJM 2006
Clopidogrel + aspirine: augmente le risque de décès CV (3.9 vs. 2.2%; p = 0.01 et le risque de décès toute
cause (5.4 vs. 3.8%; p = 0.04)
ASA-clopidogrel dans CHARISMA
Dasgupta A et al. Am J Cardiol 2009
Augmentation de la mortalité dans le sous-groupe de patients ayant une néphropathie diabétique
Rôle de la néoangiogénèse et de l’hémorragieIntraplaque chez le diabétique?
Virmani, ATVB 2006; Moreno JACC 2004
Thrombopathies et IRC
Altération modérée des fonctions plaquettaires au cours de l’IRC
Saignements: troubles de l’adhésion plaquettaire (rôle du vWF ?), rôle majeurs des Comorbidités (âge, diabète, calcifications et rigidité vasculaire, HTA)
Prévention secondaire (post angioplastie): Risque thrombotique >> Risque hémorragique
IRC: mauvaise réponse au clopididogrel: sous-prescription,altération de lapharmacocinétique probable, X3 de la prévalence chez l’IRC en HD
Impact crucial d’une inhibition satisfaisante de la voie du P2Y12 chez l’IRC
En prévention primaire, Bithérapie associée à une surmortalité chez les patients ayant une nephropathie diabétique (hémorraguie intraplaque ???)