Thyreoidea och depression En oversikt over hormonbehandling vid depressioner med tonvikt lagd p i TRH:s roll som ett eventuellt antidepressivum och diagnosinstrument

Erik Widerlov och Rolf Sjostrom

Inledning Psykiska symtom intar ofta en framtradande plats vid olika former av thyreoideasjukdomar. Vid hyperthyreos, brukar symtomen likna de som upptrader vid bngestneuros. Patienterna blir ofta angsliga, spanda, f%r svbrt att koncentrera sig och de blir overkansliga for yttre stimuli av olika slag. I mera uttalade fall kan symtomen mera likna de vid akuta affektiva psykoser, eller man kan se schizofreniliknande sjukdomsbilder. Vid hypothyreos, ar det daremot vanligare med en psykomotorisk hamning och sankt sinnesstamning. Patienterna blir trotta och apatiska, de intellektuella funktionerna avtar och minnesfunktionerna forsamras. Vid svbra former av myxodem kan en mycket varierande sjukdomsbild upptrada med konfusion, depression, och hallucinationer, ofta med paranoida inslag. (Ref. Mayer-Gross et a]. 1969; Whybrow & Ferrell 1974).

Vid adekvat klinisk behandling av grundsjukdomen brukar aven de psykiska symtomen avta eller forsvinna.

Hypothalamus - hypofys - thyreoidea - axeln Skoldkortelfunktionen regleras genom ett intimt samspel mellan tre olika funktionella nivber i en neuroendokrin axel bestiende av hypothalamus, adenohypofysen och skoldkorteln.

I framre delen av hypothalamus finns ansamlade en speciell form av neurosekretoriska celler vars nervandslut mynnar i trakten av eminentia medialis, som ar omgiven av ett kapillarplexus. Frbn nervandarna frisatts ett peptidhormon, innehbllande 3 aminosyror (se formel fig. I), det s.k. Thyrotropinfrisattande hormonet, TRH (Thyrotropin Releasing Hor- mone).

Via hypofysens portakretslopp fors TRH ned till hypofysens framlob, dar specialiserade celler reagerar p i TRH-stimulering genom att insondra TSH (Thyreoideastimulerande hormon = Thyrotropin). TSH ar ett glykoprotein med en mol. vikt pb ca 28.000. Via systemkretsloppet tar sig TSH i obundet tillstind ner till thyreoidea och resulterar i en snabb

487

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

CH2 -CH2 0

C-NH-CH-C--N I

CH2 " 'cH2-r 0 I I I I

\ /""- 2 CH -CH2 I

o=c NH

I CH=C CONH2

N I I \\ YH cn

Fig. 1 . Strukturformel for TRH: L-(pyro)Glu-His-Pro(NHJ

frisattning av thyreoideahormoner, thyroxin (T4) resp. trijodthyronin (T3), genom proteolys av thyroglobulin.

Vid en stegrad halt av thyreoideahormoner i plasma f i r man genom en negativ feedback en hamning av TSH-insondringen och eventuellt ocksi av TRH-frisattningen. Det ar ocksi mojligt att halten av TSH i plasma kan reglera frisattningen av TRH f r in hypothalamus genom en "short feed back" (Haug 1972; Hershman et al. 1971; Wilber 1973). Frisattningen av TRH fr4n hypothalamus ar troligen reglerad f r in hogre centra i centrala nervsystemet, mekanismerna for denna reglering ar emellertid endast ofullstandigt kanda. Frhn djurexperimentella studier (Grimm & Reichlin 1973; Tuomisto et af. 1975) finns stod for hypotesen att regulationen av TRH-frisattningen skulle stb under inflytande av ett dubbelt monoami- nergt kontrollsystem, dar noradrenerga neuron stimulerar och serotoni- nerga neuron hammar frisattningen. Dopaminets roll ar mera osaker, mojligen har dopaminerga neuronsystem nigon form av hammande funktion (Tuomisto et al. 1975).

TRH ar distribuerad i hela centrala nervsystemet, men koncentrationen ar hogst i eminentia medialis. P.g.a. den utspridda lokalisationen har man spekulerat over att TRH skulle kunna ha andra hittills okanda funktioner vid sidan av att frisatta TSH (Oliver et al. 1974; Winters et al. 1974).

Regulationen av thyreoideahormonfrisattningen s t i r ocksi under inflytande av perifera sympaticusstimuli. Sannolikt ror det sig bide om direkta effekter p i hormoninsondringen och om forandringar i blodflodet till thyreoidea (for oversikt, se Melander et al. 1974).

TRH finns numera tillgangligt i syntetiserad form och anvands kliniskt huvudsakligen inom thyreoideadiagnostiken. Inom psykiatrin har TRH

488

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

ocksi tilldragit sig ett visst intresse under de senaste h e n , frarnfor allt shsom ett tankbart nytt antidepressivum, men TRH har aven provats som terapeutikum ph andra psykiatriska indikationer sisom vid schizofreni (Wilson et a/. 1973a), cykloid psykos (Drayson 1974) och orostillsthnd i sarnband rned mental retardation (Tiwary et a/ . 1972). Wilson och rnedarbetare (1973 6) har aven studerat effekten av TRH p i friska kvinnor. Omedelbart efter en i.v. injektion av 500 pg TRH kande en del kvinnor lattare biverkningar i form av illamiende, ”abdominal sensation” och ansiktsrodnad. NAgot senare upptradde en kansla av avslappning, forhojd sinnesstarnning och okad aktivitetslust. Euforin efter TRH-injektion var inte korrelerad till TRH:s effekter p i vare sig TSH eller thyreoideahormo- nerna. Detta foranledde Prange et a/. (1973) att anta att TRH aven skulle kunna utova direkta centralnervosa effekter. Att TRH har centrala effekter har senare verifierats djurexperimentellt av flera olika forskargrupper (se nedan under Hypotetisk verkningsmekanism for TRH).

Biverkningarna av TRH anses vara mycket f i och mycket lindriga. Efter intravenos tillforsel ar de vanligaste symtomen ett snabbt overgiende illarnhende och miktionstrangningar (Alrnqvist & Karlberg, 1972.)

Thyreoideahormoner och depression Mot bakgrunden av tidigare kanda fakta om thyreoideafunktion och sinnesstarnning borjade en arbetsgrupp kring Arthur Prange Jr. under 1960-talet studera thyreoideafunktionen i samband med mano-depressiv s jukdom.

Man fann hos en grupp endogent deprirnerade patienter, att graden av depression (matt med Hamilton Rating Scale) var omvant korrelerad till mangden cirkulerande thyreoideahormon, dvs. ju djupare depressionen bedomdes vara, desto mindre mangd thyreoideahormon fann man (Whybrow & Ferrel 1974). Den slutsats som drogs var att thyreoideahormonerna hade nAgon form av skyddande effekt mot utvecklandet av depression. Wilson och rnedarbetare (1974) visade ocksd att trijodthyronin (T3) hade antidepressiva effekter p i kvinnor med unipolar depression. Vid kombinationsbehandling rned T3 och Imipramin, har flera forfattare visat att man f i r en signifikant snabbare forbattring av depressionen av kombinationen an med imipramin enbart (Coppen et a/ . 1972; Earle 1970; Prangeeta/. 1969; Wilson e ta / . 1970; 1974). Feighneroch rnedarbetare (1972) lyckades emellertid inte verifiera denna potentierande

489

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

effekt, medan Wheatley (1972) fann att kombinationen T3 - Amitriptylin gav en potentierad antidepressiv effekt.

Om man injicerade thyreoideastimulerande hormon (TSH) tillsammans med Imipramin iterfann man samma potentiering som efter kombinatio- nen T3 - Imipramin (Prange et al. 1970). En nackdel med TSH ar emellertid att substansen mlste injiceras, och efter upprepade injektioner finns risk for allergiutveckling (Hays et al. 1967).

TRH och depression Nar det nu var visat att bide Triodothyronin och TSH kunde potentiera tricycliska antidepressiva, respektive i sig ha antidepressiva egenskaper (TSH genom frisattning av T3), var det bara logiskt att aven undersokaden forsta lanken i kedjan - TRH.

De forsta t v i dubbelblindundersokningarna publicerades hosten 1972 i Lancet (Kastin et af; Prange et af.).

I arbetet av Kastin och medarbetare studerades fem forsokspersoner (fyra kvinnor och en man) i en dubbelblind crossover studie. Alla patienterna forbattrades snabbt och signifikant. Forbattringen varade mellan 3 timmar-6 dagar.

Prange och medarbetare studerade tio euthyroida kvinnor med unipolar depression i en dubbelblind crossover studie. TRH gav en snabb men ganska kortvarig forbattring av depressionen utan att ge nigra biverkningar.

Dessa forsta och mycket positiva resultat entusiasmerade en rad olika forskargrupper varlden over att narmare studera effekten av TRH vid depression. I tabell lges en oversikt over de hittills gjorda positiva kliniska undersokningarna.

Det anmarkningsvarda med TRH-effekterna p i depressioner var den mycket snabba forbattringen, som kunde upptrada redan efter nigon halvtimme. Det holls troligt att TRH hade direkta centralnervosa effekter och att de antidepressiva effekterna inte gick via thyreoideahormonerna.

Efter hand som nya undersokningar publicerades, stod det klart att de initiala positiva resultaten inte kunde verifieras. I tabeff l lges en oversikt over de studier, dar man inte kunnat visa nigon antidepressiv effekt av TRH. Sammantaget ror det sig om ett patientmaterial p l 165 personer, ungefar lika fordelat mellan man och kvinnor. De flesta undersokningarna ar gjorda med dubbelblind teknik och skattningen av effekterna har i de flesta fall gjorts bide av lakare (global skattning eller med nigon form av skattningsskala) och av patienten sjalv i form av nigon sjalvskattnings-

490

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

skala. Reliabilitetsdata p i skattningarna saknas tyvarr i de flesta publikationer , vilket nigot begransar de kliniska informationer , som man f i r ut av skattningarna.

Publikationen av Ehrensing et al. (1974) ar en uppfoljning av en tidigare studie av sammagrupp (Kastin etal. 1972). I det senast publicerade arbetet ar bide patientmaterialet och behandlingstiden utokade, och man kan dar inte verifiera sina tidigare publicerade positiva resultat.

Nigon forklaring till olikheterna i resultat (jamfor t.ex. Prange et al. 1972 och Coppen etal. 1974) ar svlr att ge. Det tycks emellertid stb klart att TRH har effekt endast p i ett fltal deprimerade patienter inom de provade dosomridena - om substansen overhuvud taget har antidepressiv effekt. Det kan inte uteslutas att de tidigaste och mest positiva rapporterna skulle kunna vara resultatet av att man vid den tidpunkten anvande orenare substans och att effekterna i s i fall skulle kunna bero p i kontamination med nigon annan antidepressivt verksam substans.

Hypotetiska verkningsmekanismer for TRH Parallellt med de humanfarmakologiska studierna over TRH-effekten arbetade ocksi minga forskargrupper djurexperimentellt i avsikt att studera TRH:s eventuella centralnervosa effekter.

Plotnikoff et al, visade 1.972 att TRH i en s.k. "Dopa-Pargyline Potentation Test" gav potentiering av motorisk aktivitet pH moss pb samma satt som efter tillforsel av tricycliska antidepressiva droger. Potentieringen framkom aven p i moss som var hypofysektomerade och thyroidektomerade - ett stod for att TRH-effekten var direkt centralnervos. Till skillnad frHn antidepressiva farmaka har man emellertid inte funnit nbgon MAO-hammande effekt eller nigon upptagsblockerande effekt p i dopamin, noradrenalin, eller serotonin (Tuornisto & Mannisto 1973; Horst & Spirt 1974).

Keller och rnedarbetare (1974) studerade halterna av noradrenalin, dopamin och serotonin samt deras metaboliter pH ritta efter TRH-tillforsel. Den enda effekt, som kunde registreras var en 20%-ig stegring av MOPEG (3-metoxy-4-hydroxy-fenyletyl-glykol), vilket forfattarna tolkade som uttryck for en okad frisattning och omsattning av noradrenalin.

Breese et al. (1974) och Reigle et al. (1974) kunde emellertid inte se nigra statistiskt sakra forandringar i halter av noradrenalin eller dess metaboliter efter intracisternal injektion av tritiummarkt noradrenalin pb moss respektive rittor, som forbehandlats med TRH.

49 1

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

Ytterligare stod for hypotesen om en okad noradrenalinomsattning av TRH gav arbeten av Horst & Spirt (1974) och Constantinidis et al. (1974), som efter forbehandling med alfa-metyltyrosin - en synteshammare av katekolaminer - fann en snabbare forsvinnandegrad for noradrenalin p i rAttor som behandlats med TRH.

Feldberg & Myers (1963) har funnit att temperaturregleringen stir under inflytande av dubbel monoaminering kontroll, dar noradrenalin sanker och serotonin hojer kroppstemperaturen. Med utgingspunkt frAn dessa fynd gjorde Metcalf (1974) en undersokning, dar han sprutade TRH i olika doser intraventrikulart p i katt och fann en dosrelaterad sankning av kroppstemperaturen. Aven denna studie skulle siledes kunna vara ett stod for hypotesen att TRH frisatter noradrenalin i centrala nervsystemet. I isolerad vas deferens frin riltta har Cuenca et al. (1975) funnit en potentiering av noradrenalinsvaret efter administrering av TRH. Samma forfattare har aven i preliminara undersokningar p i katt visat, att TRH potentierar blodtryckssvaret av noradrenalin.

Sammanfattningsvis kan sagas, att det finns stod for hypotesen att TRH inducerar en okad frisattning och omsattning av noradrenalin i centrala nervsystemet. Denna effekt tycks inte vara medierad via hypofysen eller skoldkorteln.

TSH och depression Flera forfattare har noterat att deprimerade patienter har lagre vilokoncentration av TSH i serum och/eller ett reducerat TSH-svar efter TRH-stimulering an kontroller. Prange och medarbetare (1972) fann sankt TSH-svar hos kvinnor med unipolar depression, dar 8 av 10 kvinnor hade varden som lAg inom det extremt liga normalomridet. Man fann vidare en signifikant korrelation mellan TSH-svaret och den kliniska forbattringen 6 timmar efter TRH-injektionen.

I ett senare arbete frAn samma grupp (Prange et al. 1973) konstaterades ett nigot hogre TSH-svar hos friska kvinnor an hos en grupp deprimerade kvinnor efter TRH-stimulering. Den euforieffekt, som angavs av den friska kontrollgruppen, var har ej korrelerad till TSH-svar eller stegring av thyreoideahormoner. Kastin och medarbetare (1972) fann ett markant reducerat TSH-svar hos 4 av 5 deprimerade patienter. Samma grupp (Ehrensing et al. 1974) fann likartade resultat vid en utokad studie, dar man framforde hypotesen, att TSH skulle kunna anvandas som diagnostikum for att sarskilja olika typer av depressioner. De kraftigast reducerade TSH-svaren Aterfanns i denna studie hos patienter med sv& endogen

492

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

depression eller involutionsdepression. I motsats hartill har emellertid Takahashi et al. (1973) funnit distinkt minskade TSH-svar hos patienter med lingvariga neurotiska depressioner.

Takahashi et al. (1973) kunde i likhet med Coppen et al. (1974) visa ett signifikant lagre TSH-svar hos en grupp deprimerade patienter jamfort med en frisk kontrollgrupp, dar bida grupperna var kliniskt euthyroida.

Widerliiv & Sjiistriim (1975) har i en studie p i endogent deprimerade man visat sankta TSH-halter i serum sbval fore som efter TRH-stimulering jamfort med en kontrollgrupp i samband med 1 veckas dagliga TRH-injektioner. I samma arbete visades ocksb hos en placebogrupp, som under en vecka fick dagliga injektioner av koksalt, okande vilovarden av TSH i serum i takt med den kliniska forbattringen. Samma sak har tidigare ocksi iakttagits av Kirkegaard et al. (1974) dar TSH-svar fore ochefter en el-behandlingsserie studerades pb endogent deprimerade patienter.

I flertalet studier har man alltsH funnit att det foreligger ett sankt TSH-svar pb TRH-stimulering i sarnband med depression.

Nbgon definitiv forklaring till denna sankning har annu inte presenterats. Den vanligaste forklaringen till ett sankt TSH-svar ar att patienten har en hyperthyreos med forhojning av halten thyreoideahor- moner i plasma. Denna okning skulle sedan genom en negativ feedback ge en minskad syntes av TSH och sekundart till detta ett reducerat TSH-svar. (Haug 1972). Emellertid liknar den kliniska bilden vid depression mera den man ser vid hypothyreos, men vid den vanligaste primara formen fbr man ett stegrat TSH-svar.

Kirkegaard et al. (1974) har funnit en forhojning av fritt T,-index hos patienter under depressiv fas, och menar att detta kan forklara det minskade TSH-svaret. I ovriga arbeten redovisas emellertid inga avvikelser frbn normala vardena vad galler thyreoideafunktionsprover. Andra tankbara forklaringar ar, att det skulle kunna foreligga en defekt i hypothalamus - hypofysaxeln med ett reducerat TSH-svar som foljd (Kastin et al. 1972; Hutton 1974) eller en minskad formiga hos hypothalamus att reagera pb stimuli frbn hogre centrala inom centrala nervsystemet (Prange et al. 1972; Takahashi et al. 1973; Widerlov & Sjiistrom 1975). Frin de tidigare redovisade djurexperimentella undersokningarna om TRH:s centralnervosa effekter (se ovan) finns stod for hypotesen att hypothalamus stir under inflytande av ett dubbelt monoaminergt kontrollsystem. Om kansligheten i hypothalamus forandras eller balansen mellan de reglerade neuronsystemen andras i samband med depression, skulle detta ocksi kunna leda till ett andrat neuro-endokrint svar vid TRH-belastning. Sachar etal. (1971) har visat att

493

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

deprimerade patienter fbr en minskad insondring av tillvaxthormon vid insulininducerad h ypoglykemi. Hormonsvaret normaliseras nar patienter- na forbattras. Det ar inte uteslutet, att man med hjalp av ett perifert uppmatt hormonsvar p% detta satt skulle kunna f% ett mitt p% funktionstillstHnd inom centrala monoaminerga neuronsystem. De nu redovisade fynden skulle kunna vara ett indirekt stod for hypotesen, att man vid endogen depression har en biokemisk defekt lokaliserad i dessa neuronsystem (Prange 1964; Schildkraut 1965).

Referenser: Almqvisf, S. & B. Karlberg (1972): Tyreotropinfrisattande hormon, TRH, fysiologiska och

kliniska effekter. Lakartidn., 69, 1755-1761. Benkerf, 0.. D. Martscbke & A . Gordon (1974): Comparison of TRH, LH-RH and placebo in

depression. Lancet, 11, 1146. Breese, G . R., B. R. Cooper. A. J . Prange. Jr., J. M. C o r t t M . A. Lipton(1974): Interactions

of thyrotropin-releasing hormone with centrally acting drugs. In “The Thyroid Axis, Drugs, and Behavior”, Raven Press. New York, 115-127.

Chazot. G., A. Chalumeau, G. Aimard, R. Mornex, A. Garde. B. Schott & P. F. Girard (1974): Facteur de liberation de I’hormone thyreotrope et etats depressifs: des acroagonines au TRH. Lyon Medical, 231, 831-836.

Constantinidis. J . , F. Geissbuhler, J. M. Gaillard, Th. Hovaguimian & R. Tissot (1974): Enhancement of cerebral noradrenaline turnover by thyrotropin-releasing hormone: Evidence by fluorescence histochemistry. Experientia, 30, 1182.

Coppen. A.. P. C. Whybrow, R . Noguera. R. Maggs d? A. J. Prange. Jr. (1972): The comparative antidepressant value of I-tryptophan and imipramine with and without attempted potentiation by liothyronine. Arch. Gen. Psychiat., 26, 234-241.

Coppen. A , . S. Montgomery, M . Peer. J. Bailey. V. Marks & P. Woods (1974): Thyrotrophin-releasing hormone in the treatment of depression. Lancet, 11, 433-435.

Cuenca. E.. M. I . Serrano. J . Gibert-Rahola & J . Galiana (1975): Enhancement of noradrenaline responses by thyrotropine-releasing hormone. J . Pharm. Pharmac., 27, 199-200.

Dimitrikaudi. M.. E. Hanson-Norty & F. A. Jenner (1974): TRH in psychoses. Lancet, I. 456.

Drayson, A. M. (1974): TRH in cyclical psychoses. Lancet. I . 312. Earle. B. V. (1970): Thyroid hormone and tricyclic antidepressants in resistant depressions.

Am. J . Psychiat.. 126. 1667-1669. Ehrensing. R . H.. A . J. Kastin. D. S. Schalch. H. G. Friesen. J . R. Vargas & A. V. Schally

( 1974): Affective state and thyrotropin and prolactin responses after repeated injections of thyrotropin-releasing hormone indepressed patients. Am. J. Psychiat.. 131.714-718.

Feighner. J . P.. L. J. King. M. A. Schuckit. J . Croughan & W. Briscoe (1972): Hormonal potentiation of imipramine and ECT in primary depression. Am. J . Psychiat.. 128. 1230-1 238.

Feldberg. W. & R. D. Myers (1963): A new concept of temperature regulation by amines in the hypothalamus. Nature. 200. 1325.

Grirnm. Y . & S. Reichlin (1973): Thyrotropin-releasing hormone (TRH): Neurotransmitter

494

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

regulation of secretion by mouse hypothalamic tissue in vitro. Endocrinology, 93 62663 1.

Hall, R., P. R. Hunter, J. S. Price& C. Q. Mountjoy(l975): Thyrotrophin-releasing hormone in depression. Lancet, I , 162.

Haug, E. (1972): TSH og samspillet hypothalamus - hypofyse - thyreoidea. T. norske Lzgeforen., 92, 2191-2195.

Hays, M. T., D. H. Solomon & G. N. Beall( 1967): Suppression of human thyroid function by antibodies to bovine thyrotropin. J. Clin. Endocrinol. 27, 1540-1549.

Hershman, J. M. & J. A. Pittman (1971): Control of thyrotropin secretion in man. New. Engl. J . Med. 285, 997-1006.

Hollister, L. E., Ph. Berger, F. L. Ogle. R . C. Amold& A. Johnson(1974): Protirelin(TRH) in depression. Arch. Gen. Psychiat. 4 , 468-470.

Horsr, D. V. & N. Spirt (1974): A possible mechanism for the anti-depressant activity of thyrotropin releasing hormone. Life Sci., 15, 1073-1082.

Hutton, W. N. (1974): Thyrotrophin-releasing hormone in depression. Lancet, I I , 53. Kastin, A. J.. R. H. Ehrensing, D. S. Schalch & M. S. Anderson (1972): Improvement in

mental depression with decreased thyrotropin response after administration of thyrotropin-releasing hormone. Lancet, 11, 740-742.

Keller, H . H., G . Bartholini & A. Pletscher (1974): Enhancement of cerebral noradrenaline turnover by thyrotropin-releasing hormone. Nature, 248, 528-529.

Kirkegaard, C., N. N#rlem, U. Birk Lauridsen & N . Bj#rum (1974): Thyrotropin-releasing hormone and depression. Lancet, 11, 722.

Mayer-Gross, W., E . Slater & M. Roth (1969): Clinical Psychiatry, Bailliere, Tindall and Cassel, London.

Melander, A., L. E. Ericson & F. Sundler( 1974): Sympathetic regulation of thyroid hormone secretion. Life Sci., 14, 237-246.

Metcalf, G. (1974): TRH: A possible mediator of thermoregulation. Nature, 252, 310-31 I . Mountjoy, C. Q., J. S. Price, M . Weller, P. Hunter, R. Hall & J. H. Dewar (1974): A

double-blind crossover sequential trial of oral thyrotrophin-releasing hormone in depression. Lancet, I , 958-960.

Oliver, Ch., R. L . Eskay, N. Ben-Jonathan & J. C. Porter (1974): Distribution and concentration of TRH in the rat brain. Endocrinology, 95, 540-546.

Plotnikoff, N. P., A. J. Prange Jr., G. R. Breese. M. S. Anderson & I . C. Wilson (1972): Thyrotropin releasing hormone: Enhancement of Dopa activity by a hypothalamic hormone. Science, 173, 417-418.

Prange, A. 1. Jr. (1964): The pharmacology and biochemistry of depression. Dis. Nerv. Syst., 25. 217-221.

Prange. A. J. Jr.. 1. C. Wilson, A. M . Rabon & M. A. Lipton (1969): Enhancement of imipramine antidepressant activity by thyroid hormone. Am. J . Psychiat., 126.457-469.

Prange, A. J. Jr., I. C. Wilson, A. Knox, T. K . McClane & M. A . Lipton (1970): Enhancement of imipramine by Thyroid Stimulating Hormone: Clinical and theoretical implications. Am. J . Psychiat. 127. 191-199.

Prange, A. J. Jr., I . C. Wilson, P. P. Lara, L. B. Alltop & G. R. Breese (1972): Effects of thyrotropin-releasing hormone in depression. Lancet, 11, 999-1002.

Prange, A. J., I . C. Wilson, P. P. Lara, 1. F. Wilber, G. B. Breese, L. B . Alltop & M. A . Lipton (1973): TRH (Lopremone): Psychobiological responses of normal women. II . Pituitary-Thyroid responses. Arch. Gen. Psychiat.. 29, 28-32.

Reigle, T. G. , J. Avni, P. A. Platz. J. J. Schildkraut & N. P. Plotnikoff ((1974):

495

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.

Thyreoidea och depression

Norepinephrine metabolism in the rat brain following acute and chronic administration of thyrotropin releasing hormone. Psychopharmacol. (Bed.), 37, 1-6.

Sachar, E. J., J. Finkelstein & L. Hellman (1971): Growth hormone responses in depressive illness. Arch. Gen. Psychiat., 25, 263-269.

Schi/dkraot, J. J. (1965): The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of supporting evidence. Am. J. Psychiat., 122, 509-522.

Takahashi, S., H. Kondo, M. Yoshirnura & Y. Ochi (1973): Antidepressant effect of thyrotropin-releasing hormone (TRH) and the plasma thyrotropin levels in depression. Folia Psychiat. Neurol. Jap., 27, 306-313.

Tiwary, C. M., J. L. Frias & A. L. Rosenbloom (1972): Response to thyrotrophin in depressed patients. Lancet, I l , 1086.

Tuomisto, J. & P. Mannisto (1973): Amine uptake and thyrotropin-releasing hormone. Lancet, I, 836.

Tuomisto, J . , T. Ranta, P. Mannisto, A. Saarinen & J . Leppaluoto (1975): Neurotransmitter control of thyrotropin secretion in the rat. Europ. J. Pharmacol., 30, 221-229.

Turek, I. S. & J. Rocha (1974): Oral thyrotropin-releasing hormone (TRH) in depressive illness. J. Clin. Pharmacol., 14, 612-616.

van der Vis-Melsen, M. J. E. & J. D. Wiener (1972): Improvement in mental depression with decreased thyrotropin response after administration of thyrotropin-releasing hormone. Lancet, II, 1415.

Wheatley, D. (1972): Potentiation of amitriptyline by thyroid hormone. Arch. Gen. Psychiat . , 26, 229-233.

Whybrow, P. & R. Ferrell(1974): Thyroid state and human behavior: Contributions from a clinical perspective. In “The Thyroid Axis, Drugs, and Behavior”. Raven Press, New York, 5-28.

Widerliiv, E & R. Sjostrom (1975): Effekter av TRH vid endogen depression. Nord. Psykiat. Tidsskr. 29, 503-512.

Wilber, J. F. (1973): Thyrotropin-releasing hormone: Secretion and actions. Ann. Rev. Med.,

Wilson, I. C., A. J. Prange, Jr., T. K. McClane, A. M. Rabon & M. A. Lipton (1970): Thyroid-hormone enhancement of imipramine in nonretarded depressions. New Engl. J. Med., 282, 1063-1067.

Wilson, I. C., P. P. Lam & A. J. Prange, Jr. (1973a): Thyrotrophin-releasing hormone in schizophrenia. Lancet, 11, 43-44.

Wilson, I. C., A. J. Prange, Jr., P. P. Lam, L. B. Alltop, R. A. StikeleatherL M. A. Lipton (1973 b): TRH (Lopremone): Psychobiological responses of normal women. I. Subjective experiences. Arch. Gen. Psychiat., 29, 15-21.

WiIson, 1. C., A. J. Prange, Jr. & P. P. Lara (1974): L-triiodothyronine alone and with imipramine in the treatment of depressed women. In “The Thyroid Axis, Drugs, and Behavior”. Raven Press, New York, 49-62.

Winters, A. J., R. L. Eskay& J. C. Porter(1974): Concentrationanddistributionof TRHand LRH in the human fetal brain. J. Clin. Endocrin. Metab., 39, 960-963.

24, 353-364.

Dr. Erik Widerlov Forskningsklini ken Ullerikers sjukhus 750 17 Uppsala, Sverige

4%

Nor

d J

Psyc

hiat

ry D

ownl

oade

d fr

om in

form

ahea

lthca

re.c

om b

y U

B W

uerz

burg

on

11/0

1/14

For

pers

onal

use

onl

y.