1. www.solaci.org/Tienopiridinas: Interaccin con Otros Frmacos, ms all delas EvidenciasDr. Gastn Dussaillant N Jefe Laboratorio de HemodinamiaHospital Clnico U. de Chile Abril 2011

2. Tienopiridinas Ticlopidina (activacin heptica, Cytocromo P450) Clopidogrel (activacin heptica, Cytocromo P450) Prasugrel (activacin intestinal) Se administran como pro-drogas que sebiotransforman en dos etapas en un metabolitoTiol activo. Se unen irreversiblemente al receptor P2Y12 de lasplaquetas, impidiendo la unin del ADP. 3. Estatinas El CYP3A4 es importante en la eliminacin de lasestatinas lipoflicas, atorvastatina, simvastatina ylovastatina. Potencialmente al competir por el CYP3A4reduciran la activacin de clopidogrel y su efectoantiplaquetario. Las estatinas hidroflicas (rosuvastatina,pravastatina y fluvastatina) no se metabolizansignificativamente por CYP3A4. 4. Agregacin plaquetaria: Atorvastatina-Clopidogrel Lau et al. Circulation 2003; 107:32 5. Poblacin Clopidogrel AtorvastatinaResultadoLau et al. 200319-16300 mg 10-40 mg/da< Efecto APNeubauer et al. 2003 17-22300-7520-40< Efecto APMuller et al. 2003 7-1260020NoMitsios et al. 200413-8 375-7510NoPiorkowski et al. 2004 17-15300-7520NoSerebruany et al. 2004 25-25 30010-40 NoGorchakova et al. 2004 58-90 60010-40 NoSmith et al. 200420-5 300-75+ NoMitsios et al. 2005 25-25 375-7520NoLau et al. 2005 36-24300, 400, 60040 < c/300, No c/600Trenk et al. 2008255-682 600+ NoGeisler et al. 2008262-142 600+ NoFarid el al. 2008 31 30080NoMalstrom et al 2009 227520-80 No 6. Es Clnicamente Significativala Interaccin con las Estatinas? No hay estudios randomizados dedicados. Se han realizado anlisis retrospectivosde estudios como CREDO, CHARISMA,PROVE-IT, entre otros. La mayora de ellos no ha encontradouna interaccin clnicamentesignificativa. No hay evidencia consistente para unainteraccin adversa. 7. Inhibidores de la Bomba deProtones Son pro-drogas que se activan en las clulasparietales gstricas. Omeprazol, el PPI ms empleado, tiene granafinidad por el CYP2C19, mayor que otros PPI. Esto lo hace proclive a interactuar con drogas quetambin usen el CYP2C19 (Ej. Clopidogrel). Al subir el PH gstrico puede modificar laabsorcin de otras drogas. Son ampliamente usadas en pacientes con terapiaantiplaquetaria dual. 8. DiseoClopidogrel PPIResultadoGilard et al.Cohorte 300-75PPI 24 PPI < Inh. AP2006 No PPI 81Gilard et al.RCT-DB300-75Omeprazole 60, C Om < Inh. AP2008 64Cuisset et al. RCT 600-150 Pantoprazole 52< Inh. AP con Om2009 Omeprazole 52Sibbing et al. Cohorte 75No 74, Esomep. 42, < Inh. AP con Om.2009 Pantop. 162, Om 64 No con E y PSiller-Matula et Cohorte 600-75No 74, Esomep 74,Esomep y Pantop noal. 2009 Pantop 152.afectan Inh. APODonoghue etCohorte 600-150 No PPI 71, PPI 28< Inh. AP con PPIal. 2009 (RCT)Zuern et al. Cohorte 600-75No 1001, Esom 108, < Inh. AP con PPI2009 Pantop 280, Om 38Neubauer et al.Cohorte 600-75No 188, Eso/Om 26, < respuesta con Es y2010 Pantop 122 Omep. > con Pantop. 9. Es Clnicamente Significativa laInteraccin con los PPI? Estudios retrospectivos de cohortes hanmostrado riesgos al usar PPI y clopidogrel El uso de PPI seala pacientes de mayorriesgo. Resultados no fueron concluyentes porproblemas metodolgicos. 10. Es Clnicamente Significativa laInteraccin con los PPI? Anlisis post-hoc de CREDO: Sin diferencias en eventos CV a 1 ao con PPI Anlisis post-hoc de TRITON-TIMI 38: Sin diferencias en eventos CV a 1 ao con PPI Estudio randomizado: COGENT 11. Estudio COGENT No completado de acuerdo al diseo porfalta de financiamiento. Randomiz 3873 pacientes (5.000) conindicacin de uso de ASA + Clopidogrelpor al menos 12 meses. Ptes: PCI 71%, SCA 42%, IM 30%. Reciben Omeprazol 20 mg/d vs. Placebo. Seguimiento por 180 das (2 aos). 12. COGENT: Eventos CardiovascularesMuerte, infarto, revascularizacin coronaria, ACV isqumicoO = 4,9%P = 5,7%p NS 13. COGENT:Eventos GastrointestinalesEventos con Omeprazole = 1,1%, Placebo = 2,9%, p < 0,001Hemorragia digestiva manifiesta: Omeprazole 0,1%, Placebo 0,6%, p = 0,03 14. Otras Drogas que Disminuyen ActividadAntiplaquetaria de Clopidogrel Inhibidores CYP: Nifedipino y amlodipino (CYP3A4). Eritromicina, Troleandromicina (CYP3A4). Ketoconazole, itraconazole (CYP3A4 yCYP3A5). 15. Drogas que Aumentan ActividadAntiplaquetaria de Clopidogrel Inductores CYP: Rifampicina (CYP3A4 y CYP2C19). Tabaco (CYP1A2). Otros mecanismos: Cafena, teofilina, cilostazol (Aumento cAMP). Omega-3 (?). 16. Conclusiones Clopidogrel como prodroga que requiere activacinpor Citocromo P-450 es susceptible deinteracciones. Estas se han demostrado para algunas drogas sobrelos efectos de clopidogrel sobre las plaquetas invitro. Los estudios realizados no han mostradointeracciones clnicamente significativas. Por la naturaleza de los estudios tampoco es posibledescartar la ocurrencia excepcional de unainteraccin clnicamente significativa 17. Conclusiones (cont.) Los estudios muestran que sera seguro eluso de atorvastatina o omeprazol . En algunos pacientes de mayor riesgo es unaalternativa el uso de otras estatinas y PPI. Rol de los test de agregacin plaquetaria. Uso de otros antiplaquetarios. 18. Gracias