Tinjauan Pustaka

Tinjauan Pustaka

Kata Kunci: Vitamin A, Kehamilan, Embrio, Kelebihan, Defisiensi

Vitamin A

Vitamin A atau disebut juga retinol merupakan salah satu mikronutrien yang memiliki banyak peran pada fungsi fisiologis dasar. Vitamin A yang dikenal sangat penting pada fungsi penglihatan juga memiliki peran penting pada imunitas, pemeliharaan jaringan epitel, pertumubuhan dan juga reproduksi. Perannya pada pertumbuhan dan kehamilan sangat penting karena pada fase tersebut adalah fase dimana sel banyak mengalami proses proliferasi dan diferensiasi dimana vitamin A memiliki peranan penting dalam proses tersebut.1-5Fungsi vitamin A diperankan oleh metabolit hasil oksidasinya, yaitu retinaldehid dan asam retinoat. Retinaldehid berperan pada proses penglihatan sedangkan asam retinoat, yang merupakan hormon lipofilik, berperan pada kontrol transkripsi gen Fungsinya pada berbagai kejadian fisiologis akan muncul setelah terjadi reaksi ligan-reseptor. Asam retinoat akan berikatan dengan reseptornya yang pada manusia disebut dengan reseptor asam retinoat (RAR) dan reseptor retinoid X (RXR). RAR memiliki ligan all-trans-asam retinoat. RXR dapat berikatan pula dengan dengan all-trans-asam retinoat, namun ligan spesifiknya adalah 9-cis-asam retinoat. Kedua reseptor tersebut dapat saling berinteraksi sehingga berhubungan dengan efek pleitropik dari retinoid.1,9Peran Asam Retinoat pada Proliferasi dan Diferensiasi sel, serta Perkembangan Embrio

Peran vitamin A pada proses proliferasi dan diferensiasi sel telah terbukti esensial. Salah satu kondisi dimana sangat banyak terjadi proses tersebut adalah pada periode perkembangan embrio, oleh karena itu vitamin A juga sangat berperan pada periode tersebut.1 Rekomendasi juga diberikan untuk meningkatan konsumsi vitamin A 10-20% selama kehamilan4.Pada embriogenesis, pembelahan sel terjadi kemudian diikuti dengan maturisasi fetus. Pada tahap ini pun juga terjadi pembentuk polaritas aksial dan ekspresi molekul sinyal pada tiap-tiap regio embrio. Salah satu molekul sinyal yang berperan adalah asam retinoat. Hipotesis yang sudah ada saat ini adalah ekspresi sinyal molekul dengan konsentrasi berbeda menyebabkan ekspresi fenotipe yang berbeda pula pada sel. Pada penelitian lain, ditunjukkan bahwa RAR dan RXR juga terlibat dalam proses organogenesis. Penelitian dilakukan pada hewan coba sehingga terjadi defisiensi vitamin A pada subjek akibat ketidakberadaan RAR dan RXR yang spesifik dan hasil yang didapatkan adalah kecacatan fetus yang juga spesifik tergantung dari reseptor yang jumlahnya ditekan (tabel 1).Dari penelitian-penelitian tersebut didapatkan bahwa peran asam retinoat sangat penting pada perkembangan embrio, baik jumlah asam retinoat yang tersedia maupun keberadaan reseptornya. Oleh karena itu perlu regulasi yang tepat pada keberadaan asam retinoat.1,9

Proses Metabolisme Vitamin A pada Manusia

Vitamin A adalah vitamin larut lemak yang bisa didapatkan dari makanan, baik dari sumber hewani berupa retinyl ester ataupun dari sumber nabati berupa provitamin karotenoid seperti beta-karoten. Vitamin A diabsorbsi di usus halus dan dibungkus dalam kilomikrons sebagai retinyl ester. Untuk mengoptimalkan absorbsi, konsumsi vitamin A harus bersamaan dengan lemak sebagai bahan dasar kilomikron. Usus halus adalah jaringan utama dimana konversi retinoid dari diet proretinoid karotenoid terjadi.1,10Kilomikron kemudian di bawa ke organ hepar. Oleh hepatosit di organ hepar, retinyl ester dihidrolisasi menjadi retinol. Dalam organ liver ini lah 70% dari retinol disimpan.10 Pada kondisi kebutuhan vitamin A, retinol disekresi dan diikat oleh retinol-binding protein (RBP) dan disekresi ke sirkulasi darah. RBP yang sudah berikatan dengan retinol kemudian diambil oleh sel melalui membran reseptor RBP. Bila kebutuhan vitamin A sudah tercukupi, retinol yang baru terbentuk akan diubah menjadi retinyl ester dan disimpan di sel hepatik stellata atau dikenal sebagai sel Ito atau sel perisinusoidal liver. Sel ini dapat menyimpan sejumlah besar vitamin A dalam droplet lipid.1,6

Setelah retinol ada dalam sel, retinol akan dioksidasi menjadi retinal dan asam retinoat dengan reaksi enzimatik (gambar 1). Enzim yang terlibat adalah seperti alkohol dehidrogenasi dan reduktase dimana kedua enzim ini akan menjadi katalisator reaksi pertama yang reversibel. Reaksi berikutnya melibatkan aldehid dehidrogenasi dan sitokrom P-450 sebagai katalisator reaksi ireversibel dari oksidasi retinaldehid menjadi asam retinoat. Oleh karena enzim yang terlibat pada reaksi oksidasi retinol adalah enzim-enzim yang juga terlibat pada jalur oksidasi etanol, maka reaksi ini dapat menyebabkan sindrom alkoholik fetal dan menyebabkan manifestasi teratogenik. Hal ini bisa terjadi bila terjadi abnormalitas pada sintesis asam retinoat oleh katalisasi aldehid. Hasil dari sintesis asam retinoat berupa bentuk all-trans ataupun isomernya, bentuk 9-cis, melalui reaksi non enzimatik ataupun dari reaksi oksidasi kedua. Asam retinoat, baik dalam bentuk all-trans ataupun 9-cis juga dapat diproduksi langsung dari beta-karoten dengan enzim beta-karoten dioksigenase. Namun demikian, hasil dari reaksi tersebut masih terbatas,1

Status vitamin A dinilai dari konsentrasi retinol dalam darah.3,6 Dari sebuah studi, pemberian 120mg beta karoten hanya meningkatkan sedikit konsentrasi all-trans-asam retinoat, yaitu sekitar 5 sampai 7 nmol/L. Namun pada suatu studi melaporkan bahwa konsentrasi asam retinoat dalam sirkulasi tidak menggambarkan konsentrasi all-trans-asam retinoat yang aktif di jaringan.1,6

Metabolisme vitamin A tidak dipengaruhi oleh masa kehamilan. Vitamin A masuk ke dalam peredaran darah embryo dari ibu melalui plasenta. Konsentrasi vitamin A pada darah fetus adalah sekitar setengah dari konsentasi vitamin A pada ibu. Pada proses transportasi ini, RBP masih terlibat, namun metabolisme yang lebih spesifik tentang keterlibatan protein lain pada darah ibu, plasenta, dan darah fetus belum diketahui.1 Saat ini baru diketahui bahwa fetus memiliki keterbatasan dalam menyimpan beta-karoten.6Rekomendasi Asupan Vitamin A dan kadar Vitamin A dalam darah

Salah satu indikator yang dapat digunakan dalam memilih cut off atas kecukupan asupa vitamin A adalah dengan Dietary Reference Indexs (DRIs). Dalam DRI terdapat Recommended Daily Allowance (RDA) atau jumlah yang disarankan untuk mencukupi 97-98% kebutuhan atas nutrien tertentu pada seorang individu sehat. Nilai RDA vitamin A pada wanita hamil berusia 19-35 tahun adalah adalah 770 ug/d. Kelebihan Konsumsi Vitamin A pada Kehamilan

Pada beberapa spesies binatang, telah dilaporkan kasus-kasus teratogenesis akibat konsumsi vitamin A yang tinggi selama kehamilan. Abnormalitas yang muncul pada kelahiran disebut juga sindrom asam retinoat yang termasuk didalamnya malformasi terutama pada sistem saraf pusat1,2 dan malformasi pada sistem lainnya, seperti kraniofasial, kardiovaskular, dan kelenjar timus. Abnormalitas tersebut, terutama pada perkembangan sistem saraf pusat, juga terjadi dengan pola yang sama pada kehamilan dengan terapi asam retinoat. Asam retinoat yang teratogen terutama adalah 13-cis-asam retinoat1,6,8

Lebih dari 20 kasus dilaporkan memiliki hubungan antara konsumsi vitamin A yang tinggi dengan hasil kehamilan yang buruk pada manusia selama 30 tahun terakhir. Namun demikian, pola yang dihasilkan tidak selalu sama sehingga masih memunculkan pertanyaan tentang penyebab malformasi yang terjadi. Sebuah studi prospektif pada tahun 1995 menunjukkan bahwa konsumsi vitamin A lebih dari 10 000 IU atau 3 000 retinal ekuivalen (RE) meningkatkan resiko malformasi secara signifikan.1,2 Pada penelitian dengan subjek hewan, ditemukan bahwa pemberian vitamin A dosis tinggi dan tunggal bersifat teratogenik pada perkembangan embrio. Namun demikian, kebanyakan penelitian yang sudah dilakukan belum mencapai konklusi karena adanya faktor-faktor lain dalam metode penelitian-penelitian tersebut.1

Sifat teratogenik pada konsumsi vitamin A yang tinggi belum jelas pada manusia, namun berdasarkan laporan-laporan yang ada dari studi epidemiologi dan penelitian pada binatang yang sudah ada, serta teori tentang fungsi dan metabolisme vitamin A, sifat teratogenik dari vitamin A masih mungkin secara biologis dan fisiologis. Oleh karena itu pemberian dosis tinggi vitamin A, terutama pada trimester pertama kehamilan dimana periode tersebut kritis untuk perkembangan embrio.1,2Defisiensi Vitamin A pada Kehamilan

Simpanan vitamin A pada liver sebenarnya sangat tinggi dan adaptif pada kondisi kekurangan ataupun tidak adanya suplai vitamin A dalam periode tertentu. Biomarker pada hipovitaminosis A ringan sampai sedang belum baik, kecuali pada hipovitaminosis A yang ekstrim. Sayangnya, masalah hipovitaminosis A ekstrim di dunia masih tinggi dengan adanya beberapa daerah endemik. Defisiensi vitamin A yang terjadi bisa sudah mencapai tahap xeroftalmia. 1

Pada studi hewan hingga tahun 1950an, dilaporkan bahwa defisiensi vitamin A saat kehamilan pada berbagai spesies menghasilkan peranakan dengan malformasi, seringkali berupa mikroftalmia atau anoftalmia disertai abnormalitas pada sistem jantung, paru, dan urogenital. Pada penelitian dengan biomarker reseptor RAR dan RXR, sudah dibuktikan peran vitamin A pada perkembangan embrio. Pada sebuah studi juga dilaporkan bahwa pada hubungan antara konsentrasi vitamin A yang lebih rendah pada kehamilan dengan abrupsi plasenta dengan kehamilan normal, namun hubungan kausal diantaranya belum ditemukan.1

Sebuah studi di Mesir menunjukan adanya hubugan antara defisiensi vitamin A pada ibu hamil dengan anemia pada ibu dan penurunan %hemoglobin pada bayi baru lahir. Anemia maternal dapat menyebabkan mortalitas ataupun dampak buruk pada kehamilan, termasuk berat badan bayi lahir rendah, kelahiran preterm, dan ruptur membran prematur. Penelitian tersebut merekomendasikan suplementasi vitamin A pada kelompok dengan resiko karena terbukti meningkatkan %Hb maternal.7Konsumsi Vitamin A pada Kehamilan

Angka Kecukupan Gizi (AKG) vitamin A ditentukan dengan nilai retinol equivalent (RE) dengan 1 RE sama dengan 1 ug all-trans-retinol, 6 ug all-trans-beta-carotene, atau 12 ug bentuk provitamin A lainnya. Konversi lain dengan menggunakan international unit (IU) yaitu 1 IU untuk 0.3 ug retinol. Kebutuhan vitamin A harian pada populasi dicantumkan dalam AKG 20133. Pada wanita hamil, berdasarkan AKG 2013, kebutuhan vitamin A harian adalah 800ug dengan nilai potong defisiensi vitamin A adalah serum retinol kurang dari 0.7 umol/L dan hipervitaminosis bila kadar vitamin A >1.05 umol/L.4 Dari rekomendasi WHO, asupan vitamin A pada wanita hamil tidak melebihi 10 000 IU per hari atau 25 000 IU per minggu. Menurut WHO, pemberian vitamin A sebagai suplementasi rutin pada antenatal care tidak direkomendasikan untuk menghindari morbiditas dan mortalitas maternal dan anak. Namun direkomendasikan pada daerah dengan masalah kesehatan terkait dengan defisiensi vitamin A untuk menghindari rabun senja (night blindness) pada wanita hamil.5 GAMBAR AKG VITAMIN A

Pada penelitian, dilaporkan bahwa konsumsi vitamin A non-beta-karoten oleh ibu tidak meningkatkan jumlah asam retinoat pada fetus hingga angka teratogenik karena fetus pun memiliki kemampuan untuk menyimpan kelebihan retinol walaupun terbatas. Namun keseimbangannya dapat berubah apabila ibu mengkonsumsi diet liver harian atau pada kondisi yang menyebabkan fetus tidak adaptif pada kelebihan multivitamin, seperti pada penurunan tekanan oksigen.6

Sumber vitamin A

Terdapat dua sumber diet yang mengandung vitamin A, yaitu dari sumber hewani dan sumber nabati. Masing-masing sumber makanan memiki kandungan vitamin A masing-masing yang dinilai dengan RE. Pada tabel 2 terdapat daftar beberapa sumber makanan yang mengandung vitamin A disertai nilai dari RE masing-masing makanan tersebut.

Karena alasan teratogenisitas dari vitamin A, berdasarkan reskomendasi dari NICE tahun 2008, mengkonsumsi suplementasi vitamin A dan liver serta produk liver seperti minyak hati ikan kod tidak dianjurkan karena tingginya kadar vitamin A di dalamnya. Namun vitamin A dalam beta-karoten tidak berbahaya pada kehamilan.

Referensi

Azais-Braesco V dan Pascal G. Vitamin A in Pregnancy: requirements and safety limits. Am J Clin Nutr. 2000; 71(suppl):1325s-33s.

Golberg, Joel S. Monitoring Maternal Beta Carotene and Retinol Consumption May Decrease the Incidence of Neurodevelopmental Disorders in Offspring. Clinical Medicine Insights: Reproductive Health. 2012; 6: 1-8.

Soderland MB, Fex GA, dan Nilsson-Ehle P. Concentrations of Retinoids in Early Pregnancy and in Newborns and Their Mothers. Am J Clin Nutr. 2005; 81:633-6.

Kaestel P, et al. Serum Retinol Is Associated with Stage of Pregnancyand the Acute Phase Response in Pregnant Women in Guinea-Bissau. American Society for Nutrition. 2012.

Hamdy AM, Aleem MMA, El-Shazly AA. Maternal Vitamin A Deficiency during Pregnancy and Its Relation with Maternal and Neonatal Hemoglobin Concentrations among Poor Egyptian Families. ISRN Pediatrics. 2013

Tabel 1. Abnormalitas akibat defisiensi reseptor spesifik asam retinoat (RAR dan RXR) pada mencit mutasi

Gambar 1. Metabolisme Vitamin A1

Gambar 1. Proses Metabolisme Vitamin A