1

Tkanka limfoidalnai układ limfatyczny

Odporno ść wrodzona:

• bariery nabłonkowe• komórki fagocytuj ące• receptory rozpoznaj ące wzorzec• ostre stany zapalne

(neutrofile , makrofagi, inne granulocyty, mastocyty)

• limfocyty NK• układ dopełniacza• białka ostrej fazy

Odporno ść adaptatywna (nabyta)

• reakcje immunologiczne(limfocyty B, T , komórki prezentuj ące antygen,makrofagi)

Mechanizmy obronne organizmu:

RRW Komórki uczestnicz ące w nieswoistych reakcjach obronnych posiadaj ą receptory rozpoznaj ące wzorzec(RRW) – wzorce molekularne wyst ępuj ące w mikroorganizmach, natomiast nieobecne u człowieka

RRW rozpoznaj ą:• specyficzne zwi ązki obecne w komórkach bakteryjnych

(lipopolisacharyd, peptydoglikan, glikany bogate w mannoz ę, flagellina, pilina)

• specyficzne zwi ązki obecne w komórkach grzybów (glikolipidy, zymosa n)• bakteryjny DNA• wirusowe kwasy nukleinowe (DNA i RNA)

Dotychczas zidentyfikowano receptory rozpoznaj ące ponad 100 wzorców

Typy RRW:• RRW związane z endocytoz ą – po zwi ązaniu wzorca indukuj ą

selektywn ą endocytoz ę zawieraj ącego go mikroorganizmu• RRW sygnalizacyjne – po zwi ązaniu wzorca przekazuj ą do komórki

sygnał, uruchamiaj ący ekspresj ę genów i syntez ę cytokinDo tej klasy receptorów nale żą:- receptory typu toll (toll-like receptors, TLR)- receptor CD14- receptory NOD (cytoplazmatyczne)

Antygen: substancja (zazwyczaj białko) wywołuj ącareakcj ę immunologiczn ą

Epitop: fragment antygenu rozpoznawany przez receptory limfocytów i/lub wi ążący si ęz przeciwciałem

Przeciwciało (immunoglobulina): białko (produkowane głównie przez komórki plazmatyczne) swoi ście wi ążące epitopKlasy: IgG, IgM, IgD, IgE,

IgA - zmodyfikowane przez komórki wydzielnicze

Antygeny:

• własne (tolerowane przez układ immunologiczny;ważne: antygeny zgodno ści tkankowej MHC I i II)

• obce (atakowane przez układ immunologiczny,np. bakteryjne, wirusowe, paso żytnicze, przeszczepu)

Subpopulacje limfocytów:

Limfocyty B - odpowiedzialne za humoraln ąreakcj ę immunologiczn ą, receptor BCR (immunoglobulina)

Limfocyty T - odpowiedzialne za komórkow ąreakcj ę immunologiczn ą,receptor TCR

• limfocyty T pomocnicze (T H)• limfocyty T cytotoksyczne (T C)• limfocyty T regulatorowe (T reg) = supresyjne (T S)

Limfocyty NK (natural killers)

Specyficzne białka (antygeny) powierzchniowe limfoc ytów:• CD19, CD20, CD40 – limfocyty B• CD4 – limfocyty T H

• CD8 – limfocyty T C• CD4, CD25 – limfocyty T reg

• CD16, CD56 – limfocyty NK

BCR

TCR

Limfocyty NK (natural killers):

• nie maj ą cech limfocytów B ani T• duże (12 µm)• zawieraj ą dość liczne, du że pęcherzyki hydrolazowe• stała „gotowo ść” cytotoksyczna• receptory pobudzaj ące aktywno ść cytotoksyczn ą:

rozpoznaj ą odcinki Fc immunoglobulin • receptory hamuj ące aktywno ść cytotoksyczn ą:

rozpoznaj ą antygeny MHC I • zabijaj ą:

- komórki obce antygenowo, zwłaszcza pokryte przeciw ciałami - komórki bez „własnych” antygenów MHC lub z ich obni żoną

ekspresj ą (komórki zainfekowane wirusami, komórki nowotworowe)

• mechanizm zabijania taki jak limfocytów Tc

2

Komórki prezentuj ące antygeny (APC):

1. „Profesjonalne” (działaj ą spontanicznie)• makrofagi• komórki dendrytyczne

- kom. dendrytyczne w tkance limfoidalnej- kom. splataj ące si ę w tkance limfoidalnej- kom. Langerhansa w naskórku i innych

nabłonkach (jama ustna, drogi oddechowe) • limfocyty B

2. „Nieprofesjonalne” (wymagaj ą stymulacjicytokinami)

• komórki nabłonkowe zr ębu grasicy• komórki śródbłonka naczy ń• fibroblasty

„Profesjonalne” APC z wyj ątkiem limfocytów Bmają receptory rozpoznaj ące wzorzec

Profesjonalne komórki APC pochłaniaj ą antygen, nadtrawiaj ą go (w lizosomach, niekiedy w proteasomach) i wystawiaj ą jego fragmenty (epitopy) na swoj ą błon ę komórkow ą razem z antygenem MHC II -prezentuj ąc w ten sposób antygen limfocytom Th.

antygen

MHC II

Typy reakcji immunologicznych: odpowied ź humoralna

1. Przył ączenie obcego antygenu do receptora limfocytu B2. Pobranie i prezentacja antygenu przez limfocyt B (pełni rol ę APC)

limfocytowi T H2 – aktywacja limfocytu T H2 (wydziela cytokiny)3. Aktywacja limfocytu B przez cytokiny limfocytu T H24. Proliferacja limfocytu B (powstaje klon identycz nych limfocytów B)5. Transformacja limfocytów B w plazmocyty6. Plazmocyty produkuj ą przeciwciała (immunoglobuliny) skierowane przeciw

antygenowi, który wywołał reakcj ę. Immunoglobuliny kr ążą w płynachustrojowych, wi ążą antygen, a kompleksy antygen-przeciwciało s ą usuwane.

! Niektóre limfocyty B nie przekształcaj ą się w komórki plazmatyczne, pozostaj ąc jako limfocyty B pami ęci

limfocyty B pami ęci

plazmocyty cytokiny: IL-4,IL-5, IL-6, IL-10

Typy reakcji immunologicznych: odpowied ź komórkowa

1. Rozpoznanie obcego antygenu zwi ązanego z komórk ąprzez limfocyt T C i limfocyt T H1

2. Limfocyt T H1 aktywuje limfocyt T C3. Proliferacja limfocytu T C4. Kontakt limfocytów T C z komórkami obcymi antygenowo5. Limfocyty T C zabijaj ą obce antygenowo komórki, wydzielaj ąc

specjalne białka: perforyny i granzymy! Niektóre limfocyty T C pozostaj ą jako limfocyty T pami ęci

granzymy perforyny

cytokinyIL-2

KomórkaAPC

atak... i zwyci ęstwo

Perforyny wbudowuj ą się w błon ękomórkow ą atakowanej komórkii tworz ą w niej stale otwarte kanały

Granzymy wnikaj ą do wn ętrzaatakowanej komórki i indukuj ąproces apoptozy

Tkanka limfoidalna =• tkanka ł ączna siateczkowa +• bardzo liczne limfocyty

Tkanka ł ączna siateczkowa:• sieć włókien siateczkowych

tworz ących rusztowanie dla• komórek z wypustkami

(fibroblastyczne komórkisiateczkowe, makrofagi, komórki dendrytyczne)

3

Umiejscowienie tkanki limfoidalnej:

• narządy limfatyczne:

węzły chłonne śledziona grasica*

• tkanka limfoidalna błon śluzowych:

- migdałki- przewód pokarmowy wraz z wyrostkiem

robaczkowym- drogi oddechowe

Formy tkanki limfoidalnej :

• grudkowa(głównie limfocyty B)

• rozproszona(limfocyty T i B)

Grudki chłonne:• pierwotne (jednolite kuliste skupisko limfocytów)• wtórne (po kontakcie z obcym antygenem)

- mankiet (ciemniejszy)- ośrodek odczynowy (miejsce fazy wykonawczej

odpowiedzi humoralnej: namna żanie limfocytów B i przekształcanie si ę w komórki plazmatyczne)

Selekcja limfocytów Bw ośrodku odczynowym

Limfocyty B namna żające si ę w trakcie humoralnej odpowiedzi immunologicznejzostaj ą poddane selekcji – prze żywaj ą te, których receptory maj ą najwy ższąswoisto ść wiązania antygenu, pozostałe ulegaj ą apoptozie. W tej selekcji uczestnicz ą:• grudkowe komórki dendrytyczne (prezentuj ą limfocytom B antygen)• grudkowe limfocyty Th (dodatkowo „sprawdzaj ą” swoisto ść receptorów)• makrofagi (usuwaj ą limfocyty, które uległy apoptozie)

selekcja

apoptoza

proliferacja

plazmocyt

limf. Bm

limf. Th

selekcja

komórkadendrytyczna

Węzeł chłonny

• zrąb łącznotkankowy:- torebka- beleczki/przegrody

• obszary:- kora (grudki chłonne,

głównie limfocyty B)- pas przykorowy (tkanka

limfoidalna rozproszona,głównie limfocyty T)

- rdzeń (sznury rdzenne,limfocyty B, T, komórkiplazmatyczne)

Węzły chłonne s ą „filtrami” na przebiegu naczy ń limfatycznych, monitoruj ąantygeny obecne w chłonce i w razie potrzeby inicju ją reakcje immunologiczne

promienista

kora i pas przykorowy

BT

rdzeń

Naczynia chłonne

Kapilary:• kom. śródbłonkowe ( ściana ci ągła,

ale o znacznej przepuszczalno ści)• blaszka podstawna

Większe naczynia chłonne:• budowa ściany jak w cienko-ściennych żyłach

• obecne zastawki

4

zatoki brze żne i przybeleczkowe zatoki rdzenne

Drogiprzepływu chłonkiprzez w ęzeł chłonny

1. Naczynia chłonnedoprowadzaj ące

2. Zatoki brze żne3. Zatoki przybeleczkowe

(promieniste)4. Zatoki rdzenne5. Naczynie chłonne

wyprowadzaj ące

Zatoki: przestrzenie wy ścielone komórkami śródbłonkowymi tworz ącymi nieci ągłąwarstw ę; zawieraj ąmakrofagi, nielicznelimfocyty i wypustkikom. dendrytycznych

Recyrkulacjalimfocytów

HEV

• tkanka limfoidalna w ęzła• zatoki przykorowe

i rdzenne w ęzła• wyprowadzaj ące naczynie

chłonne• krew• żyłki o wysokim śródbłonku

• tkanka limfoidalna w ęzła

Żyłki o wysokim śródbłonku (HEV) –postkapilary wy ścielone sze ściennymi lub walcowatymi komórkami śródbłonkowymi.Komórki te maj ą w błonie cz ąsteczki adhezyjne(adresyny) rozpoznawane przez receptory(„receptory powrotu do domu”, homingreceptors) limfocytów

Węzły chłonne mog ą być miejscem:• procesów zapalnych• tworzenia si ę przerzutów nowotworowychSą wówczas powi ększone, twarde i/lub bolesne.Dlatego podczas rutynowego badania pacjentazawsze nale ży zbada ć dost ępne w ęzły chłonne.

Śledziona

Zrąbłącznotkankowy:• torebka• beleczki

Obszary:• miazga biała (tkanka limfoidalna)• miazga czerwona (tkanka ł ączna siateczkowa z licznymi

cienko ściennymi naczyniami krwiono śnymi)

Miazga biała: tkanka limfoidalna jest rozmieszczona na przebiegu małych t ętnic (t ętniczek centralnych) i tworzy:

• okołot ętnicze pochewki limfatyczne (głównie limfocyty T)• lokalne zgrubienia pochewek - grudki chłonne śledzionowe

(głównie limfocyty B)

Tkanka limfoidalna miazgi białej monitoruje skład a ntygenowy przepływaj ącej krwi

TC

Strefa brze żna

Strefa brze żna (pogranicze miazgi białej i czerwonej) jest miejs cempierwszego kontaktu antygenów z tkank ą limfoidaln ą śledziony• liczne niewielkie naczynia zatokowe• liczne komórki prezentuj ące antygeny

T. centralna

Żyła beleczkowa

T. beleczkowa

Beleczka

5

Miazga czerwona:

• sznury śledzionowe: tkanka ł ączna siateczkowa z licznymi makrofagami,obecna krew (otwarte kr ążenie)

• zatoki śledzionowe: kapilary o nieci ągłej ścianie)

• żyły miazgowe

Zatoka śledzionowa:• wrzecionowate komórki śródbłonkowe

(komórki pr ęcikowe) z szerokimi szczelinami mi ędzykomórkowymi

• okr ężne włókna siateczkowe• nieci ągła blaszka podstawna

Makrofagi miazgi czerwonej fagocytuj ąi trawi ą „stare” erytrocyty, które:• są sztywniejsze, z trudem przeciskaj ą

się przez tk. siateczkow ą, majądłu ższy kontakt z makrofagami,

• mają zmieniony skład reszt cukrowcowychglikokaliksu, rozpoznawany przez makrofagi

Otwarte kr ążenie krwi w śledzionie miazga czerwona

miazga biała

strefabrzeżna

beleczka

1

2

3

4

5

6

7

8

910

Miazga czerwona:tętnice beleczkowe (1)tętniczki centralne (2)tętniczki p ędzelkowe (3)OTWARTE kapilary osłonkowe* (4)przestrzenie mi ędzykomórkowesznurów śledzionowych (5)OTWARTE zatoki śledzionowe (6)żyły miazgowe (7)żyły beleczkowe (8)

Miazga biała:tętnice beleczkowe (1)tętniczki centralne (2)OTWARTE gał ązki tętniczek centralnych (9)przestrzenie mi ędzykomórkowe strefy brze żnejOTWARTE zatoki strefy brze żnej (10)

*kapilary osłonkowe – otoczone warstw ą

fibroblastycznych komórek siateczkowych i makrofagów

Grasicaróżni si ę od innych narz ądów limfatycznych:

• pochodzenie nabłonkowe• brak tkanki ł ącznej siateczkowatej• brak grudek chłonnych• wył ącznie limfocyty T• nie zachodz ą reakcje immunologiczne

skierowane przeciw obcym antygenom• funkcja: „szkoła” dla niedojrzałych

limfocytów T

Budowa pseudozrazikowa: • torebka ł ącznotkankowa• niekompletne przegrody ł ącznotkankowe

dziel ące mi ąższ na obszary (zraziki)o podobnej budowie

Strefy zrazika grasiczego:• kora (bardzo liczne limfocyty)• rdzeń (mniej liczne limfocyty)

komórkagwia ździsta

Wewnętrzne rusztowanie zrazików grasicy buduj ą komórki nabłonkowe(nabłonkowo-siateczkowe) ró żnych typów:

• gwia ździste (typ II w korze i typ Vw rdzeniu)

• barierowe (typ I, III i IV)• ciałek Hassalla (typ VI)

Komórki nabłonkowo-siateczkowetworz ą sieć, w jej przestrzeniach leżą:• limfocyty T• makrofagi• komórki dendrytyczne

1. Komórki gwia ździsteprezentuj ą antygeny MHC i inne własneantygeny dojrzewaj ącym limfocytom T

2. Komórki barieroweSą poł ączone strefami zamykaj ącymi,tworz ąc bariery oddzielaj ące kor ęzrazika od tkanki ł ącznej, naczy ńkrwiono śnych (bariera krew-grasica) i od rdzenia. Bariera uniemo żliwiadost ęp obcych antygenów na terenkory (przedwczesna aktywacja „młodych”limfocytów prowadziłaby do ich apoptozy).

kora

rdzeń

1

1

2

2

Ciałka Hassalla• tylko w rdzeniu zrazików• koncentryczny układ komórek nabłonkowych,

często degenerujacych (rogowacenie)• wydzielaj ą cytokiny kontroluj ące dojrzewanie limfocytów T reg

6

niedojrzałe limfocyty T przechodz ądo krwi

apoptoza ieliminacja przezmakrofagi

receptory

słabewiązanie

mocnewiązanie(atak)

brakwiązania

selekcja

Komórki nabłonkowo-siateczkowe grasicy produkuj ą peptydy wpływaj ące na proliferacj ę i ró żnicowanie limfocytów T (tymozyna, tymopentyna, tymu lina, zrębowa limfopoetyna grasicza).

Dojrzewanie limfocytów w grasicy

W korze zrazików:• ekspresja receptorów TCR• ekspresja antygenów CD

(różnicowanie w T H, TC lubT reg)• pierwsza selekcja: komórki

gwia ździste prezentuj ąlimfocytom antygeny MHC

W rdzeniu zrazików:• druga selekcja: kom. gwia ździste

i dendrytyczne prezentuj ąlimfocytom własne antygeny ró żnych tkanek wraz z antygenami MHC

• zasady selekcji: limfocyty, które nierozpoznaj ą własnych antygenów albo je rozpoznaj ą, ale atakuj ą – giną(kom. gwia ździste „zmuszaj ą” je do apoptozy)Przeżywa zaledwie ok. 2%!

komórka gwia ździstaprezentuj ąca własne antygeny

Zaburzenie mechanizmu selekcji limfocytów w grasicyprowadzi do uwalniania limfocytów, które mog ą atakowa ćwłasne antygeny organizmu – rozwijaj ą się wówczaschoroby autoimmunologiczne

Inwolucja grasicy

W okresie pokwitania w grasicyzanika utkanie limfoidalne, którejest zast ępowane tkanka tłuszczow ą.

U osób dorosłych pozostaj ąnieliczne małe wysepki utkanialimfoidalnego.

W organizmie zmniejsza si ę liczbanowych „naiwnych” limfocytów T.

Organizm traci zdolno ść do tolerowania„nowych” własnych antygenów

Limfocyty B dojrzewaj ą w szpiku krwiotwórczym, gdzie ulegaj ąpodobnej selekcji – własne antygeny s ą im prezentowane przezkomórki zr ębowe

komórka zr ębowa szpiku