toksikokinetika & toksikodinamika · jantung, paru paru, lambung) ... - paparan jangka panjang...
TRANSCRIPT
TOKSIKOKINETIKA &
TOKSIKODINAMIKA
Program Studi Analis Kesehatan
Fakultas llmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Palangkaraya
1. Fase Eksposisi
Terjadi kontak/paparan xenobiotika dengan
organisme
2. Fase Toksikokinetik
Perjalanan xenobiotik dalam tubuh organisme
3. Fase Toksikodinamik
Efek fisiopatologik dan biokimiawi akibat interaksi
xenobotik pada organ tubuh organisme
Kerja & Efek Toksik
Paradigma Toksikologi
3
Fase Eksposisi
Dalam fase ini terjadi kotak antara
xenobiotika dengan organisme atau dengan
lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada
organisme.
Fase Eksposisi
Jalur Paparan :
1. Tertelan : Efek lokal pada saluran cerna atau
sistemik
2. Topikal (kulit atau mata) : efek iritasi lokal atau
sistemik,
3. Inhalasi : efek iritasi pada saluran pernafasan atas
dan bawah atau sistemik
4. Injeksi.: Efek sistemik atau lokal
6
TOKSIKOKINETIK
Studi tentang perjalanan xenobiotika setelah masuk ke
dalam tubuh untuk kemudan diabsorbsi, didistribusikan,
dimetabolisme dan atau diekskresikan (ADME)
ABSORBSI Xenobotik masuk ke dalam tubuh
DISTRIBUSI Xenobotik bergerak dari tempat asal
paparan ke bagian lain di tubuh
METABOLISME Xenobiotik di dalam tubuh dirubah
(transformasi) menjadi senyawa baru
EKSKRESI Xenobiotik atau metabolitnya dikeluarkan
dari tubuh
Toksikokinetik
1. Absorpsi
4 ways:
1. Penghirupan (Inhalation)
2. Penyerapan melalui kulit
(Skin Absorption)
3. Oral (Ingestion) – ketika
makan dan merokok
4. Penyuntikan (Injection)
Proses masuknya xenobiotik ke dalam sistem
peredaran darah (sirkulasi sistemik) atau pembuluh
limfe
Proses: transport pasif, transport aktif, endositosis
Cara masuk racun berpengaruh terhadap kecepatan
absorpsi.
1. Absorpsi Con’t
Faktor yang mempengaruhi kemudahan
absorpsi suatu bahan :
Mekanisme paparan ke target sistem Organ
Konsentrasi bahan
Sifat fisik dan kimia bahan
Contoh :
Benzena lebih mudah terabsorpsi dibandingkan
Alkohol (Liphofilitas)
Serbuk DDT sulit diabsorbsi melalui kulit, namun jika
tertelan, persentase absorbsinya menjadi tinggi.
11
2. DISTRIBUSI
Where it Goes ?
Where it Accumulates ?
– Larut dalam lemak ?
– Larut dalam air ?
– Tulang ?
– Otot ?
12
13
Blood and lymph
Liver
Intravenous Intraperitoneal
Subcutaneous
Intramuscular
Dermal
extracellular
fluidfat
Secretory
Structures
Bile
Kidney Lung
Bladder Alveoli
Urine Expired Air Secretions
body
organs
softtissue bone
Gastrointestinal
tractLung
feces
InhalationIngestion
Proses penyebaran racun dari tempat absorpsi ke
seluruh tubuh,
Terikat dalam albumin depot dan tidak aktif.
Diedarkan Perfusinya baik (ginjal, otak, hati,
jantung, paru paru, lambung)
Senyawa lipofil menembus sawar organ dengan
baik deposit.
DDT dalam lemak
Cd dalam tulang
2. DISTRIBUSI
15
16
17
18
Terutama bahan lipofilik dan yang tidak
dibiotransformasi
Tempat : jar. Lemak, tulang, hemoglobin, gusi, hati,
ginjal, kuku, rambut, dll.
Jar. Lemak : DDT , hati-2 pada kondisi kelaparan atau
trauma jaringan → redistribusi →efek toksik
Penting dalam rantai trofik makanan → kasus penyakit
Minamata karena pajanan Merkuri organik
Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat
biotransformasi
PENYIMPANAN
20
Toksikokinetik dan Toksisitas
Toksisitas tergantung pada:
Durasi dan konsentrasi paparan xenobiotik
Jumlah (dosis) yang diserap; toksisitas akan rendah
pada tingkat penyerapan lambat. Atau xenobiotik yang
sangat beracun yang kurang diserap mungkin memiliki
bahaya yang sama dengan toksisitas rendah tetapi sangat
diserap.
Distribusi dalam tubuh; di mana sebagian besar
xenobotik didistribusikan pada organ yang sangat perfusi
seperti otak, hati dan ginjal. Namun, dalam beberapa
kasus, organ di mana obat terkonsentrasi belum tentu
menderita kerusakan.
Contohnya adalah senyawa organoklorin terkonsentrasi di
jaringan adiposa sedangkan organ target adalah otak. 21
Efisiensi biotransformasi dan sifat metabolit;
pada beberapa kasus, xenobiotik dapat diubah
menjadi metabolit yang lebih toksik atau metabolit
larut lebih larut dalam lemak atau air, yang
mempengaruhi penyerapan dan distribusi
Kemampuan xenobiotik untuk melewati membran
sel dan berinteraksi dengan konstituen sel.
Sebagai contoh, beberapa organoklorin
mempengaruhi DNA
Jumlah dan lama penyimpanan metabolitnya
dalam jaringan. Ini dapat menyebabkan keracunan
setelah waktu yang lama setelah paparan. Contoh
Timbal dalam tulang
Kemampuan ekskresi; xenobotik yang lebih mudah
d ekskresikan akan memliki toksisitas yang kurang 22
TOKSIKODINAMIK
Kerja dari xenobiotik terhadap organ sasaran
yang dapat menyebabkan efek
23
Mekanisme Efek Toksik
1. Berinteraksi secara langsung (intrasel)
• Toksisitas yang diawali dengan interaksi langsung zat
kimia dengan reseptor.
• Menyebabkan gangguan sel
• Gangguan yang timbul akan direspon oleh sel untuk
mengurangi dampaknya.
• Bila tubuh tidak mampu mengeliminir perubahan efek
toksik
• Contoh: Pestisida mempengaruhi enzim kolinesterase,
Sianida mempengaruhi pernafasan sel, toksin botulinum
menghambat pelepasan asetilkolin, dll
Mekanisme Efek Toksik
2. Berinteraksi secara tidak langsung ( ekstrasel)
secara tidak langsung mempengaruhi dengan
mempengaruhi lingkungan sel sasaran.
Keberlangsungan hidup sel sangat tergantung pada
lingkungan (oksigen, elektrolit, nutrisi).
Adanya zat di lingkungan sel akan mengganggu
aktivitas sel.
Contoh: nitrit menyebabkan methemoglobinemia, CO
menyebabkan karboksihemoglobin,
Wujud Efek Toksik
Wujud efek toksik berupa perubahan atau gangguan
biokimiawi, fungsional atau struktur sel.
1. Perubahan biokimia sel
Gangguan sistem hormonal
Gangguan sintesis protein
Gangguan sistem transport
Wujud Efek Toksik
2. Perubahan fungsional sel
Mempengaruhi fungsi organ:
Gangguan pernafasan
Mempengaruhi sistem syaraf
3. Perubahan struktur sel
degenerasi: atropi, nekrosis, proliferasi: meningkatkan
pertumbuhan sel Inflamasi: peradangan
Jenis Respon Toksik
a) Jangka masa pemaparan - akut/singkat (acute)
- kronik (chronic)
organic solvent: akut – kulit (dermatitis); kronik (kerusakan otak & berjalan tak stabil (ataxia)
b) Tempat respon toksik : - setempat or dkt situ (local)
- sistemik or jauh (systemic)
lokal – klorin (pedih mata)
c) Waktu menimbulkan efek:
setelah mendapat pemaparan – segera -> alkohol, delay (tertunda) parasetamol; lambat i.e. asbestos
Jenis Respon Toksik
d) Keupayaan respon:
i) berbalik (reversible) sakit pasti sembuh
ii) tidak berbalik (irreversible) lama atau tidak
sembuh teratogen
e) Respon khusus:
i) asma
ii) kulit
iii) karsinogenesis
iv) mutagenesis – effect genetic
Jenis Respon Toksik
Paparan akut (acute exposure)
– Dosis tinggi
- Mudah untuk ditentukan
- Kematian
Paparan kronik (chronic exposure)
- Biasanya dosis rendah
- Sulit ditentukan
- Paparan jangka panjang → biomarker
contoh : toluena
- Gejala akut (pedih mata); Gejala kronik (toksisitas sistem
saraf)
31
HORMONE
Biochemical
effects
TOXIN In vivo
effects RECEPTOR
Estrogen receptor activation
1) female reproduction disorders
2) male feminisation
3) tumor promotion
4) immunomodulations
5) developmental toxicity
SINGLE mechanism -> SEVERAL effects =>
understanding to mechanisms may predict effects
Pengaruh terhadap Organ
(i) Sistem Pernapasan
(ii) Hati
(iii) Ginjal
(iv) Sistem Syaraf
(v) Sistem Kardiovaskular
(vii) Sistem Reproduksi
(vii) Kulit
TERIMA KASIH
34
3. METABOLISME
Proses biotransformasi dimana racun dimodifikasi
melalui sistem enzim terutama dalam hati
Fase I : Proses Oksidasi, Reduksi, Hidrolsis Racun
dirubah menjadi lebih tidak toksik
Fase II: Metabolit fase I berikatan dengan konjugat
endogen mudah larut air.
Metabolit yang diekskresikan tidak aktif dan larut
air.
Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap
laju pengeluaran obat
Organ penting dalam proses biotransformasi:
Hati (tinggi), Paru, ginjal, usus (sedang), Jaringan
lain (rendah)