Tổng quanUNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

BS. NGUYỄN TRƯỜNG TRÚC LÂMKhoa ngoại tiêu hóa BVCR

2

Mở đầu

1. Ung thư đại trực tràng (CRC) xếp độ ác tính thứ 4 sau K phổi, K dạ dày và K gan

2. Nguyên nhân chính gây tử vong trong CRC là do di căn xa

3. Di căn là nguyên nhân quan trọng dẫn đến thất bại trong điều trị bằng phẫu thuật, từ đó ảnh hưởng đến thời gian sống còn của người bệnh.

4. Vì vậy việc phát hiện, chẩn đoán, và điều trị sớm rất quan trọng, giúp nâng cao tỷ lệ sống còn cho người bệnh

Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55: 74-108Penna C, Nordlinger B. Colorectal metastases (liver and lung). Surg Clin North Am 2002; 82: 1075-

1090

3

4

5

407.113

345.562

813.713

663.689

6

5.053

4.891

3.434

3.396

7

Đặc điểm

1. Chiếm đa số CRC là ung thư biểu mô tuyến, thường xuất phát từ các polype tuyến ở đại tràng

2. 30- 50% người trưởng thành trong suốt cuộc đời phát triển thành polyle, nhưng chỉ có 1/20 sẽ chuyển thành ung thư

3. 15- 25% người trên 50 tuổi có polype tuyến, nam > nữ.

David A. Lieberman, Douglas K. Rex, Sidney J. Winawer, Francis M. Giardiello, David A. Johnson, Theodore R. Levin Gastroenterology, Vol. 143, Issue 3

8

CRC là bệnh về gene, là kết quả của sự tích lũy chuổi đột biến gene xảy ra trong một thời gian dài 1. Tumor suppressor genes: (ví dụ; APC gene, p53 gene) điều

hòa và và kiểm soát sự phát triển TB, khi đột biến sẽ làm TB phát triển không kiểm soát.

2. Oncogenes: (ví dụ: K-ras) kiểm soát sự phát triển TB, khi đột biến cũng làm tăng sự phát triển TB không kiểm soát được.

3. DNA repair: (MMR gene) sữa chữa lỗi xảy ra trong quá trình sao chép, đột biến gene sẽ thúc đẩy polype tuyến thành CRC

Nguyên nhân

9

CRC là bệnh lý về genes

1.Bất thường nhiễm sắc thể2.Đột biến gene: Thêm chức năng gene sinh u Mất chức năng gene đè nén u

10

Đột biến TSG (tumor suppresser gene)1. APC gene (adenomatous polyposis coli) là một

gene ức chế ung thư đa chức năng nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 5

2. Đột biến gene APC là một trong những nguyên nhân gây bệnh đa polype tuyến gia đình (familial adenomatous polyposis : FAP) và CRC thể đa polype tuyến gia đình.

3. Đột biến APC gene chiếm 1% của CRC thể đa polype tuyến gia đình và khoảng 85% các CRC nói chung

11

Đột biến TSG (tumor suppresser gene)

1.P53 là gene áp chế khối u, là gene quan trọng nằm trong điều hòa chu kỳ tế bào. Khi có tổn thương ở DNA, p53 làm ngừng chu trình TB cho đến khi DNA bị tổn thươg được sũa chữa, hoặc p53 có thể làm cho TB chết theo lập trình nếu không còn khả năng sữa chữa DNA

2.Những đột biến mất chức năng p53 làm tăng tính bất ổn định di truyền và làm giảm chết TB theo lập trình.Trên 50% người mắc các bệnh về K đều có những điểm khác biệt trên gene mã hóa p53 so với người bình thường.

12

Đột biến gene MMR( DNA-mismatch repair)

1. Hầu như tất cả các CRC phối hợp với nonpolyposis (HNPCC) có tính di truyền và 15% CRC khác là do bất thường ở gene DNA MMR

2. HNPCC kết hợp với Adenomas tiến triển nhanh đến ung thư biểu mô tuyến hơn là các dạng polype tuyến khác.

3. BN có bệnh mãn tính (IBD -inflammatory bowel disease) thường kết hợp với chuổi đột biến tích lũy gồm đột biến p53 xảy ra trước, đột biến APC xảy ra sau ở những BN này hơn là ở những BN polype tuyến không điển hình. Điều này giải thích vì sao CRC thường xảy ra ở lớp niêm mạc loạn sản hơn là polype tuyến.

4. Tiến triển của polype tuyến tăng sinh thành CRC là kết quả của quá trình tích lũy đột biến gene

13

14

KRASEGFR

Tín hieäu taêng tröôûng vaøo teá baøo thoâng qua EGFR

roài ñöôïc KRAS chuyeån thaønh leänh

Söï kieåm soaùt taêng tröôûng EGFR + KRAS bình thöôøng

15

KRASEGFR

Thuoác

Caùc thuoác nhaém ñích EGFR khoùa caùc tín hieäu

taêng tröôûng

Khoâng coù tín hieäu KRAS khoâng cho leänh

taêng tröôûng

16

KRASĐột biến

Kras đột biến tạo ra sự tăng trưởng không kiểm soát

Các đột biến có thể khiến K ras ra lệnh độc lập với các tín hiệu EGFR1. Là một trong các oncogene thường gặp nhất trong ung thư ở người2. Liệu pháp kháng EGFR chỉ phát huy tác dụng đối với các ung thư không có đột

biến K ras

17

Phân bố CRC

18

Yếu tố nguy cơ

Có thể thay đổi được

Béo phì

Uống rượu

Hút thuốc lá

Chế độ ăn

Tập thể dục

19

Yếu tố nguy cơ

Không thể thay đổi được

Polype hay K trước đó

Tuổi

Tiền căn gia đình

Hội chứng K gia đình

Bệnh lý ruột (IBD)

Chủng tộc

Đái tháo đường

20

Chẩn đoán

NỘI SOI ĐẠI TRÀNG+ SINH THIẾT

21

Nội soi chẩn đoán được chỉ định 1. BN có các triệu chứng của CRC2. BN có kết quả dương tính với chương trình tầm

soát ung thư 3. Nếu NS đại tràng không thể thực hiện, chụp

đại tràng đối quang kép, NS đại tràng ảo (CT colonography)

Chẩn đoán

22

Hình chụp đại tràng cản quang

23

Cận lâm sàng

Khối u ở đại tràng

Hình ảnh di căn gan

Hình ảnh CT Scan

24

Hình ảnh nội soi đại tràng

25

26

Giải phẫu bệnh

Đại thể : sùi – loét – thâm nhiễm Vi thể :-ung thư tế bào tuyến 90-95% -sarcoma, lymphoma, carcinoid hiếm gặp

27

Xếp giai đoạn theo Dukes

28

Xếp giai đoạn theo TNM

TisNoMo

T1T2NoMo

T3T4NoMo

Any TN1, N2Mo

Any TAny NM1

90% 75%50%

<5%

29

30

Biểu hiện LS của CRCNhững triệu chứng phổ biến nhất là

1. Đau bụng (44%)2. Thay đổi thói quen đi cầu (43%)3. Đi tiêu ra máu hay phân đen (40%)4. Thiếu máu (11%)5. Giảm cân (20%)Những BN ung thư đại tràng trái thường có thay đổi thói quen đi cầu hay đi tiêu ra máu (GIB- gastrointestinal bleeding).BN với CRC có triệu chứng thường tiên lượng xấu hơn BN không có triệu chứng

31

32

Điều trị

Liệu pháp đa mô thức

Phẫu thuật

Hóa trịXạ trị

Liệu pháp nhắm trúng đích

33

Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng

34

Phẫu thuật ung thư đại trực tràng chưa biến chứng

1. Phẫu thuật triệt căn: thể trạng tốt, ung thư ở giai đoạn I-II-III (TNM ), ung thư còn khu trú ở thành ruột chưa xâm lấn tạng xung quanh hay có xâm lấn nhưng còn khả năng cắt bỏ được

2. Phẫu thuật mở rộng: thể trạng tốt, ung thư xâm lấn các tạng lân cận và di căn nhưng có thể cắt bỏ được

3. Phẫu thuật làm sạch : làm sạch tránh các biến chứng nhiễm trùng, tắc ruột, vỡ khối u hay trong các trường hợp di căn mà không thể lấy được hết

4. Phẫu thuật tạm bợ: thể trạng kém, giai đoạn IV + Cắt bỏ đoạn ĐT có khối u, chỉ cần trên và dưới khối u 5cm mà không cần cắt rộng rãi

+ Nối hồi tràng – đại tràng ngang theo kiểu bên-bên cho các ung thư ĐT (P) mà không cắt được hay nối ĐT ngang và ĐT chậu hông bên – bên cho các ung thư ĐT (T) không cắt được

+ Hậu môn nhân tạo trên dòng

35

Theo dõi điều trị1.Thời gian sống còn 5 năm ( điều trị thích hợp ) AJCC 2003 Gđ I 90% Gđ II 75% Gđ III 50% Gđ IV < 5%2.Tỷ lệ tái phát sau cắt u phụ thuộc trực tiếp vào giai đoạn, có thể lên đến 85% trong vòng 2 năm sau phẫu thuật 3.Theo dõi • Nội soi: Sau 1 năm nội soi đại tràng quan sát miệng nối và phát hiện

polyps/K mới hay bỏ sót Nếu có polyps -> xử trí và nội soi lại sau mỗi năm kiểm tra Nếu không phát hiện bất thường + không có tiền căn gia đình -> lặp lại

mỗi 5 năm • Theo dõi CEA: mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu, ngay cả khi CEA không tăng

trước mổ, nếu CEA tăng -> nội soi đại tràng, CT-scan bụng, PET…

36

Điều trị hóa trị CRC

1. Bướu có khả năng cắt được-Hổ trợ-Tân hổ trợ

2. Bướu ở gđ tiến triển và di căn

-Kiểm soát triệu chứng-Kiểm soát bướu-Giúp kéo dài DFS và OS

37

Điều trị hóa trị

Xếp giai đoạn (TNM)

Chọn lựa điều trị chuẩn

Giai đoạn 0 Phẫu thuậtGiai đoạn 1 Phẫu thuậtGiai đoạn 2 Phẫu thuật +/- hóa

trị hổ trợ

Giai đoạn 3 Phẫu thuật + hóa trị hổ trợ

Colon cancer survival rate

Stage (AJCC 6th Edition) 5-year survival (%)

I = T1 or T2, N0 93*No adjuvant treatment?

IIa = T3, N0 85* Eligible foradjuvant treatment

IIb = T4, N0 72*

IIIa = T1 or T2, N1 60†–83*Eligible for

adjuvant treatmentIIIb = T3 or T4, N1 42†–64*

IIIc = Tx, N2 27†–44*

*SEER database – O’Connell et al. J Natl Cancer Inst 2004 †US National Cancer Database – Greene et al. Ann Surg 2002

39

MOSAIC – superior OS with adjuvant oxaliplatin in stage III patients

4 62 800.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Estimated probability

FOLFOX4 (n=672)

LV5FU2 (n=675)

6-year OS (%)

73.0

68.6

HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.98)p=0.029Absolute difference

at 6 years: 4.4%

André et al. J Clin Oncol 2009Years

Addition of oxaliplatinprolongs survival in stage IIIMOSAIC

40

Superior RFS with XELOX(excludes all non-cancer-related

mortality)

ITT population

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 1 2 3 4 5 6

XELOX 5-FU/LV

72.1% 69.7%

3-yearRFS

67.5% 63.3%

4-yearRFS

5-yearRFS

60.9%67.8%

HR=0.78 (95% CI: 0.67–0.92)p=0.0024

Δ at 4 years: 6.4% Δ at 5 years: 6.9%

Δ at 3 years: 4.6%

Years

41

Years

2 4 6

0.4

0.6

0.8

1.0

0

0.4

0.6

0.8

1.0

Years

1. André et al. JCO 2009

8 2 4 60 8

Cross-trial comparison of MOSAICand XELOXA: OS in stage III disease

XELOX

5-FU/LV

FOLFOX4

LV5FU2

XELOXA(57 mo) MOSAIC1

(81.9 mo)

ITT population

42

Điều trị xạ trị CRC

43

44

Surgery

Radiationfield

45

PET Scans

Early Rectal Cancer

Locally Advanced Rectal Cancer into lymph nodes

46

47

1. Làm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ ở vùng chậu và cải thiện tỷ lệ sống còn

2. Nếu được thực hiện trước phẫu thuật có thể giúp PTV tránh phải làm HMNT vĩnh viễn

Hóa xạ phối hợp với phẫu thuật ung thư trực tràng

48

Improved outcome after surgery by adding chemoradiation

Gastrointestinal Tumor Study GroupN Engl J Med 1985; 312:1465-1472

49

German trial of pre-op or post-op chemoradiation for rectal cancer

Outcome Pre-op Post-op

Survival 76% 74%

Local Relapse 6% 13%

Complication 27% 40%

NEJM 2004;351:1731

50

Chemo-radiation will often shrink the cancer making surgery easier

51

Chemo-radiation will often shrink the cancer making surgery easier

52

before chemoradiation

Pre-op chemoradiation for locally advanced rectal cancer

After chemoradiation

53

Tầm soát ung thư đại trực tràng

Phát hiện sớm

54

Who?

55

Rationale for screening by colonoscopy

56

Genetic Model of Colorectal Cancer

Bat-26 (Sporadic)

p53

LateAdenom

a

LateAdenom

a

Optimum phase for early detection

Many decades

APC K-ras

Mutation

Bat-26 (HNPCC)

Courtesy of Barry M. Berger. MD, FCAP EXACT Sciences

Late CancerLate

CancerEarly

CancerEarly

CancerAdenomaAdenomaNormalEpithelium

NormalEpithelium

Dwell Time: 2-5 years 2-5 years

57

58

“Screening for colorectal cancer and adenomatous polyps should be offered to all

men and women without risk factors beginning at age 50.”

Colorectal cancer screening; clinical guidelines and rationale. Winawer, Fletcher et al., Gastroenterology, 1997

59

COLORECTAL CANCER MORTALITY REDUCTION BY SIGMOIDOSCOPY

Colorectal Cancer Mortality Study Design Reduction Published

Kaiser Retrospective, 30% Selby, NEJMPermanente, Case Control 1992USA

Univ. Retrospective, 40% Newcomb,Wisconsin, Case Control JNCI 1992USA

Reviewed in Colorectal Cancer Screening: Clinical Guidelines and Rationale.Winawer, Fletcher, et al., Gastroenterology, Feb. 1997.

60

Effect of Colonoscopic Polypectomy on Incidence of

Colorectal Cancer

Incidence

*U.S. National Polyp Study 76–90%

+Italian Multicenter Study Group 66%

*Winawer, Zauber et al NEJM 1993+Citarda et al GUT 2001

61

62

Chương trình tầm soátNhóm bệnh nhân Các test sàng lọc

1. Dân số chung

2. BN có bất kỳ bà con xa nào có CRC hoặc polype

3. Những bn có nguy cơ trung bình

4. BN có 2 người bà con ở thế hệ thứ 1 bị CRC

5. BN có một người bà con ở thế hệ thứ 1 có CRC được chẩn đoán ở độ tuổi 50 hoặc trẻ hơn

6. BN có nguy cơ HNPCC

7. BN có nguy cơ FAP

8. BN có tiền sử cá nhân CRC

9. BN có tiền sử cá nhân bị u tuyến

-FOBT hàng năm và NS ĐT sigmoid mỗi 3-5 năm hoặc NSĐT mỗi 10năm, bắt đầu ở tuổi 50-FOBT hàng năm và NS ĐT sigmoid mỗi 3-5 năm hoặc NSĐT mỗi 10 năm, bắt đầu ở tuổi 40. -Cắt bỏ polype, NSĐT lại sau 3 năm. Nếu bình thường nới rộng thời gian NS lên 5 năm-NSĐT mỗi 3-5 năm, bắt đầu sàng lọc ở tuổi 40 hoặc trẻ hơn 10 năm so với người bà con trẻ nhất bị mắc bệnh.-NSĐT mỗi 2 năm, sau đó hàng năm sau 40 tuổi. Bắt đầu sàng lọc ở tuổi 25 hoặc trẻ hơn 10 năm so với người bà con trẻ nhất bị mắc bệnh. Cân nhắc tham khảo ý kiến chuyên gia và XN di truyền.-NSĐT sigmoid mỗi 1-2 năm. Bắt đầu sàng lọc ở tuổi 12.-Khảo sát toàn bộ ĐT (TCE: ACBE hoặc NSĐT) trong vòng 1 năm sau khi cắt bỏ. Lặp lại 3 năm nếu bình thường. Lặp lại 5 năm nếu bình thường-Cắt bỏ polype. Kiểm tra lại sau 3 năm. Kiểm tra lại sau 5 năm nếu bình thường.

63

Tầm soátXN phát hiện cả adenomatous polyps và K

1.Nội soi đại tràng sigma bằng ống soi mềm ( Flexible sigmoidoscopy ) quan sát 1/3 đại tràng ( 60cm ) , không cần an thần, nếu có polyps hay tổn thương K -> nội soi đại tràng => phát hiện 70-80% K đại trực tràng và giảm 60-80% tử vong do K đại trực tràng 2.Nội soi đại tràng: độ nhạy cao nhất, quan sát toàn bộ đại tràng, sinh thiết, cắt polyps, tầm soát, chẩn đoán/1 lần khám -> nội soi thường quy làm giảm 76-90% K. Nguy cơ: thủng ruột, chảy máu 3.CT đại tràng ( CTC ): dùng 1 ống nhỏ, mềm bơm không khí hay carbonic để làm phồng đại tràng, không cần an thần, ít xâm lấn hơn 2 tests trên. Nếu có polyps hay tổn thương -> nội soi đại tràng. CTC phát hiện 96% K đại trực tràng xâm lấn và độ nhạy tương đương nội soi đại tràng đối với polyps lớn4.Chụp đại tràng đối quang kép: nếu có polyps hay K -> nội soi đại tràng. Ít nhạy hơn nội soi đối với K và polyps nhỏ

64

Tầm soát CRC

XN chủ yếu phát hiện K 1.Tìm máu ẩn trong phân (FOBT): tầm soát bằng FOBT làm giảm nguy cơ tử vong do K đại trực tràng 15-33%2.XN DNA phân ( stool DNA test ): -Phát hiện 52% K đại trực tràng-Đối tượng nguy cơ cao: tiền căn K đại trực tràng, đa polyps trực tràng, viêm loét đại tràng > 10 năm, Crohn, tiền căn gia đình có K đại trực tràng -> tầm soát trước 50 tuổi và nội soi đại tràng là khuyến cáo duy nhất ( ACS ): sau phẫu thuật 1 năm -> mỗi 3 năm -> mỗi 5 năm

65

Kết luận

1. CRC là bệnh lý khá thường gặp2. Có thể phát hiện sớm và điều

trị tốt3. Tiên lượng được cải thiện nhờ

các thành tựu mới4. Liệu pháp đa mô thức cho kết

quả điều trị đáng khích lệ.

“I keep thinking to myself: ‘I may have cancer, but cancer doesn’t have me!’”

66

Thank you!