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MONOGRÁFICO

Toxicidad de la teofílina

F. Gómez Gómez, M.J. Otero López y J.A. Royo Prats

Servicios de Neumología y Farmacia. Hospital Clínico. Salamanca.

La frecuencia con que la teofílina presenta efectos tóxicosadversos no se conoce con certeza, aunque puede ser elevada yobligar, en no pocas ocasiones, a la retirada de la misma. Lamayoría de los casos de intoxicación se producen por la admi-nistración continuada del fármaco y son de origen yatrogénicoen su mayor parte.

Las manifestaciones clínicas de la toxicidad son fundamen-talmente gastrointestinales, cardiovasculares, neurológicas ymetabólicas, revistiendo algunas de ellas especial gravedad ycondicionando el pronóstico de la intoxicación. La determina-ción de las concentraciones séricas de teofílina es esencialpara confirmar el diagnóstico y orientar el tratamiento y,aunque generalmente tanto la frecuencia como la severidad delos efectos tóxicos se correlacionan con los niveles séricos, nosucede igual en la aguda y en la crónica, e incluso en éstaparece no existir tal correlación.

El tratamiento va encaminado a impedir la absorción me-diante el vaciado gástrico y, sobre todo, la administración oralde carbón activado, y a aumentar la eliminación mediante lahemoperfusión y la hemodiálisis, así como a la aplicación demedidas adecuadas de soporte y de control de los síntomasgraves.

Arch Bronconeumol 1993: 2 9 : 1 0 1 - 1 0 8

The toxicity of theophylline

The frequency with which theophylline presents adverse toxiceffects is not well known although it may be high and, onmany occasions, obliges the withdrawai of the same. Most ofthe cases of intoxication are produced by the continuous admi-nistration of the drug and, in a great number of cases, are ofiatrogenic origin.The clinical manifestations of toxicity are fundamentally gas-trointestinal, cardiovascular, neurologic and metabolic withsome being of specially severity, conditioning the prognosis ofthe intoxication. The determination of serum concentrationsof theophylline is essential to confirm diagnosis and orienttreatment and although generally both the frequency and theseverity of the toxic effects are correlated with the serumlevéis, the same does not occur in the acute and chronic casesand no correlation of the same seems to exist.Treatment is directed at impeding absorption by gastric lava-ge and overall, the oral administration of activated carbón,and at increasing the elimination by hemoperfusión and he-modialysis in addition to the application of adequate measuresof support and control of the severe symptoms.

Introducción

La teofílina continúa siendo ampliamente utilizadaen el tratamiento del asma y de las enfermedades quecursan con obstrucción crónica al flujo aéreo. Sinembargo, su uso en el tratamiento de estos procesosresulta complicado por el estrecho índice terapéuticoy por las grandes variaciones interindividuales en lacinética de eliminación que, además, puede verse alte-rada por factores como la edad, enfermedades conco-mitantes e interacción con otros medicamentos, loque favorece la intoxicación si su administración noes monitorizada con medidas de la concentración sé-rica.

La teofílina causa a menudo efectos adversos, lige-ros o moderados en el rango terapéutico, o por debajode él, pudiendo ser graves e, incluso, mortales porencima del mismo, por lo que es esencial que el clíni-

co conozca la físiopatología, clínica y tratamiento deesta intoxicación. Sus indicaciones terapéuticas, porello, deben ser hechas con rigurosidad y no rutinaria-mente, máxime cuando en el momento actual es cues-tionada su utilidad como fármaco broncodilatador.

Epidemiología

La verdadera prevalencia de la toxicidad por teofíli-na no se conoce con certeza. Ello se debe a que prácti-camente todas las publicaciones que tratan este pro-blema estudian las características de la toxicidad enpacientes que ya la presentan o estudian la frecuenciay tipo de manifíestaciones tóxicas en pacientes conelevadas concentraciones séricas del medicamento, nohabiéndose abordado el estudio de la incidencia de latoxicidad en la población general que consume este

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 29, NÚM. 3, 1993

fármaco. Un estudio realizado por el Bostón Collabo-rative Drug Surveillance Program en 1978' muestraque, en 2.776 pacientes hospitalizados que recibíanteofilina por diferentes vías (endovenosa, oral o rec-tal), el 10,8% presentaron efectos adversos. Sin em-bargo, datos más recientes parecen indicar que estaproporción puede ser considerablemente mayor y que,en no pocas ocasiones, obliga a la retirada del fárma-co. Aunque se estima que el 1 % de los niños y el 4 %de los adultos son incapaces de tolerar la teofilina2,incluso a niveles séricos bajos, otros datos parecenindicar que el porcentaje es mayor, como lo sugiere elhecho de que en un estudio con teofílina oral3, el 64 %de los pacientes no lo pudieron completar por la pre-sencia de efectos adversos intolerables a la misma yque, en otro más reciente4, entre el 15 % y el 40 % delos pacientes abandonaron el tratamiento a causa delos efectos adversos, teniendo niveles séricos mediospor debajo del rango terapéutico. En una revisiónactual efectuada por nosotros en 233 pacientes asmá-ticos ambulatorios que recibían teofílina oral a dosisestándar, el 46 % presentó algún tipo de reacción ad-versa, estando sus niveles séricos dentro o por debajodel rango terapéutico.

Todos estos datos parecen indicar que la frecuenciade los efectos adversos de la teofilina es elevada, aun-que son precisos estudios más amplios y rigurosospara determinar con mayor aproximación la prevalen-cia de la toxicidad.

Causas

Las causas que determinan la intoxicación por teo-filina (tabla I)5'8 se derivan, en la mayoría de loscasos, de la administración continuada del fármaco(intoxicación crónica), unas veces debido a la pres-cripción de dosis excesivas por el médico o por laingestión de dosis extra por el paciente a causa delempeoramiento de los síntomas y, otras, por altera-ción del metabolismo de la teofilina por enfermedadesconcomitantes o interacción con fármacos adminis-trados simultáneamente. La intoxicación aguda, mu-cho menos frecuente, es casi siempre de tipo intencio-nal, aunque en ocasiones se produce en el hospital aladministrar aminofilina ev a pacientes que ya reci-bían teofilina por vía oral o por inyección ev condemasiada rapidez; raramente se produce de modoaccidental.

Los errores médicos constituyen la causa más fre-cuente y representan, aproximadamente, el 40 % detodos los casos, tratándose en su mayor parte de pres-cripción de dosis excesivas (aunque hay casos porprescripción simultánea de varios preparados de teofi-lina) y por la presencia de factores que alteran elmetabolismo de la teofilina, bien por enfermedadesconcomitantes, sobre todo insuficiencia cardíaca con-gestiva y, menos, por enfermedades hepáticas o víri-cas, o bien por interacción no reconocida con otrosmedicamentos (cimetidina y eritromicina, principal-mente). Los errores por parte del paciente o familiareso cuidadores, constituyen la segunda causa más fre-

TABLAICausas de toxicidad por teofilina

Error médicoPrescripción de dosis excesivasDuplicación de preparados

Alteraciones del metabolismo de la teofilinaEnfermedades concomitantesInteracciones medicamentosas

Error del pacienteDosis extra para alivio de síntomasIgnorancia de dosificación

IntencionalAccidental

cuente y se deben al aumento de las dosis prescritaspara aliviar el empeoramiento de los síntomas, repre-sentando el 30 % de todos los casos de intoxicación,aunque en una serie5 llega al 59 %. Esto representa, enparte, un fallo médico por no informar adecuadamen-te e insistir a los pacientes sobre el estricto cumpli-miento de las dosis prescritas, así como el intervaloentre las mismas, y evitar el uso «según necesidad», loque unido a los errores médicos por prescripción exce-siva y a algunos (o muchos) de los de causa desconoci-da6' 8, donde es frecuente que los pacientes ignoren ladosis del fármaco que le corresponde tomar, significaque la mayor parte de la toxicidad por teofilina es deorigen yatrogénico. La intoxicación aguda es, en sumayoría, de tipo intencional por ingestión de dosisaltas de teofílina, aunque en seis pacientes de unaserie de 72, que ya recibían teofilina oral, su intoxica-ción se produjo en el hospital al administrarse amino-filina endovenosa8.

En el momento actual, la mayor parte de las intoxi-caciones se producen por ingestión de preparados deteofilina de liberación sostenida, con lo que la libera-ción gradual y subsiguiente absorción gastrointestinal,puede conducir a concentraciones séricas mantenidaso en aumento progresivo con el resultado de toxicidadprolongada. Sin embargo, en la clínica diaria la mayo-ría de los efectos adversos de la teofilina, generalmen-te leves, ocurren con dosis de teofilina estándar o,incluso bajas y, aunque muchos son transitorios, noinfrecuentemente conducen a la suspensión del fárma-co.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la toxicidad de lateofilina (tabla II) resultan de la acentuación de susefectos farmacológicos9, fundamentalmente gastroin-testinales, cardiovasculares, del sistema nervioso cen-tral y metabólicos.

La frecuencia de estos diversos tipos de reaccionestóxicas varía ampliamente en la literatura. Las dife-rencias entre las distintas series publicadas se derivanfundamentalmente de la forma de selección de loscasos, pues mientras unas sólo incluyen pacientes conmanifestaciones tóxicas, en otras se estudian éstassegún las concentraciones séricas (generalmente eleva-das), independientemente de si presentan o no mani-festaciones de toxicidad, por lo que la falta de estan-

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F. GÓMEZ GÓMEZ ET AL.-TOXICIDAD DE LA TEOFILINA

TABLA IIEfectos adversos más frecuentes de la teofilina

GastrointestinalesSíntomas de irritación gástricaNáuseasVómitosAnorexiaDolor abdominalDiarreaHemorragia

CardiovascularesPalpitacionesTaquicardiaArritmias supraventricularesArritmias ventricularesHipotensión, shockParada cardiorrespiratoria

Sistema nervioso centralCefaleaNerviosismo, irritabilidad, letargíaInsomnioAnsiedadTemblorConvulsionesComa

MetabólicosHipopotasemiaHipergiucemiaHipofosfatemiaAcidosis y alcalosis metabólicas

darización impide el análisis comparativo riguroso.Por otra parte, frecuentemente se sobreestiman lasmanifestaciones graves, bien por tratarse de casos re-feridos a centros específicos de tóxicos o bien porincluirse sólo a pacientes con clínica de toxicidad,subestimándose los efectos adversos más leves y nosiendo, por tanto, representativas de lo que sucede enla clínica habitual. No obstante, aunque con diferen-cias porcentuales, la mayoría de las series coincidenen la frecuencia de los diversos tipos de reaccionesadversas. En una revisión de 1978', los síntomas gas-trointestinales fueron, con mucho, los más frecuentes,seguidos por los cardiovasculares y los neurológicos.En la revisión de los casos publicados en lengua ingle-sa entre 1975y 1985'°se analizan las manifestacionestóxicas de teofilina en 399 pacientes, hallándose comomás frecuentes las náuseas y los vómitos, seguidos dela taquicardia y los síntomas neurológicos (irritabili-dad, temblor y convulsiones) con diferencias según eltipo, aguda o crónica, de la intoxicación. Reciente-mente, Tsiu et al" recopilaron los casos publicadosdesde 1943 a 1985, recogiendo 1.570 casos con untotal de 3.283 signos y síntomas, poniendo de mani-fiesto que los síntomas gastrointestinales fueron losmás frecuentes, seguidos por los neurológicos, los car-diovasculares y los metabólicos. Más recientemente,un estudio sobre 116 casos de pacientes ambulatorioscon concentraciones séricas de teofilina mayores de30 mcg/ml6, mostró que los gastrointestinales (72 %) ylos cardiovasculares (74 %) fueron los más frecuentes,seguidos por los neurológicos (55 %); la hipopotase-mia fue frecuente (55 %), así como la hipergiucemia(62 %) y la leucocitosis (34 %).

La frecuencia de muertes debidas a la intoxicaciónpor teofilina varía entre el 4 % y el 6 % de las series deTsiun y Sessier6, respectivamente y el 10% de larevisión de Paulocek10 y aunque en esta última suce-den con igual frecuencia en los pacientes con intoxica-ción aguda y crónica (debido probablemente a lascaracterísticas de los casos incluidos en el estudio),parece ser que son raras en los pacientes con intoxica-ción crónica6. Suelen ocurrir rápidamente, aunque enocasiones suceden días después de la aparición decomplicaciones severas10, sobre todo convulsiones y,menos frecuentemente, manifestaciones cardiovascu-lares, como arritmias, hipotensión y parada cardio-rrespiratoria. La mortalidad en los casos agudos esmás frecuente en los jóvenes mayores de 30 años,mientras que en la crónica lo es en los mayores de 60.La relación entre mortalidad y nivel sérico de teofilinadifiere mucho según el tipo de intoxicación, pues en laaguda el promedio de las concentraciones séricas es de95 mcg/ml (66-228) y de 44 mcg/ml (21,5-80) en lacrónica.

Las manifestaciones gastrointestinales se deben aun efecto emético central, combinado con efectos lo-cales si la administración es oral, con aumento de lasecreción gástrica acida y de gastrina12'13, así como aun descenso del tono del esfínter esofágico inferiorcon reflujo14. Las manifestaciones cardiovascularesson la consecuencia de los efectos cardiacos inotrópi-cos y cronotrópicos positivos y de la reducción deresistencia vascular periférica15'16. Tanto a concentra-ciones terapéuticas como tóxicas, la teofilina aumentalos niveles de catecolaminas15'17, atribuyéndose mu-chos de sus efectos tóxicos cardiovasculares y metabó-licos (hipopotasemia, hipergiucemia) a este exceso decatecolaminas15. La teofilina estimula el sistema ner-vioso central y causa vasoconstricción cerebral queaumenta dicho estímulo y puede, en parte, ser respon-sable del descenso del umbral convulsivo9, aumentan-do a altas concentraciones (como las que se ven en loscasos de toxicidad) la concentración cerebral de AMPcíclico, por inhibición de la fosfodiesterasa, que tieneefecto epileptógeno13; las convulsiones son un signode mal pronóstico, muriendo o manteniendo secuelasneurológicas graves entre el 35 % y el 50 % de lospacientes que las presentan6 12'18, pareciendo existiruna correlación directa entre la frecuencia de morbili-dad y mortalidad y la duración de las mismas12. Aun-que no bien definidas, la teofilina puede producir(particularmente en el niño) alteraciones del compor-tamiento (intranquilidad, irritación, insomnio) y delaprendizaje escolar, incluso cuando el asma se estabi-liza y tienen concentraciones séricas en el rango tera-péutico o menores, con notable mejoría cuando dejande tomarla19. Efectos tóxicos metabólicos, como lahipopotasemia y la hipergiucemia, son frecuentes enla intoxicación por teofilina y debidos, fundamental-mente, al exceso de catecolaminas que conduce alpaso intracelular de potasio y al aumento de la gluco-neogénesis y de la glucogenólisis12; menos frecuentesson la hipercalcemia, hipofosfatemia y acidosis lácti-ca, así como la alcalosis respiratoria.

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TABLA IIIGrados de severidad de las manifestaciones de toxicidad6

Grado IVómitosDolor abdominalDiarreaNerviosismoTemblorTaquicardia (> 120/min)Hipopotasemia ligera (2,5-3,5 mEq/L)

Grado 2HematemesisLetargia o desorientaciónTaquiarritmia supraventricularExtrasístoles ventriculares frecuentesHipotensión (TA < 60 mmHg que mejora con tratamiento

estándar)Hipopotasemia severa (< 2,5 mEq/L)Alteraciones ácido-básicas (pH < 7,20 o > 7,60)

Grado 3Convulsiones, no repetidasTaquicardia ventricular mantenidaShock (TA < 60 mmHg refractaria al tratamiento estándar)

Grado 4Status epilépticasFibrilación ventricularParada cardíaca

Otros efectos adversos, poco frecuentes, de la teofili-na se han descrito, como raras reacciones de hipersen-sibilidad2 en forma de urticaria y prurito generaliza-dos, trombocitopenia y diátesis hemorrágica, dermati-tis de contacto e incluso broncoespasmo. Por otraparte, se ha comprobado que las metilxantinas (cafeí-na, teobromina y teofilina) aumentan el riesgo depadecer enfermedad fibroquística de la mama (sobretodo si se administran conjuntamente) en mujeresentre 30 y 50 años20. La posible conexión entre elexceso de mortalidad por cáncer de páncreas y teofili-na también se ha planteado2. La teofilina puede origi-nar úlceras esofágicas en pacientes que la ingieren endecúbito20, pues los comprimidos pueden permaneceren el esófago, en esta posición, entre 45 y 90 minutos,por lo que se recomienda su ingestión de pie o sentadoy con suficiente líquido. Los procesos inmunes pue-den alterarse por la teofilina ya que reduce significati-vamente la IgA salivar y disminuye la capacidad bac-tericida de los leucocitos2'20.

Las manifestaciones clínicas de la toxicidad porteofilina revisten una importancia distinta, de ahí quelos pacientes que las presentan requieren una valora-ción clínica de su severidad de acuerdo a unos crite-rios o grados de toxicidad, establecidos según su re-percusión en la evolución, tratamiento y resultadofinal de la intoxicación. Todas las valoraciones que sehan hecho son similares y se basan, fundamentalmen-te, en el tipo de manifestaciones clínicas, aunque unasexclusivamente sobre éstas6-13 y otras en las que tam-bién se consideran los niveles séricos del medicamen-to2' 22. En la tabla III se expone una valoración6 basa-da en manifestaciones clínicas exclusivamente, puesno siempre, como posteriormente se verá, la severi-

dad de la toxicidad se correlaciona con la concentra-ción sérica de teofilina. La toxicidad de grado 1 esligera y autolimitada y no plantea mayores problemas;la de grado 2 (moderada) requiere estrecha vigilancia,monitorización electrocardiográfica o intervenciónmédica específica; la de grado 3 (grave) requiere ac-tuación médica inmediata y a menudo progresa atoxicidad de grado 4; la toxicidad de grado 4 es muygrave y frecuentemente mortal.

Niveles séricos de teofilina y toxicidad

La determinación de las concentraciones séricas deteofilina permite confirmar el diagnóstico de intoxica-ción o sobredosificación por este medicamento y de-terminar el grado de severidad. Asimismo, proporcio-na una información que puede ser de utilidad paradecidir el tratamiento más adecuado a seguir, funda-mentalmente antes de poner en marcha medidas inva-sivas como la hemoperfusión. No obstante, al inter-pretar los niveles séricos se debe tener presente que larelación entre las concentraciones séricas y los efectostóxicos es compleja, debido a la variabilidad interin-dividual en la respuesta, por lo que el tratamientodefinitivo se debe apoyar principalmente en la valora-ción clínica del paciente.

La teofilina tiene un índice terapéutico bajo. Elmargen terapéutico de concentraciones se sitúa entre10 y 20 ug/ml y las manifestaciones clínicas de toxici-dad pueden ocurrir en cuanto las concentraciones ex-ceden los 20 ug/ml; incluso, en la zona superior delmargen terapéutico aparecen frecuentemente efectosadversos leves, pero molestos para el paciente, quepueden causar problemas de abandono del tratamien-to"-23. Generalmente, se considera que la incidencia yla severidad de los efectos tóxicos producidos por lateofilina se correlacionan con sus niveles séri-cos18'21•23-25. Así, a medida que las concentracionesaumentan de 20 a 30-40 (ig/ml se ha observado unamayor frecuencia de efectos adversos, habitualmentede severidad de leve a moderada, mientras que conniveles séricos más elevados parece aumentar progre-sivamente el riesgo de aparición de efectos adversoscardíacos y neurológicos, graves y potencialmente le-tales. Sin embargo, en la actualidad existen controver-sias con respecto a este punto; en diversas publicacio-nes se ha descrito la aparición de reacciones adversasgraves en pacientes que presentaban concentracionesséricas de teofilina en el rango moderadamente tóxi-co ° o incluso en el rango «terapéutico»

El curso clínico de la toxicidad por teofilina pareceestar notablemente influenciado por el tipo de intoxi-cación6- 10 •23-26 . Los pacientes con intoxicación aguda,accidental o intencionada, son capaces de tolerar confrecuencia concentraciones séricas de teofilina de has-ta 100 u.g/ml sin desarrollar efectos adversos graves.Por el contrario, cuando la intoxicación es consecuen-cia de un tratamiento continuado se observan efectostóxicos graves con niveles séricos inferiores. Basándo-se en estas observaciones, se recomienda que al inter-

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pretar los niveles séricos de teofilina se tenga en cuen-ta el tipo de intoxicación.

En los pacientes con intoxicación aguda parece exis-tir una correlación entre las concentraciones séricasde teofilina y el desarrollo de manifestaciones clínicasde toxicidad gastrointestinal, cardiovascular y neuro-lógica6'25'32. También se ha observado una relaciónentre el grado de severidad de algunas alteracionesmetabólicas provocadas por la teofilina (hipopotase-mia, hipergiucemia) y los niveles séricos6'31'33. En es-tos casos, aunque los síntomas catalogados como detoxicidad menor (náuseas, vómitos, irritabilidad, ta-quicardia, etc) se producen cuando los niveles de teo-filina son superiores a 20 ug/ml, generalmente lasarritmias cardíacas y las convulsiones aparecen cuan-do las concentraciones séricas exceden los 100 (ig/mi6 '25-26 '31-34. No obstante, se han descrito tambiénefectos adversos graves en pacientes con concentracio-nes más bajas10-32. Cabe destacar que estas observa-ciones proceden en su mayoría de pacientes jóvenes,por ser en los que han ocurrido con mayor frecuencialas intoxicaciones agudas"'14. Es posible que en pa-cientes de edad avanzada, la presencia de distintasvariables fisiopatológicas pueda predisponer al desa-rrollo de complicaciones graves con niveles séricos in-feriores.

En pacientes con intoxicación crónica no pareceexistir una relación directa entre el incremento de lasconcentraciones séricas de teofilina y el grado de seve-ridad de las manifestaciones clínicas de toxici-dad6' 8-28 '35. Tampoco hay una relación entre la magni-tud de las alteraciones metabólicas y los nivelesséricos28'31. Además, a diferencia de la intoxicaciónaguda, se observa una mayor frecuencia de efectosadversos y éstos se producen a concentraciones me-nores6'10"26'28'31, habiéndose descrito convulsionescon niveles séricos próximos o inferiores a 20ug/ml10'27'30. Asimismo, los signos de toxicidad graveno van precedidos por síntomas de toxicidad leve enun elevado porcentaje de pacientes10'18'21'27'30'36. Noobstante, a pesar de que el umbral tóxico para laintoxicación crónica no esté bien definido, pareceexistir un mayor riesgo de complicaciones gravescuando las concentraciones séricas son superiores a 40ug/ml6' i8 .2 ' .2 6 .3 ' .

La edad parece ser un factor determinante en eldesarrollo de la toxicidad grave y muerte en la intoxi-cación crónica6'8'29'35. En un estudio8 se observó que,con concentraciones medias de teofilina similares (delorden de 43 ug/ml), los pacientes mayores de 50 y de75 años tuvieron un riesgo 13,9 y 16,7 veces mayor,respectivamente, de sufrir efectos tóxicos graves quelos pacientes menores de 25 años. La tasa de mortali-dad en pacientes de edad avanzada también aumentasignificativamente6'8''°. La mayor prevalencia de en-fermedades cardiorrespiratorias y neurológicas subya-centes parece favorecer el desarrollo de complicacio-nes graves en estos pacientes8'28'29'36'37. Los nivelesséricos de teofilina en pacientes con intoxicación cró-nica se deben interpretar considerando la edad y lapresencia de enfermedades concurrentes.

Tratamiento

Hasta hace pocos años, el tratamiento de la intoxi-cación por teofilina era casi exclusivamente de sopor-te y de control de los síntomas, pero en los últimosaños se han desarrollado medidas eficaces de trata-miento cuyos objetivos básicos tratan de impedir odisminuir la absorción y aumentar su eliminación,aunque constituyen también objetivos de primera ne-cesidad la aplicación de medidas adecuadas de sopor-te y el tratamiento de los síntomas graves. La retiradade la teofilina, el traslado a una unidad de cuidadosintensivos y la determinación de la concentración sé-rica del medicamento se deben realizar de inmediato.

La ingestión de dosis excesivas de teofilina, bien deforma continuada (intoxicación crónica) o aguda ma-siva, debe ir seguida de un rápido vaciado gástrico, siel paciente no vomita como consecuencia de la intoxi-cación. En pacientes despiertos está indicada la induc-ción del vómito (muy extendida en Norteamérica yescasamente en Europa) mediante jarabe de ipecacua-na (30 mi en adultos y 15 mi en niños)12'38'39, aunquesu eficacia es cuestionada por algunos40'41, mientrasque otros6 13 no indican este método porque los vómi-tos pueden interferir la posterior administración decarbón activado. En pacientes obnubilados o comato-sos se debe realizar lavado gástrico a través de sondanasogástrica de grueso calibre, con intubación endo-traqueal para proteger la vía aérea, con la mitad desuero salino normal hasta que el líquido salga claro; laeficacia de esta técnica parece superior a la anterior42.En cuanto al tiempo en que tales medidas puedenaplicarse después de la ingestión de la teofilina, debeasumirse que ésta todavía está en el estómago, admi-tiéndose, para los preparados normales, entre 2 y 6horas, en contraste con los de liberación lenta en quetal período debe prolongarse a 8-12 horas12'38, aunquegrupos de comprimidos pueden permanecer en el es-tómago durante largos períodos de tiempo, continuan-do la absorción durante muchas horas38; se han docu-mentado picos de concentraciones séricas a las 24horas de la ingestión34.

Pero la parte más importante de esta fase del trata-miento consiste en la administración oral de carbónactivado (CA). Todos los pacientes con intoxicaciónoral por teofilina deben recibir CA, independiente-mente del tiempo de la ingestión del fármaco. Elobjetivo es doble: por una parte, el CA se une ávida-mente con la teofilina, reduciendo la absorción demodo importante y por otra, aumenta notablementeel aclaramiento de la misma mediante lo que se deno-mina «diálisis gastrointestinal», por un mecanismo nodeterminado claramente pero atribuido a la difusiónde la teofilina de la circulación sanguínea a través dela mucosa gastrointestinal y unirse al CA en el intesti-no5 o a una interrupción de la circulación enterohepá-tica y enteroentérica43, de ahí su utilidad tanto en laintoxicación oral como endovenosa de teofilina8 38. Serecomienda una dosis inicial de 1-2 g/kg, si es necesa-rio a través de una sonda nasogástrica, seguida de0,5-1 g/Kg cada dos o cuatro horas, respectivamente

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(los pacientes que vomitan toleran mejor las dosismás pequeñas a intervalos más cortos), hasta que losniveles séricos de teofilina estén en el rango normaly/o hayan disminuido los síntomas12'13'38; el CA, conagua o sorbitol al 70 %, se administra como suspen-sión al 20 %. Aunque el papel de los laxantes, como elsorbitol, no está claramente establecido, se recomien-da su uso por su palatabilidad y porque parece queprevienen o disminuyen la absorción de teofilina des-de el tracto gastrointestinal44. El empleo de dosis múl-tiples de CA por vía oral tiene un papel central en eltratamiento de la intoxicación teofílínica, particular-mente con los preparados de liberación sostenida, y,por su eficacia, bajo coste y disponibilidad, debe serconsiderado como la base fundamental del tratamien-to de esta intoxicación. La presencia de vómitos pue-de representar un problema al limitar su empleo, pre-cisándose entonces la administración de metoclopra-mida o la aplicación de sonda nasogástrica conintubación endotraqueal.

La irrigación total del intestino13 también se hamostrado útil para limitar la absorción de la teofilinay puede ser utilizada en combinación con el CA oral,recomendándose actualmente administrar un líquidoisoosmolar absorbible que contiene polietilenglicol(Golytely) mediante sonda nasogástrica a 2 litros/horahasta que el efluyente rectal salga claro.

Una vez absorbida la teofilina es preciso emplearmétodos de detoxicación encaminados a aumentar sueliminación. Como la teofilina se mstaboliza princi-palmente en el hígado y sólo una pequeña fraccióninalterada se excreta por la orina, las diuresis forzadasy osmóticas no tienen utilidad12. Aparte del empleodel CA por vía oral, en ocasiones son precisos méto-dos invasivos de extracción extracorpórea de la teofi-lina, fundamentalmente la hemoperfusión y la hemo-diálisis, que potencialmente son más rápidos que elCA oral para aumentar el aclaramiento de la misma.La hemoperfusión por carbón (o resinas) se considerael método más rápido y definitivo para aumentar laeliminación de teofilina. Con esta técnica aumenta elaclaramiento un promedio de cuatro veces13, perotiene el inconveniente de que es invasiva, requiereequipo especializado y personal entrenado, no estan-do disponible en muchos hospitales, además de quetiene efectos adversos asociados como trombocitope-nia e hipocalcemia. Los diversos criterios empleadospara su aplicación12'13.26-44 son diferentes según el tipode intoxicación (aguda o crónica) pero, en general, enla aguda se aplica cuando las concentraciones séricasde teofilina son mayores de 100 mcg/ml y en la cróni-ca cuando éstas superan los 60 mcg/ml o los 40 mcg/mi en pacientes con insuficiencia cardíaca o enferme-dades hepáticas y siempre que existan manifestacio-nes muy graves de toxicidad, como convulsiones yarritmias intratables o estado hemodinámico perma-nentemente inestable, o por fracaso o mala toleranciade las dosis repetidas de CA oral. Si la hemoperfusiónse emplea tardíamente, cuando los síntomas de toxici-dad graves ya han aparecido, sus resultados no sonbuenos, de ahí que su verdadero valor es el empleo

profiláctico para prevenir la mortalidad y las secuelaspor daño tisular irreversible12'13'34'44'45, aunque algu-nos autores no están de acuerdo en los criterios acon-sejados, arguyendo que hay pacientes que sobrevivensin secuelas, sin ser sometidos a hemoperfusión ypresentar criterios para la misma39'46 y otros que mue-ren a pesar de la hemoperfusión33'46, recomendandoeste método sólo cuando fracasan las medidas de so-porte para el control de la intoxicación, incluyendo eltratamiento de las convulsiones, hipotensión y arrit-mias graves. Al no haber estudios controlados entreambas posturas, la controversia no se resolverá hastaque no se realicen estudios prospectivos controladossobre el empleo profiláctico de la hemoperfusión enlos pacientes con intoxicación severa47, aunque pareceracional que se realicen todos los esfuerzos para elimi-nar la teofilina del organismo antes de que ocurran lascomplicaciones44. Recientemente, un trabajo6 ha ana-lizado el valor predictivo de los criterios utilizadospara el empleo profiláctico de la hemoperfusión porcarbón12'26-44 y muestra que éstos son sensibles y espe-cíficos en la sobredosis aguda de teofilina, en contras-te con la intoxicación crónica en que el valor predicti-vo positivo de ellos fue sólo del 10-13%, o menos,recomendando que hasta que no haya criterios másseguros para identificar a los pacientes con intoxica-ción crónica, que probablemente se han de beneficiarde esta técnica, su uso debería ser evitado; otros auto-res han encontrado resultados35.

La hemodiálisis aumenta en el 50 % el aclaramientode la teofilina y es la mitad de eficaz que la hemoper-fusión13, pudiendo ser realizadas conjuntamente. Estatécnica es más fácilmente disponible que la hemoper-fusión y puede ser empleada cuando ésta falta. Otrosprocedimientos, como la diálisis peritoneal y la exan-guino-transfusión son poco útiles al demostrar sólopequeños aumentos en la eliminación de teofilina12'38,aunque la primera puede ser empleada si no se dispo-ne de hemoperfusión ni de hemodiálisis y si el pacien-te no puede ser trasladado a hospitales donde se dis-ponga de ellas.

Concomitantemente, con el empleo de las medidaspara prevenir la absorción y aumentar la eliminaciónde teofilina, es importante la aplicación de los cuida-dos necesarios para el mantenimiento de las funcionescardíaca, circulatoria, respiratoria y metabólicas, asícomo tratar las complicaciones, fundamentalmentelas convulsiones, arritmias e hipotensión graves quepueden amenazar la vida del paciente. Considerandola gravedad de las convulsiones en el pronóstico de laintoxicación, es preciso controlarlas rápidamente, em-pleándose en primer lugar 5-10 mg de diazepam12'13'38

y si no ceden rápidamente se administran 15 mg/kg evde fenobarbital12 13 y, en ausencia de respuesta a éste,de 3 a 5 mg/kg ev de tiopental, seguidos de 2-4 mg/kgen infusión12 con intubación endotraqueal. En el tra-tamiento de las arritmias graves se emplea preferente-mente el propanolol (1-3 mg ev)12 13, aunque con pre-caución en pacientes asmáticos por la posibilidad deinducir broncoespasmo; el verapamil puede ser útil enlas arritmias supraventriculares13'38, mientras que las

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-Historia y presentación clínica-Laboratorio (glucemia, ionograma, gasometría arterial)-ECG-Concentración sérica de teofilina (CST)

INTOXICACIÓN AGUDA(ingestión dosis única elevada)

INTOXICACIÓN CRÓNICA(tratamiento varias dosis)

Retirar el medicamento

Paciente conscienteParámetros hemodinámicosestables

Convulsiones o parámetroshemodinámicos inestables

Paciente conscienteParámetros hemodinámicos

estables

-Si ingestión < 2 h f. regularo < 8 h f. retardada-Emesis con jarabe de ipecacuana(30 mi o 15 mi si < 10 años ) o

- Lavado gástrico si ingestión masiva-Carbón activado oral

(1 g/kg como suspensión 20% enagua o sorbitol 70%)

-Asegurar vía aérea librey administración 0-¿

-Coger vía e.v.-Administrar medicación apropiadapara resucitación cardiovascularo tratamiento convulsiones

-Corregir trastornoselectrolíticos/metabólicos

-Repetir laboratorio

CST>50ug/ml CST 35-50 ug/ml CST 20-35 |ig/ml

-Estimar períodointerrupcióntratamiento-Programar nuevadosis

>40 años <40 años

CST<35ug/ml CST 35-50 ^g/m I CST>50ug/ml Convulsiones y trastornoscardiovasculares corregidos

Signos vitales reestablecidos

-Manteneren observación -Lavado gástrico si intoxicación aguda

-Iniciar pauta repetida de carbón activado

iSignos vitales establesCST disminuyendo oCST < 20 ug/ml -Transferir a UCI

-Instituir medidas de soporte

iALTA

-CST > 100 ug/ml en intoxicación aguda-CST > 60 ug/ml en intoxicación crónica-CST > 40 i-ig/ml y tres de los siguientes factores:

-Insuficiencia hepática y/o ICC-ti/2 > 24 horas-Efectos adversos graves cardíacos o SNC-Imposibilidad de administrar carbón activado

-Carbón activado oral(20 g/2 h o 40 g /4 h)

Hemoperfusión

Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la intoxicación por teofilina.

ventriculares pueden responder a la lidocaína13'44 y alpropanolol; la corrección de la hipoxemia, acidosis ehipopotasemia es importante pues se reduce el riesgode arritmias. La hipotensión debe ser tratada inicial-mente con la administración endovenosa de líqui-dos13-44, aunque la respuesta suele ser pobre'2, peropuede mejorar con propanolol48. Tanto la hipopotase-mia como la acidosis, hipergiucemia e hipofosfatemiapueden ser corregidas con propanolol12-13-38, aunque

la hipergiucemia es transitoria y habitualmente norequiere tratamiento, mientras que la hipopotasemiadebe ser tratada con la administración de potasio,pero con precaución. Los vómitos pueden constituirun problema importante, pues un objetivo del trata-miento de la intoxicación por teofilina es la toleranciade la mayoría de las dosis de carbón activado, pudien-do ser muy difíciles de controlar a pesar de las dosisaltas de antieméticos; la metoclopramida endovenosa

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a dosis de 10-15 mg13 puede ser necesaria; la ranitidi-na endovenosa también puede ser beneficiosa38, de-biendo tener en cuenta su posible efecto inhibidor delmetabolismo de la teofilina49.

La figura 1 refleja un algoritmo de tratamiento de laintoxicación por teofilina.

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