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Toxicidad y tratamiento de la inmunoterapia
Mauro Antonio Valles Cancela.
Servicio de Oncología médica.
Hospital Ernest Lluch Martín. Calatayud
Introducción
• Hasta 2010 → DTIC, IL-2.
• Desde 2010 → Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Vemurafenib, cobimetinib, Dabrafenib, Trametinib….
• Efectos adversos
• Efectos adversos inmunorrelacionados (irAEs).
• Conocer, prevenir, reconocer, manejar.
irAEs
Índice
• Ensayos clínicos. Desglose de irAEs.
• Ipilimumab.
• Pembrolizumab.
• Nivolumab.
• Combinaciones.
• Manejo de los irAEs.
• Conclusiones.
Ensayos clínicos. irAEs. Ipilimumab
- Segunda línea.- Ipi 3mg/kg +Gp100 Vs ipi VS Gp100.- AEs generales: Cansancio, Diarrea,
náuseas y vómitos.- irAEs 60%: Diarrea 30%, Rash y Prurito
17%.- 14 muertes relacionadas con el
tratamiento.
- Primera línea.- Ipi 10 mg/kg + DTIC Vs placebo + DTIC.- AEs generales: Diarrea, Prurito y Rash,
aumento AST ALT. G3/4: 56 % Vs 27%.
- irAEs 77%: Diarrea, Colitis, aumento AST ALT (G3/4: 20%).
Ensayos clínicos. irAEs. Pembrolizumab
• Segunda línea. Pembro 2mg/kg VS Pembro 10 mg/kg VS QT.
• AEs frecuentes: Fatiga, Rash y prurito
• Toxicidad G3-4 QT > Pembrolizumab.
• AEs G3 pembrolizumab:
• 2 mg/kg: Astenia, mialgias
• 10mg/kg Hipopituitarismo, colitis, diarrea y neumonitis
• Pembrolizumab: Escasos efectos adversos G4
• No muertes asociadas al tratamiento
Ensayos clínicos. irAEsPembrolizumab. Keynote-006.
Ensayos clínicos. irAEsPembrolizumab
Ensayos clínicos. irAEsPembrolizumab
Ensayos clínicos. irAEsNivolumab
CheckMate 037
CheckMate 066
Ensayos clínicos. irAESNivolumab
≥
Ensayos clínicos. irAEsNivolumab
≥
Ensayos clínicos. irAEsNivolumab
≥
Ensayos clínicos. irAEsNivolumab
≥
Ensayos clínicos. irAEs. Combinaciones. Nivolumab + Ipilimumab
CheckMate 067
Ensayos clínicos. irAEs. Combinaciones. Nivolumab + Ipilimumab
Patients Reporting Event, %
NIVO + IPI (N = 313)
NIVO (N = 313)
IPI (N = 311)
Any Grade
Grade 3–4
Any Grade
Grade 3–4
Any Grade
Grade 3–4
Treatment-related adverse event (AE) 95.5 55.0 82.1 16.3 86.2 27.3
Treatment-related AE leading to discontinuation 36.4 29.4 7.7 5.1 14.8 13.2
Treatment-related death* 0 0.3 0.3
Ensayos clínicos. irAEs. Combinaciones. Nivolumab + Ipilimumab
Resumen. Pembrolizumab VS Nivolumab VS ipilimumab
Lavinia Spain, et al. Future Medicine 2015
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Pilares en el manejo de los irAEs
Prevenir.
• Conocer el espectro de toxicidades relacionadas con fenómenos inmunes.
• Colitis, neumonitis…
• Pero… múltiples órganos.
• Identificar los factores de riesgo.
• Historia familiar de enfermedades autoinmunes.
• Infiltración tumoral.
• Patógenos oportunistas.
• Medicación concomitante.
• Informar a los pacientes y su entorno.
Pilares en el manejo de los irAEs
Anticiparse
• Control basal Pretratamiento.
• Examen físico completo.
• Analítica completa.
• Serologías víricas.
• Control durante el tratamiento.
• Vigilar síntomas → Individualizar.
• Comparar con situación basal.
R →Recomendado O → Opcional
Pilares en el manejo de los irAEs
Detección precoz
• Diagnóstico diferencial:
• Progresión de la enfermedad.
• Evento fortuito (infecciones o trombosis).
• Toxicidad inmunológica relacionada con el tratamiento.
• Individualizar cada nuevo síntoma o alteración analítica.
• Los irAE alteran lentamente los parámetros biológicos.
Pilares en el manejo de los irAEs
Tratamiento
• Puntos clave:
• Tratamiento precoz.
• Monitorización estrecha.
• Educación al paciente.
• Cuestiones importantes:
• Ambulatorio vs hospitalizado.
• Suspensión o finalización de la inmunoterapia.
• Tratamiento con corticoides.
• Otros inmunosupresores.
• Consulta a especialista.
Tratamiento. Manejo general de los irAEs
¿Cuándo suspender definitivamente el tratamiento?• AEs que amenazan la vida (Grado 4).
• AEs severos (Grado 3).
• AEs moderados (Grado 2) que no se resuelven en 3 meses.
• EXCEPCIÓN: Las endocrinopatías controladas.
¿Cuándo reiniciar tras la suspensión temporal?
• Si AEs Grado 1.
• Si la dosis de corticoides es menor de 10mg/dia de prednisona.
• Si no se están empleando otros inmunosupresores.
• NO REDUCCIÓN DE DOSIS.
Pilares en el manejo de los irAEs
Monitorizar
• Resolución.
• Impacto en la respuesta a la inmunoterapia.
• Complicaciones secundarias de la inmunosupresión mantenida.
• Recomendaciones ESMO:
• Iniciar Septrim profiláctico si dosis de cc mayor de 1mg/kg.
• Si terapia inmunosupresora adicional → Test tuberculosis.
Conclusiones
• Nuevas terapias → Nuevas toxicidades específicas.
• Toxicidad anti-CTLA4 mayor que anti-PD1 pero menor que las combinaciones.
• Papel de las combinaciones → Eficacia Vs Toxicidad.
• Toxicidad manejable si:
• Detección y tratamiento precoz.
• Sospechar irAE pero no monopolizar el diagnóstico.
• Empezar los corticoides cuanto antes y disminuirlos lentamente.
• Información a los pacientes y al entorno.
• Usar las guías de manejo de los diferentes fármacos disponibles.