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TOXICOLOGIA DOS NEUROPSICOFÁRMACOS
Leila [email protected]
UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
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TOXICOLOGIA SOCIALÁrea da toxicologia que estuda os
efeitos nocivos decorrentes de uso não médico e nem terapêutico de fármacos e drogas, causando danos ao indivíduo
e à sociedade
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FÁRMACOS E DROGAS QUE CAUSAM DEPENDÊNCIA
Depressores do SNC: barbitúricos, benzodiazepínicos, etanol e inalantes
Opiáceos: heroína, morfina, codeína
Estimulantes: cocaína, anfetaminas, cafeína
Tabaco: nicotina
Cannabis
Psicodélicos (alucinógenos): LSD, mescalina
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FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
Abstinência e dependência são fenômenos independentes
O cérebro e outros tecidos adaptam-se à presença de fármacos e drogas gerando processos fisiológicos
opostos às alterações causadas por elas.
Ex: Barbitúricos causam uma depressão da excitabilidade neural
(mudanças no fluxo de íons). A adaptação pode consistir em alterações na membrana
celular que aumentem a excitabilidade (efeito compensatório).
Quando o fármaco é retirado ocorre uma hiperexcitabilidade
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FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA A hiperexcitabilidade constitui uma
síndrome de abstinência
Ex: morfina diminui a motilidade TGI Na síndrome de abstinência produz
hipermotilidade intestinal e diarreia
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FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
Dependência: Síndrome comportamental caracterizada pela perda de controle
(compulsão) sobre o consumo do fármaco/droga (“fissura”) mesmo com intensos prejuízos individuais e sociais.
É considerada uma doença crônica, incurável e sujeita à recaída.
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USUÁRIO E DEPENDENTE A dependência tem um componente genético (40-
60%)Filhos de alcoólicos tem maior probabilidade de desenvolver
alcoolismo
Alguns traços de personalidade pré-existentes distinguem aqueles que são propensos à dependência Busca de novidade Busca de sensação impulsiva Adolescentes
Indivíduos que sofrem de alguns transtornos Depressão, ansiedade, esquizofrenia
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SISTEMA DE RECOMPENSAZona de recompensa no sistema
límbicoReforço cerebral
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SISTEMA DE RECOMPENSA Sistema mesolímbico dopaminérgico
Zona de recompensa Liberação de dopamina
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SISTEMA DE RECOMPENSA Sistema mesolímbico dopaminérgico
Sua estimulação gera recompensas naturais Sexo, alimentos, água
As recompensas naturais imprimem na memória um acontecimento felizFonte de reforço para que o indivíduo repita a
ação
O uso de drogas/fármacos traz recompensa para o usuário Prazer, alívio, alteração de percepção e humor Promoção da auto-administração
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SISTEMA DE RECOMPENSAO uso de drogas/fármacos traz recompensa para
o usuário
As drogas e fármacos diferem dos reforçadores convencionais pois seus efeitos estimulatórios na secreção de dopamina são maiores Ex: alimentos aumentam 45% a liberação de dopamina
enquanto cocaína produzem um aumento de 500%
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SISTEMA DE RECOMPENSAMecanismos de ação de drogas/fármacos no
sistema mesolímbico Inibição da recaptação de dopamina
Cocaínaanfetaminas
Aumento da liberação de dopaminaanfetaminas
Inibição de neurônios GABAérgicos e estimulação indireta de neurônios dopaminérgicosopióides
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BARBITÚRICOS
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Substâncias utilizadas para induzir o sono Àcido malônico e uréia- ácido barbitúrico
Ácido dietilbarbitúrico (barbital) foi o primeiro introduzido no mercado em 1903
Em seguida surgiu o fenobarbital utilizado até hoje
As intoxicações letais por superdosagem de barbitúricos fez com que eles fossem substituídos pelos benzodiazepínicos
BARBITÚRICOS
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BARBITÚRICOS
Anticonvulsivantes e Sedativo-hipnóticos;
Uso terapêutico diminuído ↓ índice terapêutico e interações medicamentosas;
Brasil FENOBARBITAL (longa T1/2=80-120 h
anticonvulsivante
PENTOBARBITAL (curta) E TIOPENATAL (ultra-curta) centros cirúrgicos e UTI.
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AÇÃO DEPENDE DA DOSE ADMINISTRADA:
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ABSORÇÃO Drogas de caráter ácido Absorção oral é completa, mas lenta ao nível
intestinal (fenobarbital) VO: efeito sedativo-hipnótico IV: anestésico
Modificações na estrutura conferem às moléculas diferentes atividades assim como T1/2 vida.
BARBITÚRICOS - TOXICOCINÉTICA
Ácido Barbitúrico Fenobarbital
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DISTRIBUIÇÃO LIPOSSOLÚVEIS Ultrapassam todas as barreiras do organismo Depositam-se nos tecidos gordurosos (ação
ultra-curta – altamente lipossolúveis) Sofrem redistribuição (diminuição do efeito
depressor) METABOLISMO P450 hepático Rim, cérebro, coração, intestino
EXCREÇÃO renal (25% na forma inalterada na urina)
Excreção renal pode ser significativamente aumentada por alcalinização urinária.
BARBITÚRICOS - TOXICOCINÉTICA
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SNC aumenta a ação inibitória do GABA
BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICADEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS
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SISTEMA RESPIRATÓRIO deprimem os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração.
SISTEMA CARDIOVASCULAR: doses hipnóticas modificam pouco a
frequência cardíaca e a pressão arterial, doses mais elevadas diminuem a
contratilidade miocárdica e deprimem a musculatura lisa dos vasos.
BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICADEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS
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CAUSAS:
Tentativas de suicídio;
Indivíduo sob tratamento, sem controle da dose ingerida;
Intoxicação acidental (crianças);
Associação com outros depressores (álcool, benzodiazepínicos, ...) doses letais são menores.
BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO
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O início dos sintomas após a ingestão depende do tipo de barbitúrico Nos de ação longa os sinais começam a aparecer
após 2h
A intoxicação pode ser classificada em leve, moderada ou grave Na intoxicação leve ou moderada os sinais se
parecem muito com o de embriaguez por álcool
Fala enrolada, confusão, ataxia
Os efeitos tóxicos são dependentes da dose (tolerância)
BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO
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TOLERÂNCIA Uso contínuo acarreta resistência aos efeitos
hipnóticos
Tolerância metabólica Aumento da atividade de algumas enzimas
hepáticas Aceleração da biotransformação Rápida eliminação Diretamente proporcional à rapidez de seus
efeitos
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As análises qualitativas:Visam o diagnóstico diferencial,
eliminando uma intoxicação por outros depressores do sistema nervoso central.
As análises quantitativas:Visam o diagnóstico da intoxicação por
barbitúrico;permite avaliar o risco toxicológico além
da necessidade de medidas dialíticas.
BARBITÚRICOS – DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
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BARBITÚRICOS - MÉTODOS DE ANÁLISE Qualitativos CCD
amostras biológicas sangue, urina ou lavado gástrico
Semi-quantitativos Imunoensaio
Quantitativos: HPLC (padrão-ouro) e CG.
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TERAPIA SUPORTE
Suporte (DESOBSTRUÇÃO VIAS AÉREAS) aspirar secreções das vias aéreas, intubação e ventilação mecânica
Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos;
Hipotensão fluídos endovenosos vasoativos;
BARBITÚRICOS – TRATAMENTO
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DESCONTAMINAÇÃO DO TGI :
Lavagem gástrica (mesmo após 24hs – diminuem a motilidade TGI)
Carvão ativado
AUMENTO DA ELIMINAÇÃO Alcalinização da urina com bicarbonato de sódio
Hemodiálise quando o paciente não responde à terapia de suporte.
BARBITÚRICOS – TRATAMENTO
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BENZODIAZEPÍNICOS
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BENZODIAZEPÍNICOS Estão entre os fármacos mais prescritos em
todo o mundo
Clordiazepóxido: primeiro a ser comercializado (1961)
Ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e hipnóticos
Mais seguros e eficazes que barbitúricos
Tolerância e dependência
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO oral, retal
(rápida), IM (ação lenta) e IV;
ABSORÇÃO VO: rápida Pico plasmático: 30 min a 2h
DISTRIBUIÇÃO:Alta percentagem de ligação a proteínas
plasmáticas: >90% distribuição uniforme nos tecidos
LIPOSSOLÚVEIS atravessam BHC.
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO:
Sistema P450Vias oxidativas (hidroxilação, desmetilação)
e não-oxidativas (conjugação glicurônica)Gerando metabólitos inativos e ativosPode ser alterada por outros fármacos
indutores (barbitúricos) ou inibidores (cimetidina) enzimáticos
EXCREÇÃO: renal
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICOCINÉTICA
Meia-vida variável
ação ultra-curta (efeito quase imediato – exemplo: tiamilal);
ação curta (meia-vida inferior a 6 horas – exemplo: triazolam);
ação intermediária (meia-vida de 6 a 24 h – exemplo: lorazepam);
ação longa (meia-vida superior a 24 horas – exemplo: diazepam);
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA Potencializa a ação do GABA no SNC;
Tolerância: uso crônicoAlteração do número e sensibilidade dos
receptores
Dependência: Uso prolongado de doses maiores do que as
terapêuticas Tratamento por períodos prolongados com doses
terapêuticas (> 6 meses) É maior com BZD de meia-vida curta
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BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA
Síndrome de abstinência mais intensa na interrupção abrupta Agitação insônia ansiedade Náuseas vômitos
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BENZODIAZEPÍNICOS – EFEITOS TÓXICOS SNC: sedação, sonolência, ataxia e confusão mental
Respiratório: diferentes graus de depressão respiratória; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida
ou disfunção hepática
Cardiovascular: hipotensão, hipotermia e bradicardia; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida
ou disfunção hepática
Intoxicações letais ou graves são raras e estão associadas ao uso concomitante com outros depressores do SNC (etanol e barbitúricos)
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BENZODIAZEPÍNICOS - TRATAMENTO
Suporte respiratório e gastrintestinal
Carvão ativado (doses baixas) ou lavagem gástrica + carvão ativado (doses elevadas)
Hipotensão fluídos endovenosos vasopressores
Crise de abstinência doses decrescentes de BDZ de curta duração
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Benzodiazepínicos:Lorazepam > 3,0 mg/dia Alprazolam > 2,0 mg/dia (exceto em arritmias atriais) Clordiazepóxido Diazepam Clorazepato Flurazepam
Medicamentos não recomendados em idosos, independentemente do diagnóstico ou da condição clínica, devido ao alto risco de efeitos colaterais e com opções à prescrição de outros fármacos mais seguros pelos critérios de Beers–FicK e comercializados no Brasil
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BOA NOITE CINDERELA-VIOLÊNCIA SEXUAL
Substâncias utilizadas frequentemente por assaltantes e agressores que dopam a vítima a fim de assaltá-la ou abusá-la sexualmente, sendo, portanto, chamadas também de “rape drugs” (drogas de estupro).
Flunitrazepam
Nome comercial: Rohypnol;
Essas drogas agem diretamente no sistema nervoso central, podendo provocar amnésia durante a intoxicação. A pessoa perde a consciência de seus atos, a capacidade de discernimento, apresenta dificuldade de resistir a ameaças, se sujeita a ordens de estranhos, entre outros.
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BENZODIAZEPÍNICOS - TRATAMENTO
ANTÍDOTO : uso hospitalar, nem sempre é necessário!!!
FLUMAZENIL antagonista (específico)
Bloqueio dos receptores dos BDZ (competição) reverte sedação, com melhora do efeito respiratório
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BENZODIAZEPÍNICOS – MÉTODOS DE ANÁLISE
QUALITATIVOS CCD
SEMI-QUANTITATIVOS imunoensaios;
QUANTITATIVOS: HPLC, CG E ESPECTROFOTOMETRIA.
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