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Efeitos do álcool no organismo e suas interações com os fármacos
Alexandre LoureiroAndré Melo
Leandro PereiraTP 4
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Índice
Introdução 2
Absorção e Eliminação 3
Metabolismo 4
Efeitos no organismo 6
Álcool na gravidez 9
Outros efeitos 9
Interações com medicamentos 10
Interacção farmacocinética 11
Interacção farmacodinâmica 13
Interacções álcool-medicamentos específicas das diferentes classes medicamentosas 13
Reação “tipo Dissulfiram” 16
Bibliografia 17
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Introdução
O etanol pertence à classe de depressores do SNC, que inclui os sedativos e os
benzodiazepinicos. Enquanto estes são utilizados para efeitos ansiolíticos e sedativos, o etanol
é primariamente usado como uma droga social, apesar de ter aplicação terapêutica como
bloqueador nervoso irreversível ou para destruição de tumores por injecção.
O álcool, maioritariamente na forma de etanol, tem estado presente na história da
Humanidade desde há pelo menos 8000 anos. Atualmente, o álcool é largamente consumido.
Tal como qualquer outra droga sedativa e hipnótica, quando consumido com moderação
proporciona uma sensação de bem estar ou até euforia.
(World Health Organization Global status report on alcohol and health)
Contudo, o álcool é também uma das drogas mais abusadas, causando prejuízos
sociais e económicos.
Neste trabalho iremos abordar o efeito do consumo de álcool no organismo, assim
como a sua interacção com fármacos e as suas consequências.
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Absorção e Eliminação
A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo,
desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exacta,
como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolização e
eliminação (ADME) dos fármacos ou dos seus metabolitos.
Faremos assim, a análise da farmacocinética do etanol.
O etanol difunde-se rapidamente através das membranas biológicas devido ao seu baixo peso
molecular (46,07g/mol) e à sua completa solubilidade em água. Assim, distribui-se por difusão
nos tecidos biológicos. A concentração nos tecidos é proporcional ao seu conteúdo em água, e
a velocidade de acumulação é determinada pelo fluxo sanguíneo, processando-se rapidamente
em órgãos com abundante irrigação, como por exemplo o encéfalo.
A absorção do etanol inicia-se 5 a 10 minutos após a sua ingestão. Apesar de ser
absorvido em pequenas quantidades na mucosa gástrica, a sua absorção ocorre
principalmente no intestino, nomeadamente ao nível do duodeno. Em condições normais,
cerca de metade da dose ingerida é absorvida em 15 minutos, após 1 hora atinge-se os 95% e,
2 a 3 horas depois a absorção é máxima. No entanto, vários factores podem influenciar a
velocidade e grau de absorção do etanol. Uma vez que a absorção é mais rápida na mucosa
duodenal do que na gástrica, o tempo de esvaziamento gástrico torna-se o factor limitante da
velocidade de absorção do etanol, havendo uma diminuição da absorção do etanol na
presença de alimentos.
A concentração sanguínea de etanol atingida, após o consumo da mesma dose, é mais
elevada na mulher do que no homem. Esta diferença deve-se ao facto de no sexo feminino
existir menor quantidade de água corporal, disponível para a distribuição do etanol.
Apesar da grande maioria do etanol absorvido, cerca de 90%, sofrer metabolização
hepática, uma pequena percentagem é eliminada sob a forma inalterada através dos rins, da
pele e dos pulmões.
Os valores de alcoolémia podem assim ser calculados a partir do doseamento do
etanol no ar expirado, onde a sua concentração corresponde a 0,05% da concentração
sanguínea. Este método tem sido frequentemente utilizado para determinar o grau de
alcoolémia em condutores de veículos automóveis.
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Metabolismo
A metabolização do álcool depende do tipo de consumo, que pode ser crónico ou
agudo. Diz-se que o consumo é crónico se a ingestão de álcool for diária e criar dependência.
Por outro lado, quando o uso é excessivo, apesar de ocasional, considera-se que o consumo é
agudo, não criando dependência.
O metabolismo do álcool envolve duas etapas principais, na primeira etapa o álcool é
oxidado por acção de álcool desidrogenases provenientes da mucosa gástrica e do fígado com
a formação de acetaldeído. Esta primeira parte ocorre na fracção solúvel do citoplasma celular
e necessita da presença de um co-factor, o NAD+, o qual sofre redução a NADH. Na segunda
etapa o acetaldeído é oxidado, por acção de aldeído desidrogenases com a formação de ácido
acético. Esta segunda reacção ocorre na mitocôndria e implica também a presença do co-
factor NAD+.
Estas reacções de metabolização ocorrem maioritariamente no fígado.
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Verifica-se que a oxidação do aldeído acético é mais rápida que a do álcool, por isso
diz-se que a oxidação do álcool por álcool desidrogenases no fígado é o passo limitante da
metabolização do álcool e remoção deste do organismo. Do metabolismo do álcool sobra água
e dióxido de carbono devido à participação no ciclo de Krebs do ácido acético, resultante da
oxidação do acetaldeído.
A quantidade de álcool metabolizado pelo fígado por hora é limitada e independente
daquela que é ingerida. A velocidade de metabolização depende principalmente da
quantidade de enzima interveniente no processo que se encontra presente no organismo.
Apesar de esta ser a principal e mais comum via de metabolização do álcool, podem
ser activadas outras vias de metabolização, como o sistema microssomal de oxidação do
etanol (MEOS). Esta via tem pouca contribuição na metabolização do etanol para
concentrações inferiores a 100 mg/dL, mas é promovida em casos de elevada ingestão de
álcool devido à falta de NAD+ usado como co-fator na via da álcool desidrogenase. Em casos de
alcoolismo crónico esta via é induzida, levando a um maior metabolismo do etanol. Este
sistema encontra-se localizado no reticulo endoplasmático e compreende algumas enzimas
envolvidas na metabolização geral dos fármacos (citocromo P450).
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Efeitos no organismo
São muitos e variados os efeitos que a ingestão de álcool pode provocar no organismo. A
opinião pública defende que as bebidas alcoólicas são estimulantes mas de facto o etanol é um
depressor do sistema nervoso central. Em baixas concentrações sanguíneas, o etanol pode ter
um efeito ansiolítico e provocar desinibição do comportamento. Os sinais que cada indivíduo
apresenta são muito diversificados, podendo ir desde reacções expansivas e de vivacidade até
alterações de humor que podem ser descontroladas e provocar surtos de agressividade.
No sistema nervoso central, o efeito do etanol é depressor porque altera o equilíbrio
que existe entre as vias inibitórias, onde o principal neurotransmissor é o GABA (ácido
gama-amino-butírico), e excitatórias que tem como principal neurotransmissor o
glutamato. No caso das vias excitatórias, o etanol inibe os receptores do
neurotransmissor como o N-metil-D-aspartato (NMDA), provocando assim um efeito
depressor no sistema nervoso central. Por outro lado, nas vias inibitórias, o etanol
actua nos receptores GABAérgicos, potenciando o efeito inibitório deste
neurotransmissor.
Ao nível do SNC o consumo de álcool não interfere apenas com os
neurotransmissores, podendo actuar em várias outras vias e locais deste sistema
mediante diversos processos, muitos deles ainda por esclarecer. Um exemplo desta
actuação é ao nível dos receptores opiáceos: pensa-se que o etanol estimula a
libertação de péptidos opiáceos endógenos, como é o caso da beta-endorfina
(neurotransmissor que, quando libertado, diminui a sensação de dor, provocando
relaxamento e sensação de bem estar) ou que as reacções de metabolitos do etanol
com outros compostos do organismo originam produtos agonistas dos receptores
opiáceos (por exemplo tetraisoquinoleínas e beta-carbonilas). Estes opióides
endógenos estimulam a actividade dos receptores opiáceos, depois de libertados na
sinapse e produzem os efeitos euforizantes associados ao consumo do etanol.
O consumo de elevadas quantidades de álcool pode originar atrofia cerebral
provocada pela neurotoxicidade desta substância que destrói parte da massa cinzenta
e branca do cérebro.
Vários efeitos cardiovasculares, benéficos e prejudiciais, têm sido atribuídos ao
consumo de diferentes quantidades de bebidas alcoólicas. Alguns estudos sugerem
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que o consumo ligeiro de etanol (até duas bebidas por dia) pode ter efeito
cardioprotector, no entanto doses mais elevadas aumentam a incidência de efeitos
adversos cardiovasculares. Um hipotético mecanismo para esta cardioprotecção é a
elevação dos níveis de lipoproteínas de elevada densidade, que transportam o
colesterol para o fígado, diminuindo a sua concentração sanguínea. Além disto, o
consumo ligeiro de etanol tem sido associado à diminuição da formação de coágulos
implicados na génese do enfarte do miocárdio.
Geralmente o consumo agudo (consumo diário exagerado num curto período,
inferior a 3 meses) de etanol não tem acções intensas na função cardíaca. No entanto,
ocasionalmente, verifica-se o aparecimento de arritmias associadas à ingestão aguda
de elevadas quantidades de etanol.
Além destes factores, o etanol e o acetaldeído têm efeitos tóxicos
dependentes da dose no músculo cardíaco, originando alterações nas funções
contrácteis, uma vez que o etanol inibe a ligação do cálcio à troponina, necessária para
a contracção miocárdica.
Os investigadores pensam existir um efeito pressor do etanol que leva a
episódios de hipertensão. Vários mecanismos podem estar envolvidos, no entanto não
se encontram comprovados.
Sistema Gastrointestinal
O consumo crónico de etanol está associado a numerosas alterações
gastrointestinais. Ao nível do esófago à uma redução do peristaltismo e da pressão do
esfíncter esofágico inferior, permitindo o desenvolvimento de refluxo gastroesofágico.
A ingestão crónica pode destruir a mucosa gástrica através do seu efeito tóxico
directo, e estimula a excessiva secreção gástrica promovendo a libertação exagerada
de gastrina. Estes factores contribuem para o desenvolvimento de gastrite aguda e
crónica.
O consumo de álcool está associado a alterações da motilidade do tracto
gastrointestinal, e afecta a digestão e absorção de nutrientes. A constante ingestão de
álcool irrita e degenera as camadas estomacais e intestinais podendo provocar úlceras.
O consumo prolongado também pode originar ascite - acumulação de líquido na
cavidade peritoneal, vulgarmente apelidada de “barriga de cerveja”.
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Pâncreas
A ingestão aguda de etanol estimula a secreção exócrina pancreática (suco
pancreático), que é posteriormente reduzida com a manutenção da sua utilização. A
pancreatite (inflamação do pâncreas) está associada ao consumo agudo e crónico de
etanol uma vez que são afectadas as células acinares pancreáticas. É também sugerido
que o etanol pode provocar, através de um efeito sistémico, a obstrução do fluxo
pancreático.
Fígado
O consumo excessivo de etanol pode levar ao aparecimento da doença
alcoólica hepática, a qual é uma doença crónica que engloba vários estados, e que
tipicamente progride desde a esteatose hepática alcoólica, hepatite alcoólica, até à
cirrose alcoólica.
No caso da esteatose alcoólica, verifica-se primeiramente uma acumulação de
lípidos nos hepatócitos devido à ingestão de doses altas de etanol. O etanol aumenta a
mobilização periférica de ácidos gordos e a sua síntese hepática, e diminui a sua
oxidação nas mitocôndrias e a formação de lipoproteínas. Assim, julga-se que a causa
deste estado seja a substituição dos ácidos gordos pelo etanol como substrato normal
das enzimas mitocondriais hepáticas. Na ausência de fibrose ocorre resolução
completa das lesões após 3 a 8 semanas de dieta adequada e abstinência alcoólica.
Já a hepatite alcoólica, caracteriza-se por necrose e infiltrado inflamatório de
predomínio na região pericentrais, acompanhada de febre, leucocitose e
concentrações elevadas de bilirrubina. Verifica-se uma mortalidade de 10 a 30 %, e
pode evoluir para cirrose se as áreas necróticas, posteriormente substituídas por
fibrose, danificarem o parênquima, deixando nódulos isolados de células
sobreviventes.
A cirrose é assim, um processo difuso caracterizado por fibrose, pela distorção
da arquitectura normal do fígado e pela presença de nódulos de regeneração. A sua
instalação requer um consumo excessivo de álcool habitualmente por períodos longos
de 10 a 15 anos e progride por surtos clínicos ou subclínicos de hepatite alcoólica.
É de referir que nem todos os alcoólicos desenvolvem cirrose alcoólica.
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Álcool na gravidez
O álcool é considerado um risco não só para a mãe como também para o feto, visto que
este atravessa a barreira placentária, sendo o feto afectado por um nível de álcool idêntico ao
que afecta a mãe. Estamos perante a mesma situação em mulheres que amamentam.
O uso de álcool pode desencadear alterações físicas, cognitivas e comportamentais
irreversíveis na criança, por exemplo, tem efeitos tóxicos directos no processo de divisão
celular. Contudo, a mais grave das consequências relacionadas com o consumo de álcool
nestas condições é o Síndrome Fetal Alcoólico (SFA), este síndrome é a mais conhecida causa
de atraso mental na civilização ocidental e afecta cerca de 12,000 crianças por ano (dados da
OMS). Alguns sintomas desta doença podem ser observados até aos 3-4 anos de idade e os
critérios para o seu diagnóstico são:
Atraso de crescimento pré- ou pós-natal;
Envolvimento do sistema nervoso, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e
alteração do Coeficiente de Inteligência e do comportamento.
Dismorfismo facial: microcefalia, microflalmia e/ou fissura palpebral pequena, filtro
nasal hipoplásico com lábio superior fino e hipoplasia do maxilar (pelo menos duas
destas características).
Mesmo depois do parto, o álcool consumido durante o período da gravidez pode reflectir-se
nas 12 horas seguintes, podendo originar um quadro de privação alcoólica no bebé (agitação,
tremores, perturbações do sono, hipertonia muscular e, mesmo, convulsões)
Outros efeitos
A ingestão de etanol causa inicialmente uma sensação de calor, devido ao aumento do
fluxo sanguíneo gástrico e cutâneo. No entanto, com a transpiração o calor é rapidamente
perdido e a temperatura interna baixa. Este facto associado a temperaturas atmosféricas
baixas aumenta o risco de hipotermia.
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O etanol é também responsável pela inibição da libertação da hormona antidiurética
(ADH) induzindo o efeito diurético.
Ao alcoolismo crónico tem sido associado a redução da massa óssea, e osteoporose,
provavelmente devido a alterações na actividade osteoclástica provocadas pelo etanol.
O álcool tem vários efeitos no músculo-esquelético nomeadamente na diminuição de
força muscular e na miopatia. Ele, por si só, danifica o músculo, mas tem sido colocada a
hipótese de que a miotoxicidade pode também estar associada à indução do citocromo P450
muscular, aumentando a produção de metabolitos tóxicos que também danificam o músculo.
O etanol está na origem de vários efeitos a nível sexual. Na mulher, a anovulação, a
infertilidade e o aumento do risco de aborto espontâneo são sinónimos desse efeito. No
homem, observa-se atrofia testicular, redução dos níveis de testosterona e impotência sexual.
Interações com medicamentosO álcool quando ingerido em simultâneo com alguns medicamentos pode provocar
variadas interacções tanto a nível farmacocinético como a nível farmacodinâmico. A avaliação
desta interacção não é linear, existindo numerosos factores como a frequência de consumo, as
diferenças ao nível da absorção, a idade, o sexo e os factores genéticos que a podem
influenciar. É nos idosos que se verifica maior prevalência destas interacções devido à sua
polimedicação, variadas patologias, redução da função renal e hepática e alteração da resposta
farmacodinâmica. No sexo feminino, existe maior risco de ocorrência de interacções uma vez
que o metabolismo é mais reduzido, e apresenta menor volume de água corporal e maior
percentagem de gordura corporal comparativamente ao sexo masculino.
O metabolismo do álcool, quando este é consumido excessivamente, envolve enzimas
como o citocromo P450 e isoenzimas CYP2E1 (MEOS), que têm um papel importante também
no metabolismo dos medicamentos. O álcool é capaz de aumentar a acção destas enzimas,
aumentando assim o metabolismo de alguns fármacos fazendo com que os seus níveis na
corrente sanguínea diminuam. Pelo contrário, após o consumo agudo de etanol pode ocorrer
diminuição da metabolização de alguns fármacos, por competição para o mesmo sistema de
oxidação enzimática, estes fármacos podem assim potenciar os efeitos do etanol no sistema
nervoso central.
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A interacção álcool-medicamentos é fundamentada por dois tipos de interacção,
nomeadamente:
Interacção farmacocinética: verifica-se quando o álcool interfere com o metabolismo dos medicamentos, sendo o principal local de ocorrência o fígado, onde o álcool e muitos
medicamentos são metabolizados frequentemente pelo mesmo complexo enzimático.
1- Alteração da taxa de esvaziamento gástrico, que se reflecte na quantidade de álcool ou
fármaco absorvidos:
Fármacos que reduzam o esvaziamento gástrico diminuem a velocidade de absorção
do álcool e a sua concentração no sangue;
Fármacos que acelerem o esvaziamento gástrico conduzem a um aumento da
concentração de álcool no sangue.
2- Alteração do efeito de primeira passagem do álcool pela ADH gástrica e hepática, em que
se sugere, por exemplo, que os antagonistas H2 possam inibir a ADH gástrica, diminuindo o
metabolismo do álcool e permitindo a sua maior absorção.(classe de medicamentos que
bloqueia a acção da histamina H2)
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3- Alteração do metabolismo hepático oxidativo do álcool pela Aldeído Desidrogenase
(ALDH) ou pelo sistema microssomal.
Fármacos que inibem a ALDH:
Os fármacos que inibem a oxidação do acetaldeído por inibição da ALDH, podem provocar uma
reacção sistémica quando administrados simultaneamente com o álcool – reacção “tipo
disulfiram”. A designação desta reacção deve-se ao facto de alguns medicamentos em
associação com a ingestão de álcool conduzirem a reacções semelhantes às provocadas pelo
tratamento com a substancia activa – disulfiram, utilizado no tratamento da dependência
alcoólica. A intensidade das reacções derivadas da toma simultânea de disulfiram e álcool,
constitui uma motivação para que os doentes deixem de ingerir álcool.
No fígado, uma parte do álcool é metabolizado pela enzima álcool desidrogenase
dando origem a acetaldeído, responsável por grande parte das reacções adversas do álcool.
Posteriormente, o acetaldeído é metabolizado pela acetaldeído desidrogenase.
Alguns medicamentos podem inibir a acetaldeído desidrogenase levando ao aumento
dos níveis de acetaldeído no organismo, responsável pelo efeito tipo disulfiram, caracterizado
por efeitos adversos como: rubor, náuseas, vómitos, sudação, hipotensão, taquicardia,
cefaleias, etc. Mais raramente poderá ocorrer uma reacção severa caracterizada por colapso
cardiovascular, convulsões ou morte.
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Interacções farmacocinéticas ao nível do sistema hepático microssomal
O álcool pode interferir com os fármacos metabolizados pelas enzimas do sistema
hepático microssomal, verificando-se que essa interacção dependerá da forma como o
álcool é consumido. No caso de consumo agudo há uma competição entre o álcool e o
fármaco ao nível microssomal, com diminuição do metabolismo do fármaco, resultando
numa excreção diminuída dos produtos do metabolismo e num aumento do risco de
sobredosagem. O consumo crónico de álcool traduz-se num aumento da actividade
microssomal, mesmo na ausência de álcool com aumento do metabolismo do fármaco e
diminuição das suas concentrações plasmáticas.
- Interacção farmacodinâmica; ocorre quando o álcool potencializa os efeitos da medicação, especialmente ao nível do sistema nervoso central, não envolvendo enzimas, nem de inibição nem de activação.
Neste tipo de interacção o álcool altera os efeitos da medicação sem alterar a
concentração desta no sangue. Perante determinados medicamentos (e.g. barbitúricos e
benzodiazepínicos) o álcool actua sobre as mesmas moléculas (no interior ou à superfície
das células) como se ele próprio fosse a medicação. Quando tal acontece as interacções
são sinérgicas, ou seja, têm um carácter aditivo e o efeito individual da medicação é
aumentado. Por outro lado, para outros medicamentos (e.g. anti-histamínicos e anti-
depressivos) o álcool tem a capacidade de aumentar os efeitos sedativos desses
medicamentos, fazendo-o através de mecanismos de acção diferentes do da medicação.
Interacções álcool-medicamentos específicas das diferentes classes medicamentosas
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As classes medicamentosas que podem interagir com o álcool são muitas, incluindo
antibióticos, anti-depressivos, anti-histamínicos, anti-coagulantes, anti-diabéticos, barbitúricos
e benzodiazepinas, receptores antagonistas de histamina H2, relaxantes musculares, opióides,
analgésicos e anti-inflamatórios.
Seguem na seguinte tabela as interacções álcool-medicamentos referentes às
principais classes medicamentosas.
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Reação “tipo Dissulfiram”
O dissulfiram é uma substância utilizada no tratamento do alcoolismo crónico, pois
provoca a alteração do metabolismo do álcool. Esta substância atua através da inibição da
enzima aldeído desidrogenase, impedindo a transformação do acetaldeído ( metabolito tóxico
resultante da degradação do etanol) em ácido acético. A acumulação de acetaldeído resultante
da toma em conjunto de álcool e dissulfiram provoca uma miríade de sintomas poucos
minutos após o consumo, entre os quais: rubor, dor de cabeça, náusea, vómitos, sudação
excessiva, hipotensão e confusão.
Por causa dos seus efeitos severos e da baixa eficácia deste método, o dissulfiram tem
baixa adesão e não é utilizado em larga escala como método de combate ao alcoolismo; no
entanto, os medicamentos que atuam pela mesma via de inibição da aldeído desidrogenase
designam-se como tendo reações “tipo dissulfiram”, dada a proximidade da via de ação desses
medicamentos com a deste composto (ex: trimetoprim, metronidazol).
ConclusãoApós a realização deste trabalho constatou-se a necessidade do carácter de
aconselhamento que o farmacêutico deve ter, pois o álcool por si só já é uma droga com
efeitos nefastos se consumido em largas quantidades a longo prazo, e o consumo de bebidas
alcoólicas com medicamentos sem ter em conta as possíveis repercussões pode ter
consequências irreversíveis.
É assim o dever do farmacêutico ter em conta as circunstâncias e saber fornecer a cada
utente um aconselhamento personalizado que tenha em conta a situação terapêutica e o
contexto pessoal do mesmo.
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BibliografiaKatzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic & Clinical Pharmacology.
McGrawHill.
Wecker, L., Crespo, L., Dunaway, G., Faingold, C., & Watts, S. (2009). Brody’s Human Pharmacology 5th Edition. Mosby.
World Health Organization Global status report on alcohol and health, http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/msb_gsr_2014_2.pdf?ua=1
Fichas Técnicas nº71 e 72 do “Centro de Informação do Medicamento”, Joana Viveiro
http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2227.pdf
http://www.ordemfarmaceuticos.pt/xFiles/scContentDeployer_pt/docs/doc2234.pdf
http://o.quizlet.com/MWaOsfFKZoYwwjTW8xXs6w_m.png
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