Tractament Osteoporosi: pauta seqüencial des de el punt de

vista del ginecòleg

0

500

1.000

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500

35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

Inci

den

cia/

10

0.0

00

per

son

as/

año

Edad

Chrischilles et al. Arch Intern Med 1991; 151: 2.026-2.032.

Cadera

Vertebrales

De Colles

FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS ESPECÍFICAS POR EDADES

(Silverman 1992, Lipps 1997, Abourazzak 2009)

Dolor crónico Pérdida de estatura

Cifosis torácica y lordosis lumbar con protuberancia abdominal

Saciedad precoz y pérdida ponderal

Insuficiencia ventilatoria e intolerancia al ejercicio

Distorsión de la imagen corporal y mala percepción de salud

Miedo a la refractura

Insomnio y pérdida de autoestima, depresión y disminución del autocuidado

CONSECUENCIA DE LA FRACTURA VERTEBRAL

El 22,85% de mujeres >50 años tiene Osteoporosis

25% de mujeres >60 presenta fractura vertebral

Infradiagnosticada e infratratada

OSTEOPOROSIS Y GINECOLOGÍA

Terapia secuencial El tratamiento secuencial consiste en diseñar una estrategia que mantenga el

tiempo suficiente un fármaco para conseguir sus beneficios con el mínimo de riesgos

Poder posteriormente pasar a otro u otros fármacos que cumplan con los mismos requisitos procurando la máxima adherencia

Habrá que tener en cuenta el efecto indeseado del uso prolongado de algunos fármacos

Cobertura del riesgo de fractura que deseamos prevenir y datos de los ensayos clínicos que apoyen su uso, como puede ser la eficacia según la edad

de la paciente

Palacios S, Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (Suppl 5):S19-S25

Grupo de trabajo de la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM). Reemo 2002;11:67-78.

*Una revisión sistemática sugiere esta eficacia mientras varias revisiones sistemáticas sostienen que no existen suficientes datos para afirmarla.“A” asociado a vitamina D si existe déficit.

Intervenciones preventivas no farmacológicas

Grado de recomendación

Intervención DMO Fractura vertebralFractura de fémur

Ejercicio físico* A B o C B

Suplementos de calcio (±vitamina D)

A B o C B o C*

Calcio dietético B o C B o C B o C

Cese de fumar B o C B o C B o C

Reducción del consumo de alcohol D •D D

CalcioVitamina D

CumplimientoProtección

DeFracturas

Coste

PacienteEdad

Estilo de vida

Comorbilidades

Tratamiento farmacológico

EnfermedadT sc < -2.5

Fracturas, fractura de fémur, fractura vertebral

Fracturas RECIENTES

TratamientoAntirresortivo

OsteoformadorSERM, modulador selectivo de receptores estrogénicos.

Tratamiento de la osteoporosisTratamiento individualizado

AntirresortivosTerapia hormonal sustitutiva

SERMS: raloxifeno, bazedoxifeno

Bisfosfonatos: alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato

Denosumab

OsteoformadoresTeriparatida

Romosozumab

Abaloparatide

SERM, modulador selectivo de receptores estrogénicos.

Mecanismo de acción de tratamientos actuales

Fractura vertebral

Fractura de cadera

Fractura NV

GIOP Osteoporosis del varón

Fármacos antirresortivosEstrógenos + + +Alendronato + + + + +Risedronato + + + + +Ibandronato +

Zoledronato + + + + +

Bazedoxifeno +Raloxifeno +

Denosumab + + + + +

Fármacos anabólicosTeriparatida + *meta-análisi + + +

Eficacia de los tratamientos actuales

50-70% 15-40%25-40%

Experiencia a largo plazo de los tratamientos

Tratamiento Duración de ensayos clínicos con grupo placeboDuración de estudios de tratamiento a largo plazo

Alendronato 3 años 10 años

Risedronato 3 años 7 años

Ibandronato 3 años 3 años

Zoledronato 3 años 9 años

Raloxifeno 3 años 8 años

Teriparatida 18 meses 3 años

Denosumab 3 años 10 años

Duración del tratamiento

Discontinuación de tratamiento

Bisfosfonatos Efecto puede persistir 1-3 años Vacaciones terapéuticas FLEX HORIZON

Denosumab Efecto reversible: pérdida DMO en 1 año Efecto rebote del remodelado óseo Serie de casos con fracturas vertebrales múltiples

Teriparatida Pérdida DMO en 12 mesos

Women’s Health Initiative Efectos de la Terapia Hormonal Sustitutiva

6700 mujeres/ 5,2 a. seguimiento

-37% -34% -34%

+29% +26%+41%

+112%

-80-40

04080

120160

Ca

inte

stin

al

Dife

renc

ia %

vs.

pla

cebo

Frac

tura

Ver

tebr

al

Frac

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cad

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Enf.

Car

diov

ascu

lar

Ictu

s

Ca

mam

aA favorT

rom

b. ve

nosa

En contra

Manson JE at al, N Engl J Med, 2003;349:523-534

Stroke

0 2.5 5 7.5 10 12.5

Fractures

DiabetesBreast cancer

Cholecystitis

Venothrombotic episodes

Endometrial cancerLung cancer

Coronary heart disease

Colorectal cancerOverall mortality

15 12.5 10 7.5 5 2.5

BenefitsRisks

CE

CE /MPA

Santen RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;

The basis of the Endocrine Society scientific statement for postmenopausal hormone replacement therapy (HRT): excess risks and benefits of HRT for 5 years in women aged 50–59 years or within 10 years of the start of menopauseE=estrogen; P=progestin.

Reevaluacion del estudio WHI (estratificado por edad): Riesgos y beneficios de la THS Casos por 1000 mujeres y 5 años de uso

• Mujeres jovenes(edad 50–59 años) tienen

mejores resultados

• HAY IMPORTANTES DIFERENCIAS ENTRE ESTROGENOS SOLOS Y ESTROGENOS CON GESTAGENOS

QUE ENS DIU WHI-2 (histerectomitzades)

Els EC proteixegen del ca de mama 10 anys

la TH disminueix la fractura de maluc mentres dura

l’admninistració

En la postmenopausa precoç els efectes sobre la

patologia coronaria son positius

En el mateix periode el risc venós es molt baix

TSECProtector en la mamaNeutro en endometrioEstrogénico en SNC

BZD + EC

Efecto sobre la DMO

CV Cadera

DUAVIVE VS PLACEBO A LOS 12 MESES – SMART 5

% M

ean

chan

ge fr

om b

asel

ine

Lumbar Spine Total Hip

1.21% 1.51%Treatment difference

Treatment difference

Data on file. CSR-81040. Protocol 3115A1-3307. Pfizer Inc; New York, NY.Pinkerton J Clin Endocrin Metab 2014

*P

2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30

100

75

50

25

01

%

Years

Peri

Sintomas

TSEC

Gráfico de decisiones

Estilo de vida

Tratamiento local

Postmenopausia

TH

SERMs: BazedoxifenoRaloxifeno

x x x x

x x x x x x

xx x x

x

xx x

x

x

xxxx x

xxx

x

eneroCONBRIZA® OPTRUMA®

Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229.

% d

e m

ujer

es c

on fr

actu

ra

verte

bral

0

5

10

15

20

25

30

Con Fx vertebral previa

Sin Fx vertebralprevia

RR 0.51(95% IC = 0.35, 0.73)

RR 0.66(95% IC = 0.55, 0.81)

Raloxifeno 60 mg/día

Placebo

49%

34%

Efecto de Raloxifeno en Mujeres con y sin Fracturas Vertebrales PreviasMORE - 4 años

2,3 2,6

4,14,8

0

1

2

3

4

5

Todos los pacientes Pacientes con fracturas previas

Eficacia: Reducción de Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales- 3 años

*P

BENEFICIOS/RIESGOS

Reducción del riesgo de cáncer de mama hormono dependiente

Reducción de la fracturas vertebrales y no vertebrales en subgrupo de pacientes de muy alto riesgo

Coste-beneficio bueno Aumenta el riesgo de AVC e IAM Aumenta clínica climatérica, sofocos, calambres,

parestesias

Estilo de vida

2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30

100

75

50

25

0

1

%

Years

SERM’S

Osteoporosis Densitometrica Establecida

Esquema de decisiones

Sintomas

Tratamiento Local

Riesgo Cáncer

SERM’s

Perimenop Postmenopausia Postmenopausia tardía

25TSEC

TH

Consideraciones previas

• Efectos adversos asociados a bisfosfonatos

• Efecto reversible de denosumab

• Tiempo limitado de la teriparatida

Osteonecrosis mandibularNo cicatrización del hueso expuesto en cavidad oral > 8 semanas

Fracturas Atípicas Diafisis Femoral

Fracturas vertebrales múltiples

Florez et al. Semin Arthritis Rheum. 2019

Situaciones

• Tratamiento antirresortivo después de tratamiento anabólico

• Tratamiento anabólico después de tratamiento antirresotivo

• Tratamiento combinado

Tratamiento antirresortivo después de tratamiento anabólico

Todos estos estudios sugieren que hay que continuar untratamiento antirresortivo cuando se acaba el tratamientoosteoformador.

Tratamiento anabólico después de tratamiento antirresortivo

• En la práctica clínica, es muy frecuente el inicio de un tratamiento osteoformador en una paciente que ha recibido tratamiento antirresortivo durante años.

• El efecto es diferente en BF que en DNM

TPTD después de bisfosfonatos

• Se observa una disminución de la DMO en cuello de fémur y fémur total

Boonen S et al. JCEM 2008

Incidencia acumulada de

primera fractura clínica

Geusens P et al. JBMR 2018

TPTD después de bisfosfonatos

ESTUDIO VERO

TPTD después de denosumab

Tsai JN et al. Lancet 2013

DATA SWITCH

Evitar iniciar teriparatide en pacientes que han recibido denosumab

Denosumab es un inhibidor del RANKL que inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos

2Denosumab impide que el RANKL se una al RANK

3Denosumab inhibe la formación de osteoclastos

Ligando del RANK

RANK

OPG

Denosumab

Osteoclasto diferenciado

Osteoclasto activado

Precursor de los osteoclastos

Osteoblastos

1Denosumab se une e inhibe al RANKL

4Denosumab inhibe la función y la supervivencia de los osteoclastos

Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA.©2010 Amgen Inc. Todos los derechos reservados. Confidencial de Amgen. No copiar ni distribuir.

BENEFICIOS/RIESGOS

Reducción de la fracturas vertebrales y no vertebrales y de cadera

Coste-beneficio alto Puede aumentar el riesgo de ONJ Puede aumentar las fracturas atípicas.

Reduccion Riesgo Fractura por Bisfosfonatos*

Relative Risk Reduction (95% CI)Fracture Type Alendronate1 Risedronate1 Ibandronate2 Zolendronate3

Vertebral 44%(32 to 54%)

39%(25 to 50%)

50%(26 to 66%)

70%(62 to 77%)

Hip 38%(2 to 60%)

26%(7 to 41%)

NS 41%(17 to 58%)

Wrist 33%(-31 to 66%)

32%(-8 to 57%)

NS 19%(-6 to 38%)

Other Non-Vertebral

19%(3 to 32%)

24%(9 to 36%)

NS 25%**

(13 to 36%)

NS = non-significant, * Data not from comparative trials, ** Includes wrist and hip fracture results

1. Stevenson M, et al (2006) Analyses of the cost-effectiveness of pooled alendronate and risedronate, compared with strontium ranelate, raloxifene, etidronate and teriparatide. Sheffield: School of Health and Related Research (ScHARR))2. Chesnut CH, et al. Curr Med Res Opin. 2005;21(3):391–401. 3. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

Data not from comparative trials

IOF:http://www.iofbonehealth.org/sites/default/files/PDFs/adherence_gap_report_2005.pdf.

EL PROBLEMA DE LA ADHERENCIA: RAZONES PARA NO CONTINUAR EL TRATAMIENTO

DESAYUNO

risedronato 5mg de liberación inmediata (IR) diario antes del desayuno (n=307)

risedronato 35mg de liberación retardada (DR) semanal inmediatamente después

del desayuno (n=307)

risedronato 35mg de liberación retardada (DR) semanal antes

del desayuno (n=308) Inmediatamente después

30 minutos

30 minutos

McClung MR, Miller PD, Brown JP, et. al. Osteoporos Int 2012; 23:267-76; McClung MR, Balske A, Burgio DE, et al. Osteoporos Int. 2013;24:301-10

RISEDRONATO 35MG COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES: DISEÑO DE ESTUDIO DE NO INFERIORIDAD

McClung MR, Miller PD, Brown JP, et. al. Osteoporos Int 2012; 23:267-76; McClung MR, Balske A, Burgio DE, et al. Osteoporos Int. 2013;24:301-10

*p

Estilo de vida

2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30

100

75

50

25

0

1

%

Years

Osteoporosis Densitometrica Establecida

Esquema de decisiones

Sintomas

Tratamiento Local

Riesgo Cáncer

Perimenop Postmenopausia Postmenopausia tardía

Bifosfonatos

Hormona paratiroidea (PTH) Mecanismo de acción sobre hueso

Disminución de la apoptosis de los osteoblastos

Estímulo de la diferenciación de los

preosteoblastos a osteoblastos

Aumento neto del número y la acción de los osteoblastos

PTH activa receptor PTH-R1 (receptor tipo GPCR)

Expresado en riñón y hueso

2.08%

8.94%

0.67%

4.24%68% reducción

(95% CI: 0.14-0.75, p=0.006)

53% reducción(95% CI: 0.23-0.98, p=0.040)

Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 471)

Sin Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 2.059)

0123456789

21 721 10

Placebo PTH (1-84)

Estudio TOP: Comparación subgrupos con/sin fracturas previas

% d

e pa

cien

tes

con

frx

al m

es 1

8

NNT: 71NNT: 22

Greenspan S et al. Ann Intern Med. 2007;146:326-339

Terapia Secuencial

Riesgo de cáncer100

75

50

25

0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 301

Pobl

ació

ndi

ana

(%)

Tiempo (Años)

TH or TSEC SERM’S

Osteoporosis Densitométrica Establecida

Síntomas

SERMs Bisfosfonatos, o Denosumab

Teriparatida

Hábitos de vida saludables

Calcio – Vitamina D

Calaf-Alsina J. 1999

Conclusiones

THS y SERMS:

La interrupción se asocia a un aumento del recambio óseo y a una disminución de la masa ósea.

Pacientes tratadas con SERMS deberían cambiar a tratamiento antirresortivo cuando aumente el riesgode fractura de fémur (65-70 años).

Pacientes en tratamiento con bisfosfonatos:

Les “vacaciones terapéuticas” sólo se pueden considerar con los bisfosfonatos.

Pacientes con riesgo alto (DMO cuello de fémur < -2.5 o con fracturas incidentes) se pueden beneficiarde 10 años de tratamiento con bisfosfonatos.

Conclusiones II

Pacientes en tratamiento con denosumab:

Después de 5 años se ha de evaluar el riesgo de fractura. Si es alto, se puede mantener el tratamiento con denosumab hasta 10 años.

La interrupción de denosumab se asocia a un “efecto rebote”.

Si se interrumpe denosumab hay que continuar tratamiento con bisfosfonatos ( ZLD o BF via oral, dosis? tiempo? )

Pacientes en tratamiento con teriparatide (24 meses):

El tratamiento ha de ser continuado por un antirresortivo: bisfosfonatos vo, bisfosfonato ev o denosumab.

No se puede mostrar la imagen.

“El Médico busca por encima de todo el bien

de sus pacientes”

(Hipócrates, Siglo IV a.C)

• La prevención de las nuevas fracturas osteoporóticas es uno de nuestros objetivos más importantes para los próximos años

• Prevenir fracturas osteoporóticas es posible para el ginecologo, con los medios disponibles hoy en día

Conclusiones

Número de diapositiva 1Número de diapositiva 2Número de diapositiva 3Número de diapositiva 4Terapia secuencialNúmero de diapositiva 7Número de diapositiva 8Número de diapositiva 9Número de diapositiva 10Número de diapositiva 11Experiencia a largo plazo de los tratamientos �Discontinuación de tratamiento �Women’s Health Initiative �Efectos de la Terapia Hormonal Sustitutiva Reevaluacion del estudio WHI (estratificado por edad): Riesgos y beneficios de la THS Casos por 1000 mujeres y 5 años de usoQUE ENS DIU WHI-2 (histerectomitzades)TSECEfecto sobre la DMODUAVIVE VS PLACEBO A LOS 12 MESES – SMART 5Número de diapositiva 20Número de diapositiva 21Número de diapositiva 22Número de diapositiva 23BENEFICIOS/RIESGOSNúmero de diapositiva 25 �Consideraciones previas �Número de diapositiva 27Fracturas Atípicas Diafisis FemoralNúmero de diapositiva 29 �Situaciones � �Tratamiento antirresortivo después de tratamiento anabólico � �Tratamiento anabólico después de tratamiento antirresortivo �TPTD después de bisfosfonatosIncidencia acumulada de primera fractura clínicaTPTD después de denosumabDenosumab es un inhibidor del RANKL que inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastosBENEFICIOS/RIESGOSReduccion Riesgo Fractura por Bisfosfonatos*Número de diapositiva 40risedronato 35mg gastrorresistente: Diseño de estudio de no inferioridadNúmero de diapositiva 42Número de diapositiva 43Hormona paratiroidea (PTH) �Mecanismo de acción sobre huesoEstudio TOP: �Comparación subgrupos con/sin fracturas previas �Terapia SecuencialNúmero de diapositiva 50 �Conclusiones � �Conclusiones II �Conclusiones