traitement des maladies inflammatoires intestinales [mode de … · • méthode : étude...
TRANSCRIPT
Traitement des maladies
inflammatoires intestinales
Dr Carmen Stefanescu
PMAD - Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive
CHU Beaujon, Clichy
Traitement des maladies inflammatoires
intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Traitement des maladies inflammatoires
intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Objectifs thérapeutiques dans les MICI
• Traiter les symptômes
• Ne pas traiter les lésions
• S’adapter à l’histoire naturelle
• La chirurgie : un outil thérapeutique
• Accepter sa maladie
• Induire et maintenir une rémission
• Cicatriser les lésions
• Prévenir les complications
• La chirurgie : un échec
• Obtenir une qualité de vie normale
Avant Maintenant
Une cicatrisation muqueuse à 2 ans est associée à une rémission clinique maintenue à 4 ans
CME à 2 ans prédit la rémission clinique « sans pous sée » à 4 ans
YEAR 3–4SES 0
(n / %)
SES 1–9
(n / %)
New or active
draining fistula1 4.35 5 23.81
CD minor surgery
(incision/drainage)1 4.35 3 14.29
CD hospitalisation 1 4.35 0 0
Remissionoff steroids
Remission off Steroids & no anti-TNF
0
20
40
60
80
Pat
ient
s in
rem
issi
on (
%)
70.8
27.3
p=0.036
62.5
18.2
p=0.032
SES 0 (n=24) SES 1–9 (n=22)
Baert F et al. Gastroenterology 2010;138:463–8
Réponse clinique
Rémission clinique
Réponse ET rémission clinique
Rémission clinique
Rémission clinique
sans corticoïdes
1997Targan
2006Hanauer
CLASSIC-I
2002Hanauer
ACCENT 1
2007Colombel CHARM
2010Colombel
SONIC
Cicatrisation muqueuse
2012 Rutgeerts EXTEND
Critère de jugement principal dans les essais randomisés contrôlés dans la MC
Crohn’s disease as a progressive disease
Progression of digestive damage and inflammatory activity in a theoretical patient with Crohn’s disease
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
Inflam
mato
ry activity(C
DA
I, CD
EIS, CR
P)
Surgery
Stricture
Stricture
Fistula/abscess
Diseaseonset
Diagnosis Earlydisease
Inflam
mato
ry activity
Surgery
Stricture
Stricture
Fistula/abscess
Diseaseonset
Dig
est
ive
dam
age
Diagnosis Earlydisease
New goal of treatment:
Blocking disease progression and damage
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
New goal of treatment:
Blocking disease progression and damage
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
Inflam
mato
ry activity
Diseaseonset
Dig
est
ive
dam
age
Diagnosis Earlydisease
Traitement des maladies
inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Maladie de Crohn
Localisation
Forme
Activité
Inflammatoire
Sténosante
Pénétrante
Légère
Modérée/sévère
Iléale
Colique
Maladie de Crohn
Poussée Entretien
Complications
Situations particulières
Maladie de Crohn – traitement de la
poussée
5 aminosalicilés
Antibiotiques
Corticoïdes
Anti TNF
Anti integrines
Anti p40
Meta-analyse Pentasa® (4g/jour) dans la MC
P=0.005
P=0.7 P=0.5
P=0.04
Hanauer, Stromber. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2004
P=0.005
P=0.7
P=0.05P=0.04
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn’s II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Cha
nge
from
bas
elin
e in
CD
AI s
core
Pentasa ® 4 g Placebo
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn's II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Pentasa ® 4 g minus Placebo
Antibiotiques et MC
0
10
20
30
40
50
60
70
Metro + Cipro Metro Ciprovs. Me-Pred vs. SASP vs. Mesalamine
% R
émis
sion
Prantera 1996; Ursing 1982; Colombel 1999
• Étude : multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant la rifaximine (3
doses) à un placebo
• Critère principal d’analyse : rémission à S12
• Résultats
� Conclusion : La rifaximine à la dose de 800 mg x 2/j pendant 12 semaines est efficace dans les formes récentes avec une CRP supérieure à 5 mg/l
Rifaximine dans la maladie de Crohn modérée
Facteurs Associées Rémission
Rifaximine : 800
mg x 2/j0R = 2,22 p = 0,005
Rifaximine
800/jp = 0,038
0
20
40
60
80
Diagnosticrécent
CRP > 5
Placebo Rifaximine 800 x 2/j
DDW 2011 – D’après Lochs H. et al. Mo1164
(%)
Corticoides et MC
*Randomized controlled trial†Multicenter prospective trial
Malchow H et al. Gastroenterology. 1984;86:249.Modigliani R et al. Gastroenterology. 1990;98:811.
Summers RW et al. Gastroenterology. 1979;77:847.
Remission
% P
atie
nts
30%
82%*
38%
p not calculated 92%†
60%*
17 weeks 18 weeks 7 weeksNCCDS ECCDS GETAID
0
20
40
60
80
100 CorticosteroidsPlacebo
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
Corticothérapie :Limites - Corticorésistance
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260N = 74 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993
Evolution après traitement d’une poussée par CTC
Budesonide et traitement d’induction MC
Bud CIR Bud CIR Placebo Pentasa ® Prednisolone 9 mg QD 4.5 mg BID 2 g BID 40 mg
Rémission à 8 S
Greenberg 1994; Rutgeerts 1994; Thomsen 1998
0
10
20
30
40
50
60
70
Infliximab et traitement d’induction de la MC
Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.
Adalimumab et induction MC
0
5
10
15
20
25
30
35
40
placebo ADA80/40 mg ADA 160/80 mg
placebo
ADA80/40 mg
ADA 160/80 mg
CLASSIC - I
Évaluation à S4
12/24/36% de rémission
6.8
25.7
14.5
31.4
0
5
10
15
20
25
30
35
Clinical remission CDAI-100 response
Pat
ient
s, %
CDAI, Crohn’s Disease Activity Index
7.8 (1.2, 14.3) 5.7 (–3.6, 15.0)Mean ∆% (95% CI)VDZ vs. PBO
PBO (n=148)VDZ (n=220)
Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013;369(8):711–721.
Primary endpoints
p=0.02
p=0.23
GEMINI II: Vedolizumab dans la maladie de Crohn Phase d’induction – Résultats at S6
Clinical remission CDAI-100 response
• Méthode
– Essai de phase III : 627 patients randomisés en 3 groupes
(placebo, ustekinumab 130 mg en intraveineuse [i.v.], ou ustékinumab 6 mg/kg i.v.)
– MC modérée à sévère (CDAI entre 220 et 450)
– Critère de jugement principal : réponse clinique à la semaine 6 (baisse CDAI ≥ 100)
• Objectif : évaluer l’efficacité de l’ustékinumab dans la MC, chez les patients
en échec de traitements conventionnels (naïfs d’anti-TNF)
➜ Des résultats prometteurs ! Un bénéfice clinique qui devra être confirmédans la phase d’entretien
Étude UNITI-2 : l’ustékinumab dans la maladie de Crohn (MC)
UEGW 2015 - D’après Feagan BG et al., abstr. OP054 LB4 actualisé
23
p < 0,01∆ 23,0 %
(13,83-32,11 %)
p < 0,01∆ 26,8 %
(17,68-35,91 %)
p < 0,01∆ 24,9 %
(17,10-32,66 %)
Maladie de Crohn – traitement
d’entretien
Immunosupresseursazathoprine/mercaptopurine
methotrexate
Anti TNFinfliximab
Adalimumab
Anti integrineVedolizumab
L’azathioprine dans les MICI
0102030405060708090
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Mois
Maintien de la rémission
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mois
Obtention d’une rémissionsans corticoïdes
CrohnRCH
Lémann et al, 1990; Bouhnik et al, 1996; Gornet et al, 2000. Grades C
AZA : quand arrêter ?
Lemann et al. Gastroenterol. 2005 Jun;128(7):1812-8.
Durée de suivi en mois
Patients en remission depuis au moins 3,5ans à l’inclusion.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18
% p
ts e
n re
mis
sion
Azathioprine
Placebo
Remission (mois)moy ±±±±σσσσ
17.3 ±±±± 0.515.9 ±±±± 0.7
% rechute
7.9
21.3
Hb <12
CRP >10 mg/l
PNN
• Méthode : étude rétrospective ayant inclus tous les patients porteurs d’une
maladie de Crohn (MC) traitée par méthotrexate (MTX) a partir d’une base
de données d’un centre référent
• But : apprécier l’efficacité et la tolérance à long terme du MTX
(78 patients inclus)
�Conclusion : Le taux de perte d’efficacité ou d’effets indésirables sous MTX est élevé à 5 ans
Efficacité et tolérance du méthotrexate au long cours dans la maladie de Crohn
DDW 2011 – D’après Seinen M.L. et al. Sa1318
0
50
100
6 mois 12 mois 24 mois 60 mois
Effi
caci
té (
%)
Infliximab en traitement d’entretien de la MC
Répondeurs S2S 54
0
10
20
30
40
50
Single Dose(n=110)
Pou
cent
age
de p
atie
nts
(%)
5 mg/kgq 8 wk(n=113)
10 mg/kgq 8 wk(n=112)
P<0.001
P=0.007P=NS
14%
28%
38%
ACCENT I
Hanauer SB, et al. Lancet 2002
Adalimumab et MC
Colombel, Gastroenterology, 2007
CHARM
21.6
30.1
15.914.4
39.0
43.5
31.7
21.4
36.4
45.5
28.8
16.2
0
10
20
30
40
50
Clinical Remission CDAI-100 Response GC-Free Remission Durable Remission
Pat
ien
ts, %
17.4 14.7 13.4 15.3 7.2 2.015.9 12.9
Primary Outcome Secondary Outcomes
Maintenance ITT Population
CDAI, Crohn’s Disease Activity Index; CS, corticosteroid; PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.
Mean ∆%
VDZ vs VDZ/PBO
VDZ/PBO (n=153)
VDZ Q8W (n=154)
VDZ Q4W (n=154)
Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369: 711-21.
GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease Maintenance Phase: Outcomes at week 52
p<0.001
p=0.004 p=0.01
p=0.005
p=0.02
p=0.04
SONIC : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la MC modérée à sévère ? (I)
• Méthode
– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle
– Maladie de Crohn modérée à sévère,
naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF
– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX
– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S26
Etude SONIC, Colombel et al, NEJM 2010
31
MC – situations particulières
Maladie fistulisante
Récidive post opératoire
Grossesse
Infliximab et MC fistulisante
27%23%
40%
49%
0
20
40
60
80
100
Fistula Response Complete Response
Placebo maintenance 5 mg/kg infliximab maintenance
P=0.014
Pat
ient
s in
Res
pons
e (%
)
P=0.002
Sands BE, et al NEJM 2004
ACCENT II
41/8324/89 41/8324/89
34
Pat
ien
ts w
ith
clo
sure
of
dra
inin
g
fist
ula
e %
(95
% C
I)
11.1
41.2
22.7
Adapted from: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2013; 369:711-21. Supplementary appendix: Figure S6. PBO, placebo; VDZ, vedolizumab.
GEMINI II: Vedolizumab in Crohn’s Disease Maintenance Phase: Closure of Draining Fistulae
p=0.03
p=0.32
VDZ/PBO (n=18)
VDZ Q8W (n=17)
VDZ Q4W (n=22)
Comment je traite l’iléite crohniennecompliquée d'un abcès ?
MICA Study : To evaluate the efficacy and the safet y of a medical strategy including anti-TNF therapy in lu MInal Crohn’s disease complicated by Abscess
G Pineton, Y Bouhnik
Percutaneous drainage + Antibiotics
Diagnosis of abscess
Steroids
Supportive care if necessary
D0
V1
D5-D10 W4 – W6 W8 W24
V2 V3 V5 V7
H-48
+/- AZA or MTX
+/- 5 - ASA
MRE MRE
Follow up
Inclusion
Primary endpoint = need for surgery
Anti-TNF α
V4
W6 – W12
Control of abscessand sepsis
disappearance
Anti-TNF
W16
V6
Maladie de Crohn prevention recidive post opératoire
0
20
40
60
80
100
Recurrenceat 24 months(%)
Placebo 5-ASA 6-MP
endoscopical clinical
**
Korelitz et al, DDW 98)
Grossesse et traitements
Grossesse et immunosuppresseurs•Contre-indiqué– MTX: pas de risque après 3 mois d’arrêt•Possibles– AZA: Séries importantes: pas de risque (RR = 0,85) – Anti-TNF-α» pas de risque» Passage fœtal pendant le 3ème trimestre
Thiopurines et lymphomes
Beaugerie L et al., Lancet 2009;374:1617-25
Thiopurines et cancers cutanés non mélanocytaires
Peyrin-Biroulet L et al., Gastroenterology 2012
Suivi Sous traitement Immunosuppresseur
Dermatologique: 1/an: photosensibilité, cancers
cutanés
Gynécologique: frottis cervical, vaccination HPV
En cas de poussée: Clostridium Difficile +++
A venir….
Gastroenterology, 2011
Traitement médical de la rectocolite
hémorragique de l’adulte
Histoire naturelle de la RCH
Langholz E et al. Gastroenterology 1994.
Evolution de la RCH 3 à 7 ans après le diagnostic (en %) (n = 600)
Activité clinique
Active
Inactive
D 3 7
18%
57%
25%
≥3 ans : 28%
<3 ans : 29%
Années
% de malades
5-ASACorticoïdesCiclosporineInfliximabVedolizumabTacrolimus*
5-ASAAzathioprine/6MPInfliximab/ Adalimumab/ GolimumabVedolizumab
Chirurgie
Quels moyens ?
1. Dérivés aminosalicylés
_
_
_
Dénominationcommune
Spécialités(voie orale)
Spécialités(voie rectale)
Sulfasalazine Salazopyrine® (500mg)
Mésalazine Pentasa® (250, 500 mg et 1g)
Rowasa® (250 et 500mg)Fivasa® (400 mg)
Pentasa suppositoire® (1 g)Pentasa lavement® (1 g)
Rowasa suppositoire® (0,5 g)
Olsalazine Dipentum® (250, 500 mg)
4-ASA Quadrasa lavement® (2 g)
Fivasa suppositoire®
Dérivés 5-ASA : libération intestinale
jéjunum iléon côlon
Pentasa®
Fivasa®
Rowasa®
Dipentum®
Salazopyrine®
60%
70-85%
95%
temps
pH intestinal
bactéries coliques
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (1)
5-ASA oralo Efficace dans les poussées légères à
modérées (4 g/j)o Efficace pour prévenir les rechutes (1,5-
4 g/j)o Effet-doseo Efficacité comparable des différentes
formes orales (sauf balsalazide)
1,00 10,00 100,00
Méta-analyse des essais comparant la mésalazineorale au placebo dans la RCH active
Hetzel 1986Schroeder 1987Robinson 1988Feurle 1989Hanauer 1989Sutherland 1990Zinberg 1990Sninsky 1991
Odds Ratio résultant
Placebo meilleur 5-ASA meilleur
D’après Sutherland, Ann Intern Med 1993; 118: 540
Odds ratio (IC 95%)
SPD 476 dans l’induction de la rémission des rectocolites hémorragiques minimes à modérées
• Rationnel
– le SPD 476 est une mésalazine à libération prolongée permettant une seule prise
par jour sous forme de comprimés multimatriciels facilitant une libération
dans tout le côlon
• Méthode
– compilation des résultats de deux études multicentriques, randomisées, double aveugle
contre placebo (n = 171) comparant deux doses de SPD 476 (2,4 g [n = 172] et 4,8 g [n = 174])
• Résultats
Tolérance similaire dans les 3 groupesSandborn WJ et al. Clin Gastroenterol and hepatol, 2007
0
10
20
30
40
2,4 g 4,8 g Placebo
Taux de rémission clinique (%): 34/29/12%
5-ASA en traitement d’entretien de la RCH : la monoprise est-elle aussi efficace ?
• Méthode– essai de non-infériorité comparant mésalazine 2,4 g/j en 1 prise versus 3 prises
– étude multicentrique anglaise, randomisée, en simple aveugle
– 213 RCH en rémission sous 5-ASA depuis plus de 4 semaines
– critère de jugement : taux de rechute dans l’année
• Résultats
DDW 2011 – D’après Hawthorne A.B. et al. CO 291
31
20
4535
0
20
40
60
80
100
Intention de traiter Per protocole
(%)
Différence : -13 %(IC95 : -26 à 1 %)
5-ASA 2,4 1 x/j (n = 103)
5-ASA 800 mg 3 x/j (n = 110)
Taux de rechute dans l’année
Différence : -15 %(IC95 : -29 à -2 %)
51
Dérivés 5-ASA: préparations rectalesDistribution intracolique
Lavements Suppositoires
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (2)
5-ASA rectalo Plus efficace que les corticoïdes rectaux et
que le 5-ASA oral (méta-analyse)o 5-ASA oral + rectal plus efficace que 5-ASA
rectalo 5-ASA rectal + corticoïde rectal plus
efficace que l’un des 2 seul (1 seul essai !)o Posologie optimale : 1go 4-ASA rectal équivalent à 5-ASA
Corticoïde meilleur 5-ASA meilleur
D ’après Marshall et al, Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300
Odds ratio (IC 95%)
Campieri 1981Friedman 1986Danish study 1987Farup 1995Lee 1996
Odds Ratio résultant
Méta-analyse des essais comparant le 5-ASAaux corticoïdes par voie rectale dans les formes
distales de RCH active
Dérivés 5-ASA et RCHToxicité et surveillance
Sulfasalazine• céphalées, nausées (15-30%)• aplasie, hémolyse, toxidermie : rare
Olsalazine• diarrhée, douleurs abdominales (5-30%)
Mésalazine• < 5% d’effets secondaires• insuffisance rénale : 2-3/1000 : surveillance créatininémie• exceptionnellement : pancréatite, hépatite, péricardite, alopécie,
pneumopathie...
2.Corticoïdes
Corticoïdes à effet systémique• prednisone, prednisolone• Peu d’essais, très anciens• Schéma optimal ?
Corticoïdes à effet local• voie rectale : lavements, mousses
(Betnesol®, Colofoam®, Rectovalone®, Proctocort®)
• budésonide CIR : non utilisé dans la RCH• ! Forme MMX
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
Les corticoïdes dans la RCH
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260
N = 63 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993
Budésonide-MMX en traitement de la RCH minime à modérée : essai randomisé contre placebo
• Rationnel : le budésonide (Bud) délivré sous la galénique MMX pourrait être efficace en traitement de la RCH minime à modérée
• Méthodologie – deux essais randomisés contre placebo
– objectif principal : taux de rémission à S8
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 292 et Sandborn W.J. et al. CO 746
* p < 0,02 versus placebo
Bud-MMX 9 mg/j
Placebo
Bud-MMX 6 mg/j
Taux de rémission à S8
58
(%)
*
Europe, Russie, Israël, Australie
(%)
17,4
8,34,5
0
10
20
30
40
*
Amérique du Nord, Inde
17,9
13,2
7,4
0
10
20
30
40
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
� IS à effet rapide• ciclosporine• Infliximab/ Adalimumab• Tacrolimus
� IS à effet retardé• azathioprine et 6-mercaptopurine• méthotrexate (essai GETAID en cours)
Azathioprine et 6-mercaptopurineSynthèse des essais cliniques
� L’efficacité de l’azathioprine (2-2,5 mg/kg) et de la 6-MP (1-1,5 mg/kg) est démontrée dans les formes chroniques actives et/ou corticodépendantes de RCH.
� Le délai d’action est de plusieurs mois (3-6)
� Le taux de rémission sans corticoïdes est de 50-70% à 1 an.
� Le taux de rechute, lorsque la rémission est obtenue, est de 20-30% par an.
0102030405060708090
100
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Jours
% r
echu
te
Essai de retrait comparant l’azathioprine au placebo dans la rectocolite hémorragique
Azathioprine
PlaceboP < 0,04
D’après Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2
Azathioprine/6-mercaptopurine toxicité et surveillance
Intolérance fièvre, éruptiontroubles digestifspancréatite aiguë
survenue durant 1er mois5-15% des casarrêt définitif si pancréatite
Toxicité cytopénie
hépatite, péliose
NFS / semaine puis par moisajuster posologie si GB < 3000/ml (ou PNN < 1500/ml) ou plaquettes < 100.000/ml*
bilan hépatique / 3 moisarrêt (ou réduction posologie ?) si anomalie
Immunosuppression lymphome
infections opportunistes (CMV, EBV..)
régression possible après arrêt
Grossesse pas de risque démontré arrêt conseillé 3 mois avant conception
° si cytopénie sévère ou précoce, doser activité thiopurine methyl transferase (TPMT)
IS&Lymphome
Beaujerie et al, Lancet 2009
A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative
Colitis: ACT I Trial
Rutgeerts P et al. NEJM 2005
RCT, n=364, Active UC, Steroids/AZA/6MP –Perfusions W0, 2, 6, 14…
37%
69%
62%
30%
52%51%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg Ifx
Pro
port
ion
of c
linic
al
resp
onde
rs
*
** *
* P< .0002
Amélioration de la qualité de vie
16
00
23*27*
36*
05
101520253035404550
Week 8 Week 30 Week 54
PlaceboCombined Infliximab
Mod
ifica
tion
méd
iane
vs
vale
ur
à l’i
nclu
sion
*P < 0.001
Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54
ACT 1
Réduction du nombre d’hospitalisationsACT 1 & ACT 2
30
50,4 49,2
0
10
20
30
40
50
60
ACT 1 - S 30
Infliximab et cicatrisation endoscopiqueRCH
placebo 5 mg/kg c 10 mg/kg c
30
46,3
56,7
0
10
20
30
40
50
60
ACT 2 - S 30
Rutgeerts et al, NEMJ, 2005
p < 0,001
p < 0,009
Infliximab dans la RCH sévère
ECR, n=45, RCH sévère
Corticoïdes iv –IFX/pla x1 J4-8
Jarneröt G et al. Gastroenterology 2005
Adalimumab versus placebo au cours de la RCH modérée à sévère : essai randomisé
• Méthode– essai multicentrique, contrôlé, randomisé contre placebo, en double aveugle
– 494 rectocolites hémorragiques modérées à sévères
– adalimumab (ADA) : 160/80 mg en induction puis 40 mg/2 sem.
– objectifs principaux : rémission clinique (score Mayo) à S8 et à S52
• Résultats
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 744
69
(%)
p < 0,05p < 0,01p = 0,02
ADA (n = 248)
Placebo (n = 246)16,5 17,3
8,59,3 8,54,1
0
10
20
30
40
50
Rémission S8 Rémission S52 Rémission S8 et S52
Golimumab dans la RCH
Golimumab dans la RCH
S6- réponse S54- réponse
RCH : traitements en cours d’évaluation
�Méthotrexate
� Tacrolimus
� Autres thérapeutiques biologiques�Tofacinib
�Anti beta7
Indications
RCH distales
� Traiter les poussées• Suppositoires ou lavement 5-ASA/4-ASA pendant 4-8
semaines ± 5-ASA oral• Si échec, corticoïdes par voie rectale associé
Ex : Lavement Quadrasa® + 40 mg Solupred®• Si échec, corticoïde oral
� Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA oral (2-4 g) ou suppositoire (0,5-1g/j)• azathioprine dans les formes chroniques actives
RCH étendue
� Traiter les poussées• dérivés 5-ASA ou 4-ASA pendant 4-8 semaines
- voie orale (2-4 g)- et/ou rectale (lavements, suppositoires)
• si échec, ou poussée sévère : corticoïdes par voie orale et ±rectale
• si échec, ciclosporine ou chirurgie
� Prévenir des rechutes• dérivés 5-ASA (2 g)• azathioprine/6-MP dans les formes chroniques actives• si échec, chirurgie
Colites graves
� 1ère ligne de traitement• Corticoïde IV (Ex : Solumédrol® 0,8 mg/kg/j) • Lavement corticoïdes (Ex : Solupred® 80 mg dans 100 ml)• Perfusion IV• Surveillance clinique, Hb, albuminémie, ASP
� 2ème ligne : échec à J5• Ciclosporine IV• Infliximab • Colectomie subtotale + double stomie
Objectif principal : échec du traitement
p=0,4960 %
54 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence de taux d’échec IFX vs. Cys : - 6,4 % (IC à 95% : - 24,8 à 12,0 %)
Taux de réponse à J7
p=0,97
Réponse : score de Lichtiger < 10 et
baisse ≥ 3 points par rapport à l’inclusion
85,4 % 85,7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 - 12,8 %)
Colectomie
Days since randomization
988470564228140
Col
ecto
my-
free
sur
viva
l 1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
arm
Cys
IFX
p=0,66
IFX: 21± 5 %
Cys: 18 ± 5 %
Tau
x d
e s
urv
ie s
an
s co
lect
om
ie Taux de colectomie
0 14 28 42 56 70 84 98
Jours depuis la randomisation
A venir….
Traitement des maladies
inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Les traitements actuels ne diminuent pas le
recours à la chirurgie
• Bouguen G, Peyrin-Biroulet L. Gut 2011;60:1178–81
0
10
20
30
40
50
60
70
Population-based studies
(within 5 years)
Randomised controlled trials
(at 1 year)
Referral centre trials(within 5 years)
Before the era of biologics
In the era of biologics44.4
29.0
9.1 3.7
23.6
21.4
Rat
e o
f su
rge
ry (
%)
Ancienneté de la maladie et réponse aux anti TNF
Schreiber S, et al. J Crohn’s Colitis 2012 (Epub ahead of print]
CHARM: clinical remission with adalimumab at Week 26
0
25
50
Duration of CD
75
100
% o
f p
atie
nts
in r
em
issi
on
(CD
AI <
15
0)
<2 years 2 to <5 years >5 years
p=0.008 p=0.56 p<0.001
Placebo Adalimumab
7/37 26/56 12/53 27/95 116/366
19
46
2328
10
32
17/170
Step-up (N=67) Top-down (N=66)
CS
+ AZA
MTX
+ IFX IFX + AZA
AZA +IFX episod.
+CS
CDAI 220-450Diagnosis < 4 yrsNaïve for CS and IS
Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease
An open randomised trial
Hommes et al, Lancet 2008
SUTD
131 CD patients
Top down Step up
p=0.003
19/26(73%)
7/23(30%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hommes et al, Lancet 2008
SUTD
No ulcer at M24 (Evaluable patients)
Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease
An open randomised trial
The corresponding endoscopyscores were 0.7 (SD 1.5) and 3.1 (2.9) (p=<0·001).
Endoscopic healing was not associated withCDAI-defined remission.
0
10
20
30
40
50
AZAn=109
IFXn=93
IFX+AZAn=107
16.5%
30.1%
43.9%
p≤0.001
p=0.023
p=0.055 =NS
† = absence d’ulcéraTon muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)
‡ Inclus paTents avec ulcéraTon prouvée en baseline et éligibles pour l’analyse à S26.
Étude SONICCicatrisaTon muqueuse à S26 †‡
Colombel JF et al. UEGW 08 OP001
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (I)
• Méthode
– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle
– rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère,
naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF
– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX
– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de rémission sans corticoïdes à S16
p = 0,813
p = 0,032
p = 0,017
Pat
ient
s (%
)
88
24 22
40
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
Taux de cicatrisation muqueuse à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de réponse clinique à S16
Pat
ient
s (%
)
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
� Objectifs secondaires
– taux de réponse à S16
– taux de cicatrisation endoscopique à S16
89
50
6977
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
37
5563
0
20
40
60
80
100
AZA (n = 76)
IFX (n = 77)
AZA + IFX(n = 78)
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (II)
Paul et al. Inflamm Bowel Dis (Sous presse)
Les taux d’infliximabémie sont associés à une cicatrisation muqueuse
Essai TAILORIX (GETAID)
Biologic Naïve Subjects with active luminal CD (N=120)
VisitsCohort 1
n=40Cohort 2
n=40Cohort 3
n=40
IFX 5 mg/kg (0,2,6 then every 8 wks) + AZA 2-2.5 mg/kg (if tolerated)
Upon Clinical Relapse and/or TL ↓: †
-1st time: IFX 7.5 mg/kg -2nd time: IFX 10mg/kg
Upon Clinical Relapse and/or TL↓: †
-IFX 10 mg/kg
Only upon Elevated CDAI: -IFX 10 mg/kg
*
**
Primary endpoint: steroid-free remission between wk22 and wk54 (CDAI < 150) and endoscopic healing at wk54
*Infusions†TL↓: decreased through level
Week 22
Week 14
Week 30
Week 38
Week 46
Week 54Ileocolonoscopy
Week 6Week 2
Week 0
*
*
*
*
*
*
Week 12 Ileocolonoscopy/TL
18
26
34
42
50
Ileocolonoscopy at screening
Managing loss of response to anti-TNFtherapy in Crohn’s Disease: drug monitoring
Bendtzen K, et al. Scand J Gastro; 2009;44:774-81; Rutgeerts P, et al. Gut 2010;59:7–8; Ben-Horin S, et al. Gut 2011;60:41–8; Afif W, et al. Am J Gastro 2010;105:1133–9
IBD-related inflammation?
Fibroticstricture or
fistula?
Yes No
Low trough level ?
Surgery,endoscopic
dilation
IBS, BOG, BSD, infection ?
No Yes
Yes No
Switch to a different class
Anti-drug antibodies?
Intensifydose
Switch anti-TNFor still intensify dose (?) +add immunomodulator (?)
BOG, bacterial overgrowth; BSD, bile salt diarrhoea; IBS, irritable bowel syndrome