traitement des ptt et shu de l’adulte - soc...
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Traitement des PTT et SHUde l’adulte
CJN, Marseille, 12 Mars 2010
F Provôt
Historique
Première description du PTT
1924, Dr alexis Moschcowitz1
Femme de 16 ans, fièvre, T neuro
271 patients2: Fièvre,ThrombopénieAtteinte neuroInsuffisance rénale,Anémie hémolytique
1-Moschcowitz, Arch Intern Med; 19252-Amorosi, Medicine; 1966
Évolution du traitement
• Avant 1981: mortalité 90% 1
• Après 1981: mortalité <20% avec EP et PFC
• 1991: confirmation de l’intérêt des EP 2
• Corticothérapie, immuno-modulateurs, splénectomie,anti-agrégants et anticorps monoclonaux
• Rechute 50%, décès 10% 3
1- Amorosi, E. L. and S. Karpatkin Ann Intern Med 86(1): 102-6.2-Rock, G. A., K. H. Shumak, et al. (1991).N Engl J Med 325(6): 393-7.3- Coppo P, et al. Br J Haematol 2006;132(1):66-74
ADAMTS 13
Sadler; Hematology; 2004
Objectifs du traitementPNDS MAT 2010
• Urgence
• Obtenir une rémission et une guérison
• Limiter le risque des rechutes
• Limiter et réduire les séquelles liées à la maladie
• Limiter les effets indésirables et les séquelles liées auxtraitements
• Le coût
La plasmaphérèse (ἀφαίρεσις)
– 1 Vol à 1.5 Vol plasmatique par échange
– 60 ml/kg de PFC (viro-atténué)
– 40 ml/kg de PFC et 20 ml/Kg d’Albumine 5%
– Tous les jours jusqu’à plaquettes >150.000
– Puis décroissance progressive
– Surveillance des paramètres d’hémolyse
•LE TRAITEMENT DE REFERENCE niveau 1
Calcul du volume plasmatique:
Vol plasmatique = 0.065 x P x (1 – Ht)
CC1: P 60 kg: 3.6 litres d’échange
CC2: P 60 kg: Ht 25%: 4.4 litres d’échange
Après 3 plasmaphérèses: charge corporelle totalede l'IgG de 70%de l'IgM de 80%
Cinq séances pour éliminer 95% des immunoglobulines.
Kaplan AA. Toward the rational prescription of therapeutic plasma exchange :The kinetics of immunoglobulin removal. Seminars in Dialysis 1992;3:227-9.
La plasmaphérèse
Centrifugation
• Citrate
– Peu de passage systémique– Hypocalcémie,– Alcalose métabolique
• Débit sang: 40-80 ml/mn
• Voie périphérique
• Une IDE
Filtration
• Héparine
– 1000UI en bolus– 500UI /h– Hémorragie
• Débit sang > 150 ml/mn
• Voie centrale
• Une IDE
La plasmaphérèse
• Complications mineures 21%
– Rash cutané, hypotension,
• Complications majeures 26%
– Choc anaphylactique
– Infections
– Hémorragies, Thrombose1
( 80% fg, 43-68% FVII à X)
• Décès: 2.4%
1-Chirnside A, Urbaniak SJ, Prowse CV, Keller AJ. Coagulation abnormalities following intensive plasmaexchange on the cell separator. Br J Haematol 1981;48: 627-34. 222-Howard, M. A., L. A. Williams, et al. (2006). "Complications of plasma exchange in patients treated for clinicallysuspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome." Transfusion 46(1): 154-6.
Autres traitements (PNDS 2010)
• Corticothérapie: 1 mg/kg/j niveau 2
• Splénectomie: niveau 2
• Vincristine: niveau 3
• Antiagrégants: niveau 4
• Iv Ig: niveau 4
• Ciclophosphamide: niveau 4
Pathogénie de l’inhibiteur
• Anticorps de type IgG, parfois IgA 1
• Dirigé contre le domaine « cysteine-rich/spacer domain »
• Ac anti ADAMTS 13 avec activité inhibitrice
• Protéase < 5-10%
1-Ferrari S: J Thromb haemost 2009
Walsh M; Kidney International, 2007, 72, 676-682
Ca++
Apoptose
Inhibition deprolifération
C
Cytotoxicitédépendant duComplément
Antibody dependentcell cytotoxicity
polymorphisme
FcγRIIIa
F/V 158
Salama AD and Pusey C, nature.com/clinicalpractice, 2006
IgG1 chimérique, 145 kD
Le Rituximab
Rituximab
• Protocole1
– 375 mg/m2/sem pendant 4 semaines
– Prémédication: anti-histaminique, hydrocortisone, perfalgan
Tolérance2
– Réaction allergique 20%
– Infections (LEMP) et autres virus
– Risque infectieux corrélé à la baisse de IgG
– Neutropénie
1- Bussone: Presse Med, Mai 20092- Guerry MJ: In Press
Le Rituximab
PTT acquis:
• 31 patients en 25 ans, 3 décès
• 15 patients traités une fois par Rituximab• 2 patients traités deux fois par Rituximab
• Âge:38.23 ans [18-79],• Sexe: 8H/9F• Maladie auto-immune: 3/17
• Hyperthermie: 2/19, Purpura: 15/19, Neuro: 14/19• Rein: 4/19, Cardiaque: 8/19
• Plaquettes: 12500 +/- 10880• LDH: 2478 +/- 2000• Hb: 7.9 +/- 1.6
• Activité protéase effondrée• Ac anti ADAMTS 13 positif (avec activité inhibitrice) 19/19
Rituximab à Lille
Rituximab à Lille
1/21/2Rituximab n°2
7/176/174/17Rituximab n°1
1 ère
intention
2007
2 nde
intention
(2005-2007)
3 èmeintention
(2003-2004)
25 mois
4
0/7
PHRC 2005
123 mois47 moisSuivi
13.4311.33Nb EP
29 mois36 moisDélai
6/112/17Rechute
Rituximab -Rituximab +
(a) W.Cin
050
100150200250300350400450500550600650700750800850900
6-mai-0
3
10-m
ai-0
3
14-m
ai-0
3
18-m
ai-0
3
22-m
ai-0
3
26-m
ai-0
3
30-m
ai-0
3
3-juin-0
3
10-ju
in-0
3
20-ju
in-0
3
24-ju
in-0
3
28-ju
in-0
3
2-juil-03
6-juil-03
10-ju
il-03
14- ju
il-03
18-ju
il-03
22-ju
il-03
26-ju
il-03
30-ju
il-03
3-ao
ût-0
3
7-ao
ût-0
3
12-a
oût-03
16-a
oût-03
21-a
oût-03
26-a
oût-03
9-se
pt-0
3
23-s
ept-03
27-o
ct-0
3
Pla
quett
es
(Gig
a/l)
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
LD
H(U
I/l)
plaquettes
LDH
64 Echanges plasm atiques entre le 6/06/03 et le 21/08/03
Vincristine (6 cures)
C1 C2 C3 C4 C5 C6
ant i CD 20
Splé nectom ie
09/09/03
Protéase : 27% 13% 58% 112 92% 110% 92% 96% 79%Inhibiteur: >0 >0 <0 < 0 < 0 < 0 <0 <0 <0
Lc B: >0 >0 >0 >0 >0
Mai 03 Juillet 03 Sept 03 Dec 03 Juin 04 Jan 04 Janv05 Aout 05 Mai 06
2 rechutes
Cas clinique N°3
Etude de l’intérêt du rituximab chez les patientsprésentant un purpura thrombotique
thrombocytopénique acquis en réponse nonoptimale au traitement standard
Expérience (CNRExpérience (CNR--MAT)MAT)
PTTRITUX1
Groupe R+
• 22 patients
• 6 patients avec PTT réfractaire
• 16 patients avec réévolutivité
• EP
• Corticoïde
• 1 décès (j 15)
• Suivi médian: 21,2 mois
Groupe R-
• 57 patients
• 8 patients avec PTT réfractaire
• 47 patients avec réévolutivité
• EP
• Vincristine, Endoxan
• 4 décès (j7 – J11)
• Suivi médian: 35,3 mois
Délai moyen de normalisation des plaquettes après 1er rituximab : 12±6,7 jours
0.0341 (77%)21 (100%)Normalisation des plaquettes à J35 (%)
0.201109±580891±401Volume moyen de plasma (ml/kg)
pR- (N=53)R+ (N=21)
PTTRITUX1
0.8211 (20.8%)3 (15%)*Rechutes globales (%)
0.345 (9.4%)0 (0%)Rechute à 2 ans (%)
PR-
N=53R+
N=21
Suivi du traitement
• 100% de rémission complète
• Ré-apparition Lc B en 9 mois
• 2 rechutes dans le gpe Rituximab (Lille): 36 mois
• 3 rechutes dans le gpe Rituximab (pttritux1): 32 mois
Recommandations:consultation /3 mois la première annéeconsultation /6 mois la deuxième annéeconsultation /an à partir de la troisième année
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
aoû
t-0
3oc
t-0
3ja
nv-
04
avr-
04
juin
-04
jan
v-0
5ju
in-0
5oc
t-0
5
déc
-05
févr
-06
mai
-06
sep
t-0
6m
ars-
07
sep
t-0
7m
ars-
08
sep
t-0
8m
ars-
09
0
20
40
60
80
100
120
140
plq
AC
ADAMTS 13
PAR
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
juin
-05
aoû
t-0
5
nov
-05
févr
-06
mai
-06
aoû
t-0
6
déc-
06
juin
-07
oct
-07
mar
s-08
juil-
08
nov
-08
févr
-09
juil-
09
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
MIC
0
50
100
150
200
250
300
350
400
juin
-04
aoû
t-0
4
jan
v-0
5
avr-
05
sep
t-0
5
jan
v-0
6
aoû
t-0
6
déc
-06
juin
-07
oct-
07
mar
s-0
8
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t-0
8
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09
no
v-0
9
0
20
40
60
80
100
120
MIR
?Suivi à Lille:
Réapparition d’ac neutralisants: 8/23
Rechute après réapparition 4/8
Traitement préventif?1
1-Fakhouri: Blood 2005
Rechutes
PNDS MAT 2010:
Recommandation : chez les patients adultes conservantun déficit sévère en ADAMTS13 en période derémission, le rituximab est indiqué pour prévenir lesrechutes précoces et à moyen terme. L’efficacité de cetraitement sur les rechutes à long terme restecependant à préciser (Niveau 2, grade B)
Délai d’action du rituximab
- Déplétion lymphocytaire B dans les 12 heures qui suivent
la première perfusion.
- Déplétion non corrélée au taux sériques de Rituximab 1
Epuration de 65 % par la plasmaphérèse
- Il existe un délai d’action du rituximab (~ 12 jours):
lié à la persistance des auto-anticorps présents avant le rituximab
plutôt qu’à l’élimination du rituximab par les EP ?
-
1-McDonald et al J of Thromb Haemastasis 2010
PTT diagnostiqué = traitement en urgence +++
EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++
Réponse
Normalisation plaquettes> 2 jours
Décroissance progressivedes EP puis arrêt
Absente ou insuffisantevers J5
Rituximab
+ folates+- Réanimation± Steroïdes
Traitement du PTT acquis
Autrediagnostic ?
RéponseAbsence de réponseAggravation clinique
VincristineCyclophosphamideEP biquotidiens
PTT constitutionnel
• perfusion de 10ml/kg de PFC lors des poussées.
• La prévention des rechutes:
• 10ml/kg de PFC toutes les 2 ou 3 semaines dans la plupart des cas.
• L’espacement des perfusions de PFC au-delà d’une fois par moisexpose à un risque de rechutes.
• L’intervalle de temps entre 2 perfusions est déterminé au cas parcas, en fonction du chiffre de plaquettes, le but étant de le maintenirun taux ≥150000/mm3.
SHU atypique
SHU atypique
Lionet A, Nephrol Dialysis Transpl+, Dec 2009
SHU atypique
Perfusion de plaquettes
Groupes d’experts du PNDSGroupe multidisciplinaire rédactionnel et de relecture :Azoulay Elie (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris), Bordessoule Dominique (Service d’Hématologie, HôpitalDupuytren, Limoges), Brivet François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),Buffet Marc (Service d’Hématologieclinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Bussel Annette (Unité de Clinique Transfusionnelle, Hôpital Cochin,Paris),Coppo Paul (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Charasse Christophe (Service deNéphrologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieux),Choukroun Gabriel (Service de Néphrologie, Hôpital Sud, Amiens), Clabault Karine (Servicede Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),Daubin Cédric (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen), Deschenes Georges(Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),Devidas Alain (Service d’Hématologie, Hôpital Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes), Fain Olivier (Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier, Bondy),Frémeaux-Bacchi Véronique (Laboratoire d’Immunologie,Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris), Galicier Lionel (Service d’Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris),Guidet Bertrand (Servicede Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Gruson Didier (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin,Bordeaux),Hamidou Mohamed (Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, Nantes), Herbtrecht Raoul (service d’Oncologie et d’Hématologie,Hôpital de Hautepierre, Strasbourg)Ifrah Norbert (Service d’Hématologie, CHU Larrey, Angers), Korach Jean-Michel (Service de RéanimationMédicale, Hôpital Châlon-en-Champagne),Malot Sandrine (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine,Paris), Loirat Chantal (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),Mira Jean-Paul (Service de Réanimation Médicale,Hôpital Cochin), Monge Matthieu (Service de Néphrologie, Hôpital Nord, Amiens),Moulin Bruno (Service de Néphrologie, Hôpital Civil,Strasbourg), Mousson Christiane (Service de Néphrologie, CHU de Dijon),Nivet Hubert (Service de Néphrologie Pédiatrique, HôpitalBretonneau, Tours), Ojeda-Uribe Mario (Service d’Hématologie, Hôpital Emile Muller, Mulhouse),Ouchenir Abdelkader (Service deRéanimation, Hôpital Louis Pasteur, Le Coudray), Palcoux Jean-Bernand (Service de Néphrologie Pédiatrique B, Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand),Poullin Pascale (Service d’hémaphérèse et d’autotransfusion, Hôpital la Conception, Marseille), Pourrat Jacques (Service deNéphrologie et Immunologie Clinique, CHU Rangueil, Toulouse),Pouteil-Noble Claire (Service de Néphrologie, CHU Lyon-Sud, Lyon), ProvôtFrançois (Service de Néphrologie, Hôpital Albert Calmette, Lille),Ramakers Michel (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),Regnier Bernard (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bichat, Paris),Ribeil Jean-Antoine (Service de Thérapie Cellulaire, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris), Rondeau Eric (Service de Néphrologie, Hôpital Tenon, Paris),Schlemmer Benoît (Service de Réanimation Médicale,Hôpital Saint-Louis, Paris), Thierry Leblanc (Service de Pédiatrie à orientation Hématologique, Hôpital Saint-Louis, Paris),Vernant Jean-Paul(Service d’Hématologie, Hôpital la Pitié-Salpétrière, Paris), Veyradier Agnès (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère,Clamart),Vigneau Cécile (Service de Néphrologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes), Vincent François (Service de Réanimation Médicale, HôpitalAvicenne, Bobigny),Vrtovsnick François (Service de Néphrologie, Hôpital Bichat, Paris),Wynckel Alain (Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims),Wolf Martine (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital AntoineBéclère, Clamart),Zunic Patricia (Service d’Hématologie, Groupe Hospitalier Sud-Réunion, la Réunion).
Dans un PTT acquis :
. La plasmaphérèse est la technique de référence
. Les EP sont arrêtés dès que la rémission est obtenue
. Le PFC viro-inactivé par bleu de méthylène est recommandé
. Les EP par centrifugation sont meilleurs que par filtration
. Il faut attendre 48 heures avant de faire un EP après une perfusion de rituximab.