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L A P E Y R E A L E X A N D R A ( D E S ) 7 J U I N 2 0 1 3
Traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives
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PLAN
Introduction Objectif du traitement symptomatique Analogues de la somatostatine Traitement spécifique de l’insulinome Place de l’Everolimus Traitement spécifique du gastrinome Glucagonome Conclusion
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INTRODUCTION
Le traitement des symptômes liés aux secrétions tumorales est prioritaire en cas de forme fonctionnelle et doit être débuté dès la phase des explorations
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OBJECTIFS DU TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
Prévenir les décompensations péri opératoires Eviter les complications : ulcère, hémorragie,
déshydratation, diarrhée, hypoglycémie sévère Préserver la qualité de vie des patients
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ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
Mécanismes d’action de la somatostatine : -Inhibition des sécrétions exocrines : salivaires (amylase), digestives (ac.chlorydrique..) pancréatiques, hépatiques (bile) -Inhibition des sécretions endocrines : Digestives (secretine,VIP…),pancréatiques (glucagon, insuline) -Transport intestinal -Inhibition de la contractlité et la motilité digestive : gastrique (phase tardive de la vidange gastrique), ralentissement du temps de transit intestinal, vésicule biliaire -Stimulation de la motilité digestive : Gastrique (phase précoce de la vidange gastrique) -Effets hémodyamiques : diminution du flux sanguin splanchnique, diminution de la pression du système porte
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Analogues de la somatostatine - Généralités
Octréotide, Lanréotide Intérêt dans le traitement du syndrome carcinoïde Réponse symptomatique : 92% des patients Rémission complète : 40 à 60% des patients Efficacité comparable du Lanréotide versus
Octréotide
O’Tootle et al. Treatment of carcinoide syndrome : a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacity, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770-6
Gorden P et al.. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989 ; 110 : 35-50.
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Analogues de la somatostatine - Indications
Traitement de choix dans le VIPome avec la réhydratation et réequilibration hydro-électrolytique (diarrhée)
Efficacité démontrée dans le glucagonome (signes cutanés)
A utiliser en deuxième intention dans le gastrinome et dans l’insulinome
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Analogues de la somatostatine - Modalités de prescription
Octréotide 100 µg 3-4 fois par jour en SC selon l’intensité des symptômes. Si inefficace : titration jusqu’au contrôle des symptômes
Octréotide Retard 10-30 mg/mois en IM Lanréotide autogel 60-120mg/mois en SC
profond
L’utilisation des formes retard améliore l’observance thérapeutique et la qualité de vie des patients traités
O’Tootle etal. Treatment of carcinoide syndrome : a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacity, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000;88:770-6
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Analogues de la somatostatine – Limites
Effets secondaires : -Réaction ou douleur au site d’injection -Nausées, douleurs abdominales -Diarrhée, stéatorrhée transitoire -Sludge biliaire, lithiase vésiculaire -Troubles de la glycorégulation, alopécie (rares)
Coût++
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Analogues de la somatostatine - Echappement thérapeutique
Tachyphylaxie 18 mois après le début du traitement CAT : - Augmentation des doses LP et diminution des
intervalles entre les injections - Interdoses d’octréotide en SC - Contrôle tumoral+++
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TRAITEMENT SPECIFIQUE DE L’INSULINOME
Diazoxide -Proglicem® (sulfamide hyperglycémiant) : à utiliser avec précautions, en service spécialisé
Mesures associées : Fractionnement des repas, perfusion de soluté glucosé, glucagon IM si malaise hypoglycémique sévère
Analogues de la somatostatine en deuxième intention. Efficacité chez 35 à 50% des patients, cependant précautions : cas d’aggravation des hypoglycémies Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2 and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005; 152:757–767.
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Insulinome-Diazoxide
Indications - Hypoglycémies par insulinisme d’origine tumorale - En préparation à l’exérèse d’un insulinome - Insulinome métastatique, inopérable
Dose : 5-10 mg/kg/j en 2-3 prises (en moyenne 200 mg/jour)
Efficacité : contrôle des hypoglycémies chez 50 à 60% des patients
Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey. Postgrad Med J. 1997; 73:640–641.
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Insulinome - Diazoxide
Effets secondaires : Hirsutisme réversible,
rétention hydro-sodée, troubles digestifs (N, V) Contre-indications : Hypersensibilité,
phéochromocytome, IDM récent
Surveillance : Tension artérielle, Glycémie, urée, créatinine, NFS, ASAT, acide urique
Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey. Postgrad Med J. 1997; 73:640–641.
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EVEROLIMUS
Inhibiteur de mTor Effet hyperglycémiant
observé dans plusieurs études
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EVEROLIMUS
Augmentation du contrôle glycémique dans l’insulinome avec hypoglycémies réfractaires (case report 4 patients)
Amélioration du syndrome carcinoïde réfractaire après un mois de traitement par Everolimus à la dose de 10mg/jour (case report 1 patient)
Glycemic Control in Patients with Insulinoma Treated with Everolimus n engl j med 360;2 nejm.org january 8, 2009 195
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EVEROLIMUS
Etude observationnelle, 12 patients avec insulinomes métastatiques, entre mai 2007 et juin 2011
Traitement par Everolimus 10 mg/jour, après 4 lignes de traitement en moyenne
Contrôle des hypoglycémies chez 11 patients Arrêt de l’Everolimus chez 3 patients en raison des
effets indésirables cardiaques et pulmonaires (dont 2 décès) et chez 3 autres patients en raison d’une progression tumorale malgré un bon contrôle des hypoglycémies
Bernard et al. Efficacity of Everolimus in patients with metastatic insulinomas and refractory hypoglycemia- European Journal of Endocrinology (2013) 168 665–674
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EVEROLIMUS
Durée moyenne avant récidive des hypoglycémies symptomatiques après initiation du traitement par Everolimus : 6,5 mois
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TRAITEMENT SPECIFIQUE DU GASTRINOME
Inhibiteurs de la pompe à protons
Traitement aigu : - Esoméprazole (80mg) - Pantoprazole (80mg) - Lansoprazole (60mg) - Administration IV si
nécessaire, deux à trois fois par jour
Traitement chronique : Deux à trois fois les doses habituelles dans la maladie ulcéreuse
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Gastrinome-IPP
Evaluation de l’efficacité Clinique : effet rapide à 48h Biologique :
¡ Gastrine augmentée sous IPP ¡ Mesure de l’acidité gastrique ¡ DAB résiduel au matin (prendre IPP laveille) :
objectif<5-10mmol/h
NEM1 : Ne pas arrêter les IPP même si résection tumorale
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GLUCAGONOME
Analogues de la somatostatine++ Nutrition entérale ou parentérale - Supplémenter en zinc si signes cutanés - Perfusion d’acides aminés Transfusion de culots globulaires Discuter anticoagulation pré-opératoire/ filtre cave
(risque ++TVP et EP)
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CONCLUSION
Le traitement des symptômes liés aux sécrétions tumorales est prioritaire
Rôle majeur des analogues de la somatostatine : à utiliser en première intention dans le VIPome et le glucagonome
Gastrinome : IPP Insulinome : diazoxyde Evérolimus : place à définir dans les hypoglyémies
refractaires de l’insulinome et dans le syndrome carcinoïde refractaire