traitements des naf : état des connaissances (1)
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Traitements des NAF : état des connaissances (1)
NAF à TTR : histoire naturelle Neuropathie évolutive Sensitive
Motrice
Végétative
Atteinte multiviscérale : Par dépôts : cœur, rein, œil
Fonctionnelle par commande nerveuse : tube digestif, appareil genitosphinctérien, régulation tension artérielle
Engage les pronostics fonctionnel et vital
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Traitements NAF : état des connaissances (2)
La place de la greffe hépatique : > 1400 réalisées dans le monde NAF met30 : Depuis 1991 (Suède), 1993 (France- Villejuif)
Supprime source de synthèse hépatique
Réduction biologique de 98% de TTR sérique
A long terme : stoppe la progression de neuropathie 62% cas ou améliore dans 8% des cas
Double la survie : 10.8 ans 21 ans
N’évite pas la progression de la cardiopathie chez sujet âgé (TTR sauvage)
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Survie des patients avec NAF Met30TTR après TH (série Bicêtre-Villejuif)
0 5 10 15 20
0,0
0,1
0,2
0,3
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0,8
0,9
1,0
Survivorship Function
Pro
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Survival Time
Years
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La médiane de survie depuis début de maladie est de 21 ansversus 10,8 a. (P. Coutinho et al, 1980)
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La place de la greffe hépatique
NAF TTR non met30
Stoppe la progression de la neuropathie dans forme
très précoce (sans troubles de marche)
Pas d’amélioration nette de la survie.
recours { double greffe Cœur –Foie dans 11% des
cas
Progression fréquente de cardiopathie au décours
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NAF à TTR : Pourquoi les médicaments ?
Proposer un traitement aux patients qui ne peuvent être candidats à la Transplantation Hépatique Du fait des Contre-Indications : Âge : 70 ans co morbidité (cancer), … Stades trop avancés
Lutter contre la progression à long terme : des neuropathies 30% NAF met30TTR Fréquentes non met30TTR
De cardiopathie
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Traitements NAF à TTR :
Questions posées aux médicaments ?
Possibilité de remplacer un jour la Greffe Hépatique ?
Effet complémentaire à la TH ?
Permettre la récupération neurologique et/ou cardiaque (régression d’amylose) ?
Mais quelle tolérance à long terme ?
Sujet non greffé
Sujet greffé hépatique : interactions médicamenteuses avec anti-rejets
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Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis
Principes d’action : Liaison au tétramère TTR, prévenir dissociation en intermédiaires toxiques
- Etudes in vitro : oui
- Etudes expérimentales
(chez l’animal) : non
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Inhibiteur de FibrilloformationTafamidis Essai clinique Phase II/III : 128
patients
Etude en double aveugle contre placebo
20 mg/j pendant 18 mois
Conception de l’étude
Etude multicentrique, randomisée contre placebo 2 Critères de jugement primaire : Réponse au traitement à 18 mois :
Augmentation <2 points de NIS-LL, Modification l’échelle de qualité de vie (TQOL)
Critères de réponse secondaire : Indice de masse corporelle modifié (mMBI)
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Tafamidis : étude Fx-1006ARésultats Cohorte :
Age moyen : 39 ans
Score médian NIS-LL 4/88 groupe traité ; 6 groupe placébo Efficacité évaluable : 87
Effet sur la maladie : Pas de progression de la neuropathie 60% versus 38%
placebo (p=0.041) Moindre variation de TQOL groupe tafamidis vs placebo
(p=0.045) Amélioration du statut nutritionnel ; p<0.001.
Effets indésirables (+ de 5% des traités) diarrhée, douleurs abdominales, infections urinaires,
grippe, douleurs des extrémités, myalgie
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Tafamidis : étude Fx-1006A
ATU depuis décembre 2009
Indications : NAF met30 amylose prouvée, symptomatique, ambulatoire Score de Karnovsky >50 En attente de TH Et aussi CI à TH : âge, autre maladie (K)
Condition (pour renouvellement) : efficacité, bonne tolérance
Analyse critique
Il s’agit de formes débutantes Effet positif mais modeste par rapport au placebo : 60% vs 38% Recul court : 18 mois
Questions : Quelle efficacité dans formes classiques (+ avancées) ? À long terme ? Quelle tolérance chez non greffés, greffés (infection) ?
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Autres perspectives : doxycycline
Doxycycline : antibiotique propriétés de « briseur de fibrilles » in vitro
Traitement per os 3 mois à des souris transgénique agées de 26 mois
Effet : TTR non fibrillaire tissulaire idem
Dépôts Congo Rouge-positive dans groupe contrôle uniquement
SAP absent dans animaux traités
Taux MMP9 + bas dans grpe traité,
Doxycycline interrompt les dépôts rouge Congo et mais ne détruit pas les agrégats de TTR ; Doxy diminue marqueurs standards associés à dépôts fibrillaires
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SAP
TTR Rouge Congo
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TUDCA : acide tauroursodesoxycholique
TUDCA : Agent anti-apoptotique et anti-oxydant
Modèle de souris transgénique de NAF KO/huTTRmet30 âgé de 3 mois; 3 mois de traitement
Réduction significative des agrégats TTR toxiques de 75% (Immunohistochimiesemi-quantitative et Western Blot)
Dimininue biomarqueursapoptose et oxydation
Effet via stress oxydatif ?
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TTR
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NAF : Approches thérapeutiquesFoie : source de synthèse hépatique de TTR mutée
Suppression et remplacement : GREFFE HEPATIQUE
Tétramère de TTR
• Stabilisation : TAFAMIDIS
Fibrilles amyloïdes
• Interruption : DOXYCYCLINE
Tissus avec amylose
• Réduction de l’apoptose et stress oxydatif : TUDCA
ARN messager hépatiques TTR mutée et sauvage : ALN-TTR
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Essais Thérapeutiques
Approche Médicament CandidatsNAF-TTR
Typed’étudeDate début
Site de recrutement prévu
StabilisateurTétramère
Tafamidis met30 ATU – 01 2010
Bicêtre (NNERF)RéseauCornamyl
Inhibiteur synthèse ARNTTRm et TTRs
ALN-TTR Toutes mutationsNon greffés
Phase 1-- 2ème
semestre 2010
Bicêtre (NNERF)
Interruptionfibrilles et réduction stress oxydatif
TUDCA-DOXY Toutes mutations greffés ou non
Phase 22ème semestre
2010
Bicêtre (NNERF)Réseau Cornamyl
2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 15
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Conclusions
Développement de médicaments pour mieux combattre la maladie en agissant aux différentes étapes de l’amyloidoformation et des conséquences délétères des tissus et organes
Seront-ils aussi efficaces que la greffe ? Compléteront-ils son action ?
Nouvelle ère des essais cliniques pour les patients avec NAF : pour confirmer les résultats expérimentaux et vérifier l’innocuité
2ème journée du NNERF Institut Pasteur 11 Mai 2010 16