trastornos de agregación plaquetaria de segunda faselas plaquetas en el mecanismo general de la...
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Trastornos de agregaciónplaquetaria de segunda fase
Discusion de un caso
DR. ORLANDO QUESADA VARGAS*
DR. FERNANDO ATMETLLA**
DR' LUIS G. GÓLCHER ***
Introducción:
Los trastornos de funcionalidad plaquetaria han sido objeto de importantes yrecientes revisiones bibliográficas (1, 7, 8,9, 14, 18, 19). Es propósito de este trabajopresentar un caso de estos trastornos, másespecíficamente de un defecto de agregaciónde segunda fase, que por las característicasclínicas encontradas, y por ser el primer caso reportado en nuestro país que nosotrostengamos conocimiento, hemos consideradode interés práctico publicarlo y dar a suvez las pautas a seguir en estas disfuncionalidades plaquetarias. Se discute a manerade introducción el papel que desempeñanlas plaquetas en el mecanismo general dela hemostasia, el principio de agregaciónplaquetaria y las pruebas para evaluarlo enla clínica, así como la clasificación actual deestos trastornos. De esta manera creemos facilitar enormemente la discusión en sí delcaso.
* Sección de Medicina, Cátedra de MedicinaInterna, Hospital San Juan de Dios y Fa·cultad de Medicina, Universidad de CostaRica.
** Cátedra de Hematología, Departamento eleAnálisis Clínicos, Facultad de Microbiolo·gía, Universidad de Costa Rica, Hospital SanJuan de Dios.
** * Servicio de Ginecología, Cátedra de Ginecología, Hospital San Juan de Dios y Facul·tad de Medicina, Universidad de Costa Rica.
Presentación del caso:
Paciente femenina de 24 años de edad,procedente de Nicaragua que refirió unahistoria de 3 años de "moretones" a repetición en los miembros inferiores sin previotrauma. Un año antes comenZó a notarmanchas rojizas que no desaparecían conla presión, afectando la totalidad de losmiembros y porción inferior del abdomen.A la edad de 12 años había tenido "púrpura" y sangrado genital profuso que ameritó cirugía ginecológica en su país de ori·gen, sin poderse precisar el tipo de proced¡miento realizado.
La historia familiar fue positiva por bocio tóxico y diabetes mel1itus pero no porpadecimientos hemorragíparos. Paludismo,rinitis alérgica se consignaron en sus antecedentes personales. Su historia ginecoló.gica incluía un inicio de vida sexual 1V2años antes, gestas O. Sangrado vaginal 2meses antes, que ameritó dilatación y curetaje en su país, sin diagnóstico histopatológico. Cesó el sangrado por 4 días parareiniciarlo hasta la fecha de estudio actual,40 días después. Esta molestia se ha asociadoen las últimas semanas a dolor abdominalintermitente, intenso, punzante, generalizado, pero de predominio en ambas fosas ilíacas. Por tal motivo la paciente había ingeridouna gran variedad de medicamentos (incluyendo aspirina, diazepam, pirazolónicos).
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FIGURA 1: 2010
FIGURA N9 lo No respuesta al colágeno
FIGURA N9 2. Agregación primaria en respuestaa epinefrina.
FIGURA N9 3. Agregación primaria en respuestaa ADP.
Refirió pérdida de 7 libras de peso enlos últimos 2 meses, caída leve del cabello,moderada fotosensibilidad y un malestarvago difuso en los miembros inferiores norelacionados al esfuerzo. Negó rash, artritis,o fiebre.
El examen físico reveló una tensión arterial 90/60, pulso 70 X', temperatura de36.8°C y respiraciones 16 X'. Se vieron extensas áreas equimóticas y numerosas manchas purpúricas localizadas en ambos muslos y algunas escasas en los brazos. Habíadolor abdominal a la palpación profunda deambos cuadrantes inferiores. El resto delexamen fue negativo, incluyendo ausenciade otros brotes cutáneos, artropatías adenomegalias, hepatoesplenomegalia o doloróseo· La exploración ginecológica reveló unútero en antefusión forzada, con dolor ala movilización. Anexo derecho empastadoy doloroso.
Los hallazgos POSitIVOS de laboratorioincluyeron un hematocrito de 32.5 ml/dl,hemoglombina 10.1 g/lOO ml., 3.600.000eritrocitos por mm3 con hipocromía + enel frotis. El hierro sérico fue de 74 mcgs/dly la CFFe 390 ucgs/dl. Los reticulocitos en2% y la electroforesis de hemoglobina nor·mal. Fueron normales o negativos: leucograma, conteo y morfología de plaquetas, velocidad de eritrosedimentación, anticuerpos antinucleares (latex), 3 preparaciones por fenómeno LE, proteínas séricas e inmuoelectroforesis de proteínas séricas, VDRL, nitrógeno uréico, glicemia, colesterol, ca1cemia,sodio, potasio, CO2 , cloruros, bilirrubinas,creatinina, fosfatasa a1calina, tiroxina total,transaminasa glutámico pirúvica, heces porparásitos, fibrinógeno, tiempo sangrado,tiempo parcial de tromboplastina, tiempoprotrombina, productos de degradación defibrinógeno y urianálisis. El PaP fue clase1 con índice hormonal: 0/30/70.
La placa de tórax fue normal. Una mé·dula ósea fue reportada normal con unarelación mieloide/eritroide de aproximadamente 3.2: 1. Los megacariocitos estaban presentes en número y morfología normal. Tin·ción de hemosiderina positiva +. La biopsia de médula ósea reveló normocelularidad.La maduración eritroide y mieloide era nor·mal así como los megacariocitos en númeroy morfología. No había granuloma, fibrosiso infiltración maligna.
Una biopsia de endometrio se reportóproliferativo 25 días después de haber ce·sado el sangrado vaginal y reiniciado 6 díasantes de la biopsia. La paciente fue referidaa Houston, E.E.U.U., para evaluación y estudios de agregación plaquetaria. Estos serealizaron 30 días después de abstinencia detodo medicamento y se muestran en las fi·guras 1 a 3 en las que se demuestra untrastorno en la segunda fase de agregaciónplaquetaria. (Estudios gentilmente realiza·dos por Dr. Norman Berkman en el Zim·mermann Medical Clinic en Houston, Texas,BE.UD.). Como puede apreciarse no huborespuesta a colágeno y se nota sólo la primera fase de agregación en respuesta aADP y epinefrina.
Discusión:
a) Papel de las plaquetas en la hemostasis.
Hemos considerado de importancia ha·cer un breve resumen introductorio revisan·do el papel de las plaquetas en la hemos-
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FIGURA 2:
FiGURA 3:
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Poco tiempo después de conocerce losefectos del ADP sobre las plaquetas, Born(3), ideó un método para medir la agregación de ellas, basado en la observación deque el grado de agregación que se lleva él
cabo en clll plasma rico en plaquetas se re·flej'l por un aumento proporcional en btransmisión de J.a luz a través del plasma.Así un plasma rico en plaquetas es puestoen un recipiente a través del cual pasa unafuente constante de luz, a una determinadatemperatura y con un movimiento plaquetario regulado. los cambios en la transmisión de la luz al reaccionar las plac-JUetascon agentes agregan tes específicos se ponende manifiesto por un nefelómetro y se inscriben mediante un registrador (11).
la agregación plaquetaria puede ser inducida por muchos agentes (iS, 19), sinembargo enatro son considerados los demás valor práctico en el laboratorio clínico(1), éstos son: el colágeno, la epinefrina,el adenosin difosfato (ADP) y la ristocetina.
El colágeno (1, 7, 8, 9, 16, 18, 19), esuno de los componentes subendoteliales c¡uereaccionan en vivo induciendo adhesividadp!aquetaria y posteriormente agregación delas mismas. las suspensiones de colágeno sepreparan de tendón y se pueden obtener comercialmente. Una dilución de esta suspensión se agrega a una alícuota del plasmadel paciente rico en plaquetas, induciéndoleuna agregación plaquetaria <]ue ocurre enuna sola onda después de una breve demoray CJue depende de la liberación del ADPendógeno por las plaquetas. Por 10 tanto laagregación inducida por colágeno es unamedida indirecta de la liberación del ADPpor las plaquetas y de la habilidad de ellasde agregarse en respuesta a ADP.
la Epinefrina (1, 7, 8, 9, 16, 18, 19),tiene un efecto directo sobre las plaquetas,induciendo una agregación primaria imnediata. Si se ejecuta la prueba a 3re y adeterminada concentración, también puedeinducir a igual que el ADP una segundafase de agregación c2.usada por la Ilberacióndel ADP intraplaquetario. Por lo tanto sepuede usar ya sea para determinar una anorJlulidad en la respuesta primaria o biensi se realiza bajo las otras condiciones paradetectar un defecto en la liberación y enla habilidad de las plaquetas de responderal ADP.
tasia, con la finalidad de poder comprendermejor las alteraciones funcionales que ellaspueden presentar.
El desarrollo de un tapón hemostáticoplaquetario se puede dividir arbitrariamenteeu cuatro etapas: adhesividad, liberación,agregación y consolidación. Las plaquetascirculan en la sangre corrientemente comodiscos redondos que no se adhieren entresí, ni al endotelio normal. Sus propiedadesbiológicas específicas radican en los cambios que suceden cuando se rompe el endotelio. En estas circunstancias las plaquetasse adhieren a una gran variedad de sustancias subendoteliales entre las cuales destacan cológeno, microfibrillas y membranabasal (1, 16, 18, 19)' Esta fase de adhesiónes seguida por la liberación de los componentes plaquetarios almacenados. Entre ellosse libera ADP, el cual es uno de los fundamentales ya que promueve la agregación delas plaquetas. Este ADP hace que nuevasplaquetas se peguen a aquellas ya adheridas,estas nuevas a su vez liberan más ADP conlo cual el tapón plaquetario va creciendoy llega a constituir la primera línea de defensa hemostática. El proceso por el cuallas plaquetas liberan ADP y otras sustancias localizadas en sus gránulos mientras conservan sustancias existentes en el citoplasma recibe el nombre de "reacción de liberación", y es similar en algunos aspectos almecanismo secretorio de las glándulas endo-crinas (16). .
Posteriormente el factor 3 plaquetariose hace disponible y junto con el colágenoinicia el mecanismo intrínseco de coagulación. La tromboplastina tisular inicia el mecanismo extrínseco y como resultado de ambos mecanismos se genera trombina la cualconsolida el tapón plaquetario, al estimularaún más las reacciones de liberación y agregación plaquetaria. Además coagula el fibrinógeno plasmático con lo cual la fibrinaformada refuerza el tapón plaquetario especialmente en su periferie haciéndolo impermeable (21). Por 10 tanto la formación defibrina es el evento final de la hemostasiaprimaria. Las fases iniciales (vasoconstricción y los descritos cambios plaquetarios)pueden llevarse a cabo normalmente en pacientes anticoagulados o con desórdenes enla coagulación (7), lo cual nos da una ideade la primordial importancia que tiene, prin.cipalmente la agregación plaquetaria, en elmecanismo hemostático.
b') Principio de rJgl'egación plaqtte!<lria:
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El Adenosin Difosfato: (1, 7, 8, 9, 16,18, 19), cuando se agrega a un plasma ricoen plaquetas produce una agregación plaquetaria directa e inmediata, y, dependiendode la concentración de ADP usado se puede obtener una segunda fase de agregacióndebida a la liberación del ADP intraplaquetario. Su interpretación sería semejantea la descrita anteriormente para el uso dela epinefrina.
La Ristocetina (1), es un antibiótico cuyo uso terapéutico fue descontinuado porproducir trombocitopenia. Es un potenteagente de agregación plaquetaria. Su modode acción es distinto de los agentes descritospreviamente. Para que pueda producir laagregación plaquetaria necesita estar presente en el plasma del paciente, el llamadofactor Van Willebrand, factor ausente enla enfermedad del mismo nombre (15).Por lo tanto sirve para el diagnóstico de estaentidad, aunque no es específica para ella,ya que en el síndrome de Bernard Soulier,también se obtiene nna respuesta anormal ala agregación inducida por ristocetina (18).
Además de estas pruebas de agregaciónplaquetaria (agregometría) , existen otrasdeterminaciones que ayudan en el diagnóstico y en la diferenciación de los trastornosfuncionales de las plaquetas, entre las cuales se incluyen: el tiempo de sangrado, laadhesividad plaquetaria (mejor llamadaprueba de retención plaquetaria) , pruebadel torniquete, retracción del coágulo, disponibilidad de factor 3 plaquetario, conteode plaquetas y, la capilaroscopía (2, 11, 16),determinación de liberación de serotoninaCH , determinación de la actividad del factor de van Willerbrand. Desafortunadamente, ninguna de estas pruebas correlacionabien con la importancia clínica de los desórdenes plaquetarios· Solo el bien conocidotiempo de sangrado parece predecir la posibilidad de sangrado excesivo (6).
c) Clasificación: (1,16,18).
Modernamente estos trastornos se clasifican en:
1) Defectos en la adhesividad plaquetaria;en donde están incluidas por una partela enfermedad de van WilIebrand consus características clínicas y de laboratorio bien definidas y el síndrome de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes). Ambas entidades se caracterizan entre otrascosas porque sus plaquetas no se agre-
gan en presencia del antibiótico Ristocetina como sucede con las plaquetas normales.
2) Defectos en la primera fase de agregaClan: en donde tenemos típicamente latrombastenia de Glanzmann, en dondelas plaquetas de estos pacientes no seagregan en presencia de ADP, epinefrina, trombina o colágeno. Estas plaquetas son capaces de liberar su ADP, perono se agregan en presencia de él.
3) Defecto en la liberación. Anormalidaden la segunda fase de agregación.Este es un grupo grande y heterogéneocaracterizado porque las plaquetas nopueden liberar su ADP endógeno al ponerse en contacto con colágeno. Como esbien sabido, el ADP desempeña un papel primordial en la agregación de plaquetas. Normalmente existe grandes cantidades de ADP en ellas y cuando éstasson estimuladas por el colágeno, unaparte de este ADP endógeno localizadoen gránulos de almacenamiento es expulsado de las plaquetas hacia el líquidoextracelular, con lo cual se origina laagregación mencionada.
Las plaquetas de los pacientes de estegrupo se agregan en presencia de ADP,pero su problema estriba en que no lopueden liberar, por lo tanto en el agregómetro se va a observar una respuestaprimaria al ADP y epinefrina sin laformación de la segunda fase de agregación ni la respuesta a colágeno, ya queambas condiciones dependen de la liberación del ADP endógeno (1, 16, 18).Dentro de este grupo existen dos grandestipos de defectos: el primero de estosconsiste en una deficiencia en el ADPdel "pool" de almacenamiento, el cualestá presente en los gránulos densos delas plaquetas, ADP que es responsableuna vez que ha sido liberado de queocurra la segunda fase de agregación(1, 18, 19). Este se conoce con el nombre de enfermedad del "pool de alma·cenamiento" la cual es muy infrecuentey se ha reportado tal y como se describeen recientes revisiones (1, 14, 18), enalgunos pacientes que difieren fundamentalmente en su enfermedad básica,tales como asociado con el síndrome deWiscott-Aldrich, en algunos con el sín·drome de Hermansky-Pudlak (albinismocon depósitos ceroides en macrófagos de
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médula ósea), en dos casos de trombocitopenia congénita asociada con ausencia de radio y en un grupo famillar endonde el desorden se heredó con carácter autosómico dominante.
En el otro tipo, el ADP intraplaé]uetario está presente en cantidades normales,pero está alterado su mecanismo de liberación. Este es el llamado "defecto semejantea la aspirina" (18, 19), Y sirve de moddopara las anormalidades de liberación. Sepresenta más corrientemente en sujetes normales que ingieren aspirina (10, 20), perotambién se ha observado en pacientes consangrado idiopáticos (18). En estos últimosel tipo de defecto o defectos en la reacciónde liberación plaquetaria no ha sido establecido. En el caso de la aspirina se ha pro·fundizado más y parece que inhibe específicamente la ciclo-oxigenasa que convierte elácido araquidónico en LASS (sustancia lábi ¡que estimula la agregación), endoperóxidoque estimula la reacción de liberación (12,19). Este efecto explica probablemente como la aspirina inhibe la agregación plaquctaria· Se sabe además que dosis tan bajascomo 150 mgrs. inhiben esta reacción deliberación por unos 6 días (vida media plaquetaria) (10), y, existiendo una cantidadgrande de medicamentos comerciales, deuso indiscriminado que contienen aspirina(13), nos podemos dar una idea de 10frecuente con que las personas pueden presentar este tipo de alteración plaquetaria quegeneralmente pasa desapercibida mientras nosea sometida a una intervención quirúrgica(11 ).
d) Diagnóstico diferencial de JltleJ/rtl
paciente:
Nuestro caso se caracteriza básicamentepor: púrpura y equimosis desde los 12 añosde edad, sangrado genital anormal demostrándose en una ocasión ciclo anovulatorio,exposición a diversas drogas y un trastornoen la segunda fase de la agregación plaquetaria. En otras palabras la agregación directa es normal viéndose afectada la bsc<J.ue depende de la disponibilidad y liberaCIón adecuada del ADP intraplaquetario.
Trastornos de la fase bioquímica de lacoagulación se descartan en base a las pruebas de coagulación normales.
Como ya hemos mencionado los de5órdenes mayores cualitativos y hereditarios enla función plaquetaria son básicamente (tu-
tro. Tres el" ellas, trombastenia de Glanzmano, síndrcme de plaquetas gigantes deBernard Soulier y la enfermedad de van\ViUebrand pueden descartarse por cursar lasdos últimas con una segunda fase de agregación normal y la trombasteni" de Glanzmann que aunque puede cursar con una se·gunda fase de agregación anormal tampocoreacciona a estímulos directos (primera fase)aunque si agrega con ristocetina. Nos quedaúnicamente el cuarto grupo en que se incluyen los defectos de la reacción de liberación, subdividida en las variantes mencionadas de deficiencia del "pool de alm,lCcn:uniento" y de anomalías en el mecanismoen sí de liberación. Aunclue estos trastornos hereditarios son muy raros y se asocian a historia leve de sangrado, ellas pueden ser responsables de sangrado serio, durante cirugía o precipitado por drogas c¡ueexageren el desorden (1). De este trastorno de liberación caracterizado por una primera agregación normal y una segunda ausente, como sucedió en nuestra paciente nosreÍerimos un poco más extensamente.
Del tipo caracterizado por una deficiencia el,,, ADP en el "pool de almacenamiento"ya hemos mencionado que es muy raro yque sc ha visto asociado a una serie de síndromes clínicos no relacionados entre sí yen nada semejante a nuestro caso. Se hadescrito asociado al síndrome de WiskottAldrich (trastornos inmunológicos, trombocitopenia y eczema), al síndrome de Herl11:lnsky-Pu¿lach (albinismo oculacutáneo)y a otros trastornos hereditarios sumamenteinfrecuentes incluyendo la anomalía de MayHeglin, el síndrome de plaquetas grices, Lltrombocitopenia macrotrombopática, la afibrinogenia hereditaria, la trombocítopenia yausencia del radio, desórdenes varios del tejido conectivo (Ehlers Danlas, osteogénesisimperfecta, síndrome de Marfan). En estoscasos se presentan además del trastorno deagregación, alteración en. la morfología oel número de plaquetas y o rasgos clínicosc:lracterísticos de cada entidad (14, 19). Elagregómetro por si solo no puede diferenciar este grupo ele anomalía en el pool dealmacenamiento del defecto intrínseco deliberación. L:1 disminución de los nucleótidosde adenina del "pool de almacenamiento" sedemuestra ele la mejor manera mediante laincLlG:lción de plaquetas marcadas con (H)o con (C) -adenina (4). Estas plaquetas deestos pacientes pueden ser deficientes en e:lcontenido de calcio y serotonina (5, 17). Eldefecto MsiCü en esta condición parece ser
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un trastorno en el almacenamiento de ADPen los gránulos densos permitiendo una mayor relación de ATP:ADP en estos gránulos lo que es contrario a la situación normal.La tendencia hemorragípara en los síndromes con trastorno en el pool de almacenamiento es muy variable.
El otro tipo de trastorno que afecta básicamente la segunda fase de agregación pIaquetaria como en nuestro caso es en el queestá alterado el mecanismo de liberación,conservando normales la cantidad de ADPintraplaquetario. Esta variedad llamada defecto similar a la aspirina ha sido observadaen sujetos con desórdenes de sangrado idiopático (19). La mayoría de los casos, sinembargo, se ha visto en pacientes que haningerido aspirina. Ninguno de los constituyentes de los gránulos densos (ADP, ATPYserotonina) son liberados, explicándose asíla falta de agregación inducida por colágeno y las respuestas de segunda fase de agregación. En algunos pacientes, la aspirinaparece exagerar el trastorno hemostático sugiriendo mecanismos diferentes (19).
Como es de notar nuestra paciente poseehallazgos compatibles con estos dos tiposde trastorno de función plaquetaria. Es posible que su diátesis se haya hecho presenteal ingerir drogas que exageran un trastornode fondo ya que sus pruebas de agregaciónse hicieron en condiciones basales y lossangrados anormales se han visto asociadosa drogas potencialmente capaces de exagerareste fenómeno.
Sin embargo diferenciar entre un desorden puro de liberación de nucleótidos y undefecto de almacenamiento mediante la cuantificación de los mismos, no está al alcancedel laboratorio clínico-hematológico general.
En todo trastorno de funcionalidad plaquetaria y específicamente en los de agregación uno debe descartar un trastorno adquirido. La lista es muy numerosa e incluyelas siguientes condiciones (1, 14):
1-hematológicas (estados mieloproliferativos, leucemia, preleucemia, anemiamegaloblástica, púrpura trombótica
trombocitopénica, trombocitopenia inmune, crisis drepanocíticas, después dehemólisis intravascular con o sin coagulación intravascular diseminada.
nada.
2-disproteinemia y macroglobulinemia.
3-estados alérgicos
4-cardiopatía congénita
5-hipotiroidismo
6-insuficiencia hepática
7-uremia
8--escorbuto
9-infecciones virales
lO-lesión térmica
l1-<:irugía, shock; posterior a uso de bomba de circulación extracorpórea
12-stress emocional
Ninguna de estas condiciones estabanpresentes en nuestro caso y por lo tanto sepueden descartar.
Finalmente cabe mencionar el importantecapítulo de los trastornos de funcionalidadplaquetaria secundarios a drogas. La lista defármacos que afectan estos parámetros vacada día en aumento (13). Es imprescindible revisar estas listas y suspender todofármaco antes de evaluar un paciente portrastorno de agregación. Se aconseja suspender toda droga con un mínimo de 10 díasprevio al examen (1). Las relaciones intrínsecas entre cada droga y el trastorno funcional que ocasionan no son claras. Parece justo descontinuar estos fármacos previo a unacto quirúrgico si el paciente se sabe esportador de un problema de hemostasis. Unresumen sacado de revisiones recientes eneste tema incluye las siguientes drogas:
1) penicilinas: carbenicilina y penicilina G
2) analgésicos - antinflamatorios: aspirina,fenilbutazone e indometacina( pero nosalicilato sódico, acetaminofeno, codeina o propoxifeno).
3) ticiclicos (cloropromazina y prometazina).
4) anestésicos volátiles (halotano, metoxifluorano, eterdietílico, óxido nitroso,cicl°Eropano) .
5) alcohol etílico
6) varios: guayacolato de glicerilo, furosemide, cloroquina, hidroxicloroquina, elo·fibrato, dextrán, fenotiazina, atropina,
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anestésicos locales, azatioprina, barbitúricos, colchicina, dipiridamole, trinitratode glicerilo, heparina, meclofenamato,metilxantina, papaverina, sulfinpirazona, vincristina, nitrofuradantina.
7) antihistamínicos·
Nuestra paciente había estado expuestaa varios de estos fármacos y es interesanteresaltar el hecho de que los sangrados anormales tuvieron relación cronológica con laexposición a estas drogas posiblemente exacerbando un defecto de agregación idiopático.
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