tratado yassuda 3a edição memória e envelhecimento
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Memória e envelhecimento: aspectos cognitivos e
biológicos
Mônica Sanches Yassuda
Tânia Araújo Viel
Thais Bento Lima da Silva
Marília Silva de Albuquerque
O envelhecimento populacional é hoje um proeminente
fenômeno mundial. Isso significa um crescimento mais elevado
da população idosa com relação aos demais grupos etários
(Camarano, 2006). Característico tanto de países desenvolvidos
como de nações em desenvolvimento, o envelhecimento
populacional tem estimulado pesquisas sobre as alterações
cognitivas que surgem com o decorrer dos anos.
Nas últimas décadas as pesquisas têm apontado para o
aumento das diferenças entre os indivíduos nas fases mais
avançadas do envelhecimento. No contexto da cognição, isto
significa que alguns indivíduos demonstram poucas alterações
cognitivas na velhice, enquanto outros podem apresentar declínio
cognitivo significativo ou síndromes demenciais. Devido à grande
heterogeneidade encontrada entre pessoas idosas em variáveis de
saúde, funcionais e sociais, a idade cronológica, quando usada
como variável independente, não explica de modo satisfatório o
processo de envelhecimento cognitivo (Izquierdo, 2002). Desta
forma, pesquisadores têm almejado identificar variáveis
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associadas à preservação da cognição, e em particular, da
memória.
Lezak et al. (2004) documentam que o termo memória
refere-se à capacidade de registrar, armazenar e evocar
informações. A partir de bases neurais, o processo de
memorização possibilita diversas formas de aprendizagem. A
memória humana é um fenômeno complexo e multifacetado que é
essencial para a sobrevivência humana, com a finalidade
primordial de gerar previsões e de conectar o passado e o
presente. Sem a memória não nos apropriaríamos das experiências
pessoais que alteram nosso comportamento.
A memória é formada por subsistemas diferentes que têm
em comum a capacidade de armazenar informações e retê-las por
um determinado tempo. Baddeley (1992) destaca que quanto ao
tempo de duração, a memória pode ser classificada como de curta
ou longa duração. Por algum tempo, acreditou-se que a memória
de curta duração seria a fase anterior à consolidação da memória
de longa duração, dentro de um modelo de processamento
seriado. Hoje, porém, sabe-se que a memória de curta duração
pode ocorrer de maneira paralela, representando um processo
independente da memória de longa duração. Tem mecanismos
próprios e distintos, mantendo-se presente até a memória de longa
duração se consolidar (Izquierdo, 2002). Segundo Lamprecht e
Leadoux (2004), as memórias reversíveis ou temporárias são as
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memórias de curto prazo, enquanto as que persistem são as de
longo prazo.
Baddeley (1992) destaca que a memória sensorial refere-se
ao registro inicial das informações captadas pelos sentidos, que
podem ser visuais, olfativas, gustativas, proprioceptivas e táteis,
de curtíssima duração. Essa memória será gravada e transformada
em memória de curto prazo, se for selecionada por processos
atencionais. A memória de curto prazo é dividida em memória
imediata e memória operacional, também chamada de memória de
trabalho. A memória imediata refere-se à memorização
temporária das informações, que perdura pelo tempo suficiente
para a execução de tarefas específicas, como, por exemplo,
memorizar o valor de uma compra, enquanto procura-se o
dinheiro na carteira ou escreve-se um cheque. Este traço de
memória desaparece se não houver repetição das informações, ou
se for classificado como irrelevante.
A memória operacional refere-se à manutenção e
processamento de informações simultâneas (Baddeley, 1992). A
realização de operações aritméticas mentalmente e a resolução de
problemas diários complexos, que exigem o processamento de
muitas informações e previsões hipotéticas, são exemplos da
expressão da memória operacional. Esse tipo de memória é
processada no córtex pré-frontal, também com participação do
córtex entorrinal, parietal superior, cingulado anterior e
hipocampo (Izquierdo, 2002).
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De acordo com, Baddeley e Hitch (1974), a memória
operacional não é somente um sistema temporário armazenador
de informações, mas define-se pela capacidade de manter e operar
informações durante a realização de tarefas cognitivas. Este
modelo prevê a existência de um sistema gerenciador denominado
executivo central, e três subsistemas de apoio, a saber, a alça
fonológica, o rascunho visuoespacial, e o buffer episódico. A alça
fonológica possibilita o armazenamento de informações
fonológicas verbais, podendo ser apoiada pela repetição subvocal,
o que impediria a degradação da informação. O rascunho
visuoespacial estaria encarregado de manter ativas informações de
natureza visual ou espacial. O buffer episódico, por sua vez,
alimentaria o sistema com informações provenientes da memória
de longa duração, favorecendo a integração das informações.
Ao executivo central caberia a coordenação e o
monitoramento destes processos, assim como o recrutamento de
outros subsistemas cognitivos. O executivo central seria
responsável também pela adoção de estratégias cognitivas que
poderiam aumentar a capacidade da memória operacional, como a
estratégia de partição ou categorização. Para uma descrição
detalhada do conceito de executivo central sugere-se a leitura da
revisão de Oliveira (2007) sobre este conceito. De acordo com
esta autora, o conceito de executivo central remonta à Psicologia
Cognitiva russa, que defende que o comportamento humano é
influenciado por planos e intenções, e não somente por
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aprendizagens anteriores. Autores como Lúria (1966), por
exemplo, se referiram à atividade mental como um processo
voluntário, controlado e programado. Em congruência com esta
perspectiva, o modelo de executivo central de Baddeley e Hitch
(1974) prevê a participação de processos atencionais programados
e automáticos, como o sistema atencional supervisor (SAS), de
natureza voluntária, e o sistema atencional pré programado, de
natureza automática e involuntária, ambos descritos por Norman e
Shallice (1980, 1986). De acordo com Oliveira (2007), a inclusão
do conceito do SAS no executivo central ressalta o componente
de volição dos processos cognitivos, e a interrelação entre
memória e atenção.
A memória de longa duração descreve a capacidade de
retenção de informações por longos períodos de tempo. Modelos
atuais descrevem que a memória de longa duração inclui a
memória declarativa (explícita) e a memória não declarativa
(implícita). A memória explícita refere-se à memorização
consciente e voluntária, enquanto a memória implícita refere-se
aos processos automatizados de memorização, que podem ocorrer
à revelia da consciência.
Gazzaniga e Heatherthon (2005) distinguem dois
subsistemas presentes na memória declarativa: a memória
episódica e a semântica. A memória episódica é caracterizada
pelo tempo e espaço físico associados à informação a ser
memorizada. Refere-se à memória autobiográfica quando a
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memória episódica é utilizada para registrar os eventos da vida de
uma pessoa. Em geral, a memória episódica refere-se à
aprendizagem de informações novas. A memória semântica
representa o nosso conhecimento sobre o mundo, como um banco
de dados pessoal construído ao longo dos anos. Tulving (1972)
usou o termo memória semântica para descrever um subsistema,
que quando acionado, por meio de uma rede de associações, traz à
consciência informações sobre a linguagem, dados históricos e
geográficos, importantes à sobrevivência.
Na memória explícita estão envolvidas as seguintes regiões
cerebrais: hipocampo, amígdala, substância negra, lócus ceruleus,
núcleos da rafe e núcleo basal de Meynert. Entretanto, não se
conhece ao certo quais as áreas são recrutadas especificamente na
memória episódica e na memória semântica (Izquierdo, 2002).
A memória implícita torna-se evidente durante a
memorização observada nas alterações de comportamento, sem
esforço deliberado, e sem consciência do processo de
aprendizagem ou esforço cognitivo deliberado (Gazzaniga e
Heatherthon, 2005). A memória implícita, na modalidade
procedural, está presente nas experiências do dia-a-dia, como
escovar os dentes, amarrar os sapatos, dirigir um automóvel, entre
outras tarefas. Nesse tipo de memória estão envolvidos o núcleo
caudado (inervado por substância negra) e o cerebelo, mas
também pode haver participação do córtex temporal (hipocampo e
córtex entorrinal), como destaca Izquierdo (2002). O
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condicionamento clássico e operante também estão associados ao
conceito de memória implícita, visto que ensejam aprendizagens
automatizadas à despeito da volição do indivíduo. Os fenômenos
de pré ativação (em inglês, priming) também são considerados
manifestações da memória implícita. Na pré ativação, a
aprendizagem é observada em decorrência de exposições
anteriores à informação alvo, e tem sido estudada em paradigmas
de memorização incidental, isto é, o indivíduo é exposto a novas
informações, sem demanda de aprendizagem, e posteriormente
avalia-se se as novas informações foram memorizadas,
influenciando o desempenho posterior de algum modo.
No contexto do envelhecimento, os estudos longitudinais
que acompanharam adultos e idosos durante décadas indicaram
que os diferentes aspectos da cognição sofrem alterações distintas
com o passar dos anos (Shaie et al., 2004). Os estudos
longitudinais, como o Seattle Longitudinal Study, apontaram
declínio precoce e mais rápido em habilidades como a velocidade
de processamento perceptivo e habilidades numéricas, associadas
ao conceito de inteligência fluida, enquanto as habilidades
verbais, associadas ao conceito de inteligência cristalizada,
declinariam posteriormente.
Quanto aos subsistemas de memória, pesquisas sugerem que
as alterações mais significativas são observadas na memória
operacional e na memória episódica. Nestes subsistemas as
alterações são identificadas mais precocemente no ciclo vital, e o
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ritmo de declínio parece mais acelerado. Como será discutido a
seguir, sugere-se na literatura que este fato seja explicado por
mudanças neurofisiológicas que acontecem na região do
hipocampo e córtex entorrinal, diretamente envolvidos na
formação de novos traços de memória, e no córtex pré frontal,
envolvido em tarefas associadas à memória operacional.
Alterações neurobiológicas do envelhecimento e suas
consequências para a memória
As bases biológicas para a formação das memórias envolvem o
recrutamento de proteínas que são comuns em muitos seres vivos,
humanos ou não. Parte significativa das diferenças entre os
indivíduos refere-se às memórias das experiências que
adquirimos. Para tanto, mobilizamos e ativamos as mesmas
proteínas, mas de diferentes maneiras para criar traços e circuitos
de memórias que são únicos para cada um. De acordo com a
perspectiva de Ramon y Cajal, descrita em 1883 (Izquierdo,
2002), as memórias seriam alterações estruturais de sinapses,
distintas para cada memória ou tipo de memória e poderiam ser
moduladas pelas emoções, pelo nível de consciência e pelos
estados de ânimo.
Assim como ocorre em todos os sistemas biológicos, desde a
concepção do indivíduo até sua velhice, o sistema nervoso central
se desenvolve de forma que, até um determinado momento, o
organismo aumenta a neuroplasticidade com grande velocidade (o
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que poderia ser chamado de maturação). Depois de um certo
ponto no desenvolvimento (ainda não determinado e que
certamente difere entre as pessoas), essa habilidade declina e a
capacidade de aprender uma nova informação, bem como de
recuperar memórias consolidadas, passa a declinar.
Existem, porém, alguns tipos de memórias que aparentemente
não se extinguem durante o envelhecimento normal. Idosos
saudáveis, por exemplo, não se esquecem como escrever, dirigir
ou preparar uma xícara de café. Estas habilidades estão associadas
à memória implícita ou de procedimento, e estão relacionadas a
regiões cerebrais que integram percepções sensoriais, informação
emocional e coordenação motora. As habilidades recrutam áreas
como neocortex, neoestriado, cerebelo e amígdala (Morgado,
2005). Devido à complexidade de estruturas e sistemas neuronais
recrutados em conjunto e inconscientemente, a recuperação da
memória implícita aparentemente reforça sua consolidação,
tornando esse tipo de memória mais duradouro.
A memória explícita ou declarativa é um tipo de memória
associativa, consciente e flexível. Mais lábil que a memória
implícita, depende do sistema hipocampal, da eficácia da
transmissão neuronal e, por vezes, do reforço consciente do
aprendizado. Enquanto a memória episódica é mais vulnerável às
alterações neurobiológicas típicas do envelhecimento, a memória
semântica mostra-se mais preservada. Como exemplo, no
contexto da memória semântica, pesquisas indicam que o
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vocabulário aumenta ao longo da vida, a menos que o indivíduo
seja acometido por hipertensão ou outras doenças crônicas com
impacto na cognição (Albert et al, 2009).
Algumas teorias tentam explicar a manutenção de algumas
memórias, bem como a perda de outras. Essas teorias são
baseadas em conceitos biológicos como a formação e manutenção
da potenciação de longa duração (LTP, do inglês long term
potentiation) e da depressão de longa duração (LTD, do inglês
long term depression). O LTD costuma ocorrer entre fibras
paralelas e células de Purkinje no cerebelo. Aparentemente, esse
pareamento reduz o estímulo de neurônios inibitórios nos núcleos
cerebelares profundos, o que aumentaria a estimulação de
neurônios excitatórios que partem do cerebelo levando, então, à
execução de um movimento (Steuber et al., 2007). Essa teoria
pode estar relacionada com a sustentação da memória implícita.
O LTP, por outro lado, ocorre em muitas áreas cerebrais e é o
único modelo de mudança eletrofisiológica induzida por estímulo
que pode durar por dias ou semanas após uma breve estimulação
aferente. Desde a época em que foi proposto até os dias de hoje,
esse processo é o que melhor descreve e o mais aceito para
demonstrar o que chamamos de memória de longa duração.
O LTP é uma forma específica de neuroplasticidade que
normalmente perdura por longo tempo. Para a constituição e
manutenção das memórias, é importante a formação de LTP em
áreas como hipocampo e amígdala. Aliás, humanos que
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apresentam mudanças graves no processo de memorização são
aqueles que sofreram danos significativos no lobo temporal
medial (que inclui as duas áreas citadas acima), como no famoso
caso do paciente H.M., que sofreu a retirada bilateral dos lobos
temporais como tentativa para se tratar uma persistente epilepsia
(Erickson et al., 2003). Outras regiões cerebrais que participam da
formação das memórias e onde foi demonstrado o processo de
LTP incluem córtex e as projeções septo-hipocampais.
A formação do LTP e manutenção da memória dependem mais
da integridade dos neurônios dos lobos temporais cerebrais do
que de sua quantidade. Com freqüência encontra-se a ideia que a
perda neuronal expressiva estaria associada ao envelhecimento, e
que poderia contribuir para a perda da memória em idosos. Essa
noção comum parte da observação de que neurônios realmente
morrem em consequência de doenças como acidentes vasculares
encefálicos e diversos tipos de doenças neurodegenerativas.
Porém, estudos anatômicos criteriosos mostram que não existe
perda significativa de células neuronais nas regiões dos cornos de
Arnon (principalmente CA1 e CA3) e do giro denteado no
hipocampo de humanos, macacos, ratos e camundongos durante o
envelhecimento. Ademais, trabalhos recentes mostram a
ocorrência de neurogênese em estruturas relacionadas ao sistema
límbico como hipocampo, amígdala, córtex e estriado na fase
adulta, verificada em várias espécies de mamíferos (Bédard et al.,
2002; Erickson et al., 2003; Okuda et al., 2009; Landgren e
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Curtis, 2010). Portanto, a perda na neuroplasticidade parece estar
relacionada não à perda de células neuronais, mas ao declínio na
eficácia do LTP. A redução da eficácia do LTP pode ocorrer nos
três processos de formação das memórias, ou seja, pode estar
relacionada a problemas na aprendizagem, na consolidação ou
também na evocação das informações.
Aprendizado de novas informações – mecanismos para
memória de curta duração (MCD)
Três características básicas são postuladas e ajudam a
esclarecer os mecanismos básicos de armazenamento de curta
duração: 1) é transitório; 2) não necessita de alterações
anatômicas para ser mantido; 3) não necessita de nova síntese
protéica.
Em ensaios farmacológicos utilizando-se inibidores
enzimáticos e de transcrição gênica, foi verificado que a MCD
não inclui ativação de fatores de transcrição, expressão de genes
ou síntese de proteínas, mas requer ativação de cascatas
enzimáticas existentes. Sendo assim, a evocação desse tipo de
memória não requer mudanças complexas nos substratos neurais
das vias envolvidas. Essas memórias têm o importante papel de
manter a informação presente, enquanto seu “alojamento
definitivo” não está construído (memória de longa duração).
Resumidamente, as etapas necessárias à formação da MCD no
hipocampo, córtex entorrinal e córtex parietal posterior,
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envolvem, além da mobilização de receptores glutamatérgicos, a
modulação positiva de receptores colinérgicos (muscarínicos e
nicotínicos), dopaminérgicos (D-1) e noradrenérgicos (β) e,
negativamente, de receptores GABAérgicos.
No hipocampo e no córtex entorrinal, durante os primeiros 60
minutos após o aprendizado, é necessária a ativação de proteínas
cinases cálcio-dependentes (PKC); ainda, nos 30 minutos
seguintes, o hipocampo requer a participação de PKA - proteína
cinase dependente de AMPc (segundo mensageiro intracelular).
Embora haja participação de PKA, não há fosforilação da proteína
ligante do elemento responsivo do AMPc -1 (CREB -1), um fator
de transcrição gênica, ou seja não há transcrição de proteínas
(Izquierdo, 2002; Squire e Kandel, 2008).
Como esse mecanismo depende de vias intracelulares já
presentes, é frequente a existência de MCD preservada em idosos.
Porém, a consolidação de novas informações em MLD, que
ocorre entre 6 a 8 horas após a aprendizagem inicial, é um
processo que exige mais etapas, levando à formação de LTP. Em
alguns indivíduos idosos, esse processo pode ser mais difícil,
porém não impossível.
Consolidação das informações adquiridas em memória de
longa duração (MLD)
A consolidação da memória imediata em memória de longa
duração tem participação ativa do hipocampo e do córtex
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entorrinal e, como dito anteriormente, está relacionada à formação
de LTP. Alguns autores ressaltam que os lobos temporais mediais
não consistem no repositório final das memórias, mas são
responsáveis por coordenar o fortalecimento entre as ligações
neurais. O armazenamento, de fato, está relacionado com os
locais específicos de processamento durante a percepção da nova
informação sendo, portanto, atrelado às áreas sensoriais
(Gazzaniga e Heatherton, 2005).
A formação e manutenção de LTP requerem eventos celulares
e moleculares que resultam na indução, expressão e consolidação
da plasticidade neuronal. A indução é iniciada com a
despolarização celular que pode ser reproduzida
experimentalmente utilizando-se estimulações elétricas do tipo
teta (disparos elétricos a 100 Hz, separados por intervalos de 200
ms). Essas despolarizações (potenciais de ação) são transmitidas
ao longo de todo o axônio neuronal até atingirem o terminal
axônico. Nesse ponto, ocorre a liberação de neurotransmissores e
a sinapse química se estabelece. Essas estimulações conectam
proteínas do citoesqueleto como o sistema integrinas-actina e as
alterações nesse sistema modificam a densidade de espículas
dendríticas pós-sinápticas (Hotulainen e Hoogenraad, 2010).
As estimulações constantes nesses terminais axônicos
promovem mudanças estáveis no citoesqueleto, o que constitui a
consolidação do LTP, visto, microscopicamente, como ligações
cruzadas de filamentos de actina. Após esses eventos, ocorre o
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aumento da densidade de receptores (principalmente
glutamatérgicos) ou a mobilização de áreas extra-sinápticas para
as espículas dendríticas. Como resultado, ocorre a estabilidade de
correntes excitatórias pós-sinápticas.
Os tipos de receptores recrutados para a formação de LTP
dependem da área cerebral onde o LTP está sendo formado. Dessa
forma, na área CA1 do hipocampo, receptores glutamatérgicos do
tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) e metabotrópicos são o alvo
para iniciar o LTP. Na área CA3, também no hipocampo, e em
outras áreas, um mecanismo independente do NMDA, que
envolve receptores de cainato, aparentemente é utilizado. Na
amígdala, a fase tardia de manutenção do LTP aparentemente
depende de receptores 5HT4 de serotonina. Para uma revisão
ampla sobre este aspecto da LTP, ver Izquierdo e colaboradores
(2008).
A rede de actina é constantemente modulada por fatores
endógenos que positivamente ou negativamente afetam a
produção e manutenção do LTP estável. Entre os moduladores
positivos estão o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF,
do inglês brain-derived neurotrophic factor) e fator de
crescimento neuronal (NGF, do inglês nerve growth factor), além
de alguns neurotransmissores, como serotonina, acetilcolina,
endorfinas, canabinóides e hormônios, como os corticosteróides e
hormônios sexuais. Como contraponto, o neurotransmissor
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adenosina foi descrito como um potente modulador negativo do
LTP (Lynch et al., 2006; Phale e Korgaonkar, 2009).
Em indivíduos idosos, a funcionalidade do LTP pode ser
afetada por interferências na indução, expressão ou consolidação
do processo, e também como resultado de um declínio dos
moduladores positivos, ou aumento dos moduladores negativos.
Porém, não existe um mecanismo definido para essas alterações
neurofarmacológicas. Por exemplo, a redução da depuração renal
de adenosina extracelular foi observada em ratos idosos, o que
poderia contribuir para o declínio do LTP. Ademais, não há
consenso na literatura sobre a manutenção da quantidade das
neurotrofinas BDNF e NGF no cérebro idoso. Da mesma forma,
possíveis alterações nos sistemas de neurotransmissores e
neuromoduladores poderiam influenciar a manutenção do LTP
relacionado a novas informações adquiridas em idades mais
avançadas.
O reforço na eficácia do LTP ao longo do envelhecimento:
papel da atenção e das emoções
Um importante componente que reforça a consolidação de
informações é a atenção. A quantidade de atenção aplicada
durante o processo de aprendizado reflete não somente uma
melhora na codificação da informação, como também influencia
beneficamente sua subsequente recuperação. Estudos
neuroanatômicos e eletrofisiológicos mostraram que as áreas
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cerebrais que criticamente relacionam a atenção com a
consolidação das memórias são o córtex pré-frontal e o entorrinal,
que mandam projeções para o hipocampo. Dessa forma, quanto
maior a estimulação e manutenção da atenção, maior as chances
de determinada informação ser permanentemente consolidada.
Presume-se, por esta descrição, que a atenção é dependente dos
estados de ânimo e das emoções. Algumas áreas cerebrais vêm
sendo descritas como cruciais na modulação de emoções
prazerosas ou aversivas, o que contribui imensamente para a
consolidação de informações geradas em situações carregadas de
emoções. A amígdala, por exemplo, é uma estrutura que
compreende mais de dez núcleos, formando o chamado complexo
amigdalóide. Tal complexo, localizado no lobo temporal medial,
tem atraído muito interesse devido ao seu papel central no
processamento das emoções.
Cada núcleo recebe projeções de múltiplas regiões cerebrais
como córtex, tálamo, hipotálamo e tronco encefálico. As
aferências corticais e talâmicas fornecem informações de áreas
sensoriais e estruturas relacionadas à memória (córtex pré-frontal,
entorrinal e septo medial). Uma vez que a amígdala tem acesso a
todas essas informações recentes e tem projeções para estruturas
do sistema límbico, estabelecem-se boas condições para fazer
associações entre aferências sensoriais atuais e experiências
passadas (Sah et al., 2003).
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O complexo basolateral da amígdala (BLA) é responsável por
iniciar a aprendizagem associativa. Aferências que trazem
informações sobre estímulos condicionados e incondicionados do
neocórtex, tálamo e hipocampo convergem neste complexo.
Lesões nessa estrutura impedem a aprendizagem e expressão do
condicionamento de medo.
O condicionamento de medo ocorre quando um estímulo passa
a ser associado com perigo. Em experimentos de
condicionamento de medo, o estímulo condicionado (EC), antes
neutro, passa a ser associado com o estímulo incondicionado (EI)
aversivo. O EC pode ser um som e/ou uma luz, e o EI, um leve
choque nas patas. Com o tempo, o EC sozinho é capaz de gerar as
respostas comportamentais de defesa ou medo, como freezing
(termo que se refere ao “congelamento”: o animal fica imóvel
para que o predador não perceba sua presença, por exemplo).
Assim, este condicionamento permite ao animal detectar e evitar
situações de perigo, o que é fundamental para sobrevivência. Este
é um comportamento rapidamente adquirido e que permanece na
memória por muito tempo (LeDoux, 2000).
Em ratos, os circuitos que medeiam o condicionamento de
medo consistem de aferências relacionadas ao EC e EI, as quais
convergem para o complexo BLA, onde as informações são
processadas. Em seguida, as informações são projetadas para o
núcleo central, de onde saem eferências para o hipotálamo,
resultando na expressão das respostas de medo (como freezing),
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autônomas (como elevação da pressão arterial e taquicardia), e
endócrinas (como aumento na produção de hormônios, por
exemplo, a adrenalina e a corticosterona – correspondente ao
cortisol humano).
Estudos recentes mostram que nas aferências que transmitem o
EC para a amígdala ocorre LTP e fármacos que interferem nesse
tipo de plasticidade, quando infundidos na amígdala lateral,
interferem também no condicionamento de medo. Sugere-se,
assim, que o LTP nesse núcleo pode ser o mecanismo pelo qual se
armazenam as memórias da associação EC-EI. Essa hipótese é
apoiada, ainda, pelo fato de que, se houver interrupção da síntese
de proteínas no complexo BLA não haverá a consolidação da
memória de condicionamento de medo. Isso é consistente com a
idéia, amplamente aceita atualmente, de que a síntese de proteínas
é essencial para a conversão de memória de curto prazo em longo
prazo, nos neurônios que armazenam memórias associativas
(LaLumiere et al., 2005; Sigurdisson et al., 2007).
Em contraponto ao reforço da memória por estímulos
aversivos, os estímulos prazerosos também são capazes de
reforçar a consolidação de informações. Nesse sentido, o núcleo
accumbens (nAc) possui um papel chave no processo.
O nAc é uma estrutura localizada no lobo temporal e faz parte
do chamado sistema límbico, que trata-se de estruturas
interligadas, formando o substrato neural para a experiência
emocional (Lent, 2008). O nAc é dividido em duas regiões: uma
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central (chamada core) e outra lateral (chamada shell). Compõe o
prosencéfalo basal e, juntamente com as porções ventrais do
caudado e do putâmen, constitui o estriado ventral, localizado no
lobo temporal (Jackowski, 2004; Dani e Bertrand, 2007). Esse
núcleo está associado, também, à via de recompensa, a qual é
responsável por reforçar comportamentos prazerosos.
A influência do nAc na formação das memórias vem sendo
demonstrada timidamente na literatura. Em 1999, Goldenberg e
colaboradores descreveram um caso de amnésia declarativa (ou
seja, espacial, temporal) após hemorragia na porção anterior da
região dos gânglios basais, mais especificamente, na região do
nAc. Outros trabalhos mostraram a participação dessa área tanto
na memória espacial, quanto na memória associativa, gerada por
estímulo aversivo (De Leonibus et al., 2005; LaLumiere et al.,
2005). De fato, esse núcleo recebe aferências do córtex pré-
frontal, hipocampo, amígdala e núcleos talâmicos. Juntamente
com sua sabida participação na via de recompensa, é possível
inferir uma participação na formação das memórias, quiçá,
reforçada por estímulos prazerosos.
A influência das emoções na modulação dos fatores positivos e
negativos para a manutenção da eficácia do LTP, ainda constitui
um amplo campo para pesquisa dentro das neurociências.
A plasticidade estrutural necessária para o processo de
consolidação e, consequentemente, de evocação da memória (ou
seja, a formação do citado mecanismo de LTP) ocorre em função
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do desenvolvimento do sistema nervoso central que é modulado
durante toda a vida pelo estado nutricional, equilíbrio oxidativo,
atividades físicas e cognitivas, além dos estados de ânimo, como
descrito anteriormente. O grau de distúrbio no LTP durante a
velhice pode também ser influenciado pela quantidade e
qualidade de estímulos aplicados ao cérebro durante o processo de
envelhecimento. De fato, pessoas que são submetidas a atividades
intelectuais durante a vida têm menor probabilidade de
desenvolver demências (Kramer et al., 2004; Riley et al., 2005).
Esse fato também já foi observado experimentalmente, onde
animais jovens e velhos submetidos a ambientes enriquecidos
(com brinquedos, rampas e rodas de atividades) apresentaram
mudanças comportamentais, bem como alterações morfológicas e
funcionais no sistema nervoso central (Loukavenko et al., 2007;
Baraldi et al., 2010). Portanto, a melhora na qualidade de vida
com aumento das interações sociais, práticas esportivas, estímulos
cognitivos, sensoriais (visuais, auditivos, tácteis, entre outros) e a
adoção de dieta nutricional adequada pode, mesmo em idade
avançada, estimular ativadores da transcrição gênica ou reduzir
sua desativação, o que pode contribuir para a manutenção do LTP
e das memórias declarativas.
Fatores associados ao desempenho de memória: escolaridade,
doenças crônicas e estilo de vida
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Cabe destacar novamente que a variável idade pouco explica
a multiplicidade de perfis cognitivos encontrados na velhice.
Fatores como escolaridade, variáveis de saúde física, e estilo de
vida parecem explicar maior parcela da variabilidade no
desempenho cognitivo entre idosos.
Entre as variáveis que notadamente afetam a cognição
ressalta-se a escolaridade, cujo impacto é observado em muitas
tarefas cognitivas e de memória (Nitrini et al., 2004). A aquisição
da habilidade de ler e escrever na infância parece ocasionar
alterações na arquitetura e na funcionalidade cerebral,
influenciando habilidades lingüísticas, a capacidade de processar
informações, e a capacidade de raciocinar de modo abstrato
(Castro-Caldas et al., 1998; Morais e Kolinsky, 2000; Petersson et
al., 2001). A experiência educacional limitada encontra-se
associada a pior desempenho em tarefa de fluência verbal com
restrição fonológica, repetição de pseudo palavras, que são
aspectos da memória operacional (Reis et al., 2003). Outras
funções como cálculos, tempo de reação, e memória de longa
duração verbal também são influenciados pela educação (Ardila
1995, Ostrosky-Solis et al., 1998). Por outro lado, outros aspectos
da cognição, como a memória de longa duração não verbal,
orientação espacial, e fluência verbal com restrição semântica
parecem menos influenciados pela educação (Manly et al., 1999;
Nitrini et al., 2005). Entretanto, estudo brasileiro anterior sugeriu
23
que até mesmo tarefas motoras podem sofrer modulação da
educação (Nitrini et al., 2005).
O efeito da educação sobre a cognição parece seguir uma
característica logarítmica, isto é, um ou dois anos de educação
impactam de modo positivo à cognição, gerando uma melhora
abrupta no desempenho. Entretanto, poucos ganhos são
observados além de oito anos de escolaridade, com possível efeito
teto (Ardila et al., 2000, Yassuda et al., 2009). Encontra-se bem
estabelecido na literatura que o analfabetismo e a educação formal
muito limitada representam grande risco para declínio cognitivo
na velhice, e grande desafio para o diagnóstico precoce desta
condição (Bottino et al., 2008).
Entre indivíduos idosos, estudos têm demonstrado
desempenho mais baixo em testes cognitivos entre portadores de
algumas condições crônicas de saúde, entre elas a hipertensão e o
diabetes. Idosos hipertensos tendem a apresentar pior desempenho
quando comparados aos normotensos (Freitag et al., 2006).
Autores ressaltam que as alterações cognitivas mais
freqüentemente observadas em indivíduos idosos hipertensos são
a diminuição no desempenho em testes de memória visual e
verbal, e em tarefas de atenção (Warsch et al., 2010; Whitfield et
al., 2008).
Estudos longitudinais têm demonstrado que a pressão
arterial sistólica e a diastólica estão inversamente relacionadas
com desempenho cognitivo em idosos (Cervilla et al., 2000; Elias
24
et al., 2004; Waldstein et al., 2005, Freitag et al., 2006). O estudo
de Elias et al. (2004), por exemplo, examinou as relações entre
pressão arterial e declínio cognitivo em 529 indivíduos
participantes do Maine-Syracuse Longitudinal Study of
Hipertension. Os participantes foram divididos em duas faixas
etárias (18 a 46 anos e 47 a 83 anos), e tiveram seu desempenho
cognitivo testado com a Escala de Inteligência Wechsler. Foram
testados ao longo de 20 anos, sendo que a quantidade de
avaliações variou de uma a quatro vezes, com um intervalo médio
de 5,2 anos entre as mesmas. Os resultados mostraram que
maiores níveis de pressão arterial sistólica e diastólica estiveram
significativamente relacionados com o declínio em algumas
funções cognitivas (visualização e habilidades fluidas), tanto no
grupo mais jovem quanto no grupo mais velho. Ainda, os adultos
jovens eram tão suscetíveis ao declínio cognitivo relacionado à
hipertensão, quanto adultos mais velhos e idosos.
No Brasil, estudo recente realizado por Di Nucci et al.
(2010) não encontrou diferenças estatisticamente significativas no
desempenho cognitivo avaliado por meio da bateria CERAD entre
idosos hipertensos que fazem uso regular da medicação anti-
hipertensiva e idosos normotensos. Como sugerido pelos autores,
a relação entre a hipertensão e o desempenho cognitivo parece ser
mediada por variáveis como tempo de doença, adesão à
medicação antihipertensiva, hábitos alimentares e atividade física.
Fatores como sintomas depressivos (Peters et al., 2010), índice de
25
massa corporal e nível educacional também podem mediar
desfechos cognitivos entre hipertensos (Peters et al., 2009).
Diversos trabalhos têm identificado a associação entre
diabetes e declínio cognitivo (McGuire et al., 2006).
Recentemente, Verdelho et al. (2010), no estudo LADIS,
identificaram que alterações na substância branca, assim como o
diabetes, presentes em idosos independentes na avaliação inicial
do estudo, foram fatores preditivos de declínio cognitivo em três
anos. As alterações cognitivas poderiam ocorrer por
comprometimento vascular, formação de placas neurofibrilares e,
talvez, por alterações no metabolismo da glicose (Klein e
Waxman, 2003).
Destaca-se que um episódio de hipoglicemia pode levar a
déficit cognitivo temporário, porém, o efeito a longo prazo de
episódios recorrentes de hipoglicemia na função cognitiva é
controverso, salientam Strachan e Frier (2003). Alguns estudos
(Brands et al. 2006; Perros et al., 1997) mostraram que a
hipoglicemia desencadeia uma cascata de eventos, como
produção de aminoácidos, influxo de cálcio, ativação de
proteases, que culmina em lesão de estrutura cerebral. Porém, no
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), episódios
repetidos de hipoglicemia não estiveram associados com
deterioração nos domínios cognitivos investigados, em 266
pacientes avaliados (Austin et. al 1999).
26
Considerando as alterações em córtex cerebral, a atrofia do
SNC foi encontrada em estudo que incluiu pacientes com diabetes
tipo I (Lobnig et al., 2006). Os autores aventaram que
hipoglicemia ou hiperglicemia, doença micro e macrovascular e
alterações hormonais e de citocinas poderiam explicar tal atrofia.
Da mesma maneira, outras alterações estruturais cerebrais foram
descritas, porém não há consenso definido se estão ou não
relacionadas às variações glicêmicas. Essas alterações estruturais
foram encontradas no hipocampo de indivíduos com diabetes,
como a remodelação de neurônios, simplificação de dendritos
apicais e redução do número das vesículas pré-sinápticas (Craft et
al., 1998). Adicionalmente, o potencial de longa duração pode
estar reduzido em pacientes com diabetes, em virtude de alteração
no receptor NMDA do hipocampo, responsável pela homeostase
do cálcio neuronal, como destacam Martins et al. (2006) e
Bereket et al. (1999). A redução da atividade da enzima óxido
nítrico sintase (NOS, do inglês nitric oxide synthase), que
também favorece a redução do potencial de longa duração,
também já foi descrita em hipocampo de pacientes com DM
(Klein e Waxman, 2003).
Na mesma vertente, a literatura documenta que a
dislipidemia, outra desordem metabólica, pode interferir no
desempenho cognitivo, assim como os fatores envolvidos na
gênese da placa de ateroma. Esses fatores vêm sendo investigados
na fisiopatologia da Doença de Alzheimer. Pligielli et al. (2001)
27
evidenciaram que o aumento de colesterol na membrana neuronal
induziu tanto à aterosclerose quanto à produção de β-amilóide,
por meio da ativação da acetil-coenzima A-colesterol acil-
transferase (ACAT). Essa enzima foi capaz de produzir grânulos
intracelulares de colesterol (fase do processo aterosclerótico),
além de estimular a proteína precursora do amilóide (PPA),
favorecendo a formação de β-amilóide. Outro estudo identificou
que as plaquetas, importantes na cascata da formação da placa
aterosclerótica, seriam responsáveis por mais de 90% da PPA e da
β-amilóide circulante (Casserly et al., 2004).
Em relação à obesidade, um estudo acompanhou mais de
1.000 mulheres por 18 anos e observou que aquelas que
evoluíram com síndrome demencial tendiam a ser mais obesas
(Gustafson et al., 2003). Os autores constataram que o aumento
de um ponto no índice de massa corporal (IMC) elevava o risco
de DA em 36%. Ho et al. (2010) encontraram menor volume
cerebral, entre pacientes idosos com doença de Alzheimer e
Comprometimento Cognitivo Leve, com índice de massa corporal
elevado.
Entre os fatores protetores da cognição, pesquisas recentes
têm apontado que a adoção de um estilo de vida saudável,
baseado na prática de atividades físicas e mentais, com
alimentação equilibrada, e com envolvimento social, pode
favorecer a neuro proteção e levar ao envelhecimento saudável do
ponto de vista cognitivo (Matsudo, 2006; OMS, 2002). Estudos
28
verificaram a associação positiva entre a prática da atividade
física e a capacidade cognitiva, particularmente para as funções
executivas e memória operacional (Colcombe e Kramer, 2003;
Kramer e Erickson, 2007). Os resultados do estudo prospectivo de
Larson et al. (2006), por exemplo, envolvendo 1740 idosos sem
declínio cognitivo, demonstraram que a prática regular de
exercício físico, pelo menos três vezes por semana, esteve
associada à redução do risco de desenvolver demências, sendo um
potente fator protetor contra o declínio cognitivo. Mais
recentemente, Scarmeas et al. (2010), em estudo prospectivo em
Nova Iorque, demonstraram que realizar atividade física reduz o
risco para a doença de Alzheimer, assim como promove maior
sobrevida aos idosos que já apresentam a doença.
É necessário cautela ao investigar a relação entre o
engajamento em atividades físicas e mentais e o funcionamento
cognitivo, pois, as alterações cognitivas que acompanham o
decorrer da idade são altamente específicas, podendo ter começo
e progressão distintos para cada indivíduo. Essas mudanças
podem estar associadas a fatores como a genética, gênero, raça,
nível educacional, condições socioeconômicas, estado de saúde,
nível intelectual global, hábitos de vida, entre outros fatores
(Yaffe et al. 2001, Parker et al., 2008). O perfil cognitivo entre
idosos é heterogêneo e as habilidades cognitivas podem
determinar o engajamento em atividades, assim como o
envolvimento com atividades pode influenciar o desempenho
29
cognitivo. A relação causal entre a realização de atividades e
cognição pode ser recíproca. Adicionalmente, destaca-se que
diferentes tipos de atividades físicas e mentais podem contribuir
para a manutenção da cognição.
Estudos recentes documentaram que a adesão à dieta do
mediterrâneo (rica em frutas, legumes, peixes, e baixo consumo
de carnes vermelhas e gorduras saturadas) pode estar associada a
menor risco para a doença de Alzheimer (Gu et al., 2010a; Gu et
al., 2010b). Entretanto, estudos anteriores não encontraram o
mesmo resultado (Féart et al., 2009). Scarmeas et al. (2009)
sugeriram que combinar a dieta do mediterrâneo com as
atividades físicas pode ser favorável a redução do risco para a
doença de Alzheimer.
Pesquisadores também estão investigando se realizar
atividades intelectuais e participar de treinos cognitivos podem
gerar benefícios cognitivos. Estudos recentes indicaram que a
estimulação cognitiva, decorrente da participação em grupos
estruturados, como oficinas de treino cognitivo, ou a que decorre
de atividades realizadas continuamente por idosos, como ler
livros, fazer palavras cruzadas, jogar jogos pode ter efeitos
benéficos para a cognição e promover o envelhecimento cognitivo
saudável, diminuindo o ritmo do declínio cognitivo normativo.
Pesquisas também apontam que o envolvimento social pode trazer
efeitos semelhantes. Para uma revisão ampla e detalhada de
estudos sobre enriquecimento cognitivo (estudos de treino
30
cognitivo, e estudos sobre participação em atividades físicas,
intelectuais e sociais) ver Herzog et al. (2009).
Por fim, por meio das técnicas de neuroimagem, estudos têm
comprovado a neurogênese, e identificado fatores que facilitam e
estimulam o nascimento de novos neurônios, como, por exemplo,
a atividade física e a estimulação mental (Schlett, 2006).
Valenzuela et al. (2003) realizaram estudo pioneiro, quando
observaram mudanças bioquímicas em 20 idosos após treino de
memória. Metade dos participantes recebeu intervenção cognitiva,
de cinco sessões e outra metade participou do grupo controle. Os
resultados desse estudo apontaram que o treino de memória
induziu mudanças bioquímicas e funcionais, aumentando o nível
de concentração de creatina e sinais de colina no hipocampo.
Talib et al. (2008) também documentaram alterações
significativas na fosfolipase A2, após treino de memória de quatro
sessões.
Conclusões
O envelhecimento geralmente associa-se a alterações
cognitivas. No âmbito da memória, observam-se alterações em
sub sistemas que se caracterizam pela formação de novos traços
de memória, como a memória episódica, e pela retenção e
processamento de dados on-line, como a memória operacional.
Pesquisas recentes sugerem que estas alterações estão associadas
a mudanças em processos biológicos que ocorrem a nível celular
31
e molecular, na potenciação de longo prazo (LTP). O desempenho
em tarefas de memória na velhice é modulado por muitos fatores,
como variáveis de saúde, ambientais e de estilo de vida. Pesquisas
nos últimos anos têm demonstrado que o envelhecimento
cognitivo bem sucedido pode ser favorecido pela prática das
atividades físicas, pela dieta saudável, e pela prática de atividades
intelectuais e sociais. Nos próximos anos, as pesquisas
desvendarão os mecanismos biológicos por meio dos quais estes
benefícios ocorrem.
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