tratamiento de la depresiÓn en el largo plazo · simposio internacional de neurociencias buenos...
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Simposio Internacional
de Neurociencias
Buenos Aires
Agosto 29, 2005
TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
EN EL LARGO PLAZO
Julio Moizeszowicz
Fundación de Doc. e Inv. Psicofarmacológica (FundoPsi),
Presidente y Director Docente
F. Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Ex Profesor de Salud Mental
• Respuesta (síntomas atenuados)
• Recaída (en p. remisión)
• Recurrencia (en p.recuperación)
Tratamiento Antidepresivo T
RA
TA
MIE
NT
OS
AGUDO Mejorar los
síntomas
6 - 12 semanas
En el LARGO PLAZO
Impedir la
recurrencia
1 año – de por vida UK Defeat Depression + 2 , US Agency for Health Care + 3. British A. Psychorpharmacology + 3 en los últimos 5 años (o 6 en total) American Psychiatric Association múltiples.
De CONTINUACION
Prevenir la
recaída 4 - 9 meses
UK Depression , US Agency for Health Care Policy and Rese, British A.. Psychorpharmacology , American P Association
Respuesta
Remisión Recaída
Recurrencia
Recuper.
Aguda Continuac. Mantenim. Sín
drom
e S
ínto
mas
"Normalidad"
1er. Estudio clínico antidepresivo en
el largo plazo de Prevención de la
recaída
% P
rob
ab
ilida
d a
cum
ula
da
de
Pre
ve
nció
n d
e la R
eca
ída
Días de tratamiento
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308
Placebo (n:110)
54 %
Sertralina (n:185)
87 %
“Sertraline in de prevention of depression”
Doogan 1992; 160: 217-222
27
%
1er. Seguimiento longitudinal de recaída
de DM
con/sin remisión previa
“Residual symptoms
Paykel 1995; 25:1171-1180
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 4 6 8 10 12 14
Meses
Respuesta sin remisión Remisión
% pacientes
con
recaída
60
%
% d
e p
acie
nte
s
con
re
curr
en
cia
(9
añ
os) 100
80
60
40
20
0
Depr. asintomáticas
a las 8 semanas (n:70)
Depr. subsindrómicas
a las 8 semanas (n:26)
Distimia
o DM
Todas las
Depresiones
Evolución a 9 años de
depresión subsindrómica
“Does
incomplete
recovery from
first lifetime
mayor
Depressive
episode
herald chronic
course of
illness?"
Judd, 2000,
157:1501-1504
Relación entre la Escala de calidad de vida (QoL) vs. Hamilton-D
(Molestia diferente a cero)
6
5
4
3
2
1
E. de
calidad
de vida
(QoL)
0
Puntaje mínimo (normal) Escala Hamilton-D
1 2 3 4 5 6 7 8
Predictor de recurrencia
dimensión emocional del QoL p<0.05
Vs. Ham-D normal
O B J E T I V O S
Evidencia del antidepresivo
en el largo plazo como
preventivo de la recaída-
recurrencia?
1 2
Evidencias de los AD “no-
antidepresivas”
para la recomendación
en el largo plazo?
Evidencias comparativas
entre AD
en el largo plazo?
3
… crónicamente deprimido la mayor parte del día (2sem-2 años), manifestado por el sujeto u observado por los demás… Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva…
Duelo: reacción frente a
la pérdida de una
persona amada o de
una abstracción …
Melancolía: una rebaja
en el sentimiento de sí, que se exterioriza en
autorreproches y autodenigraciones
hasta una delirante expectativa de
castigo
Duelo
Melancolía
Depresión Mayor
Distimia
DepresiónDepresión < 4 < 4 semsem
n =1n =1
AbusoAbuso de de sustanciassustancias
n=17n=17 (6 m. antes)(6 m. antes)
IdeaciónIdeación suicidasuicida
n= 2n= 2
Tr. de Tr. de ansiedadansiedad
n= 74n= 74
DepresiónDepresión > 24 > 24 mesesmeses
n= 7n= 7
TrastornoTrastorno BipolarBipolar
n= 31n= 31
Comorbilidades Comorbilidades EjeEje II
n= 2n= 2
Tr. Borderline Tr. Borderline
n= 1n= 1
DistimiaDistimia
n= 1n= 1
3737
3838
4040315 315
117117
115115
3636
4141
TrastornosTrastornos psicóticospsicóticos
n= 22n= 22293293
SíntomasSíntomas severosseveros
n= 159n= 159
134134
“Are subjects in Pharmacolog…“ Zimmerman y col. 2002; 159: 469-4 73
“Pacientes depresivos
puros” 29
Pacientes depresivos
"clínicos comunes" n= 346
Neutral Felicidad Disgusto Tristeza Rabia Temor
M O D E R A D A
E X T R E M A
Procesamiento
emocional
Corteza prefrontal
Procesamiento emocional negativo RMNf Dismunución de la activación de la corteza a la respuesta de estímulos negativos
“The neural substrates of affective processing… Davidson y col. 2003; 160: 64-75
Hipotálamo Corteza
cingulada
Corteza prefrontal
Amígdala
¿ Modelo similar al
estrés cotidiano
Incapacidad de reacción
al procesamiento del estrés
negativo
Mejoramiento luego
de 8 sem. con
Duales (Venlafaxina)
Mejoramiento de la memoria de la percepción
negativa en sujetos normales tratados con Irss (n: 42 Doble ciego, International Affective Picture System, Florida)
“Increased Positive Versus Negative Affective Perception….” Harmer y col.
2004; 161: 1256 - 1263.
Antidepr (n:14) Antidepr (n:14) Placebo (n:14)
Rabia Disgusto Miedo Felicidad Tristeza Sorpresa Neutro
Luego de 15 años del 1er.
episodio depresivo (n=955, EE.UU.)
Más de 2 episodios (crónica,
psicótica, suicida)
Mala recuperación
interepisódica
Condiciones médicas que
exacerben la recaída
Mujeres solas
77% no usaba
antidepresivos 1 mes
antes de la recurrencia
Luego de 5 años (n=4.162, 65-
75 años, N. Carolina, EE.UU.)
Afectos negativos
Tr. Somáticos
Enfermedad crónica
Alteraciones
cognitivas
Aumento del uso de
antidepresivos
“Recurrence After Recovery From
MDD During 15 Years of …”,
Mueller, 1999, 156: 1000-1006
“Predictors of antidepressant use
Among older adults…”,
Blazer, 2005, 162: 705-710
PREDICTORES, con certeza estadística, de recurrencia
Depresión como
Riesgo Cardiovascular
Ruptura de placa mínima
Trombo No-oclusivo
Trombo Oclusivo
Depresión 1. LDL
2. PA
3. Diabetes
4. Tabaquismo
Actividad
Plaquetaria
• Factor 4P
• Beta-trombogl.
• P-selectina
Disfunción
Endotelial
• PECAM
• VCAM 1
• PGF-1 alfa
Estrés
Oxidativo
• Oxido nitroso
• Angiotensina II
Disfunción
Autonómica
• Tono simpático
• Tono parasim.
• Cortisol
Estrés
“Maternal Stress Beginning In infancy…” Essex et. Al. 2002;
52: 776
Cort
isol en s
aliv
a
(ug/d
l) (
n:2
82 n
iños)
Sin estrés
maternal
Anterior
a 4.5 años
A los
4.5 años
Ambos
períodos
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
Niveles de cortisol en niños con
exposición al estrés maternal (n: 453 madres)
Escalas de estrés maternal: (Depresión, Ira, Crisis de pareja
y/o económica, Sobrecarga emocional maternal)
*Diferencia
significativa
entre
sin/con
estrés
maternal
*
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
Inicio depresivo en relación a los
Eventos Estresantes
(n: 2.395 parejas de mellizas (1934-1974); 104.000 /personas/ mes
Bajo riesgo genético
Alto riesgo genético
Pa
cie
nte
s/m
es
Dep
resiv
os
0 1 2 3 4 a 5 6 a 9 Nº de episodios depresivos previos
“Genetic risk, number
of previous …”,
Kendler y col.
2001; 158: 582-586
Bajo riesgo genético: hermana melliza sin historia de DM
Alto riesgo genético: hermana melliza con historia de DM
Consulta por alcoholismo excesivo en las 2 últimas semanas.
Fumadora de 20 cigarrillos/día desde hace 20 años.
Relata períodos de felicidad, optimismo y producción laboral e intelectual. Recuerda estos cambios de humor desde los 15 años.
Está “bajoneada” desde hace 1 mes, con llanto fácil, desinteresada en sexo y en el trabajo, luego de un chequeo clínico con:
Olinda (55 años, casada, 2 hijos)
En base al diagnóstico
realizado, señale cuál es
el riesgo cardiovascular
de Olinda para los
próximos años:
1) Hipertensión 160/90
2) Colesterol 250 mg/dl
3) HDL 38 mg/dl
4) ECG con alteraciones del QT y de repolarización ventricular
1: Alto
2: Intermedio
3: Bajo
Curso
Interactivo
Modular,2005
BAJO
12,5 %
ALTO
87,5 %
Edad Puntos
20-34 -7
35-39 -3
40-44 0
45-49 3
50-54 6
55-59 8
60-64 10
65-69 12
70-74 14
75-79 16
Años
colesterol 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
-160 0 0 0 0 0
160-190 4 3 2 1 1
200-239 8 6 4 2 1
240-279 11 8 5 3 2
+280 13 10 7 4 2
Tabaco
No 0 0 0 0 0
Si 9 7 4 2 1
HDL Puntos
+60 -1
50-59 0
40-49 1
-40 2
PAS S/Tratam C/tratam
-120 0 0
120-129 1 3
130-139 2 4
140-159 3 5
+160 4 6
23 Puntos
Puntaje
total
% del
Riesgo a
10 años
-9 -1
9 1
10 1
11 1
12 1
13 2
14 2
15 3
16 4
17 5
18 6
19 8
20 11
21 14
22 17
23 22
24 27
+25 +30
E.Framingham
“Heart disease Prevention in Women”,
Mosca; 2004; 109: 158-160
% riesgo estimado a 10 años de eventos
CV en mujeres (inc. mortalidad)
E.Framingham
“Heart disease Prevention in Women”, Mosca; 2004; 109: 158-160
Puntaje
total
% del
Riesgo a
10 años
-9 -1
9 1
10 1
11 1
12 1
13 2
14 2
15 3
16 4
17 5
18 6
19 8
20 11
21 14
22 17
23 22
24 27
+25 +30
RIESGO
ALTO
+ DE 20 %
RIESGO
INTERMEDIO
10-20 %
RIESGO BAJO
- 10 %
Dejar de fumar Dejar de fumar Dejar de fumar
Actividad física Actividad física Actividad física
Reducción del
peso, Control de la
PA, colesterol y
glucemia
Reducción del
peso, Control de
la PA, colesterol
y glucemia
Reducción del
peso, Control de
la PA, colesterol y
glucemia
Tratar la depresión
Aspirina,
-bloqueantes, I.
Angiotensina
Aspirina
A. grasos omega 3,
acido fólico
% riesgo estimado a 10 años de eventos
CV en mujeres (inc. mortalidad)
2º: Actividad plaquetaria
“Platelet reactivity in depressed patientes treated
with paroxetine”, Musselman, Marzec et.al.
2000; 57: 875-882
3º:Agregación plaquetaria
1º: Rotura endotelial
+ colágeno
Citoquinas
Proteínas producidas
por el s. inmune:
activan CRF e
Interleuquinas
Proteínas de
adhesión: permiten
la unión de células
idénticas (selectinas:
plaqueta+endotelio)
Alteraciones del sistema inmune en la depresión:
1. NK
2. Células T
3. Cortisol
4. Citoquinas pro-infl.
5. Recaptación de
serotonina
6. Óxido nitroso
Funciones endoteliales y plaquetarias
“Five-years risk of cardiac mortality in relation to ….” Lespérance, 2002;105:1049-1053
• 896 pacientes con infarto agudo de miocardio internados, seguidos 5 años
• Escala de Beck (autoadministración) en la admisión y al año:
Mortalidad cardíaca a 1 año (en paréntesis mortalidad no-cardíaca)
Mortalidad cardíaca a 5 años
14.3%
(1.6%)
26.6%
(6.3%)
EVENTO E. Beck normal
E. Beck moderada a
grave
PREDICTORES, con certeza estadística,
de mortalidad cardíaca en pacientes
depresivos (Canadá)
• En la depresión moderada, la mejoría sintomática disminuye la mortalidad.
• En la depresión grave, el mal pronóstico, a largo plazo, se mantiene
Depresión E. de Beck
Pacientes
Normal
Moderada
Límite
Puntajes
Grave
- 5
5 - 9 30.2%
+ 19 8.8%
10 - 18 23.5%
47.4%
6.7% (1.4%)
7.2% (3.6%)
Depresión
1. LDL
2. PA
3. Diabetes
4. Tabaquismo
DEPRESIÓN COMO RIESGO
CARDIOVASCULAR
Leucoaraiosis: • 72% depresivos • arteriolas s.bl. subcort. • Infartos lacunares, • desmielinización isquémica • alteraciones acuosas
hiperintensidades
“Pérdida de volumen del
hipocampo (RMN) en
depresión recurrente
asintomática con/sin AD
(n: 38 mujeres)”
Sheline y col.
2003; 160: 1516-1518
Vo
lum
en
tota
l d
el
hip
oca
mp
o(
mm
3)
Cantidad de días con depresión sin tratamiento con AD
R2=0.28
P=0.0006*
0 1,000 2,000 3,000 4,0003,000
3,500
4,000
4,500
5,000
5,500
6,000
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Años
Tasa
de
sobr
evid
a
Placebo Con antidepresivos
”Mortality and poststroke
depression a placebo-
controlled trial of …”Jorge,
2003: 160: 1823-1829
Sobrevida a los 9 años:
pacientes tratados con placebo o con AD
durante 12 semanas post-ACV (n:104, 1991-1997 doble ciego randomizado)
Venlafaxina vs. IRSS:
Días libres de depresión (DLDs)
Ereshefsky: American C.
Neuro-Psychopharmacology,
San Juan, Puerto Rico, 2000
* p < 0.0041 Venlafaxina Vs. IRSS;
† p<0.0001 Venlafaxina Vs. Placebo
‡ p < 0.0007 IRSS Vs. Placebo
IRSS: Fluoxetina (20-80 mg/día), Fluvoxamina (100-200 mg/día), Paroxetina (20-40 mg/día)
Media DLDs Mediana DLDs
Núm
ero
de
día
s
0
10
15
20
5
Placebo (n=450)
IRSS (n=756)
Venlafaxina 375 mg/día
(n=864)
‡
‡
* † * †
Hamilton-D en la Prevención de la
Recurrencia con Venlafaxina XR a los 6
meses
Pu
nta
jes H
AM
-D
14
12
10
8
6
4
2
0
0 1 2 3 4 5 6 Final
Mes
Venlafaxina XR
(n:154)
Placebo (n:138)
p<0,001
(Período 57-240 días) (E. HAM-D)
“Extended-Release
Venlafaxine in...” Simon y
col, 2004;38:249-257
Estudio Multicéntrico
12 meses (venlafaxina)
Estudio Multicéntrico
6 meses (venlafaxina XR)
Venlafaxina Placebo Venlafaxina Placebo
CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS
DE LOS 292 Y 225 PACIENTES
n 109 116 154 138
Mujeres 71 % 67 % 66 % 62 %
HAM-D 4.5 4.9 6.5 6.4
MADRS 4.3 5.2 7.4 7.2
CGI-S: 1
2
3
48
37
14
44
30
26
37
37
26
43
33
23
Dosis 132-152 mg/d 75-225 mg/d XR
“Extended-Release Venlafaxine in...” Simon y col, 2004;38:249-257
“Venlafaxine Versus Placebo in...” Montgomery 2004; 65: 328-336
Evalúe el grado total de mejoría, si la hubo o no, a su juicio y
si es enteramente debida al tratamiento farmacológico.
Comparada la condición actual del paciente,
en relación con el primer día de estudio, ¿cuánto ha
mejorado?
1: NORMAL (NO ENFERMO)
3: MÍNIMA ENFERMEDAD
6: SEVERA ENFERMEDAD
7: EXTREMA ENFERMEDAD
Severidad de 0 a 7
CGI-S: Escala de Impresión Clínica Global
(severidad)
CRITERIOS DE RECURRENCIA DE DM DURANTE LOS
ESTUDIOS DOBLE CIEGO CON VELAFAXINA
Síntomas DM (DSM-IV) 1) +
CGI - S 4
CGI - S 4 2)
2 veces consecutivas
3) CGI - S 4
En los que suspendieron
el tratamiento
RECURRENCIA
“Extended-Release Venlafaxine in...” Simon y col, 2004;38:249-257
“Venlafaxine Versus Placebo in...” Montgomery 2004; 65: 328-336
Prevención de la Recurrencia
con Venlafaxina a los 6 meses
TRATAMIENTO AGUDO
(2 meses)
Día 0 - 14 Día 15 - 56
Venlafaxina
XR
75 mg
37,5 mg
75 mg
Venlafaxina
XR
CONTINUACION
(6 meses)
Día 57 - 240
Efexor XR
Día 241 - 245
SUSPENSION
75 mg
225 mg
75 mg
225 mg
Reducción
1 cápsula /
semana
Diseño del estudio:
“Extended-Release Venlafaxine
in...” Simon, 2004;38:249-257
Respuesta Vx con remisión
Prevención de la Recurrencia con
Venlafaxina a los 6 meses
Pro
ba
bili
da
d a
cu
mu
lativa
de
Pre
ve
nció
n C
on
tín
ua
de
la R
eca
ída
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Días en tratamiento doble ciego
Placebo (n:138)
48 %
Venlafaxina XR
(n:154)
72%
p<0,001
“Extended-Release Venlafa in...”
Simon y col, 2004;38:249-257
24
%
TRATAMIENTO AGUDO
+ CONTINUACION
6 meses 12 meses
Venlafaxina
100 mg 200 mg
FASE DE PREVENCION
DE LA RECURRENCIA
2 semanas
SUSPENSION DE
TRATAMIENTO
Diseño del estudio:
Prevención de la Recurrencia
con Venlafaxina a los 12 meses
ABIERTO RANDOMIZADO DOBLE
CIEGO CONTROLADO
CON PLACEBO REDUCCION
Venlafaxina 1 cápsula
/ semana
“Venlafaxine Versus Placebo in...” Montgomery 2004; 65:
328-336
100 mg 200 mg
Respuesta Vx con remisión
Prevención de la Recurrencia
con Venlafaxina a los 12 meses
Pro
ba
bili
da
d a
cum
ula
da
de
Pre
ve
nció
n
Con
tín
ua
de
la R
ecu
rre
ncia
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400
Días en tratamiento doble ciego
Venlafaxina (n:109)
78 %
p<0,001
Placebo (n:116)
45%
“Venlafaxine Versus Placebo in...” Montgomery
2004; 65: 328-336
33
%
Prevención de la Recurrencia
acumulada, luego de 28 días del
período doble ciego
Pro
ba
bili
da
d a
cum
ula
da
de
Pre
ve
nció
n
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400
Días en tratamiento doble ciego
“Venlafaxine Versus Placebo in...” Montgomery
2004; 65: 328-336
Venlafaxina (n:109)
p<0,001
80%
Placebo (n:116)
48%
32
%
Co
nclu
sio
nes
Estilo de vida
• Tabaquismo
• Falta de contención psicosocial
• Escasa adherencia terapéutica
Alteraciones del
ritmo cardíaco
• de variabilidad cardíaca
• susceptibilidad de arritmias
Aumento de
coagulabilidad
• actividad y agregación plaquetaria
• respuesta al Ca
• fosfato-inositol
Aumento de la
actividad del sistema
inmune
• citoquinas (IL-1, IL6)
• proteínas de adhesión
Riesgos médicos de la
depresión no-tratada en el largo plazo
Co
nclu
sio
nes
Beneficios del tratamiento de la
depresión en el largo plazo
Los Duales (Venlafaxina) pueden tener una
mayor eficacia con una mejor tolerabilidad en el
largo plazo, respecto de los Irss.
Logran mantener la remisión y disminuir la tasa
de recurrencia
Son útiles por los buenos efectos farmaco-
económicos, respecto al funcionamiento social
de los pacientes
Faltan estudios comparativos (en el largo plazo)
entre Irss y Duales