tratamiento de la infeccion por vhc y cirrois · c-swift: grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir in...

TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VHC Y CIRROIS

Juan González García.

Jefe Sección Enfermedades Infecciosas

Coordinador de Unidad VIH

Hospital Universitario La Paz / IdiPAZ

2

Conflictos de interés Juan González García

Ayudas para investigación:

Gilead, AbbVie, Janssen, BMS, MSD y ViiV

Honorarios por presentaciones y asesorías:

Gilead, AbbVie, Janssen, BMS, MSD y Roche

.

3

Poblaciones con infección por VHC dificiles de tratar

CIRROSIS

Compensada

Descompensda

PACIENTES PRETRATADOS

GENOTIPO 3

INSUFOCIENCIA RENAL

COINFECCION POR VIH

4

TRATAMIENTO VHC Y CIRROSIS.PERSPECTIVA GENERAL

Los pacientes con cirrosis por VHC tienen una menor probabilidad

de respuesta al tratamiento.

Razones que justifican una menor respuesta al tratamiento

Los pacientes con cirrosis compensada por VHC pueden ser tratados

con alta eficacia.

Los pacientes con cirrosis descompensada por VHC pueden ser

tratados y hay que considerar su transferencia a una Unidad

especializada de trasplante hepático.

El tratamiento en lista de espera es factible pero se asocia con una

elevada tasa de efectos adversos y hay reserva sobre su utilidad.

Los pacientes con cirrosis tratados eficazmente tienen un beneficio

clínico evidente pero no compensa totalmente el riesgo de

complicaciones

5

Los pacientes con cirrosis por VHC tienen una menor probabilidad de respuesta al tratamiento.

8

Factores

pretratamiento

asociados a

respuesta

Genotipo

Peso

Edad

(< 15% F3/4)

9

41

57

0

20

40

60

80

PEGASYS® (40 kD) + COPEGUS®

RV

S(%

)

Puentes de fibrosiso cirrosis

Fibrosis leve

16 %

RVS según presencia de fibrosis avanzada

o cirrosis en genotipo 1

*Análisis por intención de tratar Hadziyannis 2004

11

HCV-TARGET: Impact of Cirrhosis and Genotype (SMV + SOF)

Nelson DR, et al. ISVHLD 2015.

SVR12 for Pts Treated With SMV + SOF ± RBVGroup N SVR (95% CI) SVR12 Estimates

Overall

Cirrhotic

Genotype

Experienced

Triple Failure

PegIFN Failure

Genotype/Cirrhosis

YesNo

1a1b

YesNo

YesNo

YesNo

1a/Cirr1b/Cirr

1a/Noncirr1b/Noncirr

715

415300

483232

439276

92623

335380

289126194106

88 (86-91)

85 (81-88)93 (9096)

85 (82-88)94 (90-97)

87 (84-90)90 (85-93)

78 (68-85)90 (87-92)

88 (84-92)88 (84-91)

81 (76-85)93 (85-96)92 (86-95)97 (90-99)

1000 5025 75

12

ALLY-3: SOF + DCV for 12 Wks in Pts With GT3 HCV Infection

Of 16 pts with relapse, 11 had cirrhosis

1 of 16 relapses occurred between posttreatment Wks 4 and 12

Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135.

Treatment-Naive Pts Treatment-Experienced Pts

Overall

No cirrhosis Cirrhosis

SV

R12

(%

)

96

63

97

58

9469

105/109

20/32

73/75

11/19

32/34

9/13

100

80

60

40

20

0n/N =

13

High SVR Rates Despite Multiple Negative Predictors in Genotype 1 Patients Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/r and Dasabuvir

Reau Net al. EASL 2015. # 781

14

High SVR Rates Despite Multiple Negative Predictors in Genotype 1 Patients Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/r and Dasabuvir

Reau N et al. EASL 2015. # 781

15

Razones que justifican una menor respuesta al tratamiento en pacientes con cirrosis y VHC

1. Menor tolerancia. Incremento de interrupciones de

tratamiento por efectos adversos.

2. Menor biodisponibilidad hepática de los fármacos.

3. Disfunción unmune asociada a la cirrosis

16

BAJA BIODISPONIBILIDAD DE LOS ANTIVIRALES

1.Menor exposición por shunts porto-sistémico

2.Isquemia micro-vascular

17

Disfunción inmune y cirrosis:Efecto dual

18

Disfunción inmune y cirrosis:Efecto dual

19

Contribución del hígado al sistema de vigilancia inmunológica

1.Inmunidad innata.

1. Actividad macrofágica (kuffer y cel endoteliales)

2. Linfocitos NK

3. Fuente de proteinas del sistema: complemento,citokinas, reactantes de fase aguda…

2.Inmunidad adaptativa

1. Presentación de antígenos (kuffer, cel endoteliales sinusoidales y dendríticas)

2. Linfocitos B y T residentes y en tránsito

20

Cirrhosis-induced immunodeficiency

21

Cirrhosis-induced immunodeficiency

22

Dysfunction of CD81 T cells is mainly characterized by an impaired

proliferative capacity and the loss of antiviral effector functions such as

the secretion of IL-2 and IFN-c.

23

Mechanisms involved in the failure of HBV- and HCV-specific CD8+ T-cell responses

24

Los pacientes con cirrosis compensada por VHC pueden ser tratados con alta eficacia.

Ajustando duración y/o asociación de RBV en función

de

- genotipo

- la pauta seleccionada

- tratamiento previo

25

SIRIUS: Impact of Tx Duration and RBV in Cirrhotic, PI-Exp’d, GT1 Pts (LDV/SOF)

12 wks of LDV/SOF + RBV

100

80

60

40

20

0

N =

24 wks of LDV/SOF

SV

R1

2 (

%)

77

9796

77

Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

Pts with previous boceprevir, telaprevir, simeprevir, or faldaprevir

26

Pooled Data: Impact of Tx Duration and RBV in Cirrhotic GT1 Pts (LDV/SOF)

Reddy KR, et al. Hepatology. 2015;62:79-86.

Pooled data (ONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, 337-0113, ION-1, ION-2, SIRIUS)

No difference in SVR rate by HCV subtype

100

80

60

40

20

0Total Treatment Naive

9296 98 100

SV

R12

(%

)

118 204 133 58

96 98 97

47 45 33 36

100

Treatment Experienced

9096 98

71 159 100 22

100

12 wks of LDV/SOF12 wks of LDV/SOF + RBV

24 wks of LDV/SOF24 wks of LDV/SOF + RBV

n =

27

TURQUOISE-II: Tasas de RVS12 en pacientes cirróticos GT1 naive y pretratados*

Brazo de 12 semanasBrazo de 24 semanas

3D + RBV88,6 98,595,4 100

GT 1a GT 1b

RV

S1

2,

% d

e p

aci

en

tes

124/140124/140 67/6867/68115/121115/121 51/5151/51

● En pacientes con GT1b, las tasas de RVS fueron elevadas en ambos brazos de 12 y 24 semanas

● En sujetos con GT1a, la tasa de RVS fue mayor en el brazo de 24 semanas

Poordad F et al. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-82

* Dato Actualizado de acuerdo a la ficha técnica de Viekirax y Exviera

.

28

• Los 60 pacientes eliminaron el ARN del VHC (<LLOQ) en la semana 4 de tratamiento

• Todos los pacientes completaron el tratamiento

• El 100% de los pacientes alcanzaron RVS12

% P

ati

en

ts

RVR EOTR SVR4 SVR120

20

40

60

80

100100 100

60

60

60

60 n

N60

60

60

60

100 100

% P

aci

en

tes

con

RV

S

RVR EOTR RVS4 RVS12

TURQUOISE-III: Respuesta Virológica del 100%

Feld J, et al. LO1 presented in the 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Berlin, Germany, 26-28 June 2015* Datos no incluidos en ficha técnica

VHC GT1b CPA

OBV/PTV/r + DSV

(N = 60)

29

AASLD/IDSA Guidance for GT1 HCV:Treatment-Naive Pts

Population SMV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV + DSV

DCV + SOF

GT1a,no cirrhosis

12 wks ± RBV 12 wks 12 wks + RBV 12 wks

GT1a,compensated cirrhosis

24 wks ± RBV (without Q80K)

12 wks 24 wks + RBV 24 wks ± RBV

GT1b,no cirrhosis

12 wks 12 wks 12 wks 12 wks

GT1b,compensated cirrhosis

24 wks ± RBV 12 wks 12 wks 24 wks ± RBV

AASLD/IDSA. HCV guidelines.

30

AASLD/IDSA Guidance for GT1 HCV:Treatment-Experienced Pts

Previous Treatment, Cirrhosis Status

SMV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV + DSV

DCV + SOF

PegIFN/RBV, no cirrhosis 12 wks 12 wks12 wks + RBV (1a)

12 wks (1b)12 wks

PegIFN/RBV, cirrhosis24 wks ± RBV

(GT1a w/out Q80K or GT1b)*

24 wks or 12 wks + RBV

24 wks + RBV (1a)12 wks (1b)

24 wks ± RBV

SOF + RBV, no cirrhosis Not recommended 12 wks + RBV Not recommended Not recommended

SOF + RBV, cirrhosis Not recommended 24 wks + RBV Not recommended Not recommended

HCV PI, + PegIFN/RBV,no cirrhosis

Not recommended 12 wks Not recommended 12 wks

HCV PI + PegIFN/RBV, cirrhosis

Not recommended24 wks or

12 wks + RBVNot recommended 24 wks ± RBV

SMV + SOF, no cirrhosis Not recommended 12 wks + RBV Not recommended 12 wks

SMV + SOF, cirrhosis Not recommended 24 wks + RBV Not recommended 24 wks ± RBV

*Not recommended if both GT1a and positive for Q80K.


31

EASL/ Guidance for Treatment-Naive or Treatment-Experienced with cirrhosis

32

EASL/ Guidance for Treatment-Naive or Treatment-Experienced with cirrhosis

Sin RBV en 1b

Turquoise III

33

AASLD/IDSA Guidance for Treatment-Naive or Treatment-Experienced GT3 Pts

PopulationRecommended Alternative

DCV + SOF SOF + RBV SOF + RBV

Naive, no cirrhosis 12 wks 12 wks + pegIFN 24 wks†

Naive, cirrhosis 24 wks ± RBV 12 wks + pegIFN 24 wks†

P/R failure, no cirrhosis 12 wks 12 wks + pegIFN Not recommended

P/R failure with cirrhosis,or SOF/RBV failure

24 wks + RBV†

12 wks + pegIFNNot recommended

Decompensated cirrhosis‡ 12 wks +

low-dose RBVUp to 48 wks*

Not recommended

*RBV dosed 1000-1200 mg/day based on weight, with consideration for pt’s CrCl and hemoglobin.†For IFN-ineligible pts. ‡Pts with GT3 HCV decompensated cirrhosis should be referred to a medical practitioner with expertise in that condition


� LDV/SOF or OMV/PTV/RTV + DSV not recommended for GT3

34

Partial Null

OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 12 wks

SV

R1

2 (

%)

OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 24 wks

Tx Experienced

n/N = 22/

22

18/

18

25/

25

20/

20

6/

7

3/

3

14/

14

10/

10

59/

64

52/

56

14/

15

13/

13

11/

11

10/

10

40/

50

39/

42

TURQUOISE II: Impact of Tx Duration in Cirrhotic GT1 Pts (OMV/PTV/RTV + DSV)

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982. Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163.

GT1b GT1a

Tx Experienced

100 100 100 100 100 100100100 100

86

10092 93 93

80

93

Naive Relapser Partial Null Naive Relapser

100

80

60

40

20

0

35

Los pacientes con cirrosis compensada por VHC pueden ser tratados con alta eficacia.

Otro posible abordaje

- Terapias triples libres de interferon con duración

“estándar”

¿Menor escape viral en contexto

de inmunodeficiencia?

37

C-SWIFT: GRAZOPREVIR/ELBASVIR + SOFOSBUVIR IN CIRRHOTIC AND NONCIRRHOTIC, TREATMENT-NAIVE PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 INFECTION, FOR DURATIONS OF 4, 6 OR 8 WEEKS AND GENOTYPE 3 INFECTION FOR DURATIONS OF 8 OR 12 WEEKS

38

C-SWIFT: GRAZOPREVIR/ELBASVIR + SOFOSBUVIR IN CIRRHOTIC AND NONCIRRHOTIC, TREATMENT-NAIVE PATIENTS WITH HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 INFECTION, FOR DURATIONS OF 4, 6 OR 8 WEEKS AND GENOTYPE 3 INFECTION FOR DURATIONS OF 8 OR 12 WEEKS

39

Simeprevir plus daclatasvir and sofosbuvir in treatment-naïve and treatment-experienced patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection and decompensated liver disease: interim results from the Phase II IMPACT study

40

Los pacientes con cirrosis descompensada por VHC pueden ser tratados y hay que considerar su transferencia a una Unidad especializada de trasplante hepático.

41

Daclatasvir and Sofosbuvir ± RBV in Pts With GT 1 HCV

Phase Regimen GT1 SVR, % GT1 Baseline Cirrhosis, %

III12 wks DCV + SOF +

RBV (ALLY-1)[1]

82 (advanced cirrhosis)

95 (posttransplantation)

100

III8-12 wks DCV + SOF

(ALLY-2)[2]

76 (8 wks; naive)

96 (12 wks; naive)

98 (12 wks; tx exp’d)

< 18

IIb12-24 wks DCV + SOF ±

RBV[3]

98 (12 wks; naive)

100 (24 wks; naive)

98 (24 wks; tx exp’d)

16

1. Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract LO8. 2. Wyles DL, et al. CROI 2015. Abstract 151LB.3. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.

42

AASLD/IDSA Guidance for Pts With Decompensated Cirrhosis

Refer to experienced HCV practitioner (ideally liver transplant center)

Avoid IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, or monotherapy withRBV or DAA


*Initial dose of 600 mg/day, increased as tolerated.

PopulationRBV Eligible RBV Ineligible

DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF

GT1/412 wks +

low-dose RBV*

12 wks +

low-dose RBV*24 wks

GT1/4, SOF failureNot

recommended

24 wks +

low-dose RBV*

Not

recommended

43

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%

)

CTP B CTP C CTP B CTP C

SOLAR-1 SOLAR-2

87 89 86 90 87 96 8572

SOLAR-1 and -2: Impact of Tx Duration in Decompensated Cirrhosis (LDV/SOF + RBV)

Error bars represent 90% CIs.

26/30

3 relapses1 death

24/27

1 relapse2 deaths

19/22

1 relapse1 death1 LTFU

18/20

1 relapse1 death

26/30

3 relapses

22/23

1 relapse

17/20

1 relapse2 deaths

13/18

1 relapse3 deaths1 w/d consent

Flamm SL, et al. AASLD 2014. Abstract 239. Manns M, et al. EASL 2015. Abstract P0774

LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks

n/N =

44

El tratamiento en lista de espera es factible pero se asocia con una elevada tasa de efectos adversos y hay reserva sobre su utilidad.

45

¿Cuál es la mejor estrategia para tratar la infección por VHC en un paciente con cirrosis en lista de trasplante?

OBJETIVOS

1.Evitar la recurrencia de la hepatitis C en el

postrasplante

2.Erradicar la infección por VHC y evitar la necesidad del

trasplante al disminuir el riesgo de complicaciones

46

Recomendaciones EASL 2015 en VHC y trasplante hepático

RVS > 90%

RVS > 85%

47

Ombitasvir/Paritaprevir/r y Dasabuvir en el tratamiento de la recurrencia de VHC tras trasplante hepático

48

Los pacientes con cirrosis tratados eficazmente tienen un beneficio clínico evidente pero no compensan completamente el riesgo de complicaciones

49

Patients 337 261 192 160 124 95 79 49 31at risk

Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30

Patients 142 76 48 35 25 14 8 6 5at risk

Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1

Patients 337 256 183 155 121 92 74 44 27at risk

Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35

Patients 142 76 48 35 25 14 8 6 5at risk

Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1

SVR reduces decompensated liver disease and mortality

479 patients with advanced fibrosis treated during 1990-2003: 142 achieved SVR

Death from liver disease Liver descompensation

(%)

Año

50Events to 5 years

SVR: 4,4% (CI: 0% to 12,9%)Not SVR: 12,9% (CI: 7,7% to 18,0%)

P = ,024 (log likelihood)

Año

Events to 5 years

SVR: 0%Not SVR: 13,3% (CI: 8,4% to 18,2%)

P = ,001 (log likelihood)

0 81 2 3 4 5 6 7

(%)

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Not SVR

SVR

40

30

20

10

0

Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147(10):677-84.

50

Van der Meer et al. JAMA, 2012—Vol 308

52

Cirrhosis regression in hepatitis C patients with SVR after antiviral therapy. A meta-analysis

53

Non-SVR SVR

Baseline LB with F3-F4 N = 180 N = 45 P

∆ time (mo) to last TE * 56.7 (40.5-76.8) 56.5 (34.6-73.2) .558

Last TE value * 12.4 (8.1-21.8) 6.9 (5.6-9.9) <.001

≤7 kPa # 28 (15.6) 23 (51.1) <.001

7.1-9.4 kPa # 32 (17.8) 10 (22.2) .638

9.5-14.4 kPa # 40 (22.2) 5 (11.1) .145>=14.5 Kpa # 80 (44.4) 7 (15.6) .001

* median (IQR), # n (%)

TE results for patients with baseline F3-F4

54

Improvement in Liver Function and Non-Invasive Esti mates of Liver Fibrosis 48 Weeks Aft er Treatment With Ombitasvir/Paritaprevir/r, Dasabuvir, and Ribavirin in HCV Genotype 1 Pati ents With Cirrhosis

Wedemeyer S., et al. EASL 2015

55

Time Course of Hepatic Improvement using the HepQuant® (HQ)-SHUNT Function Test during and after Treatment with Ledipasvir/Sofosbuvir in Liver Transplant Recipients with Allograft Fibrosis or Cirrhosis and Patients with Decompensated Cirrhosis who have not undergone Transplantation

56

Effect of Long-Term Viral Suppression With Sofosbuvir + Ribavirin on Hepatic Venous Pressure Gradient in HCV-Infected Patients With Cirrhosis and Portal Hypertension

57

Likelihood of Experiencing Liver Morbidity Over a Lifetime Horizon

With 3D ± RBV Versus No treatment: Treatment-Naive Patients

Johnson S., et al. EASL 2015 #P0850

58

¿A qué pacientes tratar?

Dos orientaciones diferentes

• Los pacientes F3 y F4 tienen una necesidad clara de tratamiento

• Los pacientes F2 son los que más se pueden beneficiar de una mayor

eficacia y un mejor perfil de seguridad

• Los pacientes F3 y F4 tienen una necesidad clara de tratamiento

• Los pacientes F2 son los que más se pueden beneficiar de una mayor

eficacia y un mejor perfil de seguridad

EF

EC

TO

S A

DV

ER

SO

S

F0 F1 F2 F3 F4

tratamiento de la infeccion por vhc y cirrois · c-swift: grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir in...

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