tratamiento de las infecciones graves por a. baumannii · tigeciclina para navm tardía por a...
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Tratamiento de las infecciones graves por A. baumannii.
Experiencias clínicas
Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
Colonización/ Infección
41%
59%
ColonizadosInfectados
36%
64%
ColonizadosInfectados
Corbella X. J Clin Microbiol 2000; 38: 4086-4095
García-Garmendia JL. Crit Care Med 1999; 27: 1794-1799
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones
– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Aislamientos de A baumannii en UCI de España: Datos ENVIN
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Incidencia Resistencia Imipenem
949596979899200020012002200320042005200620072008
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones
– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Sulbactam
• Inhibidor de las -lactamasas, bactericida por sí mismo frente a A. baumannii
• Ha demostrado su eficacia in vivo en un modelo murino de neumonía1
• Los resultados clínicos con sulbactam en la NAVM por A. baumannii son comparables a los conseguidos por imipenem en una serie que incluyó 14 pacientes tratados con sulbactam2
1. J Antimicrob Chemother 2001;47:479-82. 2. Clin Infect Dis 2002;34:1425-30.
Resistencia a Sulbactam en UCI: Datos ENVIN
05
101520253035404550556065707580859095
100
2006 2007 2008
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones
– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Antecedentes del uso de colistina• Excelente espectro frente a BGN• Dudosa eficacia clínica:
– Elevado peso molecular– Alcanza concentraciones subóptimas en foco de
infección (pulmón)– Escasos datos clínicos
• Efectos adversos – Renales– SNP
Colistina Intravenosa:2 décadas después• Sesenta episodios de infección nosocomial causados
por A baumannii o P aeruginosa multi-resistentes• Las infecciones más frecuentes fueron neumonía
(33%), infección del tracto urinario (20%), bacteriemia primaria (15%) e infección del SNC (8%).
• Se obtuvo curación clínica en 35 pacientes (58%).• Los resultados más discretos se observaron en el
caso de neumonía: 25% de curación clínica.• Curaron 4 de los 5 pacientes con infección del SNC.
Clin Infect Dis 1999; 29: 1008-1011.
Tratamiento de NAVM por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa• Estudio prospectivo y abierto• 35 episodios of NAVM por Acinetobacter
baumannii : 21 tratados con colsitina iv y 14 tratados con imipenem-cilastatin
• Gravedad similar en ambos grupos (APACHE II y SOFA).
• La tasas de curación clínica (objetivo primario) fue similar en ambos grupos (57%)
• La mortalidad global y relacionada con la infección fue similar en ambos grupos
Garnacho-Montero J. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118
• Estudio de casos y controles apareados 1:1. 60 parejas• Casos: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con colsitina iv.• Controles: NAVM por A baumannii o P aeruginosa tratados con imipenem.
Criterios: Edad (±5), SAPS II (±6), paO2/FiO2 (±20).
Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.
Colistina en NAVM• 26 episodios de NAVM por A baumannii• 11 episodios de NAVM por P aeruginosa• 6 de ellos son polimicrobianos
Eur Respir J 2007; 30:307-313.
Efectos adversos
Garnacho-Montero J Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118
0
40
100
80
60
20
Colistina
Imipenem
Fracaso Renal PPC
• Todos los pacientes (casos y controles) presentaban al inicio función renal normal.
• Ningún paciente desarrolló durante el tratamiento fracaso renal agudo
Creatinina basal (µmol/l)
Creatinina final (µmol/l)
Casos(n=60)
79,816,3
79,218,4
Controles(n=60)
83,217,4
83,523,4
p
0.25
0.26
Intensive Care Med 2007; 33:1162-1167.
Administración Prolongada Colistina
• Duración media del tratamiento: 43 (14) días
• Dosis diaria: 4,4 (2,1) UI
• Dosis media acumulada: 190 (91) UI
Falagas N. BMC Infectious Diseases 2005;5:1-8
Eficacia y seguridad de colistina en infecciones por BGN (50% A baumannii)• Estudio retrospectivo: 60 pacientes
• Solo 8 pacientes recibieron monoterapia con colistina
• Respuesta clínica favorable en 43 casos (71,7%)• A pesar de que en el 48% de los casos se empleó
concomitantemente un aminoglucósido, solo se observó nefrotoxicidad en 6 pacientes (10%), la mayoría de ellos con disfunción renal previa
Pintado V. J Infect. 2008; 56: 185-190.
63%10%
8%
7% 5% 7% RespiratorioAbdominal ITUInf QuirúrgicaBacteriemia Otros
Colistina por vía inhalatoria
• Algunos autores recomiendan el empleo porvía inhalatoria con el fin de obtener nivelesterapéuticos en pulmón.
• Se administra en forma de colistimetatosódico
• Existe una amplia experiencia de su empleocon nebulizadores en pacientes con fibrosisquística.
• Es la indicación que figura en fichatécnica en Europa
Datos clínicos• El empleo de colistina nebulizada en neumonías por A
baumannii ha sido comunicado en series cortas yretrospectivas:
• 8 pacientes (7 de ellos con medicación intravenosaconcomitante). Curación clínica 7/8. Un paciente falleción.Crit Care 2005, 9: R53-R59.
• 21 pacientes con neumonía tratados solo con colsitinanebublizada??? Curación clínica 57,1%, Curaciónmicrobiológica. 85,7% Clin Infect Dis 2005; 41: 754-757
• 5 pacientes con neumonía (3 A baumannii, 1 Paeruginosa y 1 polimicrobiana) tratados solo con colistinanebulizada. Curación clínica 80% Resp Med 2009; 103: 707-713
Colistina nebulizada
• 60 pacientes críticos con NAVM (A baumannii 37)• 57 de ellos recibieron tratamiento intravenoso con diferentes
agentes • La respuesta clínica en caso de NAVM por A baumannii
sensible solo a colistina fue del 73.7% • No se observaron efectos adversos secundarios a la
nebulización
No se dispone de un grupo control tratado exclusivamente con antibióticos por vía intravenosa
Michalopoulos A. Resp Med 2008; 102: 407-412
Tratamiento de Meningitis por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa
• Dos pacientes (55 y 14 años) con meningitis/ventriculitis post-quirúrgica por A baumannii multi-resistente
• Tratados exclusivamente con colistina iv• Niveles pico de colistina sérica: 5 µg/ml. Niveles
pico en LCR 1,25 µg/ml. • Niveles en LCR del 25% de los niveles plasmáticos• Ambos pacientes curaron
Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19: 970-971 Jiménez Mejias E. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21:212-214.
Tratamiento de Meningitis por A baumanniimulti-resistente con Colistina Intravenosa
J Clin Microbiol 2005; 36: 4916-4917
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones
– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Tratamientos combinados:
Series de casos: Infecciones por A baumanniiresistentes a Carbapenemes
• Carbapenem más rifampicina: 10 pacientes críticos. Curación: 70%. J Antimicrob Chemother. 2006; 58:697-700.
• Carbapenem más sulbactam: 4 pacientes críticos con bacteriemia. Curación 100% Pharmacotherapy 2007;27: 1506-11
Colistina + rifampicina iv• Estudio prospectivo, no
comparativo• Pacientes críticos: 19
casos de neumonía y 10 bacteriemia
• COL y RIF ambos iv• Curación clínica y
microbiológica: 76%• Mortalidad relacionada
con la infección: 21% • Mortalidad 30 días: 31%• Fracaso renal: 10%. No
neurotoxicidad• ¿Hepatotoxicidad?
Bassetti M. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 417-420.
• Estudio retrospectivo• Pacientes críticos: 16
neumonía, 9 bacteriemia y 1 infección SNC
• Rifampicina iv + COL• Nebulizada (VAP)• IV (bacteriemia)• Intratecal (SNC)
• Curación clínica y microbiológica: 100%
• Citolisis (3 pacientes)
Motaouakkil S, J Infection. 2008; 2006 .53:274-8.
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii MR: Pocas opciones• Viejas opciones
– Carbapenemes – Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Tigeciclina
• Amplio espectro incluyendo A baumanniiresistentes a imipenem (1) y colistina (2)
• Excelente distribución en tejidos, incluyendo pulmón
• Escasa toxicidad
(1).Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4479-4481(2) Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 1295-1296
Concentración sérica
Concentración pulmón
• 82 aislamientos clínicos de A baumanniimulti-resistente (2003)– 66% resistente a tigeciclina– 12 % intermedios– 22% sensibles
Características demográficas (mITT)
CaracterísticasTGC
Media SDIMP/CIL
Media SD
n 467 467
APACHE II > 15 (%)< 15 (%)
110 (23,6)357 (76,4)
118 (25,3)349 (74,7)
Diagnóstico VAP (%)Non-VAP (%)
131 (28,1)336 (71,9)
122 (26,1)345 (73,9)
Results of Phase 3 Study Comparing a Tigecycline (TGC) Regimen with an Imipenem/Cilastatin (IMI) Regimen
in Treatment of Patients (Pts) with Hospital-Acquired Pneumonia (HAP).R. MAROKO1, A. COOPER 1, G. DUKART 1, N. DARTOIS 2, H. GANDJINI 2;
1Wyeth Pharmaceuticals, Collegeville, PA, 2Wyeth Pharmaceuticals, Paris, France.
Respuesta clínica en población c-mITT(Intención de Tratar modificada clínica; N=869)
62,767,6
0
20
40
60
80
100
Tigeciclina Imipenem/cilastatina
N=276/440 N=290/429
EQUIVALENCIA DEMOSTRADA
Respuesta clínica en población CE(Clínicamente Evaluable; N=511)
67,978,2
0
20
40
60
80
100
Tigeciclina Imipenem/cilastatina
N=182/268 N=190/243
EQUIVALENCIA NO DEMOSTRADA
Respuesta clínica por estratos en población CE(Clínicamente Evaluable; N=511)
47,9
75,470,1
81,3
0
20
40
60
80
100
VM No-VM
TigeciclinaImipenem
N=35/73 N=47/67 N=147/195 N=143/176
EQUIVALENCIA
Experiencia clínica con TigeciclinaA baumannii• Serie de casos retrospectiva:
– 19 NAVM por A baumannii– 3 bacteriemias por A baumannii– 3 NAVM bacteriémica por A baumannii
• Se utilizó en tratamiento combinado en 20 pacientes (imipenem y/o colistina intravenosa o neulizada) y en 5 como monoterapia
Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987
Experiencia clínica con TigeciclinaA baumannii
• La curación clínica fue del 84% (21/25)• La curación clínica fue del 100% en los 5
pacientes que recibieron monoterapia (3 NAVM y 2 bacteriemias)
• En dos pacientes se desarrollaron resistencias a tigeciclina durante el tratamiento
Schafer JJ. Pharmacotherapy 2007; 27: 980-987
Tigeciclina para infecciones por BGN multi-resistentes• Infecciones por A baumannii (10) o
Enterobacterias productoras de BLEE (8)
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Resultados
30%
10%60%
PositivaNegativa Incierta
50%40%
10%
PositivaNegativaIncierta
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Respuesta clínica
Respuesta microbiológica
Mortalidad relacionada con la CMI• En 9 aislamientos de A baumannii se testó tigeciclina
antes del inicio de tratamiento• De ellos, 5 tenían CMI >2 g/mL
40
1008060
20
p=0,048
0/04/5
CMI> 2 CMI 2
Anthony KB. Clin Infect Dis 2008; 46: 567=570
Serie retrospectiva en UK• 34 pacientes con TGC. Todas las cepas con
CMI < 2 g/mL. Desarrollo de resistencias en 1 paciente
• Curación clínica 68%– Bacteriemia: 56%
Gordon NC. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 775-780
Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii
• Estudio prospectivo observacional• 73 pacientes con NAVM en 7 UCIs de Argentina
– 60% resistente a carbapenemes– 40% sensibles a carbapenemes
• Seis pacientes con bacteriemia (8%)• Todos los pacientes recibieron tigeciclina (100%
S) a dosis estándar• Tratamiento dirigido tras aislamiento de A
baumannii . Retraso de inicio de inicio de tratamiento 1,5 d (rango 0-3)
Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62
Tigeciclina para NAVM tardía por A baumannii
• Curación clínica en el 69,9% de los pacientes (51/73)
• Similar respuesta en pacientes con monoterapia o terapia combinada.
• No diferencias en la curación clínica en los pacientes con episodios causados por A baumannii susceptible o resistente a carbapenemes.
• La curación clínica fue del 33% en los pacientes con neumonía bacteriémica.
Curcio D. J Chemother 2009; 21: 58-62
Limitaciones actuales
• No disponemos de estudios que hayan comparado en NAVM por A baumannii MR tigeciclina con otra opción terapéutica (colistina)
• No hay resultados clínicos sobre la utilidad de tigeciclina en tratamiento combinado (rifampicina)
ESQUEMA• Acinetobacter baumannii: Un problema mundial • Viejas opciones
– Carbapenemes– Sulbactam– Colistina iv/ nebulizada
• Eficacia clínica• Seguridad
– Tratamientos combinados• Nuevas opciones
– Tigeciclina• Conclusiones
Conclusiones (I)
• La colistina es una alternativa válida y con un aceptable nivel de seguridad para el tratamiento de las infecciones por A baumannii resistentes a carbapenemes
• Queda por determinar el valor terapéutico de la colistina nebulizada para el tratamiento de la neumonía por A baumannii.
• Nunca debe emplearse monoterapia con colistina nebulizada en caso de neumonía