tratamiento de rescate empírico de la infección por
TRANSCRIPT
UniversidadAutónomadeMadrid
FacultaddeMedicina
DepartamentodeMedicina
Tratamientoderescateempíricodela
infecciónporHelicobacterpylorien
1.200pacientesalolargode18años
Tesisdoctoral
DiegoBurgosSantamaría
Madrid,2018
2
"Llegaralaverdadmássimplerequiereañosdecontemplación”
IsaacNewton
3
AGRADECIMIENTOS
A Javier P. Gisbert, por ofrecerme la oportunidad darmis primeros pasos en la
investigación clínica a su lado y compartir conmigo parte de su dilatada experiencia
asistencial.Esunprivilegiohaberpodidoaprenderdesurigoracadémicoysusentido
delaresponsabilidadcientíficadurantemiformacióncomogastroenterólogo.Gracias
porconfiarenmí.
AAdriánG.McNicholl,porsututelapacienteycomprensiva.Graciasporenseñarme
averlamedicinadesdeotropuntodevista,despertarenmíelespíritucríticoydarme
herramientasnecesariasparainiciarmicarrerainvestigadora.
Amispadres,NatividadyJavier,porsuentregaabsolutaalaeducacióndesushijos
ysusacrificiodiariopornuestrafamilia.Sinsugenerosidadinfinita,niestatesisnitodo
loanteriorhabríasidoposible.
AmihermanaAlba,unaversiónmejoradademí,atodoslosniveles.Porquenoes
conscientedehastaquépuntolaconsiderounmodeloaimitar.
APablo,DavidyPablo, lafamiliaqueelegí.Graciasporserunapoyoconstantey
unavíadeescapeenlosmalosmomentos,sinimportarladistancianilascircunstancias.
4
AMarianela,graciasporapostar,acompañarmeentantosiniciosyenseñarmeLa
LigadelaBondad.TambiénaDanielMartín,quebiensabeque“ungranpoderconlleva
unagranresponsabilidad”.
GraciasamiscompañerosyantiguosadjuntosdelHospitaldeLaPrincesa,conlos
quecrecítantoanivelprofesionalcomopersonal.ACecilioSantander,porrecordarme
añotrasañoque“unmédicofelizesunmédicomejor”.AMaríaChaparro,porserun
estímulodiariodurantemiresidencia;suinquietudcientíficaysucapacidaddeexprimir
almáximo cadaminuto de trabajo son una referencia paramí. ABeatriz Arberas y
FernandoCasals,quesiempreseránmisresidentesmayoresaemular.
Finalmente, gracias a los compañeros del Hospital Ramón y Cajal que me han
acompañadoestosúltimosdosaños.AAgustínAlbillos,pordarmelaoportunidadde
formarpartedesuequipoyapostarpormí.ALuisTéllez,porapoyarme,acogermey
estarpresenteenunafasedetransicióncomplicada.
Graciasatodosycadaunodevosotrosporformarpartedeestaetapa.
5
ÍNDICEGENERAL
1. RESUMEN...................................................................................17
2. INTRODUCCIÓN............................................................................21
2.1. AntimicrobianosutilizadosenlostratamientosdeHelicobacterpylori.........27
2.1.1. Claritromicina.............................................................................................27
2.1.2. Metronidazol..............................................................................................28
2.1.3. Amoxicilina.................................................................................................30
2.1.4. Quinolonas.................................................................................................31
2.1.5. Tetraciclinas................................................................................................32
2.1.6. Rifabutina...................................................................................................32
2.1.7. Salesdebismuto.........................................................................................34
2.2. Estrategiasdeoptimizacióndelostratamientosempíricos..........................36
2.2.1. Generarunasupresiónácidaintensa.........................................................36
2.2.2. Utilizarterapiascuádruples........................................................................38
2.2.3. Utilizartratamientosprolongados.............................................................40
2.2.4. Nosedebenrepetirantibióticosqueyahanfracasado.............................41
2.2.5. Conocerlasexposicionespreviasaantibióticosylasresistenciaslocales.42
2.3. Terapiasderescatemásutilizadas...............................................................44
2.3.1. Terapiasconbismuto,tetraciclinaymetronidazol....................................44
2.3.1.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto..................................................44
2.3.1.2. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay
metronidazol..........................................................................................................45
6
2.3.1.3. TerapiacuádrupleconPylera®...............................................................46
2.3.2. Terapiasconquinolonas.............................................................................48
2.3.2.1. Terapiastriplesconlevofloxacinoomoxifloxacino................................48
2.3.2.2. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina.................48
2.3.3. Terapiasconrifabutina...............................................................................49
2.3.4. Terapiadual................................................................................................50
3. OBJETIVOS..................................................................................53
3.1. Objetivoprincipal.........................................................................................54
3.2. Objetivossecundarios..................................................................................54
4. MÉTODOS..................................................................................55
4.1. Diseñodelestudio.......................................................................................56
4.2. Enfermedadaestudio..................................................................................56
4.3. Poblaciónaestudio......................................................................................56
4.4. Criteriosdeselección...................................................................................58
4.4.1. Criteriosdeinclusión..................................................................................58
4.4.2. Criteriosdeexclusión.................................................................................58
4.5. Descripcióndelaintervención:tratamientosderescate..............................59
4.5.1. Antisecretores............................................................................................59
4.5.2. Aspectosrelevantesdealgunosantimicrobianos......................................59
4.5.3. Duracionesdelostratamientos.................................................................60
4.6. Obtencióndelosdatos.................................................................................63
4.7. Variablesydefiniciones................................................................................64
4.7.1. Variablesbasalesydefiliación................................................................64
7
4.7.2. Variablesdelostratamientosprevios.....................................................65
4.7.3. Variablesdeltratamientoactual.............................................................66
4.7.4. Variablesderesultados............................................................................67
4.7.5. Variablesdeefectosadversos....................................................................68
4.8. Análisisestadístico.......................................................................................70
5. RESULTADOS...............................................................................73
5.1. Resultadosglobales.....................................................................................74
5.1.1. Variablesdemográficas............................................................................74
5.1.2. Usodelosantibióticos.............................................................................76
5.1.3. Duracionesdelostratamientos...............................................................83
5.1.4. Usodelosantisecretores.........................................................................86
5.1.5. Efectividadglobal......................................................................................89
5.2. Resultadosporesquemadetratamiento......................................................93
5.2.1. Terapiatripleconlevofloxacinoyamoxicilina........................................93
5.2.2. Terapiatripleconmoxifloxacinoyamoxicilina.......................................99
5.2.3. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina..............101
5.2.4. Terapiatripleconlevofloxacinoyclaritromicina.................................106
5.2.5. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclina
clorhidratoymetronidazol.....................................................................................109
5.2.6. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto.................................................114
5.2.7. TerapiacuádrupleconPylera®...............................................................125
5.2.8. Terapiatripleconrifabutinayamoxicilina...............................................129
5.2.9. Terapiatripleconrifabutinayclaritromicina.......................................134
5.2.10. Terapiacuádrupleconcomitante...........................................................138
8
5.2.11. Terapiadual.............................................................................................142
5.3. Pacientesconalergiasaantibióticos.......................................................143
5.4. Análisismultivariante...............................................................................146
6. DISCUSIÓN................................................................................147
6.1. CaracterísticasdelaconsultamonográficadeHelicobacterpylori..............148
6.2. Tratamientoempírico................................................................................149
6.3. Segundalíneadetratamiento....................................................................151
6.3.1. Terapiatripleconlevofloxacinoyamoxicilina.........................................151
6.3.2. Terapiatripleconmoxifloxacinoyamoxicilina........................................154
6.3.3. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina...................156
6.3.4. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto....................................................158
6.3.5. TerapiacuádrupleconPylera®.................................................................159
6.3.6. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay
metronidazol............................................................................................................161
6.4. Terceralíneadetratamiento......................................................................163
6.4.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto....................................................163
6.4.2. TerapiacuádrupleconPylera®.................................................................171
6.4.3. Terapiasconquinolonas...........................................................................174
6.5. Cuartalíneadetratamiento.......................................................................176
6.5.1. Terapiasconrifabutina.............................................................................176
6.5.2. TerapiacuádrupleconPylera®.................................................................180
6.6. Otrostratamientos....................................................................................181
6.6.1. Terapiadual..............................................................................................181
6.6.2. Terapiacuádrupleconcomitante.............................................................183
9
6.7. Tasadeerradicaciónacumulada................................................................185
6.8. Datosadicionales.......................................................................................189
6.8.1. Análisismultivariante...............................................................................189
6.8.2. Pacientesalérgicosapenicilina................................................................189
6.8.3. Aplicacióndelasrecomendacionesdelosdocumentosdeconsenso.....190
6.9. Limitacionesyfortalezasdelestudio..........................................................192
7. CONCLUSIONES..........................................................................196
8. BIBLIOGRAFÍA............................................................................200
9. ANEXOS...................................................................................217
9.1. Glosariodeabreviaturas..........................................................................218
9.2. Procesodecreacióndelabasededatos.....................................................219
9.3. Hojaderecogidadedatospreviaalainstauracióndelahistoriaclínica
electrónica............................................................................................................222
10
ÍNDICEDETABLAS
Tabla1.IndicacionesdebúsquedadelainfecciónporHelicobacterpylori8................23
Tabla2.Cálculodelaresistenciacombinadaalaclaritromicinayalmetronidazolapartir
delosvaloresaisladosderesistenciaacadaunodeellos73.........................................43
Tabla3.Posologíasdelasterapiastriplesydelaterapiadual......................................61
Tabla4.Posologíasdelasterapiascuádruples..............................................................62
Tabla5.Datosdemográficosglobales(N=1.200).........................................................74
Tabla6.Esquemasdetratamientospautadosencadalíneaderescate.......................79
Tabla7.Duracionesdelostratamientos.......................................................................84
Tabla8.Posologíade los inhibidoresde labombadeprotonesenelconjuntode los
1.200tratamientos.........................................................................................................88
Tabla 9. Inhibidores de la bomba de protones utilizados en cada esquema de
tratamiento....................................................................................................................88
Tabla10.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelconjuntodelos
1.200tratamientos.........................................................................................................91
Tabla 11. Efectividad acumulada por intención de tratar del conjunto de los 1.200
tratamientos...................................................................................................................91
Tabla12.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatripleconuninhibidor
delabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina(N=406)...................................96
Tabla13.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatriple
conuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina.......................96
Tabla14. Efectividadde la terapia triple conun inhibidorde labombadeprotones,
levofloxacinoyamoxicilinasegúnladuracióndeltratamiento.....................................98
11
Tabla15.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,
levofloxacinoyamoxicilina(N=406).............................................................................98
Tabla16.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatripleconuninhibidor
delabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52).................................100
Tabla17.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,
moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)............................................................................100
Tabla 18. Datos demográficos de los casos tratados con terapia cuádruple con un
inhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)..103
Tabla 19. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de la terapia
cuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto, levofloxacino y
amoxicilina...................................................................................................................103
Tabla20.Efectosadversosde la terapia cuádruple conun inhibidorde labombade
protones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)...........................................104
Tabla21.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatripleconuninhibidor
delabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina(N=24)..............................107
Tabla22.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatriple
conuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina.................108
Tabla23.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,
levofloxacinoyclaritromicina(N=24).........................................................................108
Tabla24.Datosdemográficosdeloscasostratadosconranitidinacitratodebismuto,
tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200)........................................................111
Tabla 25. Efectividad global y efectividadpor líneade tratamientode la terapia con
ranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol........................111
12
Tabla26.Efectosadversosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclina
clorhidratoymetronidazol(N=200)............................................................................113
Tabla27.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiacuádrupleclásicacon
bismuto(N=169).........................................................................................................119
Tabla28.Variacionesdeposologíasyduracionesdeltratamientocuádrupleclásicocon
bismuto........................................................................................................................121
Tabla 29. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de la terapia
cuádrupleclásicaconbismuto.....................................................................................121
Tabla30.Diferenciasenlacomposicióndeltratamientocuádrupleclásicoconbismuto
enlaslíneasderescate2y3........................................................................................122
Tabla31.Efectividadde laterapiacuádrupleclásicaconbismutosegúnel tiempode
tratamiento,sintenerencuentaotrosfactores..........................................................122
Tabla32. Esquemasde tratamientocuádrupleclásicoconbismutomásutilizadosen
cadaperíodo................................................................................................................123
Tabla 33. Efectividad de la terapia cuádruple clásica con bismuto según el tipo de
tetraciclinautilizada.....................................................................................................123
Tabla34.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleclásicaconbismuto....................124
Tabla35.Datosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabomba
deprotonesyPylera®(N=70).....................................................................................127
Tabla 36. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de la terapia
cuádrupleconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera®.................................127
Tabla37.AnálisisdelaefectividaddelaterapiacuádrupleconPylera®enfuncióndel
tipoyladosisdelinhibidordelabombadeprotones.................................................128
13
Tabla38. Efectosadversosde la terapia cuádruple conun inhibidorde labombade
protonesyPylera®.......................................................................................................128
Tabla39.Datosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabomba
deprotones,rifabutinayamoxicilina(N=128)...........................................................131
Tabla40.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatriple
conuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina...........................131
Tabla41.Efectosadversosdelaterapiaterapiatripleconuninhibidordelabombade
protones,rifabutinayamoxicilina................................................................................133
Tabla42.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatripleconuninhibidor
delabombadeprotones,rifabutinayclaritromicina(N=16)....................................136
Tabla43.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatriple
conuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayclaritromicina......................136
Tabla 44. Efectos adversos en la terapia conun inhibidorde la bombadeprotones,
rifabutinayclaritromicina............................................................................................137
Tabla45.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiacuádrupleconcomitante
(N=15).........................................................................................................................140
Tabla 46. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de la terapia
cuádrupleconcomitante..............................................................................................140
Tabla47.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconcomitante.............................141
Tabla48.Datosdemográficosdelospacientesalérgicosalmenosaunantibiótico(N=
80)................................................................................................................................144
Tabla 49. Tratamientos de primera línea fallidos en los pacientes con alergias a
antibióticos...................................................................................................................145
14
Tabla 50. Esquemas de tratamientos de rescate utilizados en pacientes alérgicos a
antibióticos(N=80).....................................................................................................145
Tabla 51. Diferencias de dosis y tiempos de tratamiento entre la terapia cuádruple
clásicaconbismutoutilizadaapartirde2012ylaterapiacuádrupleconPylera®......161
Tabla52. Comparativade lasposologíasde la terapia cuádruple clásica conbismuto
utilizadasenestudiosenlosqueselograunaelevadatasadeerradicaciónfrenteacepas
deH.pylori resistentesametronidazoly laposologíautilizadaenelestudioactuala
partirdelaño2012.......................................................................................................170
Tabla53.Comparaciónde losresultadosde la terapiacuádrupleclásicaconbismuto
utilizadaapartirdelaño2012ylaterapiacuádrupleconPylera®..............................171
15
ÍNDICEDEFIGURAS
Figura1.Tratamientosderescatepautadosporaño(N=1.200).................................75
Figura2.Esquemasdetratamientosderescate(N=1.200).........................................77
Figura 3. Tendencias de prescripción de los tratamientos de rescate,
independientementedelalínea(N=1.200)..................................................................80
Figura4.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdesegundalínea(N=760)........81
Figura5.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdeterceralínea(N=309)..........82
Figura6.Tendenciasdelasduracionesdelostratamientosderescate........................85
Figura 7. Tendencias de prescripción de los antisecretores en los tratamientos de
rescate(N=1.200).........................................................................................................87
Figura8.Efectividadglobaldelasterapiasderescatealolargodelosaños(N=1.200)
........................................................................................................................................90
Figura9.Diagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio...................................92
Figura10.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordela
bombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina...........................................................97
Figura11.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiacuádrupleconuninhibidorde
labombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina......................................105
Figura 12. Efectividad a lo largo de los años de la terapia con ranitidina citrato de
bismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol.........................................................112
Figura13.Variacionesalolargodelosañoseneltipodetetraciclinayenlasposologías
del bismuto y elmetronidazol utilizadosen la terapia cuádruple clásica conbismuto
......................................................................................................................................120
Figura14.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordela
bombadeprotones,rifabutinayamoxicilina..............................................................132
16
Figura15.Efectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantessegúnla
líneadetratamiento.....................................................................................................188
Figura16.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pylori
trasunaprimeralíneabasadaenclaritromicina..........................................................194
Figura17.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pylori
trasunprimertratamientocuádrupleconbismuto,tetraciclinaymetronidazol.......195
Figura18.Ejemploderecategorizaciónycreacióndelasvariablesdetratamientopara
labasededatosdelestudioactual..............................................................................221
17
1. RESUMEN
18
INTRODUCCIÓN:
LainfecciónporHelicobacterpylori(H.pylori)afectaaproximadamentealamitadde
lapoblaciónmundialycontinúasiendolaprincipalcausademorbimortalidadgástricay
duodenalenelserhumano.Lostratamientosclásicoshanidoperdiendoefectividada
lolargodelosañoscomoconsecuenciadeldesarrolloderesistenciasbacterianasala
claritromicina (CLA), el metronidazol (MTZ) y el levofloxacino (LEV). En las últimas
décadassehanrealizadomúltiplesmodificacionesenlostratamientosysehansugerido
nuevaspautasdesegundayterceralíneaenbúsquedadeterapiasderescateóptimas.
Conesteproyectosepretenderevisarlaexperienciaacumuladaenlostratamientosde
rescatepara la infecciónporH.pylori enuna consultaespecializada, continuamente
actualizadayconsideradadereferenciaanivelnacionaleinternacional.
OBJETIVOPRINCIPAL:
Evaluarelusoylaefectividaddelasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate
empíricoparalainfecciónporH.pylorialolargode18años.
MÉTODOS:
Diseño: análisis de un registro dedatos sistemático y prospectivo de 18 años de
duración,deunsolocentro.
Poblaciónaestudio:pacientesenlosquehabíafracasadoalmenosuntratamiento
erradicadorempíricoparaH.pylori.
Intervención: seprescribieron tratamientosde rescateempíricos consecutivosde
segunda, tercera, cuarta, quinta y sexta línea según lamejor evidencia científica del
19
momento.Seutilizaron11esquemasdetratamientodistintos,todoscompuestospor
un antisecretor y 1-3 de los siguientes antimicrobianos: amoxicilina (AMO), sales de
bismuto(BIS),CLA,doxiciclina(DOX),LEV,moxifloxacino(MOX),MTZ,tetraciclina(TET),
ranitidina citrato de bismuto (RCB) y rifabutina (RIF). Los esquemas de tratamiento
fueron: (1) terapia triple con LEV-AMO; (2) terapia cuádruple con BIS-LEV-AMO; (3)
terapiatripleconMOX-AMO;(4)terapiatripleconLEV-CLA;(5)terapiacuádruplecon
RCB-TET-MTZ; (6) terapia cuádruple clásica conBIS; (7) terapia cuádrupleencápsula
únicaPylera®;(8)terapiatripleconRIF-AMO;(9)terapiatripleconRIF-CLA;(10)terapia
cuádrupleconcomitantesinBIS;(11)terapiadualconIBP-AMOadosisaltas.Sedefinió
erradicacióncomounresultadonegativoenuntestdelalientoconurea-C13realizado4-
8semanasdespuésdeltratamiento.
RESULTADOS:
Seincluyeron1.200casosconsecutivosdetratamientosderescateempíricosdesde
noviembrede1999amarzode2018.Hubo760tratamientosdesegundalínea,309de
tercera,104decuarta,22dequintay5desextalínea.
Laefectividadporintencióndetratar(ITT)delconjuntodelos1.200tratamientos
fuedel73%.LaefectividadporITTdelosrescatesdesegunda,tercera,cuarta,quintay
sexta líneas fue del 77%, 71%, 60%, 58% y 0% respectivamente. La efectividad
acumuladatras5líneasderescateempíricofuedel99,8%.Laefectividadglobaldelos
tratamientosderescatefueaumentandodeformasignificativaalolargodelos18años
delestudio(p<0,001).
LostratamientosderescatemásefectivosporITTfueron:(1)laterapiacuádruple
conPylera®,conunaefectividadensegunda,terceraycuartalíneadel93%,84%y75%
20
respectivamente; (2) la terapia cuádruple clásica con BIS, con una efectividad en
segunda, tercera y cuarta línea del 92%, 89% y 65% respectivamente; (3) la terapia
cuádrupleconBIS-LEV-AMO,conunaefectividadensegundayterceralíneadel88%y
84%respectivamente;(4) laterapiatripleconIBP-MOX-AMO,conunaefectividaden
segunda línea del 86%; (5) la terapia triple con LEV-AMO con una efectividad en
segunda, tercera y cuarta línea del 80%, 65% y 61% respectivamente; (6) la terapia
cuádrupleconRCB-TET-MTZ,conunaefectividadensegundayterceralíneadel65%y
64%respectivamentey(7)laterapiatripeconRIF-AMO,conunaefectividadentercera
ycuartalíneadel56%y55%respectivamente.
CONCLUSIONES:
La erradicación de H. pylori se puede lograr de forma empírica en la práctica
totalidaddeloscasosmediantelaadministraciónconsecutivadevariostratamientos.
Despuésdel fracasodeunprimer tratamientoconCLA, laestrategiaqueobtiene
mejoresresultadosesadministrarunsegundotratamientocuádrupleconBIS,pudiendo
optarseentrelaterapiacuádrupleconIBP-BIS-LEV-AMOounaterapiacuádruplecon
IBP-BIS-TET-MTZ(preferiblementePylera®).
Después del fracaso de dos tratamientos consecutivos, la estrategia que obtiene
mejoresresultadosenterceralíneaesadministrarlaterapiacuádrupleconBIS(clásica
oconLEV)quenosehayautilizadoensegundalínea.
TraselfracasodeuntratamientobasadoenCLA,otroenLEVyotroconunaterapia
cuádruple IBP-BIS-TET-MTZ, probablemente la mejor alternativa de tratamiento
empíricodecuartalíneaseaunaterapiacuádrupleconIBP-RIF-AMO-BISdurante10-14
días.
21
2. INTRODUCCIÓN
22
LainfecciónporHelicobacterpylori(H.pylori)afectaaproximadamentealamitad
delapoblaciónmundial,concifrasdeprevalenciaenEuropayEstadosUnidos(EEUU)
del25-50%1-3.Másde30añosdespuésdesudescubrimiento,continúasiendolacausa
principaldemorbimortalidadgastroduodenal,alserelorigendelamayoríadeúlceras
pépticasyneoplasiasgástricas4.Tambiéneslaúnicaetiologíadedispepsiaquepuede
sereliminada,hechorelevantesisetieneencuentaquelossíntomasdispépticossonel
motivodeconsultaenel8%delospacientesdeAtenciónPrimariayhastaenel26-70%
delasvisitasaGastroenterología5.Latabla1exponelaspatologíasqueseasocianaH.
pylorijuntoconotrassituacionesquetambiénseconsideranindicacióndebúsqueday
tratamientodelainfección.
Se deben diferenciar los conceptos “indicación de búsqueda” e “indicación de
tratamiento” de la infección. Todas las enfermedades de la tabla 1 son procesos
generadosporH.pyloriquecuranocambiansuevoluciónnaturalaleliminarlabacteria,
loquejustificasubúsquedaparaerradicarla.Duranteañossehaplanteadoladudade
siestáindicadotrataraindividuosasintomáticos,sinningunadeestaspatologíasyen
losqueelhallazgodeH.pylorihasidocasual.Aligualqueocurreconotrasinfecciones
bacterianascrónicascomolasífilisolatuberculosis,eldesarrollofinaldeenfermedada
nivel individualnosepuedepredecir.Sinembargo,adiferenciadeellas,H.pylories
transmisible en todas las fases de su ciclo vital y está clasificado como un agente
oncogénicotipoIdesde19944.Elriesgodecáncergástricoaumentade2a20vecesen
pacientesinfectados,siendoelincrementomayorenindividuosjóvenes6.Porotrolado,
lainfecciónmultiplicapor3elriesgodedesarrollarunaúlceragástricaypor20elde
úlceraduodenal.SedebetenerpresentequeH.pyloricausagastritiscrónicaactivaen
todos loscasos,por loquenoexiste infecciónsin lesiónhistológica.Tambiénsehan
23
realizadoestudiosdecribadopoblacionalquedemuestranquelaerradicación,incluso
en individuos asintomáticos, reduce el número de consultas por dispepsia y puede
prevenirelcáncergástrico6.Portodoello,actualmenteseconsideraquelaverdadera
indicacióndetratamientoes,simplemente,estarinfectadoporH.pylori7.Enestalínea,
losdocumentosdeconsensocoincidenenquesedebeofrecertratamientoerradicador
a todo paciente al que se diagnostique la infección, independientemente de sus
síntomasydelmotivoporelqueserealizólapruebadiagnóstica8-12.
Tabla1.IndicacionesdebúsquedadelainfecciónporHelicobacterpylori8
Patologíasasociadasalainfección
• Úlcerapéptica• Dispepsianoinvestigada*• Gastritiscrónicaatróficaometaplasiaintestinal• LinfomaMALTgástricodebajogrado• Resecciónquirúrgicaoendoscópicadeuncáncer
gástrico• Anemiaferropénicadecausanoaclarada• Púrpuratrombocitopénicaidiopática• DéficitdevitaminaB12noexplicableporotrascausas
Situacionesclínicas
• PacientesquevanainiciartratamientoalargoplazoconAINEoAAS
• Familiaresdeprimergradodepacientesconcáncergástrico
• Usoprolongadodeinhibidoresdelabombadeprotonesenpacientesjóvenes
(*)Ladispepsianoinvestigadacondatosdealarma(vómitos,hemorragiadigestiva,anemia ferropénica,masa abdominal, pérdida de peso o disfagia) o de debut porencimadelos55añosdebeserestudiadadeiniciomedianteendoscopiadigestivaalta6,8.AAS: ácido acetil salicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos;MALT:mucosa-associatedlymphoidtissue.
24
Lastasasdecuracióndelainfecciónvaríandeunestudioaotroyelgrannúmerode
terapias propuestas en la literatura refleja que, aún hoy, no se ha identificado un
tratamiento ideal y aplicable a todas las situaciones clínicas. La terapia triple que
combinauninhibidordelabombadeprotones(IBP),claritromicina(CLA)yamoxicilina
(AMO),sehaconsideradoeltratamientodeeleccióndesdelosaños90.Sinembargo,
múltiples estudios y meta-análisis ponen en evidencia que esta combinación de
fármacos fracasaenel 20-30%de casosactualmente, consecuenciade la resistencia
creciente de H. pylori a CLA 13. Se ha comprobado que este fenómeno ha estado
presenteennuestropaísdesdelosiniciosdelaterapiatripleclásica.Amododeejemplo,
latasadeerradicaciónacumuladaenlosestudiosespañolesde1998eradel82%yen
2008del81%14.Estascifrasseconsideran inaceptablesparael tratamientodeotras
enfermedades infecciosas yH. pylori nodebería ser una excepción.De acuerdo a la
reunión de consenso de Kyoto, una combinación de fármacos es efectiva si logra
erradicarlainfecciónenalmenosel90%decasosenelanálisisporintencióndetratar
(intentiontotreat;ITT)12.
Laausenciadeuntratamientoidóneosehacemásevidentecuandolaprimeralínea
deelección fracasayesnecesarioadministrarunoovarios tratamientosde rescate.
Históricamente se han utilizado esquemas con metronidazol (MTZ) o levofloxacino
(LEV),cuyaefectividadtambiénsehavistopenalizadaporelincrementoglobaldelas
resistencias a estos antibióticos 13. En estas situaciones sería ideal conocer la
susceptibilidadaantibióticosdeH.pylori,porloqueclásicamenteseharecomendado
(conunniveldeevidenciabajoyungradoderecomendacióndébil)quedespuésdel
fracasodedostratamientosempíricos,laterceralíneaseadministreguiadaporcultivo
yantibiogramao,másrecientemente,pormétodosmoleculares12.Dadaslasmúltiples
25
limitacionesdeestaestrategia,elConsensoEspañolsobreeltratamientodelainfección
porH.pyloriabogaporutilizaruntercertratamientoempíricorazonado,abordajeque
pareceserequivalenteentérminosdeefectividadacumuladayquepermiteevitarlos
costesyriesgosdelaendoscopiayelcultivo.Noobstante,seinsisteenlanecesidadde
realizarestudiosenparaleloquemantenganactualizadoslosdatosdelasresistencias
locales8,10.
Eldesarrolloderesistenciasaantibióticossehacorrelacionadoconelusocreciente
yamenudopocojuicioso,deestosfármacos.Anivelmundialsuconsumoseincrementó
un36%entrelosaños2000y2010,principalmenteaexpensasdeantibióticosdeamplio
espectro13.En2017laOrganizaciónMundialdelaSaludincluyóaH.pylorienellistado
delas16bacteriasresistentesaantibióticosquesuponenunaamenazamayorparala
saludhumana15.Amododeexcepciónqueconfirmalareglaycomoejemploaseguir,
lospaísesnórdicosaplicanpolíticasrestrictivasalusodeantimicrobianos.Esto,unidoa
labajaprevalencialocaldelainfecciónporH.pyloriyalamenorincidenciadedispepsia,
justifica que la mayoría de los casos se estudien directamente con endoscopia,
realizándose cultivo y tratamiento antibiótico dirigido desde el inicio. Todo ello les
permitemantenerbajaslastasasderesistenciaslocalesycontinuarutilizandoterapias
triples16.
Tanpreocupantecomoelincrementoglobalderesistenciasaantibióticoseslafalta
deapariciónenelmercadodenuevosantimicrobianosquemejorenlosresultadosde
losclásicos.RecientementesehanoptimizadolostratamientosdeH.pyloriaexpensas
deprolongarsuduraciónyaumentarelnúmerodefármacos,consiguiendoaproximar
las tasas de erradicación al 90%. Así, a lo largo de 2016 y 2017 se han publicado
26
documentosdeconsensoquehanestablecidonuevasterapiasempíricasdeelección8-
12.
En este contexto de resistencias antibióticas crecientes, escasez de alternativas
terapéuticasybúsquedacontinuadeoptimizacióndelosrecursosdisponibles,merece
lapenaanalizarlatrayectoriarecorridaconlostratamientosderescate.Esnecesario
comprenderdedóndepartimosparaevitarrepetirerroresysercapacesdeabordarcon
perspectiva el tratamiento de la infección los próximos años. Con este proyecto se
pretenderevisarlaexperienciaacumuladadurantedosdécadasenlostratamientosde
rescatepara la infecciónporH.pylori enuna consultaespecializada, continuamente
actualizadayconsideradadereferenciaanivelnacionaleinternacional.
Acontinuaciónseexponenlascaracterísticasdelosantimicrobianosqueseutilizan
paratratarlainfección,lasestrategiasdeoptimizacióndelostratamientosactualesy
unarevisiónbrevedelosesquemasderescatemásrelevantesdelosúltimos20años.
27
2.1. ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS EN LOS TRATAMIENTOS DE
HELICOBACTERPYLORI
Si se desea administrar un tratamiento de rescate óptimo se debe conocer el
mecanismodeacciónde losantimicrobianosdisponiblesy lasvíasdeadquisiciónde
resistenciasporpartedeH.pylori.Un tratamientoantibióticoes efectivo cuandoes
capazdealcanzarlaconcentraciónmínimabactericida(CMB)eltiemposuficienteenel
lugardelainfección.EnelcasodelainfecciónporH.pylori,losantibióticosnecesitan
serabsorbidosyliberadosenlamucosagástrica.Adicionalmente,handeserestables
enelpHgástricoy sedebe tenerencuentaqueseasociaráunantisecretor.Existen
fármacosconestascaracterísticasenlafamiliadelosmacrólidos,losnitroimidazoles,
lasquinolonas,losbeta-lactámicos,lastetraciclinasylasrifamicinas.
2.1.1. CLARITROMICINA
LaCLAejerceunefectobacteriostáticoal impedir lasíntesisproteicadeH.pylori.
ActúauniéndosereversiblementealamoléculadeARNr23Senlasubunidadribosómica
50S.Suconcentraciónmínimainhibitoria(CMI)enlamucosagástricaesmenorquela
deotrosantibióticos,seabsorbemejorqueotrosmacrólidosenlacapademucinayes
estableenpHácido.Portodoello,esunantibióticoidealparatratarlainfecciónporH.
pyloriyhasidolabasedelostratamientosdeprimeralíneadurantedécadas.
La bacteria adquiere resistencia a la CLA mediante mutaciones puntuales que
ocurren durante la replicación y que afectan regiones que codifican nucleótidos del
28
ARNr23S.Comoconsecuencia,elfármaconopuedeunirsealasubunidadribosómica
50S17.LaresistenciaalaCLAescruzadaconelrestodemacrólidos.
En países con tasas de seropositividad frente aH. pylori bajas la prevalencia de
resistenciaaCLAnohavariado.Amododeejemplo,laseropositividadpoblacionalde
Suecia se hamantenido en torno al 20%desde 1995, conunaprevalencia de cepas
resistentesaCLAinferioral5%13,18,19.Porelcontrario,enpaísesconunaprevalencia
deinfecciónelevada,laresistenciaaCLAhaaumentadodeformaalarmantelosúltimos
15años:
§ EnChinalaresistenciahaascendidodel15%enelaño2000al53%enelaño2014.
EsteascensohasidoparaleloaldelaseropositividadpoblacionalfrenteaH.pylori,
quehapasadodel65%enelaño2000al83%en201413.
§ EnJapónlaprevalenciaderesistenciaaCLAerainferioral2%en1996yen2013se
situabaenel31%,llegandoasuperarel50%enlapoblaciónmásjoven20,21.
§ EnEEUU la resistenciaaCLAeradel6,1%en1993ydel17,8%en2013 22,23.De
nuevo,enelsubgrupodepoblacióninfantilsehaidentificadoresistenciahastaenel
50%24.
§ EnEuropalaresistenciaglobalalaCLAsesituabaenel17,5%enelaño200916yen
losestudioseuropeosdelosúltimosmeses,AlemaniayFranciasuperanyael20%
25,26.
2.1.2. METRONIDAZOL
ElMTZesuncompuesto5-nitro-imidazolsintéticoconunespectrodeactividadque
incluyeprotozoos,bacteriasanaerobiasyalgunasbacteriasmicroaerófilascomoelH.
29
pylori.EsunprofármacoqueapenasseveafectadoporelpHácidodeljugogástrico.
Penetrapordifusiónpasivaenlaparedbacterianayesmetabolizadoenelcitosolpor
nitrorreductasas(complejopiruvato-ferredoxinaoxidoreductasa),enzimasquereducen
el gruponitro delMTZ a radicales aniónicos (nitroso, hidroxilamina). Éstos tienen la
capacidaddeunirsealADNbacterianoydesnaturalizarlo, loqueinhibelasíntesisde
ácidosnucleicosyllevaalamuertecelular.
ElMTZsoloeseficazenmicroorganismosqueproducennitrorreductasas,porloque
aquellosquenolasexpresan,incluidaslasbacteriasaerobias,tienenresistenciainnata
al fármaco. El mecanismo de resistencia adquirida principal es la alteración de las
nitrorreductasasmediantemutacionesenlosgenesquelascodifican(rdxA,frxA,fdxB).
Tambiénsehandescritomecanismosdedisminucióndelapermeabilidaddelapared,
expresióndebombasdeeflujo,incrementodelosmecanismosdereparacióndelADN
eincrementodelossistemas“scavenger”deradicaleslibres17,27.LaresistenciadeH.
pylorialMTZtienelaparticularidaddequesepuedesuperar,almenosparcialmente,
utilizandodosisaltasdelfármaco,duracionesprolongadasyformandopartedeterapias
cuádruples28,29.
ElMTZeselantibióticofrentealquemásfrecuentementeesresistenteH.pylori:en
ÁfricalaprevalenciaderesistenciaalMTZsuperael75%,enSudaméricael53%,enAsia
el 47% (exceptoen Japón,queesdel12%)yenEEUUyEuropael 20-40% 13, 30. Los
últimosaños la resistenciaalMTZseha incrementadoenÁfrica,mientrasqueseha
mantenido estable en Asia, EEUU y Europa 30. Estudios recientes en nuestromedio
sitúan lascifrasdeEspañaentreel27%31yel41%32.Larelación inversaentrenivel
socioeconómicoytasaderesistenciaalMTZseatribuyeasuusoextensivoenlospaíses
30
en vías de desarrollo como tratamiento de parasitosis gastrointestinales (Giardia,
Entamoeba),ginecológicas(Trichomonas)einfeccionesdentales13,17.
2.1.3. AMOXICILINA
La AMO es un antibiótico β-lactámico de la familia de las penicilinas, de acción
bactericidayespectromoderado.Seunealasproteínasdeunióndelapenicilina(PBP)
einhibelasíntesisdelaparedbacteriana.Difundemejoreneljugogástricoqueotras
penicilinasysuCMIdisminuyeconelincrementodelpH.
ElmecanismoderesistenciadeH.pylorifrentealaAMOnoseconoceporcompleto.
Se han descrito alteraciones mutacionales en las PBP, mutaciones puntuales en los
genespbp1A,pbp2,hefC,hopCyhofH,disminucióndelapermeabilidaddelamembrana
bacterianayexpresióndebombasexcretorasdefármacos33.Porelcontrario,aunque
elgenomadeH.pyloricontienegenes“β-lactamasa-like”,nosehadetectadoactividad
β-lactamasasignificativaenlascepasresistentes17.
LaresistenciaaAMOporpartedeH.pyloriesanecdóticaenEuropa(<2%),mientras
queenAlaskasesitúaenel6%yenAsiaySudaméricaalcanzael38%13.Noobstante,a
diferenciadelaCLA,laresistenciaaAMOnopareceimpactarenlaefectividaddelos
tratamientosquelacontienen34.
31
2.1.4. QUINOLONAS
Las quinolonas ejercen una acción bactericida mediante la inhibición de la
topoisomerasa II (ADN-girasa) y la topisomerasa IV, enzimas necesarias para la
replicacióndelADN.
Eldesarrolloderesistenciasvienedadopormutacionesenlosgenesquecodifican
lasenzimasADN-girasa(gyrA,gyrB)y/otopoisomerasaIV(parC,parE).EnelcasodeH.
pylori,sugenomasolotieneADN-girasaymásdel80%delasmutacionesselocalizanen
el gen gyrA, en concreto en la denominada región determinante de resistencia a
quinolonas 17. Se ha confirmado la resistencia cruzada entre LEV, ciprofloxacino y
moxifloxacino (MOX), mientras que la actividad del sitafloxacino no parece verse
afectadaporelusopreviodeotrasquinolonas13.
LatasaderesistenciaaLEVenEuropaesdel22-39%,enEEUUdel32%yenAsia
oscilaentreel5-35%13,35.MenciónespecialmerecenalgunasregionesdeChinacomo
Beijing,enlasquesealcanzancifrastanalarmantescomoel50%aLEVyel61%aMOX
36.EnEspaña,tresestudiosdegruposdistintossitúan latasaderesistenciaaLEVen
tornoal15%16,37,38.Sedebedestacarquelaefectividadde laterapiatripleconLEV
administradadurante10días,sibienessubóptima,novarióennuestropaísde2006a
2011(76%y81%respectivamente).Estosugierequeelaumentodelaresistenciaalas
quinolonasporpartedeH.pyloriennuestromediohayasidomenorqueeldeotros
antibióticos39.
32
2.1.5. TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son una familia de antibióticos bacteriostáticos derivados de
diferentes especies de Streptomyces spp. Su espectro abarca múltiples bacterias
grampositivas y gramnegativas y actúan inhibiendo la síntesis proteica mediante la
uniónalasubunidadribosómica30S.
La TET forma parte de la primera generación de tetraciclinas, su acción es
independientedelpHyeslaquehistóricamentesehautilizadoparaeltratamientode
H.pylori.Ladoxiciclina (DOX) esuna tetraciclinade segundageneración, conmayor
absorciónsistémica,máslipofílicayquesehautilizadocomosustitutodelaTETcuando
había dificultad de acceso a ésta. En España el consumo de tetraciclinas ha ido
descendiendoconlosañosylaDOXeraprácticamentelaúnicaqueseutilizabahastala
aparición de la tigeciclina (tetraciclina de tercera generación, indicada para otras
infeccionesgraves,enuncontextohospitalario)27.
ElmecanismoprincipalderesistenciaalaTETeseldesarrollodemutacionesenel
ARNr16S,lugaralqueseuneelfármaco17.Noobstante,eldesarrolloderesistenciasa
tetraciclinaporpartedeH.pyloriesprácticamentenulo,contasasdel0,7%enEspaña,
0,5%enReinoUnidoy0,5%enHongKong13.
2.1.6. RIFABUTINA
Larifabutina(RIF)esunarifamicinaestructuralmenterelacionadaconlarifampicina.
InhibelasíntesisdelARNbacterianouniéndosealasubunidadßdelaARNpolimerasa
dependientedeADN.Suespectrodeactividadabarcamicobacteriastípicasyatípicas,
bacterias grampositivas (incluyendo Staphylococcus aureus), gramnegativas
33
(enterobacterias,Neisseria,Haemophilusducreyi,Chlamydia trachomatis,H.pylori)y
Toxoplasma gondii. Su uso más habitual es como tuberculostático. Es un fármaco
estable en pH ácido y su absorción se ve ralentizada, pero no reducida, cuando se
administra conalimentos. Esmuy lipofílico y alcanza concentracioneselevadasen la
mayoría de tejidos, incluyendo sistema nervioso central, neutrófilos, linfocitos y
macrófagos. Tiene un metabolismo hepático intenso que puede sufrir inhibición
competitiva si se administra de forma conjunta con la CLA, aumentando la
concentraciónplasmáticadeRIF40.
H.pyloripuededesarrollarresistenciassecundariasaRIFmediantemutacionesen
cuatroregionesdelgenquecodificalasubunidadßdelaARNpolimerasa(genrpoB)17.
LaexposiciónpreviaarifampicinaseharelacionadoconcepasdeH.pyloriconmayores
CMIaRIFyconmutacionesenelgenrpoB,loquesugierequeexisteresistenciacruzada
entrelasrifamicinas.Portanto,sielpacientetieneantecedentedetuberculosisode
infeccionesvinculadasalVIH,sedebeinvestigarsiharecibidorifampicina.Deserasí,se
hadereevaluarelbalanceriesgo/beneficiodeadministrarRIF.
Debido a que la RIF se utiliza fundamentalmente para tratar infecciones por
micobacterias,noesesperablequeenregionesconbajaprevalenciadetuberculosiso
infecciónavanzadaporVIHlapoblaciónestéinfectadaporcepasdeH.pyloriresistentes.
EnunarevisiónsistemáticasobreelusodeRIFenH.pyloriseobjetivóunatasamedia
deresistenciadetansóloel0,6%enpacientesnaïveatratamientoserradicadoresydel
1,3%enpacientespreviamentetratados40.Elnúmerodeestudiossobrelaprevalencia
deresistenciaalaRIFeslimitado:enEuropasesitúaenel1%,mientrasqueenpaíses
asiáticoslatasaderesistenciaoscilaentreel29%deIrányel7%deChina30.
34
2.1.7. SALESDEBISMUTO
Las sales de BIS fueron utilizadas durante todo el siglo XIX como tratamiento
adyuvanteenladispepsiaylaúlcerapéptica,hastasersuperadosporlosantiácidos,los
antagonistas de los receptores de histamina H2 y los IBP. Sus propiedades
antimicrobianas se aplicaron a infecciones como la sífilis y se extrapolaron a la
gastroenterologíapara tratar ladiarreadelviajeroy la infecciónporH.pylori.En los
últimos30añossehautilizadoelBISenformadesubnitrato,subsalicilatoysubcitrato.
ElsubcitratodeBIScoloidalterminóimponiéndoseporsusbeneficiosadicionalesenla
cicatrización de la úlcera péptica. Finalmente, se modificó su presentación a
comprimidosparaevitarelintensooloraamoniodelaformacoloidal41.
ElmecanismodeaccióndelassalesdeBISfrenteaH.pyloriesmásantisépticoque
antibiótico.Soncompuestosinorgánicos,pocosolublesyconunaabsorciónsistémica
menordel1%,porloquesuacciónbacteriostáticaeslocal.Reducenlaviscosidaddela
mucina,seunenatoxinasproducidasporlabacteriaydificultansuadhesiónalepitelio
gástrico. Globalmente, disminuyen la densidad de la infección y ejercen un efecto
sinérgicoconlosantibióticos29.EnmediosácidosseformaoxiclorurodeBIS,alquese
atribuyenpropiedadesantibacterianas,porloqueteóricamentelassalesdeBISserían
más activas en pH bajos. No obstante, se ha demostrado en práctica clínica que la
alcalinización gástrica con antisecretores mejora los resultados de las terapias que
contienenBIS29.
Enlosaños70hubounaepidemiadeneurotoxicidadenFranciavinculadaalusode
salesdeBISduranteperiodosprolongados,loquellevóasuretiradadelmercadoen
variospaíses.Sinembargo,elfármacohademostradosersegurocuandoseadministra
35
entratamientoscortos,comoeselcasode la infecciónporH.pylori41,42.Nosehan
descritoresistenciasalassalesdeBIS.
36
2.2. ESTRATEGIASDEOPTIMIZACIÓNDELOSTRATAMIENTOSEMPÍRICOS
Laevidenciacientíficadelosúltimosañoshapermitidoestableceralgunas“reglas
de oro” que se deben aplicar a la hora de pautar un tratamiento de rescate. Estas
premisassonlabasedelasrecomendacionesdelosnuevosdocumentosdeconsenso
español10,deMaastricht(GrupoEuropeoparaelestudiodeH.pylori),12deToronto11
ydelAmericanCollegeofGastroenterology9.
2.2.1. GENERARUNASUPRESIÓNÁCIDAINTENSA
H. pylori reside dentro del moco de la cámara gástrica. La gran mayoría de
microorganismos se encuentran en un estado no replicativo y fenotípicamente
resistentequereducelacapacidaddeactuacióndelosantibióticos,especialmentedela
AMOylaCLA43.EsteestadoesmuchomáshabitualcuandoelpHgástricoseencuentra
entre3y6.Sehapropuestoquelaalcalinizacióndelambientegástricoporencimade
6-7 induceelpasode labacteriaaunestado replicativo, situaciónen laqueesmás
susceptible a la acción de los antimicrobianos. Adicionalmente, aumenta la
concentraciónluminaldelosantibióticosaldisminuirsudegradaciónporelácido.Por
tanto,cuantomáspotentesealasupresiónácida,mayorserálaposibilidaddeéxitodel
tratamiento.Unmeta-análisis del año2008 en el que se incluyeron1.703pacientes
demostróqueutilizardosisaltasdeIBPenlasterapiastriplesincrementalaefectividad
un6-12%respectoalasmismaspautascondosissimples44.Existemenosevidenciacon
las terapias cuádruples, pero es esperable que este principio se aplique enmayor o
menormedidaatodoslosesquemasdetratamiento.Porotrolado,estosfármacosson
37
metabolizados en el hígado vía citocromo CYP450, principalmente por la isoforma
CYP2C19. Los polimorfismos genotípicos de CYP2C19 generan diferencias
interindividualesen lacapacidaddemetabolizar los IBP,existiendotres fenotiposde
paciente:metabolizadoresrápidos,intermediosylentos.Sehacomprobadoque,adosis
equivalentes de IBP, las tasas de erradicación son inferiores en losmetabolizadores
rápidos,probablementecomoconsecuenciadeladegradaciónmásrápidadelfármaco
45.Dadoque laprevalenciademetabolizadores rápidosesmuyelevadaenEuropay
América(56-81%)46,seconsideraquetodos lospacientesdeesasregionesdeberían
recibir dosis elevadas de IBP con la intención de obtener tasas de erradicación
homogéneas10-12.
RespectoaltipoespecíficodeIBP,esomeprazolyrabeprazollograntasasdecuración
superioresa los IBPdeprimerageneraciónen la terapiatripleclásica.Esteefectoes
mayorcuandosecomparaesomeprazolendosisaltas(40mg)conlosIBPdeprimera
generaciónendosissimples47.Adicionalmente,lospolimorfismosdeCYP2C19tienen
unimpactomenorenlaefectividaddelesomeprazolyrabeprazol:sehacomprobado
que el éxito erradicador enmetabolizadores rápidos que reciben estos fármacos es
superioraldepacientesequivalentestratadosconIBPdeprimerageneración45,47.No
obstante, desde una perspectiva de coste-efectividad (considerando los precios de
esomeprazol y rabeprazol) el beneficio clínico de su uso sistemático en todos los
tratamientoserradicadoresnoestáestablecido.
Finalmente,laimportanciadeunasupresiónácidaintensaeneltratamientodela
infección por H. pylori se ha hecho más patente con el desarrollo reciente de
vonoprazán, un inhibidor competitivo de los canales de potasio que induce una
supresiónácidainmediata,sostenidaymáspotentequelageneradaporlosIBP48.Se
38
hacomprobadoque la sustitucióndel IBPporvonoprazánen la terapia tripleclásica
aumentalatasadeerradicaciónmásdel20%y,específicamenteencepasresistentesa
CLA,laefectividadseincrementahastaun30-40%49-51.Portanto,unasupresiónácida
potentepuedeayudaravencer laresistenciaantimicrobianadeH.pylori.Sibienson
necesarios más estudios con el fármaco y conocer sus efectos en otros procesos,
vonoprazánesunantisecretorprometedorque,empleadoconantibióticosytiempos
adecuados,quizápermitaalcanzartasasdeerradicacióncercanasal100%yreducirel
númerodeantimicrobianosdelosesquemasactuales.Demomento,vonoprazánsólo
seencuentradisponibleenJapónyCorea.
2.2.2. UTILIZARTERAPIASCUÁDRUPLES
Laadicióndeuncuartofármacoalostratamientostripleshaconseguidoaumentar
laefectividaddelostratamientosempíricosdeprimeraysegundalíneaporencimadel
90%.Existentresgrandesestrategiasparagenerarterapiascuádruples:
§ AñadirMTZalaterapiatripleclásica.Losesquemascuádruplesquecombinanun
IBP, CLA, AMO y MTZ han sido ampliamente estudiados como tratamiento de
primeralínea.Existentresformasdeadministrarestosfármacos:
1) Laterapiaconcomitanteutilizatodoslosfármacosdurante10-14días.
2) LaterapiahíbridaconsisteenadministrarIBPyAMOlos10-14días,añadiendo
CLAyMTZlosúltimos5-7días.
3) La terapia secuencial administra el IBP todos los días, AMO sólo durante la
primeramitaddeltratamientoyCLAconMTZlasegundamitad.
39
Sehaestimadoquelostratamientossecuencial,híbridoyconcomitanteerradicanla
infecciónenmásdel90%decasoscuandolatasaderesistenciadobleaCLAyMTZ
esinferioral5%,9%y15%respectivamente.Portanto,eltratamientoconcomitante
es la variantemás efectiva en situaciones de alta resistencia 10. El Consenso de
Toronto realizó un meta-análisis en el que se comprobó que la administración
concomitantedelosfármacoslogratasasdecuraciónsuperioresalasdelaterapia
secuencial 11. Los estudios realizados en España sobre la terapia cuádruple
concomitante constatan una efectividad media del 90% 10. Adicionalmente, en
comparaciónconlasterapiashíbridaysecuencial,tieneunaposologíamássencilla
deentenderporelpaciente52.Portodoello,laterapiacuádrupleconcomitantesin
bismuto(BIS)seconsideraunadelasalternativasdeelecciónenprimeralínea8-12.
Elinconvenienteprincipaldeestacombinacióneselelevadonúmerodefármacos
queseadministransimultáneamente,loqueimplicaposiblesefectosadversosyla
potencialapariciónambientalderesistencias.Encuantoalaterapiahíbrida,tieneel
beneficioteóricodemejorarlatoleranciayelcumplimientoalreducirlacargade
antibióticosdurantelaprimeramitaddeltratamiento.Endosestudiosespañolesha
demostradounaefectividaddel90%administradadurante10y14días 53,54.No
obstante, su efectividad en otros estudios europeos ha sido menor 55, 56 y en
comparación con los resultados tan homogéneos de la terapia concomitante se
consideraquenohaysuficienteevidenciapararecomendarla.Porúltimo,laterapia
secuencialnoessuperioralaterapiatripleclásicaadministradadurante14días57-
59,porloquesuusodedesaconsejaennuestromedio10.
§ Terapiacuádrupleclásicaconbismuto.LacombinacióndeunIBP,subcitratodeBIS,
TETyMTZhademostrado ser superior a la terapia triple clásicaenvariosmeta-
40
análisis60-62,lograndoresultadosaceptablesinclusoenpresenciaderesistencia in
vitroalMTZ62.Sibienalolargodelosañoslacomplejidaddelesquemayladificultad
deaccesoaalgunosdelosfármacoshanlimitadosuuso,larecientecomercialización
deunacápsulaúnicaquecontieneBIS,TETyMTZ(Pylera®)havueltoa“ponerde
moda”estetratamiento.VariantesdelaterapiacuádrupleclásicaconBIS,incluida
Pylera®,handemostradotasasdecuracióncercanasal90%,tantoenprimeracomo
ensegunda línea.Noenvano, losúltimosdocumentosdeconsensoconsiderana
estacombinacióndefármacosunaalternativadeelección,tantoenprimeralínea
comoensucesivaslíneas8-12.
§ Añadirsubcitratodebismutoalasterapiastriples.LacombinacióndeBISconotros
antibióticosparecetenerunefectosinérgicoqueincrementalaefectividaddelos
tratamientos,inclusoenpresenciaderesistenciasaCLA,MTZy/oLEV29,63,64.Enel
caso de la terapia triple clásica, añadir BIS permite superar el 90% de éxito
erradicadorenprimeralínea65.Ensegundalínea,laterapiacuádrupleconIBP,LEV,
AMO y BIS es uno de los pocos tratamientos que alcanza tasas de curación
superioresal90%enpoblacionesdondelaterapiatripleconIBP,LEVyAMOnologra
superarel80%64,66.
2.2.3. UTILIZARTRATAMIENTOSPROLONGADOS
Históricamente,laduracióndelostratamientosdeH.pylorihasidode7-10días.La
pérdidadeefectividadproducidaporelaumentodelasresistenciasbacterianasjunto
con la ausencia de fármacos alternativos, han hecho que los resultados se intenten
mejorarincrementandoladuracióndelostratamientosa14días.Desdelapublicación
41
delprimermeta-análisisqueevaluó lasduracionesde las terapias triplesenprimera
línea67sehacomprobadoqueprolongareltratamientode7a14díasañadeun5-10%
deefectividadalaterapiaclásica68.EnlasterapiascuádruplessinBIS(concomitante,
secuencial,híbrida)yconBIS(cuádrupleclásicaynuevasterapiascuádruplesconBIS)
nosehanrealizadoensayosclínicosaleatorizados,perosíhayevidenciadequeextender
eltratamientoadossemanastambiénobtienemejorestasasdeerradicación69.
2.2.4. NOSEDEBENREPETIRANTIBIÓTICOSQUEYAHANFRACASADO
El fracasodeun tratamiento correctamente administradohabitualmente traduce
queH.pylorihadesarrolladoresistenciaaalgunode losantibióticos.En loscasosde
CLA,LEVyMTZ,latasaderesistenciatrasuntratamientofallidoesmuyelevadayse
debeasumirqueelpacienteestáinfectadoporcepasresistentes.Siseadministraun
nuevotratamientobasadoenCLAoaLEVlaprobabilidaddeéxitoesmuybaja,porlo
queestábienestablecidoqueestosdosfármacosnodebenrepetirse11.Respectoal
MTZ,hayevidenciadequesepuedesuperarlaresistenciainvitrosiseempleaadosis
altasyentiemposprolongados70.Noobstante,enunestudiomulticéntricorecienteen
elqueseutilizóunaterapiatripleconesomeprazol,AMOyMETdurante14días,eléxito
erradicadorenpacientesconcepasresistentesaMTZfueúnicamentedel37%71.Por
tanto,siserepiteMTZserecomiendahacerloformandopartedeunaterapiacuádruple
8,10,72.
EldesarrolloderesistenciaaAMO,TETysalesdeBISesexcepcionalynoseconocen
procesosdeadquisiciónporexposiciónenH.pylori,porloqueestosfármacossepueden
42
repetirenelmismopacientesincomprometerlaefectividaddelnuevotratamiento10-
12,29,35.
2.2.5. CONOCERLASEXPOSICIONESPREVIASAANTIBIÓTICOSYLASRESISTENCIASLOCALES
AntesdepautaruntratamientoparaH.pyloriesnecesarioconocersielpacienteya
harecibidootrosintentoserradicadorespreviosysuscomponentes.Tambiénsedebe
realizar una anamnesis dirigida sobre la exposición a macrólidos, nitroimidazoles y
quinolonas por otros motivos (infecciones respiratorias altas y bajas, parasitosis
gastrointestinalesovaginales,infeccionesdeltractourinario).Sinembargo,eshabitual
queen laprácticaclínicanosedispongadeesta informaciónyque lospacientesno
sepan concretar los antibióticos que han recibido. Adicionalmente, se ha de tener
presentelaexposiciónambientaldelapoblaciónaantibióticosatravésdelosalimentos
ylasaguas.
Ya se ha mencionado la importancia de realizar estudios de susceptibilidad
antibióticaparaconocerlasresistenciasregionales.Encasodenodisponerdeellos,se
debe realizar una estimación de resistencias conociendo la efectividad local de los
tratamientos.Laterapiatripleclásicasedesaconsejaentodoslosconsensos,porloque
elconceptoaisladoderesistenciaaCLAmayoromenordel15%paratomardecisiones
terapéuticas ha quedado obsoleto: actualmente en nuestromedio se debe emplear
terapiascuádruplesentodosloscasos.Síesrelevanteelconceptoderesistenciadoble
(odual)aCLAyMTZ:laresistenciaalaCLAreducelaefectividaddelasterapiastriple
clásicaycuádruplesecuencial.LaresistenciaalMTZreducelaefectividaddelaterapia
secuencial.Laresistenciadualreducelaefectividaddetodaslasterapiascuádruplessin
43
BIS, incluida la concomitante. Por tanto, en una situación de alta probabilidad de
resistenciadoble(>15%),serecomiendatratardeinicioconterapiascuádruplesconBIS
10,12.Enlatabla2seexponeunesquemaparacalcularlaresistenciacombinadaaCLAy
MTZ73.
Tabla2.Cálculodelaresistenciacombinadaalaclaritromicinayalmetronidazolapartirdelosvaloresaisladosderesistenciaacadaunodeellos73.
Resistenciaametronidazol(%)
30 40 50 60
Resistenciaaclaritromicina(%)
15 5 6 7,5 9
20 6,6 8 10 12
25 8,3 10 12,5 15
30 10 12 15 18
35 11,6 14 17,5 21
40 13,3 16 20 24
44
2.3. TERAPIASDERESCATEMÁSUTILIZADAS
2.3.1. TERAPIASCONBISMUTO,TETRACICLINAYMETRONIDAZOL
2.3.1.1. Terapiacuádrupleclásicaconbismuto
LaprimeraterapiaqueseutilizóparaeltratamientodelainfecciónporH.pylorifue
la combinación de BIS, TET yMTZ 74, 75, convirtiéndose en 1995 en un tratamiento
cuádrupleconlaadicióndelomeprazol76.Eldescubrimientodelaterapiatripleclásica,
deposologíamássencillaymejortolerada,relegóalaterapiacuádrupleclásicaconBIS
aserunaalternativaderescate.Conceptualmente,laterapiacuádrupleclásicaconBIS
se trata de un esquema ideal, ya que las resistencias deH. pylori a BIS y TET son
prácticamenteinexistentesylaresistenciaaMTZpuedevencerseutilizandodosisaltas
del fármaco y tiemposde tratamientoprolongados 63, 77, 78. Eneste sentido, algunas
variantesdelaterapiacuádrupleclásicaconBISadministradasdurante14díaslogran
tasasdeerradicaciónsuperioresal90%encepasresistentesaMTZ78-80.Sinembargo,la
granheterogeneidaddeposologíasdeBIS,TETyMTZdelosestudiosgeneraversiones
delesquemaconresultadosdispares,loquedificultaobtenerconclusionesconsistentes.
Unmeta-análisisrecientequecomparólaterapiacuádrupleclásicaconBISylaterapia
tripleconLEVcomotratamientosderescateidentificóunatendenciaalasuperioridad
deltratamientotripleconLEV(79%vs70%;OR1,43;IC95%0,88-2,31),recalcandola
grandiversidaddeposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconBIS81.Elinconveniente
principal de este tratamiento es el elevado número de comprimidos y los distintos
tiemposentretomasparacadafármaco.Sumadoalosefectosadversosfrecuentes,no
45
solocomprometeelcumplimientodelpaciente,tambiéndisuadenalclínicodeutilizar
estaterapia.Comodificultadañadida,elaccesolimitadoalaTEThahechoqueenla
práctica clínica se sustituya por DOX, siendo la equivalencia de ambas tetraciclinas
controvertida 28, 29, 41. Respecto a las sales deBIS, si bien ennuestro país continúan
comercializándose,enotraszonasdeEuropafueronretiradasdelmercado.
2.3.1.2. Terapiacuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinay
metronidazol.
Laranitidinacitratodebismuto(RBC)fueunfármacoempleadoeneltratamiento
delainfecciónporH.pylorihastaelaño2008,queintegrabaenunúnicocomprimidola
ranitidinaylassalesdeBIS.Lamoléculasefragmentabaenelmedioácidodelestómago
y cada uno de sus componentes desempeñaba su papel por separado: la ranitidina
actuabacomoantisecretoryelcitratodeBIScomoprotectordelamucosagástricay
agenteanti-H.pylori.RCBseutilizócomosustitutodelIBPydelsubcitratodeBISenla
terapia cuádruple clásica en un intento de reducir el número de comprimidos y
simplificar laposología:RCBseadministrabacada12h, juntoconlastomasdeTETy
MTZde lamañanayde lanoche (adiferenciadel subcitratodeBIS, fármacoquese
prescribíacada6hyhabitualmente30minantesdelascomidas).Estacombinaciónde
fármacosadministradacomorescatea la terapia tripleclásicaobteníaunas tasasde
erradicaciónheterogéneas,del70-96%porITTenpautasde7-14días82-89.Lamayor
potenciaantisecretoradelosIBP,lastasasdeerradicaciónsubóptimasylaretiradadel
mercadode laRCBhicieronqueeste esquemadejaradeutilizarse.Noobstante, no
46
puedeobviarsesupapeleneltratamientodelainfecciónafinalesdelosaños9090e
iniciodelos0091.
2.3.1.3. TerapiacuádrupleconPylera®
Conelobjetivode reducirelnúmerode comprimidosyunificar las tomasde los
fármacos del esquema cuádruple clásico con BIS, se creó una fórmula galénica que
incluyeBISsubcitrato140mg,TET125mgyMTZ125mgenunamismacápsula.Enel
año2003sepresentaronlosprimerosresultadosdeesteesquema,conunaefectividad
enprimeralíneadel87-94%yencepasresistentesaMTZdel80-90%70,92.Sinembargo,
en aquel momento no logró superar a la terapia triple estándar. No fue hasta la
publicación de un estudio multicéntrico en 2011 cuando se demostró una ventaja
significativafrentealaterapiatripleclásicayseconfirmósuefectividadfrenteacepas
resistentens a MTZ 93. La cápsula única se comercializó en Europa en 2016 bajo el
nombre dePylera®, obteniendo buenos resultados en práctica clínica real, tanto en
primeralíneacomoenpautasderescate:
§ LosdatospreliminaresdelRegistroEuropeodeH.pylorisobrelaterapiacuádruple
conPylera®informarondeunaefectividadporITTdel93%enprimeralínea94.
§ Recientementesehancomunicadolosresultadosdelprimermeta-análisissobreel
uso de Pylera®, el cual incluye 20 estudios con un total de 2.685 pacientes. La
efectividadporITTenprimeralíneafuedel92%(IC95%=89-95),ensegundalínea
del91%(IC95%=87-95)yenterceralíneadel80%(IC95%=77-83).Sedebedestacar
quenoseencontrarondiferenciassignificativasdeefectividadportipoy/odosisde
IBP95.
47
LasventajasdePylera®frenteasuscompetidoresdeprimeraysucesivaslíneasson:
a)eltratamientoutilizasolodostiposdecomprimidos:elIBPylacápsulaúnica;b)la
duraciónes4díasmenorqueelrestodeesquemas;c) laefectividaddeltratamiento
parece ser independiente de tipo de IBP 94. Como inconvenientes destacan: a) la
frecuencia de tomas, ya que Pylera® ha de administrarse cada 6 h, lo que puede
dificultarelcumplimiento.Sibienesposiblequeredistribuirloscomprimidosen3tomas
aldíaseaigualdeefectivo,laexperienciaconestapautaaúnesmuylimitada96;b)el
coste,mayorqueeldelaterapiacuádrupleconcomitantesinBISadministradadurante
14días(65€eltratamientode10díasconPylera®yomeprazol20mgvs38€o59€de
laterapiacuádrupleconcomitantedurante14díasconomeprazol40mgoesomeprazol
40mg,respectivamente).Comoterapiaderescate,sinembargo,suprecioessimilaral
de la terapiacuádrupleconesomeprazol,LEV,AMOyBISdurante14días (67€).Por
último,comoincógnitasqueacompañanaPylera®,sedebetenerencuentaqueladosis
de TET es algo menor que la administrada en la terapia cuádruple clásica con BIS
“convencional” (1.500 mg/24h vs 2.000 mg/24h) y que Pylera® se comercializa
únicamente en envases con medicación para 10 días. No es posible “optimizar” el
tratamientoaumentandosuduracióna14días,hechoquehademostradoincrementar
laefectividadfrenteacepasresistentesaMTZenotrosesquemasdetratamiento.
Actualmente,laterapiacuádrupleconPylera®sepuedeconsiderarunaalternativa
enprimeralíneaalaterapiacuádrupleconcomitantesinBIS.Enpacientesalérgicosa
penicilina representa la primera línea de elección. Como tratamiento de rescate en
segundalíneatieneunaefectividadyuncosteequiparablesalaterapiacuádruplecon
esomeprazol,BIS,LEVyAMO.Finalmente,trasdosfracasosconsecutivosconterapias
48
basadas en CLA y LEV, el tratamiento cuádruple con Pylera® es lamejor opción de
rescateenterceralínea.
2.3.2. TERAPIASCONQUINOLONAS
2.3.2.1. Terapiastriplesconlevofloxacinoomoxifloxacino
LaterapiatripleconunIBP,LEVyAMOhasidoeltratamientodesegundalíneade
elección durante años gracias a su posología sencilla, la facilidad de acceso a los
fármacos que la componen y a una efectividad igual o superior a la de la terapia
cuádrupleclásicaconBIS81.Hayevidenciasólidadequeestetratamientoadministrado
durante 10días logramejores resultadosqueenpautas de 7 días 97-99. Prolongar el
tratamiento hasta 14 días puede eliminar la infección en ≥90% de pacientes naïve,
siempreque tasade resistencia localaLEVsea inferioral12%100. Laprevalenciade
resistenciaaquinolonasenEspañaesdel15%yestaterapiaseutilizasiemprecomo
rescate,hechosqueprobablementeexpliquenquesuefectividadnosupereel80%de
ennuestromedio101.LasustitucióndelLEVporMOX,conesomeprazoladosisaltasy
enpautasde14días,consigueunincrementomuydiscretodelaefectividadal82%102.
Por tanto, al existir alternativas de tratamiento más efectivas, actualmente se
desaconsejanlasterapiastriplesbasadasenquinolonascomoestrategiaderescate.
2.3.2.2. Terapiacuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina
LaoptimizacióndelaterapiatripleconLEVmediantelaadicióndesubcitratodeBIS,
laextensióndeltratamientoa14díasyelusodedosisaltasdeesomeprazol,consigue
49
eliminarlainfecciónenmásdel90%decasos.Encomparaciónconlaterapiatriplecon
LEVyAMOdurante10días,lacombinacióncuádrupleaportaunagananciaterapéutica
del 10-15%, sin incrementar los efectos adversos 64. Además, sus resultados son
independientesdelrégimendeprimeralíneaquehayafracasadopreviamente(terapia
tripleclásica,cuádruplesecuencialocuádrupleconcomitante).Sehaestimadoqueeste
esquemamantieneunaefectividad≥90%mientraslatasaderesistencialocalalLEVsea
inferioral25%100.Portodoello,lasconferenciasdeconsensoconsideranalaterapia
cuádruple con esomeprazol, BIS, LEV y AMO una de las alternativas de elección en
segundalínea,almismonivelquelaterapiacuádrupleconBIS8-12.
2.3.3. TERAPIASCONRIFABUTINA
Debidoasuspotencialesefectosadversos,alaposibleinducciónderesistenciaspor
partedelasmicobacteriasyasuprecioelevado,elusodelaRIFenH.pylorisereserva
parasituacionesenlasqueyahanfracasadoalmenostrestratamientoscorrectamente
administrados.Enunarevisiónsistemáticadelaliteraturaenlaqueseevaluóelpapel
delaRIFeneltratamientodelainfecciónporH.pylori,lastasasdecuraciónparacuarta
yquinta líneasfuerondel70%(IC95%=60-79;n=95),conuna incidenciamediade
efectosadversosdel22% (IC95%=19-25;n=1.008). Lamielotoxicidaden formade
leucopenia fue el efecto adverso más relevante, siendo en todos los casos leve,
transitoria y no asociando infecciones oportunistas 40. La experiencia española más
extensaprovienedeunestudiomulticéntricoenelquesetratóencuartalíneaa100
pacientesconomeprazol,AMOyRIFdurante10días103.LaefectividadporITTfuedel
50
50%(IC95%=40-60),con4casosdemielotoxicidadleve.Existeevidenciaquesugiere
quela“optimización”deesteesquemapuedemejorarestosresultados:
§ Las mejor tasa de erradicación de la revisión sistemática la obtuvo un grupo
australiano que utilizó una terapia triple con dosis altas de IBP (pantoprazol 80
mg/8h),dosisaltasdeAMO(1-1,5g/8h)yRIFdurante12días(efectividadporITTdel
90%,IC95%=86-96)104.
§ Enunensayoclínicorecienteconunnúmerodecasospequeñose identificóuna
tendenciaaunagananciaterapéuticaconlostratamientosde14días(91%,16/17)
respectoalosde10días(81%,10/12)105.
§ EnotroestudioenelqueseañadióBISalaterapiatriplede10díasconomeprazol,
RIFyAMO,seobtuvounagananciaterapéuticadel30%(67%,IC95%=48-86vs97%,
IC95%=90-100)106.
2.3.4. TERAPIADUAL
SeentiendeporterapiadualalusodedosiselevadasdeIBPyAMOadministradas
cada6-8h.Esteesquemadetratamientosebasaencuatropremisas:
1) LaanecdóticaresistenciaalaAMOporpartedeH.pylori.
2) H.pylorisobreviveenmediosácidos,perosemultiplicaaunpHde6-8.Dadoque
losbetalactámicos inhiben la síntesisde laparedbacteriana,esnecesarioque la
bacteriaseencuentreenestadoreplicativoparaquelaAMOactúe.Portanto,una
antisecreciónpotenteyprolongadaesclave.
51
3) Laaccióny laestabilidadde losbetalactámicosespHdependiente,ejerciendosu
máxima actividad en medios casi neutros. Si se mantiene un pH gástrico ≥6, la
probabilidaddeéxitodeltratamientoserámayor.
4) Losbetalactámicosejercenunaacciónbactericidalenta,quedependedeltiempoen
elquelaconcentracióndelantibióticoseencuentraporencimadelaCMIynodela
concentraciónmáximaalcanzada.Esto,juntoconsucortasemividadeeliminación,
haceque losfármacosdebanadministrarsecada6-8hsisedeseauntratamiento
óptimo(dehecho,ensituacionesde infeccionesgravespormicroorganismoscon
altasCMI,requierenseradministradoseninfusióncontinua).
En lasdécadasde los80y los90seutilizaronterapiasdualesconIBPdeprimera
generación cada 8-12h y dosis relativamente bajas de AMO, obteniendo tasas de
erradicaciónbajas(30-83%)29,107,108.Losresultadosmejoraronmoderadamenteconla
“optimización” progresiva de la terapia a lo largo de los años. En Asia, donde son
frecuentes lagastritisatróficay los fenotiposmetabolizadores lentosdeCYP2C19,es
posible mantener un pH elevado administrando IBP cada 8-6h. Así, la terapia dual
optimizadapuedealcanzar tasasdeerradicaciónpor ITTdel95%(IC95%=91-98)en
pacientesnaïveydel89%(IC95%=80-97)entratamientosderescate109.Sinembargo,
los resultados de los estudios asiáticos no son extrapolables a Occidente, donde la
prevalenciademetabolizadores rápidos yultrarrápidosesmuchomayor. EnEuropa,
Miehlkeetal80administraronomeprazol40mgyAMO750mgcada6hdurante14días
a 41 pacientes con fracasos erradicadores previos, todos infectados por cepas
resisitentesaCLAyMTZ.ObtuvieronunéxitoporITTúnicamentedel76%(IC95%=60-
88),apesardequeseconfirmóquelascepaseransensiblesaAMO.EnEEUUlasterapias
52
deesomeprazol40mgyAMO500mgcuatrovecesaldíadurante14díasobtienentasas
deerradicacióninaceptablementebajas107.
53
3. OBJETIVOS
54
3.1. OBJETIVOPRINCIPAL
§ Evaluarelusoylaefectividaddelasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate
empírico para la infección por H. pylori a lo largo de 18 años en una consulta
especializada.
3.2. OBJETIVOSSECUNDARIOS
§ Evaluarlaefectividaddecadaunodelosesquemasdetratamientoderescatesegún
lalíneaenlaqueseadministre.
§ Evaluarlaseguridaddecadaunodelosesquemasdetratamientoderescate.
§ Evaluarloscambiosdeefectividadalolargodeltiempodelasdistintasestrategias
derescateempíricoparalainfecciónporH.pylori.
§ Identificarfactorespredictoresdeéxitoerradicadordelostratamientosderescate
empíricosparalainfecciónporH.pylori.
55
4. MÉTODOS
56
4.1. DISEÑODELESTUDIO
Análisisdeunregistrodedatossistemáticoyprospectivo,de18añosdeduración.
Elregistrorecogelaactividadasistencialdeunaconsultaespecializadaeneltratamiento
de la infecciónporH.pylorideuncentrode referencia (HospitalUniversitariodeLa
Princesa),conunáreaasistencialdemásde350.000habitantes.
4.2. ENFERMEDADAESTUDIO
InfecciónporH.pyloriquepersistedespuésdeunoomásintentosdeerradicación
contratamientosempíricos(nobasadosensensibilidadantibiótica).
4.3. POBLACIÓNAESTUDIO
Untotalde1.200pacientesconsecutivosenlosquehabíafracasadoalmenosun
tratamientoerradicadorempíricoparaH.pylori.
Lostratamientosderescatefuerondesegunda,tercera,cuarta,quintaysextalínea.
Todoslostratamientosaevaluarfueronpautadosporalgunodelosmédicosdelequipo
investigador(JavierPGisbert,DiegoBurgosSantamaría),enlaconsultaespecializada
delHospitalUniversitariodeLaPrincesa.Lostratamientosprevioshabíansidopautados,
57
obienennuestrohospital,obienenotroscentrosqueremitieronalpacientetrasuno
ovariosfracasoserradicadores.
Sieltratamientoderescateaevaluarfracasabasepautabaunanuevacombinación
de fármacos según las recomendaciones de los documentos de consenso y las
actualizaciones de la evidencia científica disponibles en el momento. Ese nuevo
tratamiento empírico era incluido en el registro sistemático como un nuevo caso
independiente.Portanto,laslíneassucesivasdetratamientoadministradasaunmismo
paciente,serecogenenlabasededatoscomocasosdistintos.
Todoslostratamientosderescateseprescribierondeformaempírica,sinconocerla
sensibilidadalosantibióticosdeH.pylori.
58
4.4. CRITERIOSDESELECCIÓN
4.4.1. CRITERIOSDEINCLUSIÓN
§ Pacientesconedadigualosuperiora18años.
§ Persistencia de la infección porH. pylori después de uno o varios tratamientos
empíricos, documentada mediante un resultado positivo en algún método
diagnósticovalidado(pruebadelalientoconureamarcadaconC13,deteccióndel
antígenodeH.pylorienheces,histología,pruebarápidadelaureasa)yrealizado4-
8semanasdespuésdehaberfinalizadoelúltimotratamiento.
4.4.2. CRITERIOSDEEXCLUSIÓN
§ Edadinferiora18años.
§ Negativadelpacientearecibirunnuevotratamiento.
§ Comorbilidades graves que desaconsejaran el tratamiento de la infección porH.
pylori: deterioro cognitivo avanzado, enfermedades cardiopulmonares graves
avanzadas, hepatopatía crónica avanzada, enfermedad renal crónica avanzada o
neoplasiasactivas(aexcepcióndellinfomaMALTgástrico).
§ Antecedentedecirugíagástrica, incluyendopacientesconcáncergástricotratado
quirúrgicamente.
59
4.5. DESCRIPCIÓNDELAINTERVENCIÓN:TRATAMIENTOSDERESCATE
Lasterapiasderescatefueronvariandoencomposiciónyduraciónalolargodelos
18 años del estudio, según la práctica clínica delmomento. Todos los tratamientos
estuvieron compuestos por un antisecretor (IBP o ranitidina) y uno, dos o tres
antimicrobianos (antibióticos y/o sales de BIS). En las tablas 3 y 4 se exponen los
esquemasdetratamientoutilizadosconlaposologíadelosfármacos.
4.5.1. ANTISECRETORES
Los fármacos antisecretores se consideraron como coadyuvantes de los
antimicrobianosenlostratamientoserradicadores.Durantelos18añosdelestudiose
emplearonúnicamente3antisecretores:
§ Omeprazol,IBPdeprimerageneración,adosisestándar(20mgcada12h)oadosis
altas(40mgcada12h).
§ Esomeprazol,IBPdesegundageneración,adosisaltas(40mgcada12h).
§ Ranitidina, antagonistade los receptoresdehistaminaH2, formandopartede la
molécularanitidinacitratodebismuto(RCB).
4.5.2. ASPECTOSRELEVANTESDEALGUNOSANTIMICROBIANOS
§ Tetraciclinas: la terapia cuádruple clásica con BIS incluye una tetraciclina en su
composición,clásicamentetetraciclinaclorhidrato (TET).Debidoa ladificultadde
acceso a este fármacoen España, ennuestra consulta comenzó a utilizarseDOX
como sustituto de la TET en el año 2012, variando a partir de entonces la
60
prescripcióndeunauotratetraciclinaenfuncióndeladisponibilidadenelmercado
de la TET. A pesar de considerarse el mismo esquema de tratamiento (“terapia
cuádrupleclásicaconBIS”)yserdosantibióticosdelamismafamilia,serecogieron
los casos en grupos independientes. En los esquemas “RCB + TET + MTZ” y
“cuádrupleconPylera®”siempreseutilizóTET.
§ Quinolonas:seutilizaronúnicamentelevofloxacino(dosisde500mgcada12hhasta
octubre2012,dosisde500mgcada24hposteriormente)ymoxifloxacino(dosisde
400mgcada24h).
§ Pylera®:cadacápsulacontiene140mgdeBISsubcitrato,125mgdeTETy125mg
deMTZ. En todos los casos se pautaron 3 cápsulas de Pylera® cada 6h, lo que
equivalea420mgdeBISsubcitrato,375mgdeTETy375mgdeMTZencadatoma.
Lastomasserealizaronconalimento.Entodosloscasosladuracióndeltratamiento
fuede10días.
4.5.3. DURACIONESDELOSTRATAMIENTOS
Sepautaronesquemasdetratamientoconduracionesde7,10o14días.
61
Tabla3.Posologíasdelasterapiastriplesydelaterapiadual
Nombre Posologíadelosantimicrobianos Duración(días) PosologíadelIBP
Terapiadual Amoxicilina1.000mg/8h 14 Esomeprazol40mg/8h
Tripleconlevofloxacinoyamoxicilina Levofloxacino500mg/12ho500mg/24h*Amoxicilina1.000mg/12h 7,10,14 Omeprazol20mg/12h
Tripleconlevofloxacinoyclaritromicina Levofloxacino500mg/12hClaritromicina500mg/12h 10 Omeprazol20mg/12h
Tripleconmoxifloxacino Moxifloxacino400mg/24hAmoxicilina1.000mg/12h 14 Esomeprazol40mg/12h
Tripleconrifabutinayamoxicilina
Rifabutina150mg/12hAmoxicilina1.000mg/12h 10,14 Omeprazol20mg/12h
Esomeprazol40mg/12h
Tripleconrifabutinayclaritromicina Rifabutina150mg/12hClaritromicina500mg/12h 10,14 Omeprazol20mg/12h
*Levofloxacinoseutilizóendosisde500mg/12hhastaoctubrede2012,momentoenelquesecambióna500mg/24h.IBP:inhibidordelabombadeprotones
62
Tabla4.Posologíasdelasterapiascuádruples
Nombredelaterapia Posologíadelosantimicrobianos Duración(d) PosologíadelIBP
CuádrupleconcomitantesinbismutoClaritromicina500mg/12hAmoxicilina1.000mg/12hMetronidazol500mg/12h
10,14 Omeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h
Cuádrupleconbismuto,levofloxacinoyamoxicilina
Bismutosubcitrato240mg/12hLevofloxacino500mg/24hAmoxicilina1.000mg/12h
14 Omeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h
Cuádrupleclásicaconbismuto
Bismutosubcitrato120mg/6ho240mg/12h*Tetraciclinaclorhidrato500mg/6hoDoxiciclina100mg/12h#Metronidazol250mg/6ho500mg/8h†
7,10,14 Omeprazol20mg/12hEsomeprazol40mg/12h
CuádrupleclásicaconPylera®Bismutosubcitrato420mg/6hTetraciclinaclorhidrato375mg/6hMetronidazol375mg/6h
10Omeprazol20mg/12hOmeprazol40mg/12hEsomeprazol40mg/12h
Cuádrupleconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol‡
Ranitidinacitratodebismuto400mg/12hTetraciclinaclorhidrato500mg/6hMetronidazol250mg/6h
7 Ninguno
*Ladosisdebismutosubcitratofue120mg/6hhasta2012y240mg/12hapartirde2012.#Tetraciclinaclorhidratoseutilizódesde2001a2015.Doxiciclinaseutilizóde2012a2016.†Ladosisdemetronidazolfue250mg/6hhasta2012y500mg/8hapartirde2012.‡Estacombinacióndefármacosseincluyecomoterapiacuádruplealconsiderarelcomponentederanitidinacomoantisecretorcoadyuvanteyalbismutocomofármacoantimicrobiano.IBP:inhibidordelabombadeprotones
63
4.6. OBTENCIÓNDELOSDATOS
Todos losdatosseobtuvieronde formaprospectiva,desdenoviembrede1999a
marzode2018.Elestudioactualseinicióenelaño2014,momentoenelquesecreó
una base de datos con las variables mencionadas en el apartado 4.7. En ella se
incluyeron los casos previos a 2014 y se continuó la recogida de datos de forma
prospectivahastamarzode2018.
Loscasosdelosaños1999-2014seencontrabandistribuidosensietebasesdedatos
distintas, todas prospectivas y que fueron diseñadas en su momento para realizar
estudios no aleatorizados, en los que se investigaba la efectividad de diferentes
tratamientos de rescate empírico para la infección por H. pylori. Todos los datos
provenían exclusivamente de la consulta especializada en H. pylori del Hospital
UniversitariodeLaPrincesa.Serevisaronydepurarontodoslosdatos,siendonecesario
recurriralashistoriasclínicasoriginalesenvariasocasionesparaevitarduplicidadde
casos. Aunque todas las bases de datos habían sido diseñadas para estudios con
objetivos y análisis estadísticos similares, la recogida de la información se había
realizadomediantevariablesdistintas,por loquefuenecesariaunaedicióndedatos
intensivaparahomogeneizarlasbasesypoderfusionarlasconladelestudioactual.En
elanexo9.2sedescribenlospuntosmásrelevantesdelaedicióndelosdatosantiguos.
Loscasosdelosaños2014-2018seincluyerondeformaprospectiva,enelmomento
enelquesepautabaeltratamientoderescate.
Seestableciócomo índicedecalidaddelestudioque loscasos incluidos tuviesen
completas todas las variables a excepción de tres, que no se consideraron
64
absolutamente necesarias: tabaquismo, lesión gástrica y tipo de IBP utilizado en los
fracasosdetratamientoanterioresalalíneaaevaluar.
4.7. VARIABLESYDEFINICIONES
4.7.1. VARIABLESBASALESYDEFILIACIÓN
§ Identificador:númerodecasoanonimizado.Variablecuantitativa.
§ Año: año en el que el paciente finalizó la línea de tratamiento actual. Variable
cuantitativadiscreta.
§ Edad: edad a la que recibió la línea de tratamiento actual. Variable cuantitativa,
continua.
§ Sexo:variablecategóricanominaldicotómica(mujer/varón).
§ Alergias: alergiasmedicamentosasdocumentadas antesde recibir el tratamiento
actual. Variable categórica, nominal, politómica (no / penicilina / quinolonas /
claritromicina/metronidazol/tetraciclinas).
§ Tabaquismo:variablecategóricanominalpolitómica(sí/no/nodisponible).
§ Lesióngástrica:lesiónhistológicadelpacienteenelmomentodeldiagnósticodela
infección.Variablecategórica,nominal,politómica,conlosvalores:
o Lesión desconocida: el diagnóstico de la infección porH. pylori se estableció
mediantetestdelalientoynosehabíarealizadoendoscopiaprevia.
o Gastritis:eldiagnósticodelainfecciónporH.pyloriseestablecióidentificando
la bacteria en una biopsia realizada durante una gastroscopia. No se pudo
recuperarlainformacióndelgradodegastritis,atrofia,metaplasiaodisplasiaen
65
lamayoríadelospacientes,porloquenosecreóunvalorespecíficoparaesa
información.
o Úlceragástrica:hallazgodeúlceragástricaenlaendoscopia.
o Úlceraduodenal:hallazgodeúlceraduodenalenlagastroscopia.
o LinfomaMALTgástrico:hallazgodelinfomaMALTenlagastroscopia.
4.7.2. VARIABLESDELOSTRATAMIENTOSPREVIOS
Las siguientes variables se repiten un total de 6 veces, una por cada línea de
tratamientoadministrada(línea1,línea2,línea3,línea4,línea5,línea6).
§ Antisecretor: variable categórica nominal politómica (ranitidina / omeprazol /
esomeprazol).
§ Antibióticos: combinación de antimicrobianos utilizada, incluyendo las sales de
bismuto. Variable categórica nominal politómica (CLA+AMO / CLA+AMO+MTZ /
BIS+CLA+AMO / BIS+CLA+AMO+MTZ / BIS+CLA+MTZ / BIS+TET+MTZ / BIS+TET
+AMO / BIS+DOX+MTZ / LEV+AMO / LEV+CLAV / BIS+LEV+AMO / MOX+AMO /
AMO+MTZ / RIF+AMO / RIF+CLA / BIS+AMO+MTZ / AMO / RFX+AMO /
LEV+AMO+MTZ/BIS+LEV+TET/BIS+TET+MOX)
§ Duración:díasdetratamientodelalínea.Variablecategóricanominalpolitómica(7
días/10días/14días).
§ Notas: recoge formas de administrar los fármacos relevantes para el análisis.
Variable categórica nominal politómica (secuencial / concomitante / híbrida /
Pylera®/dual).
66
4.7.3. VARIABLESDELTRATAMIENTOACTUAL
§ Línea:líneadetratamientoactual.Variablecuantitativadiscreta(1-6).
§ Antisecretor actual: antisecretor del tratamiento a evaluar. Variable categórica
nominalpolitómica(ranitidina/omeprazol/esomeprazol).
§ Dosis de IBP: número de tomas y dosis del IBP del tratamiento actual. Variable
categórica nominal politómica (omeprazol 20 mg bid / omeprazol 40 mg bid /
esomeprazol40mgbid/esomeprazol40mgtid/ninguna).
§ Antibióticos de la línea actual: combinación de antibiótico de la línea actual.
Variable categórica nominal politómica (CLA+AMO / CLA+AMO+MTZ /
BIS+CLA+AMO / BIS+CLA+AMO+MTZ / BIS+CLA+MTZ / BIS+TET+MTZ / BIS+TET
+AMO / BIS+DOX+MTZ / LEV+AMO / LEV+CLAV / BIS+LEV+AMO / MOX+AMO /
AMO+MTZ / RIF+AMO / RIF+CLA / BIS+AMO+MTZ / AMO / RFX+AMO /
LEV+AMO+MTZ/BIS+LEV+TET/BIS+TET+MOX).
§ Duración de la línea actual: días de tratamiento de la línea actual. Variable
categóricanominalpolitómica(7días/10días/14días).
§ Esquema:nombredelacombinaciónfinaldefármacosadministrada.Nocontempla
las variaciones de la posología del IBP ni la duración del tratamiento. Variable
categórica nominal politómica (triple con levofloxacino y amoxicilina / triple con
moxifloxacinoyamoxicilina/ triplecon levofloxacinoyclaritromicina/cuádruple
con bismuto y levofloxacino / cuádruple con ranitidina citrato de bismuto /
cuádruple clásica con bismuto (tetraciclina) / cuádruple clásica con bismuto
(doxiciclina)/cuádrupleconPylera®/tripleconrifabutinayamoxicilina/triplecon
rifabutinayclaritromicina/cuádrupleconcomitante/dual).
67
§ Dosis de bismuto: posología de bismuto en el tratamiento actual. Variable
categóricanominalpolitómica(120mgcada6h/240mgcada12h/420mgcada6h
/noaplicable).
§ Dosisdemetronidazol:variablecategóricanominalpolitómica(250mgcada6h/
375mgcada6h/500mgcada8h/noaplicable).
§ Dosisdelevofloxacino:variablecategóricanominalpolitómica(500mgcada12h/
500mgcada24h/noaplicable).
4.7.4. VARIABLESDERESULTADOS
§ Testdelaliento:resultadodeltestdelalientorealizado4-8semanasdespuésdel
tratamientoparaevaluarlaerradicacióndelainfección.Variablecategóricanominal
politómica(negativo/positivo/nodisponible).
§ Cumplimiento:niveldeadherenciaaltratamiento.Seconsiderómalcumplimiento
alatomademenosdel90%deloscomprimidospautados,eneltiempoindicado.
Variablecategóricanominalpolitómica(sí/no/desconocido).
§ Análisis por protocolo (PP): variable que selecciona a los pacientes que se
incluyeronenelanálisisPP.Loscasosperdidosyloscasosconmalcumplimientose
categorizan como “inválidos”. Es una variable categórica, nominal y politómica
(fracaso/éxito/inválido).
§ Análisisporintencióndetratar(ITT):serealizóunanálisisporITT“modificado”,en
el que se incluyó a todo paciente que hubiese tomado al menos una dosis de
fármaco,independientementedelcumplimiento,peroseexcluyeronloscasosenlos
que se desconocía el resultado del tratamiento. Si no se disponía de prueba de
confirmacióndelaerradicaciónpost-tratamiento,noserealizabanasuncionesyese
68
casoeraexcluidodelanálisis.Portanto,setratadeunavariablecategórica,nominal
y politómica (fracaso: pacientes con prueba de confirmación de la erradicación
positiva tras el tratamiento / éxito: pacientes con prueba de confirmación de la
erradicaciónnegativa tras el tratamiento, independientemente del cumplimiento
terapéutico/perdido:pacienteenelquesedesconoceelresultado).
4.7.5. VARIABLESDEEFECTOSADVERSOS
§ Efectos adversos sí/no: aparición de cualquier efecto adverso durante el
tratamiento.Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Númerodeefectosadversos:variablecuantitativadiscreta(1-11).
§ Efectos adversos graves: se define como efecto adverso grave todo aquel que
condiciona un ingreso hospitalario o amenaza la vida del paciente. Variable
categóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efectoadverso“Náuseasovómitos”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/
no).
§ Efecto adverso “alteraciones del tránsito intestinal”: diarrea o estreñimiento.
Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efecto adverso “síntomas esofágicos”: pirosis o disfagia. Variable categórica
nominaldicotómica(sí/no).
§ Efecto adverso “síntomas inespecíficos”: malestar general o astenia. Variable
categóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efectoadverso“fiebre”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efecto adverso “neurológico”: cefalea o mareo. Variable categórica nominal
dicotómica(sí/no).
69
§ Efectos adversos “síntomas cutáneos o demucosas”: rash, prurito, estomatitis,
glositis.Variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efectos adversos “candidiasis”: candidiasis oral o vaginal. Variable categórica
nominaldicotómica(sí/no).
§ Efectosadversos“leucopenia”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efectosadversos“trombopenia”:variablecategóricanominaldicotómica(sí/no).
§ Efectosadversos“síntomasarticularesomúsculo-tendinosos”:variablecategórica
nominaldicotómica(sí/no).
70
4.8. ANÁLISISESTADÍSTICO.
Para describir las variables categóricas se emplearon frecuencias relativas y
absolutasysecalcularonlosintervalosdeconfianzaal95%(IC95%)paralosprincipales
estimadores.Todoslosanálisisfueronde2colasyconunniveldesignificacióndel5%.
Para las variables cuantitativas (edad y número de efectos adversos) únicamente se
utilizaronlamediayladesviaciónestándar(DE),yaquetodascumplieronlahipótesis
denormalidad.
Para el cálculo de la efectividad acumulada tras varias líneas de tratamiento se
estimóunaefectividadenprimera líneadel80%(IC95%=77-82), según laevidencia
publicadaennuestromedio14.ParaelcálculodelosIC95%enporcentajesacumulados
oagregadosseutilizaronloslímitessuperioreinferiordelosIC95%decadaunadelas
líneas,combinados.
Serealizóunanálisisunivarianteenbuscadefactoresasociadoscon lasvariables
principales(efectividadPP,efectividadporITT).Paralascomparacionesdelasvariables
categóricas se utilizaron la prueba de la Chi-cuadrado y, en caso de no cumplir el
supuestodefrecuenciamínimaesperada,eltestexactodeFisher.Todosloscontrastes
dehipótesisfueronde2colasyconunniveldesignificacióndel5%.
Serealizóunanálisismultivarianteparacadaesquemadetratamientomedianteun
modeloderegresiónlogísticabinaria,enelquelavariabledependientefue“efectividad
porITT”ylasvariablesindependientesaquellasqueenelanálisisunivariantemostraron
diferencias entre grupos o aquellas descritas en la literatura como clínicamente
relevantes (esquemade tratamiento, duracióndel tratamiento, tipode antisecretor,
número de tratamientos recibidos, edad, sexo, consumo de tabaco y tipo de lesión
71
gástrica).Seutilizóunaestrategiademodelizaciónhaciaatrásyelcriteriodeexclusión
derazóndeverosimilitudes.
73
5. Resultados
74
5.1. RESULTADOSGLOBALES
5.1.1. VARIABLESDEMOGRÁFICAS
Se incluyeron1.200 casos consecutivosde tratamientode rescateempíricoenel
períodocomprendidoentrenoviembrede1999ymarzode2018.El66%(IC95%=63-
68) fueron mujeres y la media de edad fue de 50 (±15) años. El resto de datos
demográficosserecogenenlatabla5.Elnúmerodetratamientosderescatepautados
porañosemuestraenlafigura1.
Tabla5.Datosdemográficosglobales(N=1.200)
n % IC95%
Sexo Mujer 788 66 63-68
Hombre 412 34 32-37
Edadmedia(±DE) 50años ±15años
Tabaco(*) Nofumadores 707 81 79-84
Fumadores 163 19 16-21
Alergias No 1.120 93 91-95
Penicilina 71 6 5-8
Penicilina+quinolonas 4 0,3 0,1-0,9
Claritromicina 4 0,3 0,1-0,9
Tetraciclina 1 0,08 0,0-0,5
Lesión Desconocido 965 80 78-83
Úlcera 185 15 13-17
Gastritis 41 3 2-4
LinfomaMALT 9 0,8 0,3-1,4
*Nodisponibleenn=330
75
Figura1.Tratamientosderescatepautadosporaño(N=1.200)
Histogramadelnúmerode tratamientosde rescatepautadosporaño, independientementede la línea.El registro se iniciaenel tercertrimestrede1999yelanálisisdedatosserealizaenmarzode2018.
76
5.1.2. USODELOSANTIBIÓTICOS
Hubocincogruposdetratamientoenfuncióndelantibióticoprincipal:el50%(IC95%
=47-53)delosrescatessebasóenquinolonas,el37%(IC95%=34-40)enlacombinación
deBIS,unatetraciclinayMTZ,el12%(IC95%=10-14)enRIF,el1%(IC95%=0-2)enCLA
yel0,5%(IC95%=0-1)exclusivamenteenAMO.
Seutilizaronuntotalde11esquemasdetratamiento:4basadosenquinolonas,3
basadosenlacombinaciónBIS,unatetraciclinayMTZ,2basadosenRIF,1basadoen
CLAy1basadoenAMO.
Respectoalnúmerodefármacosportratamiento,el52%(IC95%=49-55) fueron
terapias triples, el 47% (IC95% = 44-50) terapias cuádruples y el 1% (IC95% = 0-2)
terapiasduales.
La figura 2 recoge el número de casos de cada esquema de tratamiento. Los 6
esquemasdetratamientomásutilizados, independientementedela líneaderescate,
fueron:laterapiatripleconLEV+AMO(34%,IC95%=31-37),laterapiaconRCB+TET
+MTZ(17%,IC95%=15-19),laterapiacuádrupleclásicaconBIS(14%,IC95%=12-16),
laterapiatripleconRIF+AMO(11%,IC95%=9-12),laterapiacuádrupleconBIS+LEV
+AMO(10%,IC95%=8-12)ylaterapiacuádrupleconPylera®(6%,IC95%=5-7).
77
Figura2.Esquemasdetratamientosderescate(N=1.200)
Gráficodebarrasquemuestraelnúmerodecasosdecadaesquemadetratamiento.Enazul,lostratamientosbasadosenquinolonas.Enverde,lostratamientosbasadosenlacombinacióndebismuto,tetraciclinasymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,laterapiacuádrupleconcomitantesinbismuto,elúnicoesquemabasadoenclaritromicina.Enamarillo,laterapiadual,basadaexclusivamenteenamoxicilina.AMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, LEV: levofloxacino, MOX: moxifloxacino, TET: tetraciclina clorhidrato, RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
78
Delos1.200tratamientos,760fueronensegundalínea(63%,IC95%=60-66),309
entercera línea(26%, IC95%=24-28),104encuarta línea(9%, IC95%=7-11),22en
quintalínea(2%,IC95%=1,2-2,8)y5ensextalínea(0,4%,IC95%=0,0-0,8).
Elusodelosesquemasdetratamientovarióconlalíneaderescate.Latabla6recoge
lasfrecuenciasdetodoslosesquemasencadaunadelaslíneasderescate.Sinteneren
cuentaelañodeprescripción,losmásempleadosfueron:
§ Ensegundalínea,laterapiatripleconLEV+AMO(42%,IC95%=39-46)ylaterapia
conRCB+TET+MTZ(24%,IC95%=21-27).
§ Enterceralínea,laterapiacuádrupleclásicaconBIS(32%,IC95%=27-37),laterapia
tripleconLEV+AMO(21%,IC95%=17-26),ylaterapiatripleconRIF+AMO(21%,
IC95%=15-25).
§ Encuarta línea, laterapiatripleconRIF+AMO(58%, IC95%=48-67)y laterapia
tripleconLEV+AMO(17%,IC95%=10-25).
§ Enquintalínea,laterapiacuádrupleconcomitante(41%,IC95%=20-62).
§ En sexta línea únicamente hubo 5 casos: 3 terapias cuádruple concomitante y 2
terapiasduales.
Lafrecuenciadeprescripcióndelosesquemastambiénvarióalolargodelosaños.
En las figuras3,4y5 se representan las tendenciasdeprescripcióndel conjuntode
rescates, las tendencias de prescripción en segunda línea y las tendencias de
prescripciónenterceralínea.Laslíneasposterioresnoserepresentangráficamentepor
elpequeñotamañomuestral.
79
Tabla6.EsquemasdetratamientospautadosencadalíneaderescateLínea Esquemadetratamiento n % IC95%
2
TripleLEV+AMO 323 42 39-46CuádrupleRCB+TET+MTZ 181 24 21-27CuádrupleBIS+LEV+AMO 93 12 10-15CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 61 8 6-10TripleMOX+AMO 49 6 5-8CuádruplePylera® 29 3,8 2,4-5,1TripleLEV+CLA 17 2,2 1,1-3,2CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 5 0,7 0,2-1,5Cuádrupleconcomitante 2 0,3 0,0-0,9Total 760 100 NA
3
TripleLEV+AMO 65 21 17-26TripleRIF+AMO 64 21 15-25CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 63 20 16-25CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 33 11 7,4-14CuádruplePylera® 31 10 6,8-14CuádrupleBIS+LEV+AMO 19 6 3,6-9CuádrupleRCB+TET+MTZ 14 5 2,2-7TripleRIF+CLA 13 4 2,0-6,6TripleLEV+CLA 4 1,3 0,4-3,3TripleMOX+AMO 3 1,0 0,2-2,9Total 309 100 NA
4
TripleRIF+AMO 60 58 48-67TripleLEV+AMO 18 17 10-25CuádruplePylera® 8 8 2,6-13CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 5 5 0,7-9CuádrupleRCB+TET+MTZ 4 4 0,1-7,5TripleRIF+CLA 3 2,9 0,6-2,2CuádrupleBIS+LEV+AMO 2 1,9 0,2-6,8TripleLEV+CLA 2 1,9 0,2-6,8Cuádrupleconcomitante 1 0,9 0,0-5,2CuádrupleclásicaBIS+TET+MTZ 1 0,9 0,0-5,2Total 104 100 NA
5
Cuádrupleconcomitante 9 41 20-62TripleRIF+AMO 4 18 2-34Dual 4 18 2-34CuádruplePylera® 2 9,1 1,1-29CuádrupleclásicaBIS+DOX+MTZ 1 4,5 0,1-23CuádrupleRCB 1 4,5 0,1-23TripleLEV+CLA 1 4,5 0,1-23Total 22 100 NA
6Cuádrupleconcomitante 3 60 15-95Dual 2 40 5-85Total 5 100 NA
AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,DOX:doxiciclina,IC95%:intervalodeconfianzaal95%,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,NA:noaplicable,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
80
Figura3.Tendenciasdeprescripcióndelostratamientosderescate,independientementedelalínea(N=1.200)
Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresenta la frecuenciadeprescripciónde losesquemasdetratamientoderescatea lo largodelperiodoestudiado,independientementedelalíneaenlaquesehayanpautado.Enazul,lostratamientosbasadosenquinolonas.Enverde,lostratamientosbasadosenlacombinacióndebismuto,tetraciclinasymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.Enamarillo,lostratamientosbasadosenamoxicilina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB: ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
81
Figura4.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdesegundalínea(N=760)
Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeprescripcióndelosesquemasdetratamientoderescatedesegundalínea.En azul, los tratamientos basados en quinolonas. En verde, los tratamientos basados en la combinación de bismuto, tetraciclinas ymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV:levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
82
Figura5.Tendenciasdeprescripcióndelosrescatesdeterceralínea(N=309)
Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeprescripcióndelosesquemasdetratamientoderescatedeterceralínea.En azul, los tratamientos basados en quinolonas. En verde, los tratamientos basados en la combinación de bismuto, tetraciclinas ymetronidazol.Enrojo,lostratamientosbasadosenrifabutina.Engris,lostratamientosbasadosenclaritromicina.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
83
5.1.3. DURACIONESDELOSTRATAMIENTOS
Delos1.200tratamientos,el27%(IC95%=24-30)tuvounaduraciónde7días,el
50% (IC95% = 47-53) de 10 días y el 24% (IC95% = 22-26) de 14 días. La figura 6
representalasfrecuenciasrelativasdelasdistintasduracionesdetratamientoalolargo
de losaños, independientementedelesquemade tratamiento. La tabla7 recoge las
duracionesexactasdecadaesquemadetratamiento.
Losúnicosesquemasdetratamientoqueseprescribieronconunaduraciónde7días
fueronlaterapiacuádrupleconRCB,TETyMTZ(enel100%deloscasos)ylaterapia
cuádrupleclásicaconBIS(enel44%decasos,IC95%=37-52).
Laduraciónde14díassecomenzóautilizarenelaño2012conlaoptimizacióndela
terapiacuádrupleconcomitanteyconlaaparicióndelosesquemastripleconMOXy
AMO,cuádrupleconBIS,LEVyAMOy laterapiadual.Antesdelaño2012losúnicos
esquemasdetratamientoquesepautarondurante14díasfueronlosdosbasadosen
RIF.Delosesquemasintroducidoslosúltimos6años,laterapiacuádrupleconPylera®
eslaúnicaquesepautaconunaduraciónde10días.
84
Tabla7.Duracionesdelostratamientos
7días 10días 14días
% IC95% % IC95% % IC95%
TripleLEV+AMO 11 8-14 86 83-89 4 2-6TripleLEV+CLA 0 NA 100 NA 0 NATripleMOX+AMO 0 NA 0 NA 100 NACuádrupleBIS+LEV+AMO 0 NA 0 NA 100 NATripleRIF+AMO 0 NA 65 57-73 35 27-43TripleRIF+CLA 0 NA 38 14-62 63 39-87CuádrupleRCB+BIS+MTZ 100 NA 0 NA 0 NACuádrupleclásicaBIS 44 37-52 37 30-44 19 13-25CuádruplePylera® 0 NA 100 NA 0 NACuádrupleconcomitante 0 NA 20 4-48 80 60-100Dual 0 NA 0 NA 100 NAAMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, DOX: doxiciclina, IC95%:intervalo de confianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ: metronidazol, NA: noaplicable, TET: tetraciclina clorhidrato, RCB: ranitidina citrato de bismuto, RIF:rifabutina.
85
Figura6.Tendenciasdelasduracionesdelostratamientosderescate
Gráficodeáreasapiladasquerepresentalafrecuenciadeusodelasdistintasduracionesdetratamientoenelperiodoestudiado.Engrisclaro,lostratamientosde7díasdeduración.Engrisneutro,lostratamientosde10díasdeduración.Engrisoscuro,lostratamientosde14díasdeduración.
86
5.1.4. USODELOSANTISECRETORES
Todoslosesquemasdetratamientoasociaronunfármacoantisecretor.Enel65%de
casos(IC95%=63-68)seutilizóomeprazol,enel18%(IC95%=16-20)esomeprazolyen
el17%(IC95%=15-19)ranitidina,éstaúltimaformandopartedelamoléculaRCB.Las
diferentesposologíasdelosIBPdelconjuntode1.200casosserecogenenlatabla8.
Lafrecuenciadeprescripcióndelosantisecretoresvarióalolargodelosaños.La
RCBseempleódesde1999hasta2007.Omeprazolseempleódurantetodoelperíodo
del estudio. Esomeprazol comenzó a utilizarse en el año 2011. Las tendencias de
prescripcióndelosantisecretoressemuestranenlafigura7.
En lamayoríadeesquemasdetratamientoseempleóunaúnicapautadeIBP.La
tabla9recogelasfrecuenciasdeusoexactasdelasdistintasposologíasdeIBPencada
esquema de tratamiento. El esomeprazol a dosis de 40mg/12h fue la pauta de IBP
principalenlaterapiatripleconMOXyAMOyenlaterapiacuádrupleconBIS,LEVy
AMO.Losdosúnicosesquemasdetratamientoenlosqueseempleótantoomeprazol
como esomeprazol en proporciones comparables fueron la terapia cuádruple con
Pylera® y la terapia cuádruple concomitante. En el resto de esquemas se utilizó
mayoritariamenteomeprazoladosisde20mg/12h.Elúnicoesquemadetratamiento
enelqueelIBPseadministrócada8hfueenlaterapiadual.
87
Figura7.Tendenciasdeprescripcióndelosantisecretoresenlostratamientosderescate(N=1.200)
Gráficodeáreasapiladasenelqueserepresentalafrecuenciadeusodelosantisecretoresduranteelperiodoestudiado.Enamarillo,laranitidina.Enazulclaro,elomeprazol.Enazuloscuro,elesomeprazol.
88
Tabla8.Posologíadelosinhibidoresdelabombadeprotonesenelconjuntodelos1.200tratamientos n % IC95%
Omeprazol 20mg/12h 773 77 74-77
40mg/12h 13 1 0,4-1,7
Esomeprazol 40mg/12h 208 21 18-24
40mg/8h 6 0,6 0,1-1,1
IC95%:intervalodeconfianzaal95%.
Tabla9.Inhibidoresdelabombadeprotonesutilizadosencadaesquemadetratamiento
Omeprazol Esomeprazol
20mg/12h 40mg/12h 40mg/12h 40mg/8h
% IC95% % IC95% % IC95% % IC95%
TripleLEV+AMO 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA
TripleLEV+CLA 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA
TripleMOX+AMO 0 NA 0 NA 100 NA 0 NA
CuádrupleBIS+LEV+AMO 0 NA 4 1-10 96 92-99 0 NA
TripleRIF+AMO 98 96-99 0 NA 2 1-7 0 NA
TripleRIF+CLA 100 NA 0 NA 0 NA 0 NA
RCB+TET+MTZ 0 NA 0 NA 0 NA 0 NA
CuádrupleclásicaBIS 98 93-99 0 NA 2 1-7 0 NA
CuádruplePylera® 50 38-62 7 1-13 43 31-55 0 NA
Cuádrupleconcomitante 33 9-57 0 NA 67 43-91 0 NA
Dual 0 NA 0 NA 0 NA 100 NAAMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, DOX: doxiciclina, IC95%: intervalo deconfianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ: metronidazol, NA: no aplicable, TET: tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
89
5.1.5. EFECTIVIDADGLOBAL
Laefectividaddelconjuntodelos1.200tratamientosenelanálisisporITTfuedel
73%(IC95%=70-76).LaefectividadporITTdelosrescatesdesegundalíneafuedel77%
(IC95%=74-80),deterceralíneadel71%(IC95%=66-76),decuartalíneadel60%(IC95%
=51-69),dequintalíneadel58%(IC95%=38-78)ydesextalíneadel0%.Enlatabla10
semuestraelanálisisdelaefectividadPPdecadalíneadetratamiento.
La efectividad del conjunto de los tratamientos varió de forma significativa (p <
0,001)alolargodelos18añosdelestudio.Enlafigura8semuestraeléxitoerradicador
porITTsegúnelañodetratamiento,independientementedelalíneaydelesquema.
Asumiendo un éxito erradicador en primera línea del 80% (IC95% = 77-82) 14, la
efectividadporITTacumuladatras5líneasderescateempíricofuedel99,8%(IC95%=
99,4-99,9).Enlatabla11semuestralaefectividadacumuladatras2,3,4y5líneasde
rescate.
Lafigura9muestraeldiagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio.
90
Figura8.Efectividadglobaldelasterapiasderescatealolargodelosaños(N=1.200)
Histogramadelaefectividaddelconjuntodetratamientosderescatesegúnelaño,independientementedelalíneaydelesquemapautado.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratar.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividad.Paranosobreestimarel incremento de la efectividad global, la línea de tendencia no incluye los años 1999 y 2000 debido al reducido número de casos encomparaciónconelrestodeaños(año1999:n=2;año2000:n=10).
91
Tabla10.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelconjuntodelos1.200tratamientos
PP IC95% ITT IC95%Efectividadglobal(N=1.200) 74 71-77 73 70-76
Efectividadsegundalínea(n=760) 78 75-81 77 74-80
Efectividadterceralínea(n=309) 72 67-77 70 66-76
Efectividadcuartalínea(n=104) 59 49-69 59 51-69
Efectividadquintalínea(n=22) 58 38-78 58 38-78
Efectividadsextalínea(n=5) 0 NA 0 NA
IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo
Tabla 11. Efectividad acumulada por intención de tratar delconjuntodelos1.200tratamientos ITT(%) IC95%Efectividadacumuladatras2líneas 95,40 94,02-96,40
Efectividadacumuladatras3líneas 98,67 97,91-99,10
Efectividadacumuladatras4líneas 99,47 98,95-99,72
Efectividadacumuladatras5líneas 99,78 99,35-99,94
Efectividadacumuladatras6líneas 99,78 99,35-99,94
IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar.
92
Figura9.Diagramadeflujodeloscasosincluidosenelestudio
AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,DOX:doxiciclina,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RFX:rifaximina,RIF:rifabutina.
93
5.2. RESULTADOSPORESQUEMADETRATAMIENTO
5.2.1. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYAMOXICILINA
Datosdemográficos
Seincluyeron406casosdelesquematripleconunIBP,LEVyAMO,conunaedad
mediade50(±15)añosydeloscualesel68%(IC95%=63-73)fueronmujeres.Elresto
dedatosdemográficosserecogenenlatabla12.
Usos.
Delos406tratamientos,323fueronrescatesdesegundalínea,65deterceralíneay
18decuartalínea.
Esta combinación de fármacos comenzó a utilizarse a finales del año 2003 y se
prescribióporúltimavezaprincipiosdel2016.Seempleódeformamayoritariaentre
2004y2014,conunamediade35,7(±14,4)tratamientosporañoenesteperíodo.Enla
figura10semuestraelnúmerodetratamientospautadosporaño.
Durantelos13añosenlosqueseutilizólaterapiatripleconIBP,LEVyAMOhubo
variacionesenladuracióndeltratamientoyenladosisdeLEV.El86%(IC95%=82-89)
delostratamientostuvieronunaduraciónde10días,el11%(IC95%=8-14)de7díasy
el4%(IC95%=2-6)de14días.Enel88%(IC95%=85-91)deloscasosladosisdeLEV
fue500mg/12hyenel12%(IC95%=2-15)500mg/24h.LaposologíadelIBPnocambió,
utilizándoseomeprazol20mg/12hentodosloscasos.
94
Efectividad.
LaefectividadporITTdelconjuntodelos406tratamientostripleconIBP,LEVyAMO
fuedel78%(IC95%=74-82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel80%(IC95%
=75-84),enterceralíneadel75%(IC95%=65-86)yencuartalíneadel61%(IC95%=39-
84).ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla13.
Respectoaladuración,laefectividaddelostratamientosde10y14díasfuesuperior
a lade laspautasde7días,peroen la comparativade los subgruposunoauno las
diferencias no alcanzaron la significación estadística, probablementepor el reducido
númerodecasosde7y14días(7díasvs10días:p=0,0760;7díasvs14díasp=0,3603.
AnálisisporITT).Alcombinarlostratamientosde10y14días,ladiferenciarespectoa
losde7díassíalcanzólasignificaciónestadística,resultandolaspautasde10omásdías
másefectivasquelasde7días(p=0,0496).Enlatabla14seexponeelanálisisdela
efectividadsegúnladuracióndeltratamiento.
RespectoaladosisdeLEV,nohubodiferenciasdeefectividadentreladosisde500
mg/12hyladosisde500mg/24h(análisisPP:p=0,2058;análisisporITT:p=0,1501).
La efectividad no varió de forma significativa entre 2004 y 2014 (p = 0,191). El
reducidonúmerodecasosenlosaños2003(n=4),2015(n=5)y2016(n=4)impide
presentarunestimadorestadísticodeefectividadenesosperíodos.Lafigura10muestra
efectividadporITTdelesquemaIBP+LEV+AMOalolargodeltiempo.
Cumplimientoyefectosadversos
Enel94%(IC95%=91-96)de loscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideró
adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue significativamente superior en
95
comparaciónconlospacientesnocumplidores(79%,IC95%=75-83vs61%,IC95%=41-
81;p=0,0394).
El38%(IC95%=33-43)delospacientesquerecibieronIBP+LEV+AMOtuvieronal
menosunefectoadverso,conunamediade1,34(±0,6)porpacientesintomático.De
los pacientes que presentaron efectos adversos,más de lamitad tuvieron síntomas
músculo-tendinosos.Elrestodeefectosadversosseexponenenlatabla15.Nohubo
ningúnefectoadversograve.
96
Tabla 12. Datos demográficos de los casos tratados con terapia
triple conun inhibidorde labombadeprotones, levofloxacinoy
amoxicilina(N=406)
n % IC95%
Sexo Mujer 277 68 63-73
Hombre 129 32 27-37
Edadmedia(±DE) 50años ±15años
Tabaco* Nofumadores 286 84 80-88
Fumadores 53 16 12-20
Alergias No 404 99,5 91-95
Claritromicina 1 0,2 0,0-1,4
Tetraciclina 1 0,2 0,0-1,4
Lesión Desconocido 339 84 80-88
Úlcera 58 14 11-17
Gastritis 5 1 0-2
LinfomaMALT 4 1 0-2*Nodisponibleenn=67DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
Tabla13.Efectividadglobalyefectividadpor líneade tratamientode la
terapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones, levofloxacinoy
amoxicilina
PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=406) 79 75-83 78 74-82
Efectividadsegundalínea(n=323) 81 76-85 80 75-84
Efectividadterceralínea(n=65) 76 66-86 75 65-86
Efectividadcuartalínea(n=18) 65 43-87 61 39-84IC95%: intervalodeconfianzaal95%; ITT:análisispor intencióndetratar;PP:análisisporprotocolo
97
Figura10.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina
Histogramadelaefectividadydelusodelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetratardesde2005a2014.
98
Tabla 14. Efectividadde la terapia triple conun inhibidorde labombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilinasegúnladuracióndeltratamiento
Duración PP IC95% ITT IC95%
7d(n=43) 69 55-83 67 53-8110d(n=348) 80 76-84 79 75-8314d(n=15) 80 60-100 80 60-100
IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintenciónde
tratar;PP:análisisporprotocolo
Tabla15.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyamoxicilina(N=406)
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 155 38 33-43Efectosadversos(media±DE) 1,34 ±0,6
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Osteomuscularesytendinosos 83 54 46-61Náuseasy/ovómitos 24 16 10-21Alteracióndelritmointestinal 22 14 9-20Dolorabdominal 19 12 7-17Síntomascutáneos 17 11 6-16Cefaleay/omareo 13 8 4-13Malestargeneraly/oastenia 12 8 4-12Candidiasis 12 8 4-12Disgeusia 3 1,9 0,4-5,6Síntomasesofágicos 2 1,3 0,2-4,6Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadverso
concretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefecto
adverso.42delos155pacientestuvieronmásde1efectoadverso.
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
99
5.2.2. TERAPIATRIPLECONMOXIFLOXACINOYAMOXICILINA
Datosdemográficos
Seincluyeron52casosdelesquematripleconunIBP,MOXyAMO,conunaedad
mediade52(±16)añosydeloscualesel71%(IC95%=59-84)fueronmujeres.
Usos
Delos52tratamientos,49casosfueronrescatesdesegundalíneay3casosrescates
deterceralínea.
Estacombinacióndefármacosseempleómayoritariamenteenelaño2013(n=45),
sinvariacionesen ladosisdeMOX(400mg/24h),en laduracióndel tratamiento(14
días)nienlaposologíadelIBP(esomeprazol40mg/12h).
Efectividad
Laefectividaddelconjuntodelos52tratamientosfuedel87%(IC95%=77-96),tanto
enelanálisisPPcomoporITT.Laefectividadensegundalíneafuedel86%(IC95%=76-
96).Enterceralíneaúnicamentehubo3tratamientos,quefueronefectivos.
Cumplimientoyefectosadversos
Entodosloscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideróadecuado.
El 35% (IC95% = 22-48) de los pacientes que recibieron la terapia triple con
esomeprazol,MOXyAMOtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,2
(±0,4)porpacientesintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el
39%(IC95%=16-62)tuvieronnáuseasyel22%(IC95%=3-41)síntomasinespecíficos
100
comomalestar y astenia. La tabla 17 recoge el resto de efectos adversos. No hubo
ningúnefectoadversograve.
Tabla 16. Datos demográficos de los casos tratados con terapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)
n % IC95%
Sexo Mujer 37 71 59-84 Hombre 15 29 16-41Edadmedia(±DE) 52años ±16añosTabaco(*) Nofumadores 25 93 83-102 Fumadores 2 7 1-24Alergias No 52 100 NALesión Desconocido 50 96 91-101 Úlcera 1 1,9 0,0-10,2 Gastritis 1 1,9 0,0-10,2*Nodisponibleenn=25
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
Tabla17.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,moxifloxacinoyamoxicilina(N=52)
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 18 35 22-48
Efectosadversos(media±DE) 1,2 ±0,4
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Náuseasy/ovómitos 7 39 16-62
Alteracióndelritmointestinal 5 28 7-49
Malestargeneraly/oastenia 4 22 3-41
Síntomascutáneos 3 17 4-41
Cefaleay/omareo 2 11 1-35*Los%representan lospacientesquetuvieroneseefectoadverso
concreto respecto al total de pacientes que presentaron algún
efectoadverso.3delos18pacientestuvieronmásde1síntoma.
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
101
5.2.3. TERAPIACUÁDRUPLECONBISMUTO,LEVOFLOXACINOYAMOXICILINA
Datosdemográficos
Seincluyeron114casosdelesquemacuádrupleconunIBP,BIS,LEVyAMO,conuna
edadmediade52(±17)añosydeloscualesel58%(IC95%=49-67)fueronmujeres.El
restodedatosdemográficosserecogenenlatabla18.
Usos
Delos114casos,93casosfueronrescatesdesegundalínea,19deterceralíneay2
decuartalínea.
Estacombinacióndefármacoscomenzóaemplearseen2014,siendoesteelañoen
elquesepautaronel82%detratamientos.En la figura11semuestraelnúmerode
prescripcionesporañodetratamiento.
Nohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(14díasentodosloscasos)nien
ladosisdeLEVutilizada(500mg/24h).RespectoalaposologíadelIBP,enel96%(IC95%
=92-99)sepautóesomeprazol40mg/12h;únicamenteen5casosseutilizóomeprazol
40mg/12h.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos114tratamientosfuedel88%(IC95%=82-
94).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel88%(IC95%=81-94)yentercera
líneadel84%(IC95%=60-97).Encuartalíneasepautaronúnicamente2tratamientos,
quefueronefectivos.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla19.
102
LaausenciadegruposcomparablesportipodeIBPimpidesubanalizarlaefectividad
enbaseaestefactor(omeprazoln=5,esomeprazoln=109).
Laefectividaddel tratamientocuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOnoha
variadodeformarelevantealolargodeltiempodesdesuapariciónen2014,aunqueel
número de tratamientos de los años 2016 y 2018 impide generar un estimador
estadísticoválido.Enlafigura11semuestralaefectividadyelnúmerodetratamientos
poraño.
Cumplimientoyefectosadversos
En el 96% (IC95% = 92-99) de casos el cumplimiento terapéutico se consideró
adecuado.Los5pacientesquenocompletaroneltratamientoerradicaronlainfección,
porloquenohubodiferenciasdeefectividadenbasealcumplimiento.
El 26% (IC95%= 18-34) de los pacientes que recibieron la terapia cuádruple con
esomeprazol,BIS,LEVyAMOtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade
1,4(±0,7)porpacientesintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,
el 43% (IC95% = 26-61) tuvieron diarrea y el 27% (IC95% = 11-43) síntomas
osteomuscularesotendinosos.Latabla20recogeelrestodeefectosadversos.Nohubo
ningúnefectoadversograve.
103
Tabla 18. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)
n % IC95%
Sexo Mujer 66 58 63-73 Hombre 48 42 27-37Edadmedia(±DE) 52años ±17añosTabaco(*) Nofumadores 18 90 80-88 Fumadores 2 10 12-20Alergias No 114 100 NALesión Desconocido 97 85 80-88 Úlcera 6 5 11-17 Gastritis 11 10 0-2 LinfomaMALT 0 0 0-2*Nodisponibleenn=94
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
Tabla 19. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia cuádruple con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto,levofloxacinoyamoxicilina
PP(%) IC95% ITT(%) IC95%
Efectividadglobal(N=114) 87 81-93 88 82-94
Efectividadsegundalínea(n=93) 88 81-94 88 82-95
Efectividadterceralínea(n=19) 84 60-97 84 60-97
Efectividadcuartalínea(n=2) 2/2 NA 2/2 NAIC95%:intervalodeconfianzaal95%,ITT:análisisporintencióndetratar,NA:
noaplicable,PP:análisisporprotocolo.
104
Tabla20.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina(N=114)
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 30 26% 18-34Efectosadversos(media±DE) 1,4 ±0,7
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Alteracióndelritmointestinal 13 43 26-61Osteomuscularesytendinosos 8 27 11-43Dolorabdominal 7 23 8-38Náuseasy/ovómitos 5 17 3-30Candidiasis 2 6,7 0,8-22Síntomascutáneos 2 6,7 0,8-22Cefaleay/omareo 2 6,7 0,8-22Malestargeneraly/oastenia 1 3,3 0,1-17Síntomasesofágicos 1 3,3 0,1-17*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adverso
concretorespectoal totaldepacientesquepresentaronalgúnefecto
adverso.8delos30pacientestuvieronmásde1síntoma.
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
105
Figura11.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina
Histogramadelaefectividadyelusodelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotones,bismuto,levofloxacinoyamoxicilina.Los%representaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.
106
5.2.4. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYCLARITROMICINA
Datosdemográficos
Seincluyeron24casosdelesquematripleconIBP,LEVyCLA,conunaedadmedia
de55(±14)añosydeloscualesel75%(IC95%=58-92)fueronmujeres.Elrestodedatos
demográficosserecogenenlatabla21.
Usos
Delos24tratamientos,17casosfueronrescatesdesegundalínea,4deterceralínea,
2decuartalíneayunodequintalínea.
Estacombinaciónde fármacosseutilizódesdeelaño2004hastael2015, siendo
todos loscasospacientesalérgicosapenicilina.Elnúmeromáximodeprescripciones
porañofuede4(año2005).
Nohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(10días)nienelIBPutilizado
(omeprazol20mg/12h).Respectoa ladosisdeLEV,hastaelaño2012sepautó500
mg/12h(n=19)yapartirdelaño2013,500mg/24h(n=5).
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos24tratamientosfuedel63%(IC95%=43-
82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel65%(IC95%=42-87).Laefectividad
enelrestodelíneassemuestraenlatabla21.
107
Cumplimientoyefectosadversos
En el 92% (IC95% = 81-100) casos el cumplimiento terapéutico se consideró
adecuado.Unodelosdospacientesnocumplidoreserradicólainfección.Laausencia
degruposcomparablesimpidesubanalizarlaefectividadenbasealcumplimiento.
El58%(IC95%=38-78)delospacientesquerecibieronelesquematripleconIBP,
LEVyCLAtuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,6(±0,6)porpaciente
sintomático. De los pacientes que presentaron efectos adversos, más de la mitad
tuvieron síntomas osteomusculares y/o tendinosos. La tabla 23 recoge el resto de
efectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograve.
Tabla21.Datosdemográficosde loscasostratadosconterapiatriplecon un inhibidor de la bomba de protones, levofloxacino yclaritromicina(N=24)
n % IC95%
Sexo Mujer 18 75 58-92
Hombre 6 25 8-42
Edadmedia(±DE) 55años ±14años
Tabaco(*) Nofumadores 19 79 63-95
Fumadores 5 21 5-37
Alergias Penicilina 24 100 NA
Lesión Desconocido 20 83 68-98
Úlcera 3 13 0-26
Gastritis 1 4 0,1-21
LinfomaMALT 0 0 NA
DE:desviaciónestándar,IC95%:intervalodeconfianzaal95%
108
Tabla 22. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia triple con un inhibidor de la bomba de protones, levofloxacino yclaritromicina
PP(%) IC95% ITT(%) IC95%
Efectividadglobal(N=24) 64 43-84 63 43-82
Efectividadsegundalínea(n=17) 65 42-87 65 42-87
Efectividadterceralínea(n=4) 1/3 NA 1/4 NA
Efectividadcuartalínea(n=2) 2/2 NA 2/2 NA
Efectividadquintalínea(n=1) 1/1 NA 1/1 NA
IC95%:intervalodeconfianzaal95%,ITT:análisisporintencióndetratar,NA:noplicable,PP:análisisporprotocolo.
Tabla23.Efectosadversosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,levofloxacinoyclaritromicina(N=24)
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 14 58 38-78
Efectosadversos(media±DE) 1,6 ±0,6
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Osteomuscularesytendinosos 9 64 39-89
Náuseasy/ovómitos 5 36 11-61
Alteracióndelritmointestinal 3 21 0-42
Malestargeneraly/oastenia 3 21 0-42
Disgeusia 1 7 0,2-34
Candidiasis 1 7 0,2-34
*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcreto respectoal total depacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.7delos14pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
109
5.2.5. TERAPIA CUÁDRUPLE CON RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO, TETRACICLINA
CLORHIDRATOYMETRONIDAZOL
Datosdemográficos
Seincluyeron200casosdelesquemaRCB+TET+MTZ,conunaedadmediade49
(±15)añosyde los cualesel62% (IC95%=55-69) fueronmujeres. El restodedatos
demográficosserecogenenlatabla24.
Usos
LaterapiaRCB+TET+MTZcomenzóautilizarseen1999,siendoeltratamientode
rescate mayoritario en el período 2001-2005. A partir del año 2005, el número de
terapiastriplesconLEVsuperóaldeRCB+TET+METZ.Finalmente,enelaño2007se
prescribióelúltimotratamiento.
Delos200tratamientosincluidos,181casosfueronrescatesdesegundalínea,14
deterceralínea,4decuartalíneayunodequintalínea.
Nohuboningunavariaciónenelusodelosfármacosqueformaronpartedeeste
esquema:entodosloscasosladosisdeRCBfuede400mg/12h,ladeTETde500mg/6h,
ladeMTZde250mg/6hyladuracióndeltratamientode7días.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos200tratamientosRCB+TET+MTZfuedel
65%(IC95%=58-71).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel65%(IC95%=58-
72),enterceralíneadel64%(IC95%=39-90)yencuartalíneaseerradicaron3delos4
110
pacientestratados.Enquintalíneaúnicamenteseprescribióuntratamiento,queresultó
fallido.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla25.
Laefectividaddeltratamientonovariódeformasignificativaalolargodelosaños
en losque seutilizó (p=0,271). La figura12muestra la efectividadyel númerode
tratamientosporaño.
Cumplimientoyefectosadversos.
En el 91% (IC95% = 87-95) de casos el cumplimiento terapéutico se consideró
adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue superior, no alcanzándose la
significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores(67%en
cumplidores,IC95%=60-73;50%ennocumplidores,IC95%=25-75;p=0,1709).
El31%(IC95%=24-37)delospacientesquerecibieronlaterapiaRCB+TET+MTZ
tuvieron al menos un efecto adverso, con una media de 0,5 (±0,7) por paciente
sintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el46%(IC95%=33-59)
tuvierondiarreayel33%(IC95%=21-45)molestiasabdominales.Latabla26recogeel
restodeefectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograve.
111
Tabla 24. Datos demográficos de los casos tratados con ranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200)
n % IC95%
Sexo Mujer 123 62 55-69
Hombre 77 38 31-45
Edadmedia(±DE) 49años ±15años
Tabaco(*) Nofumadores 147 77 71-83
Fumadores 45 23 17-29
Alergias No 172 86 81-91
Penicilina 26 13 8-18
Quinolonas 1 0,5 0,0-2,8
Claritromicina 1 0,5 0,0-2,8
Lesión Desconocido 145 72 66-78
Úlcera 52 26 20-32
LinfomaMALT 2 1 0,1-3,6
Gastritis 1 0,5 0,0-2,8
*Nodisponibleenn=8DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
Tabla 25. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapia con ranitidina citrato de bismuto, tetraciclina clorhidrato ymetronidazol
PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=200) 67 60-73 65 58-71
Efectividadsegundalínea(n=181) 67 60-74 65 58-72
Efectividadterceralínea(n=14) 62 35-88 64 39-89
Efectividadcuartalínea(n=4) 3/4 NA 3/4 NA
Efectividadquintalínea(n=1) 0/1 NA 0/1 NA
IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;NA:noaplicable;PP:análisisporprotocolo
112
Figura12.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol
Histograma de la efectividad y el uso de la terapia con ranitidina citrato de bismuto, tetraciclina clorhidrato ymetronidazol. Losporcentajesrepresentaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosporaño.En1999sepautóúnicamenteuntratamiento,queresultóefectivo.Enelgráficodebarrasserepresentajuntoconlos9tratamientospautadosenelaño2000.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetratarduranteeltiempodeusodeestetratamiento.
113
Tabla26.Efectosadversosdelaterapiaconranitidinacitratodebismuto,tetraciclinaclorhidratoymetronidazol(N=200) n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 62 31 24-37Efectosadversos(media±DE) 0,5 ±0,8
n %* IC95%
Náuseasy/ovómitos 28 46 33-59
Dolorabdominal 20 33 21-45Alteracióndelritmointestinal 13 21 11-32
Malestargeneraly/oastenia 13 21 11-31
Síntomascutáneos 10 16 7-26
Cefaleay/omareo 5 8 1-15Disgeusia 2 3,2 0,4-11
Síntomasosteomuscularesytendinosos 2 3,2 0,4-11
Síntomasesofágicos 1 1,6 0,0-8,7Candidiasis 1 1,6 0,0-8,7*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.27delos61pacientestuvieronmásdeunsíntoma.
DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
114
5.2.6. TERAPIACUÁDRUPLECLÁSICACONBISMUTO
Datosdemográficos
Seincluyeron169casosdelesquemacuádrupleclásicaconBIS,conunaedadmedia
de52(±15)añosydeloscualesel63%(IC95%=55-70)fueronmujeres.Elrestodedatos
demográficosserecogenenlatabla27.
Usos
LaterapiacuádrupleclásicaconBISseutilizóduranteelaño2001yapartirdelaño
2007.Desdeelaño2002al2006suusofueanecdótico,yaquecomotratamientode
rescateseempleabaelesquemaRCB+BIS+TET+MTZ.En2016laterapiacuádruple
clásicaconBISdejódeutilizarsedebidoalacomercializacióndePylera®.
Delos169tratamientos,66casosfueronrescatesdesegundalínea,96detercera
línea,6decuartalíneayunodequintalínea.
Hubovariacionesenlaposologíadetodoslosantimicrobianos:
§ Seutilizaron lastetraciclinastetraciclinaclorhidrato(TET)adosisde500mg/6hy
doxiciclina(DOX)adosisde100mg/12h.DOXcomenzóaprescribirseenelaño2012,
momento a partir del cual la elección del tipo de tetraciclina dependió de la
disponibilidadenelmercadoespañoldelaTET.
§ LaposologíadelBISfuede120mg/6hhastaelaño2012.Alolargodelosaños2012
y2013secambióprogresivamentea240mg/12h,dosisquesemantuvohasta2016.
§ LadosisdeMTZutilizadahastafinalesde2011fuede250mg/6h,cambiándoseen
el año 2012 a 500 mg/8h. No hubo un período de solapamiento entre las dos
posologíasdeMTZ.
115
Laduracióndelostratamientosfuede7díasenel44%(IC95%=37-51)decasos,10
díasenel37%(IC95%=30-44)y14díasenel19%(IC95%=13-25).Laduraciónde7días
seempleóhasta2012,momentoenelqueseaumentóa10días.Lasterapiasde14días
comenzaronaprescribirseen2014.
RespectoalosIBP,seutilizóomeprazol20mg/12henel98%(IC95%=96-100)de
loscasos.Esomeprazol40mg/12hseprescribióúnicamenteen4pacientes.
Lafigura13muestralasvariacionesdelasposologíasdetodoslosantimicrobianosa
lolargodeltiempo.Latabla28muestralasfrecuenciasabsolutasyrelativasdecadauna
delasvariantesmencionadas.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos169tratamientoscuádruplesclásicoscon
BISfuedel76%(IC95%=70-82).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel71%
(IC95%=60-82),en tercera líneadel81% (IC95%=73-89)yencuarta líneadel50%
(IC95% = 10-90). En quinta línea únicamente se prescribió un tratamiento, que fue
efectivo.ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla29.
Laefectividaddelosrescatesdeterceralíneasuperóenun10%aladelosrescates
desegundalínea.Sibienestasdiferenciasnoalcanzaronlasignificaciónestadística(p=
0,1389),secompararonambosgrupos:lamayoríaderescatesdesegundalínea(56/66)
seadministraronantesdelaprimeramitaddelaño2012,porloqueladuracióndeestos
tratamientosfuede7días,ladosisdeBIS120mg/6h,ladeMTZ250mg/6hyenmás
del90%deestoscasosseutilizóTET.Porelcontrario,enlosrescatesdeterceralíneala
duracióndelostratamientosfuesuperior,lasdosisacumuladasdeMTZfueronmayores,
116
el BIS se administró en dosis de 240mg/12h y enmás de un tercio de los casos la
tetraciclinautilizadafueDOX.Latabla30muestralascifrasexactasdeambosgrupos.
Los tratamientos conduracionesde10omásdías fueron significativamentemás
efectivosquelostratamientosde7días(82%,IC95%=74-90vs69%,IC95%=50-80;p
= 0,0492). No se encontraron diferencias de efectividad significativas entre los
tratamientosde10y14días(p=0,7211).Enlatabla31semuestralaefectividaden
funcióndeladuracióndeltratamiento,sintenerencuentaotrosfactores.
Respectoaltipodetetraciclina,laefectividaddeloscasosqueemplearonDOXfue
superioralosqueemplearonTET,peronosealcanzólasignificaciónestadística(84%
porITT,IC95%=73-95vs74%,IC95%=66-81;p=0,1791).
RespectoalaformadeadministracióndelBIS,laefectividaddelaspautasde240
mg/12hfuesignificativamentesuperiorquelaspautasde120mg/6h(análisisporITT:
86%,IC95%=77-95vs71%,IC95%=63-80;p=0,0298).
RespectoalaposologíadelMTZ,laefectividaddelostratamientoscondosisde500
mg/8hfuesignificativamentesuperioraladelostratamientoscondosisde250mg/6h
(análisisporITT:87%,IC95%=79-97vs69%,IC95%=60-78;p=0,0057).
Laausenciadegruposcomparablespordosisotipode IBP impidiósubanalizar la
efectividadenbaseaestosfactores.
Enelanálisisdedatosseidentificarondosvariantesdetratamientocuádrupleclásico
conBISdiferentesybiendefinidas,conduracionesyposologíasdetetraciclinas,BISy
MTZdistintas.Elmomentodecambiodeunavarianteaotrafueentornoalaño2012,
porloquesedividiólamuestratomandocomopuntodecorteesteañoyserealizóun
análisiscomparativoentreambosgrupos:
117
§ Desde el año 2001 al 2011 (ambos incluidos) se prescribieron un total de 99
tratamientoscuádruplesclásicosconBIS,54deloscualesfueronensegundalínea,
44enterceralíneayunoencuartalínea.Entodoslostratamientoslaposologíade
MTZfue250mg/6h,ladeBIS120mg/6hylaúnicatetraciclinautilizadafueTET.En
el76%(IC95%=68-84)decasosladuraciónfuede7díasyenel24%(IC95%=16-
32)de10días.Laefectividaddelconjuntodetratamientosfuedel66%(IC95%=56-
75)enelanálisisPPydel69%(IC95%=60-78)enelanálisisporITT.Laefectividad
por ITTen segunda línea fuede67% (IC95%=54-79) yen tercera líneadel73%
(IC95%=60-86).Nohubodiferenciasdeefectividadentrelostratamientosde7y10
días(p=0,8550).
§ Entrelosaños2012y2016,sepautaron70tratamientoscuádruplesclásicosconBIS,
12deloscualesfueronrescatesensegundalínea,52enterceralínea,5encuarta
líneayunoenquintalínea.EntodosloscasosladosisdeMTZfuede500mg/8h.En
el83%(IC95%=74-92)ladosisdeBISfuede240mg/12h.Enel63%(IC95%=49-77)
delaspautasseutilizóDOX.Noseprescribióningúntratamientode7días:enel54%
(IC95%=42-66)laduraciónfuede10díasyenel46%(IC95%=34-58)de14días.El
éxito erradicador global fuedel 87% (IC95%=79-95), tantoPP comopor ITT. La
efectividadensegundalíneafuedel92%(11/12),enterceralíneadel89%(IC95%=
80-97),encuartalíneaseerradicaron3delos5casostratadosyenquintalíneael
único tratamiento pautado fue efectivo. No se encontraron diferencias de
efectividadsignificativasentrelaspautasde10dyde14d(90%,IC95%=80-99vs
84%, IC95%=72-97;p=0,528). Laefectividadde los tratamientosen losquese
utilizóTETfueligeramentesuperioraloscasosconDOX,sinalcanzarlasignificación
estadística(92%,IC95%=75-99vs84%,IC95%=73-95;p=0,3254).
118
§ Laefectividaddelavariantedelaterapiacuádrupleclásicautilizadaapartirdelaño
2012fuesignificativamentesuperioraladelavarianteutilizadaantesdelaño2012
(p=0,0068). La tabla32 resume lasposologíasdeambasvariantesde la terapia
cuádrupleclásicaconBISysuefectividadporITT.
Cumplimientoyefectosadversos
En el 97% (IC95% = 94-100) de casos el cumplimiento terapéutico se consideró
adecuado. En ellos la efectividad del tratamiento fue superior, sin alcanzar la
significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores.
El24%(IC95%=18-30)delospacientesquerecibierontratamientocuádrupleclásico
conBIStuvieronalmenosunefectoadverso,conunamediade1,4(±0,6)porpaciente
sintomático.Delospacientesquepresentaronefectosadversos,el37%(IC95%=22-52)
tuvieron dolor abdominal y el 34% (IC95% = 20-49) Náuseas o vómitos. La tabla 33
recogeelrestodesíntomas.Nohuboningúnefectoadversograve.
Nohubodiferenciassignificativasrespectoalnúmerodeefectosadversosentrela
variantedetratamientoanterioralaño2012ylaposteriora2012(22%,IC95%=14-31
vs27%,IC95%=17-37;p=0,4552).
119
Tabla 27. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádrupleclásicaconbismuto(N=169) n % IC95%
Sexo Mujer 107 63 55-70 Hombre 62 37 30-44
Edadmedia(±DE) 52años ±13años
Tabaco(*) Nofumadores 89 75 67-83
Fumadores 29 25 17-33Alergias No 164 97 94-100
Penicilina 5 3 0-6
Lesión Desconocido 139 81 75-87 Úlcera 27 17 11-23
Gastritis 3 2 0-5
LinfomaMALT 0 0 NA*Nodisponibleenn=51DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable
120
Figura13.Variacionesalolargodelosañoseneltipodetetraciclinayenlasposologíasdelbismutoyelmetronidazolutilizadosenlaterapiacuádrupleclásicaconbismuto
Enlamitadsuperiordelaimagensemuestraelhistogramadelusodelatetraciclina500mg/6h(verdeclaro)yladoxiciclina100mg/12h
(verdeoscuro)alolargodelosaños.Lascifrasdelinteriordelasbarrasrepresentanelnúmerodecasosconcadatipodetetraciclina.Elcolor
delfondodelhistogramarepresentaelusodelmetronidazolenformatodegráficodeáreasapiladas:engrisclaroladosisdemetronidazol
250mg/6hyengrisoscuroladosisde500mg/8h.Enlamitadinferiordelaimagensemuestraelusodelassalesdebismutoenformatode
gráficodeáreasapiladas.Enamarilloclaroladosisdebismuto120mg/6h,enamarillooscuroladosisde240mg/12h.
BIS:bismuto,DOX:doxiciclina,MTZ:metronidazol,TET:clorhidratodetetraciclina.
121
Tabla 28. Variaciones de posologías y duraciones del tratamientocuádrupleclásicoconbismuto
n % IC95%Dosisdesalesdebismuto
120mg/6h 111 66 59-73
240mg/12h 58 34 27-41
Tipodetetraciclina
Tetraciclinaclorhidrato500mg/6h 125 74 67-81
Doxiciclina100mg/12h 44 26 19-33
Dosisdemetronidazol
250mg/6h 99 59 52-66
500mg/8h 70 41 34-48
Duración
7d 75 44 37-51
10d 62 37 30-44
14d 32 19 13-25
TipoydosisdeIBP
Omeprazol20mg/12h 165 98 96-100
Esomeprazol40mg/12h 4 2 1-6
IBP:inhibidordelabombadeprotones;IC95:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable
Tabla 29. Efectividad global y efectividad por línea de tratamiento de laterapiacuádrupleclásicaconbismuto PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=169) 77 71-83 76 70-82
Efectividadsegundalínea(n=66) 73 62-84 71 60-82
Efectividadterceralínea(n=96) 81 73-89 81 73-89
Efectividadcuartalínea(n=6) 50 10-90 50 10-90
Efectividadquintalínea(n=1) 1/1 NA 1/1 NA
IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocol;NA:noaplicable
122
Tabla30.Diferenciasen la composicióndel tratamientocuádrupleclásicoconbismutoenlaslíneasderescate2y3
segundalínea(n=66) terceralínea(n=96)
n % IC95% n % IC95%
Tetraciclina
TET 61 92 85-99 63 66 57-75
DOX 5 8 1-15 33 34 25-43
DosisdeBIS
120mg/6h 57 86 78-94 53 55 45-65
240mg/12h 9 14 6-22 43 45 35-55
DosisdeMTZ
250mg/6h 54 82 73-91 44 46 36-56
500mg/8h 12 18 9-27 52 54 44-64
Duración
7d 54 82 73-91 21 22 14-30
10d 8 12 4-20 52 54 44-64
14d 4 6 0-12 23 24 16-33
Año
2001-2011 54 82 73-91 44 46 36-56
2012-2016 12 18 9-27 52 54 44-64
BIS:bismuto,DOX:doxiciclina,IC95%:intervalodeconfianzaal95%,MTZ:metronidazol,TET:tetraciclinaclorhidrato.
Tabla 31. Efectividad de la terapia cuádruple clásica conbismutosegúneltiempodetratamiento,sintenerencuentaotrosfactores n PP IC95% ITT IC95%
7d 75 70 59-81 69 59-79
10d 62 81 71-91 81 71-91
14d 32 84 71-97 84 71-97
10d+14d 94 82 74-90 82 74-90
IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.
123
Tabla32.Esquemasdetratamientocuádrupleclásicoconbismutomásutilizadosencadaperíodo 2001-2011(N=99) 2012-2016(N=70)
Tipodetetraciclina TET TEToDOX
Dosisdebismuto 120mg/6h 240mg/12h
Dosisdemetronidazol 250mg/6h 500mg/8h
Duración 7d 10do14d
Dosisdeomeprazol 20mg/12h 20mg/12h
EfectividadporITT(%,IC95%) 69(60-78) 87(79-95)
DOX:doxiciclina;ITT:análisisporintencióndetratar;TET:tetraciclinaclorhidrato.Tabla33.Efectividaddelaterapiacuádrupleclásicaconbismutosegúneltipodetetraciclinautilizada
EfectividadITT=PP(%) IC95% Comparación(p)Tetraciclinaclorhidrato(n=26) 92 75-99
0,3254Doxiciclina(n=44) 84 73-95
Losdatoscorrespondenalos70pacientestratadosenelperíodo2012-2016,condosisdebismutode240mg/12h,metronidazol500mg/8hyduracionesde10-14días.ITT:porintencióndetratar;PP:porprotocolo.
124
Tabla 34. Efectos adversos de la terapia cuádruple clásica conbismuto n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 41 24 18-30
Efectosadversos(media±DE) 1,4 ±0,6
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Dolorabdominal 15 37 22-52
Náuseasy/ovómitos 14 34 20-49
Alteracióndelritmointestinal 9 22 9-35
Osteomuscularesytendinosos 6 15 4-26
Síntomasesofágicos 5 12 2-22
Síntomascutáneos 4 10 1-29
Fiebre 1 2 0,1-13
Cefaleay/omareo 1 2 0,1-13
Malestargeneraly/oastenia 1 2 0,1-13
Disgeusia 1 2 0,1-13
Candidiasis 1 2 0,1-13
*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.15delos41pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
125
5.2.7. TERAPIACUÁDRUPLECONPYLERA®
Datosdemográficos
Seincluyeron70casosdelesquemaIBP+Pylera®,conunaedadmediade52(±16)
años y de los cuales el 69% (IC95% = 58-80) fueron mujeres. El resto de datos
demográficosserecogenenlatabla34.
Usos
De los70 tratamientos,29casos fueronrescatesdesegunda línea,31detercera
línea,8decuartalíneay2dequintalínea.
Estacombinacióndefármacoscomenzóautilizarseeneltercertrimestredelaño
2016.Dadoqueelanálisisdedatosserealizóenmarzode2018,elúnicoañocompleto
enelqueseprescribióPylera®fue2017.Durantelos19mesesdeexperienciaconeste
fármaconohubovariacionesenladuracióndeltratamiento(10díasentodosloscasos)
nien laposologíade losantibióticos(3cápsulasdePylera®cada6h,despuésde las
comidas).RespectoaltipoyladosisdeIBP,enel50%(IC95%=38-62)deloscasosse
utilizóomeprazol20mg/12hyenel43%(IC95%=31-55)esomeprazol40mg/12h.Solo
en5casosseempleóomeprazoladosisde40mg/12h.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos70tratamientosIBP+Pylera®fuedel87%
(IC95%=79-95).LaefectividadporITTensegundalíneafuedel93%(IC95%=86-100)y
enterceralíneadel84%(IC95%=71-97).Encuartalínea6delos8tratamientosfueron
126
efectivosyenquintalínealos2tratamientosquesepautaroneliminaronlainfección.
ElanálisisPPdelaefectividadsemuestraenlatabla35.
RespectoalIBP,laefectividaddeltratamientofueligeramentesuperiorenelgrupo
tratadoconesomeprazol,perolasdiferenciasconelgrupoquerecibióomeprazolno
alcanzaronlasignificaciónestadística.Latabla36muestraelanálisisdelaefectividad
delaterapiacuádrupleconPylera®segúneltipoydosisdeIBP.
Cumplimientoyefectosadversos
En el 91% (IC95% = 85-98) de los tratamientos el cumplimiento terapéutico se
consideróadecuado.Enelloslaefectividaddeltratamientofuesuperior,sinalcanzarla
significación estadística por el reducido número de pacientes no cumplidores (88%,
IC95%=79-96vs80%,IC95%=28-99;p=0,6340).
El 46% (IC95%=33-57)de lospacientesque recibieron IBP+Pylera® tuvieronal
menosunefectoadverso,conunamediade1,7(±0,8)porpacientesintomático.Eldolor
abdominal estuvopresenteenmásde lamitaddeestospacientes. Lasnáuseas y la
sensacióndemalestargeneralfueronlossiguientesefectosadversosmásfrecuentes.
Enlatabla37semuestralaincidenciatodoslosefectosadversos.Nohuboningúnefecto
adversograve.
127
Tabla35.DatosdemográficosdelospacientestratadosconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera®(N=70) n % IC95%
Sexo Mujeres 48 69 58-80
Hombre 22 31 20-42
Edadmedia(±DE) 52años ±16años
Tabaco(*) nofumadores 34 83 72-95
fumadores 7 17 6-29
Alergias No 65 93 87-100
Penicilina 3 4 1-12
Claritromicina 2 2 0,4-10
Lesión Desconocido 47 67 56-78
Ulcera 5 7 2-4
Gastritis 17 24 14-34
LinfomaMALT 1 1 0-8
*Nodisponibleenn=29Tabla36.EfectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiacuádrupleconuninhibidordelabombadeprotonesyPylera® PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=70) 88 79-96 87 79-95
Efectividadsegundalínea(n=29) 96 91-100 93 86-100
Efectividadterceralínea(n=31) 82 68-96 84 71-97
Efectividadcuartalínea(n=8) 71 29-96 75 35-97
Efectividadquintalínea(n=2) 2/2 NA 2/2 NA
IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.
128
Tabla37.AnálisisdelaefectividaddelaterapiacuádrupleconPylera®enfuncióndeltipoyladosisdelinhibidordelabombadeprotones
PP IC95% p ITT IC95% p
Omeprazol(n=39) 83 71-950,2531
85 73-960,4826
Esomeprazol(n=31) 93 85-100 90 79-100
Omeprazol20mg/12h(n=35)* 81 67-950,2100
82 70-950,4120
Esomeprazol40mg/12h(n=30) 93 84-100 89 79-100
*Omeprazol40mg/12hseutilizósoloen5pacientes.IBP:inhibidordelabombadeprotones;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP=análisisporprotocolo.
Tabla 38. Efectos adversos de la terapia cuádruple con uninhibidordelabombadeprotonesyPylera® n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 33 47 35-59
Efectosadversos(media±DE) 1,7 ±0,8
n %* IC95%
Dolorabdominal 17 52 35-69
Malestargeneraly/oastenia 12 36 20-52
Náuseasy/ovómitos 10 30 14-46
Alteracióndelritmointestinal 5 15 3-27
Cefaleay/omareo 4 12 1-23
Candidiasis 4 12 1-23
Disgeusia 3 4 1-12
Síntomasesofágicos 1 1 0-8
Síntomascutáneos 1 1 0-8
*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.15delos33pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
129
5.2.8. TERAPIATRIPLECONRIFABUTINAYAMOXICILINA
Datosdemográficos
Seincluyeron128casosdelesquemaIBP+RIF+AMO,conunaedadmediade50
(±13)añosyde los cualesel68% (IC95%=60-76) fueronmujeres. El restodedatos
demográficosserecogenenlatabla38.
Usos
Delos128tratamientos,64fuerondeterceralínea,60decuartalíneay4dequinta
línea.
Estacombinacióndefármacosseutilizódurantetodoelperiododeestudio,conuna
media de 6,7 (±5,5) tratamientos al año. En la figura 14 se muestra el número de
tratamientospautadosportrienios.
No hubo variaciones en la posología de los antibióticos. La duración de los
tratamientosfuede10díasenel65%(IC95%=57-73)y14díasenel35%(IC95%=27-
43).Respectoa los IBP,enel98%(IC95%=96-100)decasosseutilizóomeprazol20
mg/12h.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos128tratamientosIBP+RIF+AMOfuedel
56%(IC95%=47-64).LaefectividadporITTenterceralíneafuedel56%(IC95%=44-68)
yencuartalíneadel55%(IC95%=42-68).Enquintalíneasepautaronúnicamente4
tratamientos,siendoefectivos2deellos.ElanálisisPPdetodaslaslíneassemuestran
enlatabla39.
130
Laefectividaddeltratamientonovariódeformasignificativaalolargodelosaños
(p = 0,217). La figura 14muestra la efectividad a lo largo del estudio agrupada por
trienios,juntoconelnúmerodetratamientospautadosencadaperíodo.
Respectoa laduración,noseencontrarondiferenciasdeefectividadsignificativas
entrelostratamientosde10díasylosde14días(55%,IC95%=45-66vs56%,IC95%=
41-70;p=0,9827.AnálisisporITT).
Laausenciadegrupos comparablespordosiso tipode IBP impide subanalizar la
efectividadenbaseaestosfactores.
Cumplimientoyefectosadversos
Enel94%(IC95%=90-98)de loscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideró
adecuado. Laefectividaddel tratamiento fue superiorenestos casos, sinalcanzar la
significaciónestadísticaporelreducidonúmerodepacientesnocumplidores(57%en
cumplidores,IC95%=48-66vs43%ennocumplidores,IC95%=6-80;p=0,4697).
El45%(IC95%=36-53)delospacientesquerecibieronIBP+RIF+AMOtuvieronal
menos un efecto adverso, con una media de 0,7 (±1,1) por paciente tratado. Las
náuseas,laleucopenia,laasteniayelmalestargeneralfueronlosefectosadversosmás
frecuentes.Enlatabla40semuestralaincidenciatodoslosefectosadversos.Nohubo
ningún efecto adverso grave y todos los casos de leucopenia y trombopenia se
resolvieron al finalizar el tratamiento y sin necesidad de tratamiento con factores
estimuladoresdecoloniasgranulocíticas.
131
Tabla 39. Datos demográficos de los pacientes tratados con uninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina(N=128) n % IC95%
Sexo Mujeres 87 68 60-76
Hombre 41 32 24-42
Edadmedia(±DE) 50años ±13años
Tabaco(*) nofumadores 72 77 68-86
fumadores 21 23 14-32
Alergias No 128 100 NA
Lesión Desconocido 97 76 69-83
Ulcera 28 22 15-29
Gastritis 2 2 0-4
LinfomaMALT 1 0,8 0,0-4,3
*Nodisponibleenn=35
Tabla40.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina
PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=128) 57 48-66 56 47-64
Efectividadterceralínea(n=64) 59 47-71 56 44-68
Efectividadcuartalínea(n=60) 55 41-68 55 42-68
Efectividadquintalínea(n=4) 50 1-99 50 1-99
IC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.
132
Figura14.Efectividadalolargodelosañosdelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina
Histogramadelaefectividaddelaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina.Losporcentajesrepresentaneléxitoerradicadorporintencióndetratarylascifrasenblancoelnúmerodetratamientospautadosportrienio.Enrojosemuestralalíneadetendenciadelaefectividadporintencióndetrataralolargodelperiodoestudiado.
133
Tabla41.Efectosadversosdelaterapiaterapiatripleconuninhibidordelabombadeprotones,rifabutinayamoxicilina
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 57 45 36-53
Efectosadversos(media±DE) 0,8 ±1,1
n %* IC95%
Náuseasy/ovómitos 12 21 10-32
Leucopenia 12 21 10-32
Malestargeneraly/oastenia 12 21 10-32
Síntomasosteomuscularesytendinosos 10 18 8-27
Cefaleay/omareo 9 16 7-26
Dolorabdominal 9 16 15-37
Fiebre 8 14 5-23
Síntomascutáneos 7 12 4-21
Alteracióndelritmointestinal 6 11 3-19
Trombopenia 5 9 2-16
Candidiasis 5 9 2-16
Disgeusia 1 1,8 0-9*Los % representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algún efectoadverso.25delos57pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%
134
5.2.9. TERAPIATRIPLECONRIFABUTINAYCLARITROMICINA
Datosdemográficos
Seincluyeron16casosdelesquematripleconIBP,RIFyCLA,conunaedadmediade
53(±12)añosydeloscualesel81%(IC95%=62-100)fueronmujeres.Elrestodedatos
demográficosserecogenenlatabla41.
Usos
Delos16tratamientos,13fueronrescatesdeterceralíneay3rescatesdecuarta
línea.
Esta combinación de fármacos se utilizó de 2002 a 2007, exclusivamente en
pacientes alérgicos a penicilina en los que habían fracasado previamente dos o tres
tratamientos empíricos. El númeromáximo de tratamientos por año fue de 6 (año
2004).
Enel38%(IC95%=14-61)deloscasosladuracióndeltratamientofuede10díasy
enel62%(IC95%=39-86)de14días.LasdosisdeRIFyCLAnovariaron.Entodosse
utilizóomeprazol20mg/12h.
Efectividad
LaefectividadporITTdelconjuntodelos16casosfuedel31%(IC95%=9-54)yla
efectividaden tercera línea fuedel23% (IC95%=0-46). En cuarta línea sepautaron
únicamente3tratamientos,siendoefectivos2deellos.ElanálisisPPdelaefectividad
semuestraenlatabla42.
135
No se encontraron diferencias de efectividad significativas (p = 0,9827) entre los
tratamientosde10días(2/6)ylosde14días(3/10).
Cumplimientoyefectosadversos
Enel69%(IC95%=46-92)de loscasoselcumplimientoterapéuticoseconsideró
adecuado.Sibienlaefectividadparecesersuperiorenestoscasos,noesposiblegenerar
unestimadorestadísticoválidodelasdiferenciasporelreducidonúmerodecasosde
esteesquema(efectividadporITT:4/11encumplidores,1/5ennocumplidores).
El75%(IC95%=54-96)delospacientesquerecibieronIBP+RIF+CLAtuvieronal
menos un efecto adverso, con una media de 2,7 (±1,5) por paciente tratado. La
leucopenia, la fiebre sin foco, los síntomas osteomusculares y la diarrea fueron los
efectos adversos más frecuentes. En la tabla 43 se muestra la incidencia todos los
efectosadversos.Nohuboningúnefectoadversograveytodosloscasosdeleucopenia
ytrombopeniaseresolvieronalfinalizareltratamiento.
136
Tabla42.Datosdemográficosdeloscasostratadosconterapiatriple con un inhibidor de la bomba de protones, rifabutina yclaritromicina(N=16)
n % IC95%
Sexo Mujer 13 81 62-100
Hombre 3 19 0-38
Edadmedia(±DE) 53años ±12años
Tabaco(*) Nofumadores 15 94 70-100
Fumadores 1 6 0,2-30
Alergias Penicilina 16 100 NA
Lesión Desconocido 12 75 54-96
Úlcera 4 25 4-52DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.
Tabla43.Efectividadglobalyefectividadporlíneadetratamientodelaterapia tripleconun inhibidorde labombadeprotones, rifabutinayclaritromicina
PP IC95% ITT IC95%
Efectividadglobal(N=16) 36 8-65 31 9-54
Efectividadterceralínea(n=13) 33 3-64 23 0-46
Efectividadcuartalínea(n=3) 1/2 NA 2/3 NAIC95%:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;NA:noaplicable;PP:análisisporprotocolo.
137
Tabla 44. Efectos adversos en la terapia con un inhibidor de labombadeprotones,rifabutinayclaritromicina
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 12 75 54-96
Efectosadversos(media±DE) 2,7 ±1,5
n %* IC95%
Leucopenia 5 42 14-70
Fiebre 5 42 14-70
Síntomasosteomuscularesytendinosos 5 42 14-70
Alteracióndelritmointestinal 5 42 14-70
Síntomascutáneos 4 33 6-60
Malestargeneraly/oastenia 3 25 1-49
Náuseasy/ovómitos 2 17 2-48
Trombopenia 2 17 2-48
Candidiasis 1 8 0,2-38*Los% representan los pacientes que tuvieron ese efecto adversoconcretorespectoaltotaldepacientesquepresentaronalgúnefectoadverso.9delos12pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar; IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.
138
5.2.10. TERAPIACUÁDRUPLECONCOMITANTE
Datosdemográficos
Seincluyeron15casosdelesquemaIBP+CLA+AMO+MTZ,conunaedadmediade
53(±12)años,deloscualesel53%(IC95%=28-78)fueronmujeres.Elrestodedatos
demográficosserecogenenlatabla44.
Usos
Delos15tratamientos,2fueronrescatesdesegundalínea,unodecuartalínea,9de
quintalíneay3desextalínea.
Esta combinación de fármacos se utilizó de 2011 a 2016, exclusivamente en
pacientes en los que se sospechaba que no habían recibido previamente una línea
basadaenCLAóptima.Elnúmeromáximodetratamientosporañofuede6(año2013).
Lasposologíasde losantibióticosnovariaron.Enel80% (IC95%=60-100)de los
casosladuracióndeltratamientofuede14díasyenel20%(IC95%=0-40)de10días.
Enel67%(IC95%=43-91)detratamientosseempleóesomeprazol40mg/12hyenel
33%(IC95%=9-57)omeprazol20mg/12h.
Efectividad
LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos15tratamientosfuedel53%(IC95%=
28-79). La efectividad por línea de tratamiento se muestra en la tabla 45. No se
encontrarondiferenciassignificativasdeefectividadentrelostratamientosde10y14
días(p=0,6164)nientreomeprazolyesomeprazol(p=0,7237).
139
Cumplimientoyefectosadversos
En todos los casos el cumplimiento terapéutico se consideró adecuado. El 60%
(IC95%=35-85)de lospacientesquerecibieron IBP+CLA+AMO+MTZtuvieronal
menosunefectoadverso,conunamediade1,6(±1,5)porpacientetratado.Ladiarrea
fueelefectoadversomásfrecuenteyenningúncasofuegrave.Enlatabla46semuestra
laincidenciatodoslosefectosadversos.
140
Tabla 45. Datos demográficos de los casos tratados con terapiacuádrupleconcomitante(N=15)
n % IC95%
Sexo Mujer 8 53 28-78
Hombre 7 47 22-72
Edadmedia(±DE) 54años ±13años
Tabaco(*) Nofumadores 3 60 14-94
Fumadores 2 40 5-85
Alergias No 15 100 NA
Lesión Desconocido 14 93 68-99
LinfomaMALT 1 7 0,2-32
*Nodisponibleenn=10DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.
Tabla 46. Efectividad global y efectividad por línea detratamientodelaterapiacuádrupleconcomitante
PP=ITT(%) IC95%
Efectividadglobal(N=15) 53 28-79
Efectividadsegundalínea(n=2) 2/2 NA
Efectividadcuartalínea(n=1) 0/1 NA
Efectividadquintalínea(n=9) 67 43-91
Efectividadsextalínea(n=3) 0/3 NAIC95:intervalodeconfianzaal95%;ITT:análisisporintencióndetratar;PP:análisisporprotocolo.
141
Tabla47.Efectosadversosdelaterapiacuádrupleconcomitante
n % IC95%
Presenciadealgúnefectoadverso 9 60 35-85
Efectosadversos(media±DE) 1,6 ±1,5
Tipodeefectoadverso n %* IC95%
Alteracióndelritmointestinal 7 78 57-99
Malestargeneraly/oastenia 3 33 9-57
Dolorabdominal 2 22 1-43
Síntomascutáneos 1 11 0,3-48
Náuseasy/ovómitos 1 11 0,3-48*Los%representanlospacientesquetuvieroneseefectoadversoconcreto respecto al total de pacientes que presentaron algúnefectoadverso.5delos9pacientestuvieronmásde1síntoma.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.
142
5.2.11. TERAPIADUAL
Datosdemográficos
Seincluyeron6casosdeterapiadual,conunaedadmediade55(±12)años,delos
cuales 4 fueronmujeres y 2 hombres. Ningún paciente tenía alergias a antibióticos
conocidasyentodosloscasossedesconocíalalesióngástricayelconsumodetabaco.
Usos
Delos6tratamientos,4fueronrescatesdequintalíneay2fueronrescatesdesexta
línea.Esteesquemadetratamientoseempleódeformaanecdóticaentrelosaños2014
y2017,exclusivamenteenpacientesenlosqueyahabíanfracasadoalmenos4líneas
previas,incluidaunabasadaenRIF.Entodosloscasossepautóamoxicilina1.000mg/8
hyesomeprazol40mg/8hdurante14días.
Efectividad
LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos6tratamientosfuedel0%.
Cumplimientoyefectosadversos
En todos los casos el cumplimiento terapéutico se consideró adecuado. Ningún
pacientetuvoefectosadversossignificativos.
143
5.3. PACIENTESCONALERGIASAANTIBIÓTICOS
Usodelostratamientosderescateenpacientesalérgicosaantibióticos
Untotalde80pacientesalérgicosalmenosaunantibióticorecibierontratamiento
derescateparalainfeccióndeH.pylori,siendoel93%(IC95%=87-99)delasalergiasa
penicilinas.Enlatabla47semuestranlosdatosdemográficosdeestapoblación.
Laprimeralíneadetratamientorecibidaenlamayoríadecasos(88%,IC95%=60-
80)habíasidounaterapiatripleconIBP+CLA+MTZ.Enlatabla46serecogentodos
losesquemasdetratamientodeprimeralíneafallidos.
El63%(IC95%=52-73)delosrescatesfuerontratamientosdesegundalínea,el26%
(IC95%=17-36)deterceralínea,el10%(IC95%=3-17)decuartalíneaysepautóun
únicotratamientoenquintalínea.
La media de líneas de tratamiento recibida fue 2,5 (±0,7). En comparación con
pacientesnoalérgicos(2,5±0,8),nohubodiferenciasestadísticamentesignificativasen
lamediadelíneasdetratamientorecibidas(p=1,000).
Los esquemas de tratamiento de rescatemás utilizados en pacientes alérgicos a
penicilinasfueronlaterapiacuádrupleRCB+TET+MTZylaterapiatripleconIBP+LEV
+CLA.
Resultados
La efectividad global de los 80 tratamientos fue del 50% (IC95% = 39-61), cifra
significativamentemenorquelaefectividadglobaldelostratamientosderescateenlos
pacientesnoalérgicos(75%,IC95%=72-78;p<0,0001).
144
Los esquemas de tratamiento más efectivos en pacientes alérgicos a penicilinas
fueronlaterapiacuádrupleclásicaconBISylaterapiacuádrupleconPylera®,ambascon
unaefectividaddel80%(IC95%=28-99)tantoPPcomoporITT.LaterapiatripleconIBP
+LEV+AMOseutilizóenunpacientealérgicoaCLAyenotropacientealérgicoaTET,
erradicándoselainfecciónenamboscasos.Latabla47muestratodoslosesquemasde
rescateutilizadosysuefectividadporITT.
Tabla48.Datosdemográficosdelospacientesalérgicosalmenosaunantibiótico(N=80)
n % IC95%
Sexo Mujer 61 76 67-85
Hombre 19 24 60-74
Edadmedia(±DE) 54años ±13años
Tabaco(*) Nofumadores 62 93 87-99
Fumadores 5 7 1-13
Alergias Penicilina 75 93 87-99
Claritromicina 4 5 0-10
Tetraciclinas 1 1 0-7
Lesión Desconocido 61 76 67-85
Úlcera 15 19 10-28
Gastritis 3 4 1-11
LinfomaMALT 1 1 0-7
*Nodisponibleenn=13.DE:desviaciónestándar;IC95%:intervalodeconfianzaal95%;NA:noaplicable.
145
Tabla 49. Tratamientos de primera línea fallidos en lospacientesconalergiasaantibióticos.
Tratamientode1ªlínea n % IC95%
IBP+CLA+MTZ 70 88 60-80
CuádrupleclásicaconBIS 2 2,5 0.3-9
RCB+TET+MTZ 2 2,5 0.3-9
IBP+CLA+AMO* 2 2,5 0.3-9
IBP+BIS+CLA+MTZ 2 2,5 0.3-9
IBP+LEV+AMO# 1 1 0-7
IBP+AMO+MTZ# 1 1 0-7*alérgicoatetraciclina.#alérgicosaclaritromicina.AMO: amoxicilina, BIS: bismuto, CLA: claritromicina, IC95%:intervalo de confianza al 95%, LEV: levofloxacino, MTZ:metronidazo; NA: no aplicable; RCB: ranitidina citrato debismuto,TET:tetraciclina.
Tabla 50. Esquemas de tratamientos de rescate utilizados enpacientesalérgicosaantibióticos(N=80)
Esquema ITT(%) IC95%
CuádrupleconRCB+TET+MTZ(n=28) 36 18-54
TripleconLEV+CLA(n=24) 63 44-82
TripleconRIF+CLA(n=16) 31 8-54
CuádrupleclásicaconBIS(n=5) 4/5 NA
CuádrupleconPylera®(n=5) 4/5 NA
TripleconLEV+AMO(n=2) 2/2 NAAMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IC95%:intervalode confianza al 95%, ITT: efectividad por intención de tratar, LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,NA:noaplicable,RCB: ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina,TET:tetraciclina.
146
5.4. Análisismultivariante
ÚnicamentepudoaplicarseelmodeloderegresiónlogísticabinariaalesquemaIBP
+LEV+AMOyalesquemaRCB+TET+MTZ,yaqueenelrestodetratamientosnose
alcanzóuntamañomuestralsuficiente.
§ EnelesquemaRCB+TET+MTZningunodelosfactoresevaluadosmostróasociación
conlaefectividadporITT.
§ En el esquema IBP + LEV + AMO los únicos factores que se asociaron
significativamentealaefectividadporITTfueronelcumplimiento(OR=3,0;IC95%
=1,2-7,4)ylaausenciadehábitotabáquico(OR=2,1;IC95%=1,1-4,1).Elmáximo
porcentajedeclasificacióncorrectodetodoslosmodelosfueinferioral80%(78,3%).
147
6. Discusión
148
6.1. CARACTERÍSTICASDELACONSULTAMONOGRÁFICADEHELICOBACTER
PYLORI
Esteregistrosistemáticorecogegranpartede laactividadclínicadeunaconsulta
monográfica de H. pylori, especializada en el manejo de la infección en pacientes
complejos y en tratamientos de rescate tras varios fracasos erradicadores. En 2008,
Gisbertetal 110evaluaronsuexperienciacon4esquemasdetratamientoderescate
administrados durante 10 años a 500 pacientes. Diez años después, este estudio
continúayamplíasulabor:evalúauntotalde11esquemasdetratamientoderescate
administradosalolargode18añosen1.200pacientes.Estosdatosrepresentancasidos
décadas de experiencia asistencial de excelencia, basada en todo momento en la
evidenciacientíficamásactual.
Desdesucreación, laconsultamonográficadeH.pylorihasidolaúnicaconestas
características en el área sanitaria 2 de la Comunidad de Madrid. Todo fracaso
erradicadorquenoeraasumidoencentrosdesaludporMédicosdeAtenciónPrimaria
o en centros de especialidades por Gastroenterólogos, se remitía a la consulta
especializadadelHospitalUniversitariodeLaPrincesaparaunnuevotratamiento.
Lamediade tratamientosde rescatepor año fuede59,5 (± 36,9). Esta cifra tan
variablereflejalascaracterísticasdelaconsultaenlaquesetrataronestospacientesy
noesrepresentativadelafrecuenciadefracasoserradicadoresennuestrapoblación.A
lolargodelosaños,elflujodepacientessevioinfluenciadoporactividadesformativas
yporlaspublicacionesdedocumentosdeconsenso.Así,elpicodetratamientosdelaño
2005 (n=113) coincidecon ladifusiónde lasRecomendacionesde la IIConferencia
149
EspañoladeConsenso91,mientrasqueelpicodeprescripcionesdelaño2014(n=146)
coincideconlaimparticióndecursosformativosaMédicosdeAtenciónPrimariasobre
eltratamientodeH.pylori,conlaorganizacióndeprogramasespecíficosdeinformación
alciudadano,conlapublicacióndelaIIIConferenciaEspañoladeConsenso111yconel
iniciodelRegistroEuropeodeH.pylori.Atodoellohayqueañadirquelaagendaestuvo
sujeta a horarios de aperturas variables, en el contexto de un Servicio de
Gastroenterologíadelsistemapúblicodesalud.
6.2. TRATAMIENTOEMPÍRICO
Envariosdocumentosdeconsensoserecomiendarealizaruntratamientodirigido
medianteantibiogramaométodosmolecularesdespuésdelfracasodedostratamientos
empíricos12.Noobstante,susventajassobreuntercertratamientoempíricorazonado
no han sido suficientemente confirmadas, por lo que su indicación y momento de
realización continúan siendo controvertidos 112. Aunque el cultivo deH. pylori y los
métodosmolecularesdedetecciónderesistenciasestándisponiblesenhospitalesde
tercernivel,noesasíencentrosdemenortamañoyentodocasosontécnicascostosas
querequierensometeralpacienteaunaendoscopiadigestivaalta.Elcultivotieneuna
sensibilidadinferioral90%,porloquenosiemprepermiteconocerlasusceptibilidad
antibiótica. Además, no es excepcional que exista discordancia entre los resultados
obtenidosinvitroeinvivo113-115,siendolatasamediadeerradicacióndelasestrategias
basadas en el cultivo sólo del 72% 112, 116. Dos estudios españoles han evaluado el
tratamientoderescateenterceralíneaguiadoporcultivoyantibiograma,obteniendo
unastasasdeerradicacióndel67%115yel74%117conterapiascuádruples.Estascifras
150
nosonsuperioresalaslogradasconlaadministraciónempíricadelaterapiacuádruple
clásica con BIS en elmismo contexto clínico 118 y son inferiores a las obtenidas con
Pylera® en tercera línea 95. También se debe tener en cuenta que el antibiograma
proporcionainformaciónsobreantibióticosqueteóricamenteyahansidoutilizadosen
tratamientosprevios (CLA, LEV,MTZ) yque,pordefinición,nodeberían repetirse (a
excepción del MTZ). Las resistencias a TET, AMO y RIF son excepcionales y su
determinaciónnoresultaríacoste-efectiva119.Portanto,lainformaciónaportadaporel
antibiogramatrasunsegundootercerfracasoterapéuticoescuestionable.Respectoa
losmétodosmoleculares,pasanporaltohastaun10%deresistenciasyporelmomento
nopermitendetectar la resistencia alMTZ 119. Por todoello, ennuestro Serviciode
GastroenterologíanoseempleaelcultivodeH.pylorideformarutinariayentodoslos
casosdeesteregistrolasusceptibilidadantibióticadelabacteriaeradesconocida.
151
6.3. SEGUNDALÍNEADETRATAMIENTO
6.3.1. TERAPIATRIPLECONLEVOFLOXACINOYAMOXICILINA
Históricamente,traselfracasodeunaprimeralíneadetratamientobasadaenCLA
se ha recomendado la terapia cuádruple clásica con BIS como rescate. Debido a su
complejidadyaladificultaddeaccesoalaTETyalassalesdeBISenvariospaíses,la
terapiatripleconLEVfueganandoprotagonismocomosegundalíneadeelección.Enun
meta-análisis del año 2013 se comparó la efectividad de ambos tratamientos como
rescateensegundalínea,incluyéndoseuntotalde1.709pacientes(1.011tratamientos
triplesconLEVy698terapiascuádruplesconBIS)81.Laefectividaddelaterapiatriple
conLEVfuesuperioraladelacuádrupleclásicaconBIS(79%vs70%;OR=1,43),con
unatasadeefectosadversosmenor(14%vs32%;OR0,3).
NuestraexperienciaconlaterapiatripleconLEVensegundalíneafuede323casos,
alcanzando una efectividad por ITT y PP del 80% y 81% respectivamente. Estos
resultadossonsuperponiblesalosdelmeta-análisisdeMarínetal.81yalgosuperiores
alosdelamayorserieespañoladeterapiastripleconLEVensegundalínea:unestudio
multicéntricode1.000pacientesqueobtuvounéxitoerradicadordel73%porITTcon
unaduracióndetratamientode10días39.Lagranmayoríadenuestrospacientes(86%)
tambiénrecibieronlaterapiatripleconLEVdurante10días.Lasterapiasde7días(11%)
fueronloscasosmásantiguos,mientrasqueladuraciónde14díasseutilizósoloen15
pacientes.Apesardequeel tamañomuestralde lossubgruposde7y14días restó
significaciónalasdiferencias,laspautasde10omásdíasfueronmásefectivasquelas
de7días,hallazgosenconsonanciaconlaliteratura97-99.Laefectividaddelaspautasde
14díasfueidénticaaladelostratamientosde10días(80%).Teniendoencuentaque
152
laprevalenciaderesistenciaaLEVestimadaennuestromedioesdeaproximadamente
el 15%, este resultado concuerda con los cálculos de Liao et al. según los cuales,
prolongareltratamientohasta14díaseliminalainfecciónen≥90%decasossiempre
quelaresistencialocalaLEVseainferioral12%100.
Respectoalaposologíadelosfármacos,enel88%deloscasosseutilizóLEV500
mgdosvecesaldía.Enelaño2010secambióaladosisde500mgunavezaldíaante
laevidenciadequeestapautaeraigualdeefectivaymejortolerada120,121.Nosotros
tampoco encontramos diferencias de efectividad significativas entre ambas dosis de
LEV.EncuantoalIBP,entodosloscasosseprescribióomeprazol20mgdosvecesaldía,
porloquenopudoevaluarseelefectoquepodríatenerenlaefectividadelusodedosis
altasodeIBPdesegundageneración.
Enelestudiomulticéntricode201339seinformódequelaefectividaddelaterapia
triple con LEV sehabíamantenidoestable desde2006 (76%) a 2011 (81%).Nuestro
trabajoreproduceestosresultadosyamplíalainformaciónhastaelaño2014,momento
enelquesesustituyóelesquematripleconLEVyAMOporlaterapiacuádrupleconBIS,
LEVyAMO.Enlafigura10semuestracómonohubomodificacionessignificativasde
efectividaddesdeeliniciodeltratamientoen2005(79%)hasta2014(75%).Estoapoya
lahipótesisdequeelincrementodelasresistenciasaquinolonasporpartedeH.pylori
hayasidomenorqueeldeotrosantibióticosennuestromedio.
Debedestacarsequenuestraincidenciadeefectosadversosconlaterapiatriplecon
LEV(38%)fuesuperioraladelmeta-análisisdeMarínycol.(14%)81yaladelestudio
multicéntricode1.000pacientes(20%),enelcualparticipamos39.Probablementese
deba a unamayor rigurosidad por nuestra parte en la anamnesis dirigida sobre los
síntomas osteomusculares y tendinosos, efectos adversos característicos de las
153
quinolonas.Adiferenciadeotrosestudios,ennuestraserie fueron lossíntomasmás
frecuentes,estandopresentesen83delos406pacientestratadosentodaslaslíneas
(38%). Al revisar las historias clínicas se comprobó que bajo el término “síntomas
osteomusculares y tendinosos” se habían incluido mialgias leves, mialgias intensas,
molestias articulares inespecíficas, artralgias focalizadas, calambres y tendinitis. Es
conocido que la intensidad de los efectos adversos depende en gran medida de la
vivenciapersonaldelpacienteydelainterpretaciónquehagaelclínicoenlaentrevista.
Por otro lado, los estudios tienden a recoger los efectos adversos de formamenos
meticulosa que el éxito erradicador, lo que probablemente explica parte de la
variabilidaddeestosdatos.Noenvano,enunarevisiónsistemáticaymeta-análisisdel
año2017enelqueseanalizaronlosrescatesbasadosenquinolonas,únicamente5de
los estudios sobre la terapia triple con IBP + LEV + AMO aportaban información
suficientesobrelosefectosadversosylaincidenciadelosmismosvariódel77%al0%
101.Ennuestrocaso,ningunodelosefectosadversosfuegraveytodosseresolvieronal
finalizareltratamiento.
Comoconclusión,laterapiatripleconLEVyAMOnosuperael80%deefectividad
en ninguna situación, por lo que no puede considerarse un tratamiento de rescate
válido.
154
6.3.2. TERAPIATRIPLECONMOXIFLOXACINOYAMOXICILINA
Enunintentodemejorarlosresultadosdelaterapiatripleconquinolonas,enelaño
2013sesustituyóelLEVporMOX.Elcambiosejustificóporlabuenasusceptibilidadin
vitro deH.pylori a este antibiótico 122, el aparentemenordesarrollode resistencias
bacterianasaMOXencomparaciónconotrasquinolonas123,124yporlaevidenciade
queeste esquemaenprimera línea era superior a la terapia triple clásica 125. El IBP
tambiénseoptimizó,sustituyendoelomeprazoldelaterapiatripleconLEVyAMOpor
esomeprazol40mgdosvecesaldía.Estadecisiónsebasóenqueelusodedosisaltas
de IBP en las terapias triples ha demostrado incrementar la efectividad un 6-12%
respectoalasdosissimples44yenqueesomeprazoleselIBPqueobtienemayorestasas
decuraciónenlaterapiatripleclásica47.Laduracióndeltratamientoseestablecióen
basealaevidenciadequelaterapiatripleconLEVyAMOadministradadurante10días
essuperiora7días97-99yenqueprolongareltratamientohasta14díasmantieneel
éxitoerradicadorporencimadel90%mientraslaresistencialocalalLEVseainferioral
12%100,126.
Nuestra experiencia con el esquema esomeprazol, MOX y AMO administrado
durante14díasfuede52casos.Laefectividadensegundalíneacon49pacientesfue
del86%tantoporITTcomoPP.En3ªlíneaúnicamentehubo3tratamientos,quefueron
efectivos.Estosresultadossonmuysimilaresalosdelestudiomulticéntricoespañolque
evaluó este tratamiento en 250 pacientes y en el que participamos 102. En él se
obtuvieron unas tasas de erradicación por ITT y PP del 82% y 86%. Nuestras cifras
tambiéncoincidenconlosdatosdeunmeta-análisisrecientequehaevaluadoelusode
lasterapiasconquinolonasdecuartageneración(MOX,gemifloxacinoysitafloxacino)
eneltratamientodelainfecciónporH.pylori127.Seincluyeron10estudioseuropeosy
155
asiáticos,conuntotalde2.198pacientes(1.107tratadosconLEVcomogrupocontroly
1.091 casos tratados con quinolonas de cuarta generación). La tasa de erradicación
agrupadaporITTfuedel75%enelgrupocontrolydel82%enelgrupodequinolonas
decuartageneración.Serealizóunanálisisporsubgrupossegúnlaregión,identificando
unamayor tasadeerradicaciónagrupadaenEuropa (89%)queenAsia (77%). Estos
datos son coherentes con las mayores prevalencias de resistencia a quinolonas de
Oriente13,35,36.
Encuantoa laseguridaddel tratamiento,el35%de lospacientespresentaronal
menosunefectoadverso,siendolosmásfrecuenteslasnáuseasylaastenia.Estacifra
essimilaralaobtenidaenlaterapiatripleconLEVyAMO,perosedebedestacarque
ningúnpacientetuvosíntomasosteomuscularesotendinosos.
Unaspectoatenerencuentaentodotratamientoeselprecio.Actualmente,elcoste
de14díasdetratamientotripleconesomeprazol,MOXyAMOesde66,26€(precios
porcomprimido:MOX400mg2,58€,AMO1.000mg0,17€,esomeprazol40mg0,9€).
Estacantidadessimilaralpreciodelaterapiacuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVy
AMOdurante14días(67,21€)yaldelaterapiacuádrupleconPylera®yomeprazol20
mgdurante10días(64,86€),ambosesquemasderescatemásefectivos.
Integrando toda esta información, se puede concluir que la optimización de los
tratamientos triples con quinolonas mediante el uso de MOX y dosis altas de
esomeprazoldurante14díasconsigueincrementarlatasadeerradicaciónporencima
del80%,perosinalcanzarenningúncasoelobjetivodel90%.Todoello,sumadoala
presencia de terapias alternativas más efectivas por precios similares y a la
disponibilidadlimitadadelMOXenlasfarmacias,desaconsejaelusodeesteesquema
comotratamientoderescate.
156
6.3.3. TERAPIACUÁDRUPLECONBISMUTO,LEVOFLOXACINOYAMOXICILINA
AntelosresultadosinsuficientesdelaterapiatripleconLEVyAMO,enelaño2014
añadimos subcitratodeBISal tratamiento,generandoasíunesquemacuádruple. La
base teórica fue la acción antibacteriana del BIS y el valor adicional que aporta al
permitirsuperar(almenosparcialmente)lasresistenciasaCLA128,MTZ63yLEV100.La
experiencia previa con esta terapia se limitaba a estudios asiáticos, no enfocados
específicamenteaevaluarsuusocomotratamientodesegundalínea100,129-132.Entodos
loscasosladuracióndeltratamientofuede14días97-100yladosisdeLEV500mguna
vezaldía120,121,basándonosen laevidenciaquesehaexpuestopreviamenteen los
esquemastriplesconLEVyMOX.ElIBPpautadofueesomeprazol40mgcada12horas
44,47,aunque5pacienteslossustituyeronporomeprazol40mgpordecisiónpropia.
Losprimerostratamientosformaronpartedelúnicoestudiomulticéntricoeuropeo
quehaevaluado la terapiacuádruplecon IBP,BIS, LEVyAMOcomotratamientode
rescate.Enélseincluyeron200pacientesyseobtuvounéxitoporITTyPPdel90%y
91%,respectivamente64.Nuestraexperienciaensegundalíneaalolargode4añosfue
de93pacientes,obteniendounosresultadosmuysimilares:laefectividadfuedel88%,
tantoPPcomoporITT.
SibienlaadicióndelBISalatripleterapiaconLEVnopermitesuperarporcompleto
laresistenciaalLEV,síqueaumentalaprobabilidaddeéxitodeltratamiento,talycomo
demostraronLiaoetal.en2013100.EnsuestudioconcepasdeH.pyloriresistentesa
LEV,laterapiacuádrupleconBIS,LEVyAMOalcanzóunatasadecuraciónmuchomayor
quelaterapiatripleconLEVyAMO(75%vs37%).Esteincrementodeefectividaden
cepasresistentesaLEVseatribuyeaqueestánsiendotratadasactivamenteconBIS,
157
AMOeIBPdurante14días,mientrasqueenlaterapiatripleúnicamenteconAMOe
IBP.EstetrabajoserealizóenShanghái,regiónconunatasaderesistenciaaquinolonas
superior al 32% 133. Los autores calcularon los resultados esperables en diferentes
escenariosderesistenciasutilizandoelmodelomatemáticopropuestoporGrahamy
Shiotany en 2012 134. Concluyeron que la terapia cuádruple con BIS, LEV y AMO
administradadurante14díaspuedealcanzarunéxito≥90%enregionescontasasde
resistenciaaquinolonashastadel26%100.Teniendoencuentaquenuestrosresultados
conestetratamientosesitúanenelumbraldel90%yquelatasaderesistenciaaLEV
estimadaennuestromedioesdel15%16,37,38,sedeberíamonitorizarestrechamentela
efectividad de esta terapia los próximos años, así como actualizar la tasa local de
resistenciasaquinolonas.
Desde la introducción de este tratamiento cuádruple transcurrieron solo 2 años
hastalacomercializacióndePylera®,fármacoqueempezóacompetircomorescatede
segundalínea.Estehasidoelmotivodeladisminucióndelusodelaterapiacuádruple
conBIS, LEV yAMOy la razónpor la queno es posible evaluar si su efectividadha
disminuidoenestetiempo(figura11).
Enloquerespectaalaseguridaddeltratamiento,losefectosadversosestuvieron
presentesenel26%depacientes,siendolosmáshabitualesladiarreaylossíntomas
osteomuscularesytendinosos.Estacifraesmuyinferioralaincidenciadel46%descrita
en el estudiomulticéntrico europeo 64. De nuevo, ningún efecto adverso fue grave,
todos se resolvieron con la finalización del tratamiento y no impactaron en el
cumplimiento,quefuedel96%.
Comoconclusión,laterapiacuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOdurante14
díaslograerradicarlainfecciónensegundalíneaaproximadamenteenel90%decasos.
158
Se trata de uno de los tratamientos de rescate de elección, pero su efectividad se
deberíamonitorizar estrechamente los próximos años debido a las estimaciones de
efectividad en distintos escenarios de resistencia a quinolonas y a la prevalencia de
resistenciasaLEVdeEspaña.
6.3.4. TERAPIACUÁDRUPLECLÁSICACONBISMUTO
RespectoalaterapiacuádrupleclásicaconBIS,nuestraexperienciaensegundalínea
fue de 66 casos. Los resultados con la variante utilizada hasta el año 2011 fueron
equiparablesalosresultadosdelmeta-análisisdeMarínetal.81,conunaefectividad
del67%por ITT.Noobstante, latasadeerradicacióncon lasposologíasdefármacos
utilizadas a partir del año 2012 fue claramente superior, alcanzando un 92% de
efectividadporITTensegundalínea.Sibienelpequeñotamañomuestral(n=12)es
una limitaciónparaobtener conclusiones sólidas, sehade tenerenpresenteque la
efectividaddeesteesquemaenterceralíneacon52casosfuedel89%.Enpacientesque
únicamente han recibido una primera terapia con CLA, no haymotivo para esperar
resultadospeoresensegundaqueenterceralínea.Debidoaqueelnúmerodecasos
fuemayor en tercera línea, el esquemade tratamiento cuádruple clásico conBIS se
discutirácondetalleenelapartado6.4.
159
6.3.5. TERAPIACUÁDRUPLECONPYLERA®
Aunquelosprimerosresultadosconlafórmulagalénicaencápsulaúnicasondelaño
200370,92,nofuehasta2016cuandoPylera®secomercializóenEspaña.Esteesquema
de tratamiento introduce varias diferencias sustanciales respecto a la terapia
cuádrupleclásicaconBIS“convencional”.Enprimer lugar,solucionaelproblemade
disponibilidaddelaTETenEspañayde lassalesdeBISenotrospaíseseuropeos.En
segundolugar,incrementaladosisdiariadesubcitratodeBISmásdetresvecesyreduce
una cuarta parte la de TET. En tercer lugar, simplifica parcialmente la posología: el
tratamiento supone 14 comprimidos al día, pero solo se prescriben dos fármacos
(Pylera®yelIBP),loscualessetomanaintervalosfijosyconunaduraciónpreestablecida
de10días.Enlatabla51secontrastanlasposologíasdePylera®ylaterapiacuádruple
clásicaconBISutilizadaennuestrocentroapartirde2012.
Recientemente se han comunicado los resultados del primer meta-análisis que
evalúael usodePylera®, enel que se incluyeron21estudios conun total de2.685
pacientes 95. En él se informade una efectividad global del 90%, no identificándose
diferenciasestadísticamentesignificativasentrelasdistintaslíneasdetratamiento:92%,
91%,80%,92%y81%deefectividadenprimera,segunda,tercera,cuartayquintalíneas
respectivamente.
NuestraexperienciaconPylera®comotratamientoderescatefuede70pacientes,
29deellosensegundalínea,31enterceralíneay10enlíneasposteriores.Entodoslos
casossepautóPylera®segúnlasrecomendacionesdelafichatécnica(3cápsulascada
6h,conlosalimentos).RespectoalIBP,inicialmenteutilizamosesomeprazol40mgpor
extrapolacióndelasterapiascuádrupleconcomitanteoptimizadaycuádrupleconBIS,
160
LEVyAMO.AlirconociendolosexcelentesresultadosenprácticaclínicarealconlosIBP
deprimerageneración,secambióaomeprazol20mgdosvecesaldía.
Latasadeerradicaciónconjuntadetodaslaslíneasfuedel87%porITTydel88%PP.
Latasadeerradicaciónensegundalíneafuedel93%porITTydel96%PPyentercera
líneadel84%porITTydel82%PP(tabla36).Aligualqueenelmeta-análisis95,nose
identificarondiferenciassignificativasentrelosresultadosensegundayterceralínea,si
bienserepitiólatendenciaaunamayorefectividadenelsegundointentoerradicador
(93%vs84%).EncuantoaltipodeIBP,enelanálisisPPdelossubgruposseidentificó
unatendenciaamayorefectividadconesomeprazoladosisaltasrespectoalomeprazol
a dosis estándar, pero no fue estadísticamente significativa. De confirmarse, esta
diferenciapareceríaclínicamenterelevante.Noobstante,nuestraseriedecasosnoes
comparablealnúmerodepacientesincluidosenelmeta-análisisdeMcNicholletal.95,
donde no se encontraron diferencias por tipo ni por dosis de IBP. Adicionalmente,
teniendo en cuenta los precios de ambos IBP y la escasa ganancia terapéutica que
aportaría el esomprezol, suusode forma sistemática conPylera® sería cuestionable
desde una perspectiva de coste-efectividad. El papel de los IBP en las terapias que
combinanBIS,TETyMTZsediscuteconmásdetalleenlostratamientosdeterceralínea
(apartado6.4). Igualmente, laefectividaddePylera®encepas resistentesalMTZ, la
duración del tratamiento y la incidencia de efectos adversos se comentarán en el
apartado6.4.
161
Tabla51.Diferenciasdedosisy tiemposde tratamientoentre la terapiacuádruple clásica con bismuto utilizada a partir de 2012 y la terapiacuádrupleconPylera® Cuádrupleclásica
conbismuto*Pylera®
Metronidazol 1.500mg/24h 1.500mg/24h
Tetraciclinaclorhidrato 2.000mg/24h 1.500mg/24h
SubcitratodeBismuto 480mg/24h 1.680mg/24h
Duracióndeltratamiento 10-14d 10d
CadacápsuladePylera®contiene140mgdesubcitratodebismuto,125mgde tetraciclinaclorhidratoy125mgdemetronidazol. Lapautade la fichatécnicarecomiendaadministrar3cápsulascada6hdurante10días.Lasposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoexpuestasenlatablacorrespondenalasdosisconlasquemejoresresultadosseobtuvieronenelpresenteestudio.Seresaltanennegritalascifrasdedosisytiemposmayores.
6.3.6. TERAPIA CUÁDRUPLE CON RANITIDINA CITRATO DE BISMUTO, TETRACICLINA Y
METRONIDAZOL
LacapacidaddelassalesdeBISdepermitirsuperarlaresistenciaalMTZempezóa
intuirseenestudiosdeterapiasconRCB,CLAyMTZenprimeralínea.Enellosseobservó
quelatasadeerradicaciónnovariabaentrecepassensiblesycepasresistentesalMTZ
89.Deformasimilar,enotrosestudiosconcepasresistentesaCLA,secomprobóquela
combinacióndeRCB,CLAyMTZeliminaba la infecciónen lamayoríade loscasos89.
Dado que las resistencias a MTZ o CLA sí disminuían notablemente el éxito de las
terapiastriplesconIBP,CLAyMTZ,enaquelmomentoseconsideróalaRCBsuperiora
losIBPcuandoseutilizabaCLA+MTZyequivalentecuandoseempleabaCLA+AMO90,
91.PosteriormenteseevaluóelusodeRCBensegundalíneacomosustitutodelIBPyel
BISen laterapiacuádrupleclásica(IBP+BIS+TET+MTZ).Enesteescenario, laRCB
aportabaelbeneficioadicionaldereducirelnúmerodecomprimidosdeltratamiento
162
(de14a10comprimidosaldía).Enelaño1999,unestudioaleatorizadoconRCB,TETy
MTZdemostró inclusomejoresresultadosquelaterapiacuádrupleclásicaconBIS,si
bien las dosis de MTZ que se utilizaron fueron bajas 86. Poco después, un estudio
multicéntricoespañolcon150pacientesconstatóunaefectividadensegundalíneadel
70% por ITT 82, lo que permitió a la terapia con RCB, BIS y TET situarse como una
alternativaválidaalaterapiacuádrupleclásicaconBISenelIIConsensoEspañol91.
En nuestro centro la terapia con RCB, TET yMTZ fue el tratamiento de rescate
mayoritariohasta2005,momentoenelqueseintrodujeronlosesquemasconLEV.El
últimorescateconRCBsepautóenelaño2007,alcanzándoselos200casos.El90%de
los tratamientos fueronensegunda línea,el7%en tercera líneayel3%rescatesen
líneasposteriores.Nohuboningunavariaciónenelusodelosfármacosalolargode
estosañosyladuraciónfuesiemprede7días(tabla3).LaefectividadporITTensegunda
línea fue del 65%, cifra que coincide con la del estudio multicétrico de 2005 82.
Adicionalmente,noseidentificaronvariacionesdelaefectividaddeesteesquemaalo
largodelperíodoenelqueseutilizó(figura12).
Hacemásde10añosqueestaterapianoestádisponible,peroselehadereconocer
elpapelquedesempeñócomotratamientoderescateyelaprendizajequeseobtuvo
de suuso. Conceptos como las propiedadesdel BIS a la horade vencer resistencias
antibióticas y la importancia relativade la antisecreciónpotente cuando seutiliza la
combinaciónBIS+TET+MTZ,comenzaronconestetratamiento.
163
6.4. TERCERALÍNEADETRATAMIENTO
6.4.1. TERAPIACUÁDRUPLECLÁSICACONBISMUTO
Actualmente,enel subgrupodepacientesen losquehan fracasadounaprimera
línea con CLA y un rescate basado en quinolonas, el tratamiento de tercera línea
recomendadoeslaterapiacuádrupleconunIBP,BIS,TETyMTZ,aunquelaevidencia
quesustentaesteabordajeeslimitada10,12.Larecomendaciónsebasaenquelaterapia
cuádrupleconBISevita lare-administracióndeCLAyLEV,en laprácticaausenciade
resistencias a TET y a BIS y en que la potencial resistencia aMTZ puede superarse
utilizandodosisaltasytiemposdetratamientoprolongados.Laexperienciamásamplia
con la terapia cuádruple clásica con BIS en tercera línea proviene de un estudio
multicéntricoespañoldelaño2013,enelquesetratóa200pacientesconantecedente
dedosfracasadosconsecutivosaterapiasconCLAyLEV118.Latasadeerradicaciónfue
únicamentedel65%tantoenelanálisisPPcomoporITT,conunaincidenciadeefectos
adversosdel22%.Lasposologíasdetodoslosfármacosvariaronampliamentesegúnel
centro, al igual que las duraciones de los tratamientos. Si bien en el análisis por
subgruposeléxitoerradicadornocambióde formasignificativa,esteestudiono fue
diseñado específicamente para evaluar las diferencias entre posologías y no puede
obviarse que las modificaciones de todas estas variables pueden impactar en los
resultadosdeltratamiento.Lalimitaciónprincipaldelasrevisionessistemáticasalahora
deevaluarlaterapiaclásicaconBISes,precisamente,laheterogeneidaddeesquemas
queseutilizan81:dosisdeBISde120-600mgadministradascada6h/8h/12h,dosisde
MTZ de 250-500mg cada 6h/8h/12h, dosis de TET de 250-500mg cada 6h/8h/12h,
164
sustitucióndelaTETporDOX,duracionesdetratamientode7,10y14díasyusode
diferentestiposydosisdeIBP.
Nuestraexperienciaenterceralíneadurantelosaños2001-2011fuediscretamente
mejor que la del estudiomulticéntricomencionado previamente 118, obteniendo un
éxito erradicador del 73% por ITT. No obstante, los resultados con la variante
“optimizada” a partir del año 2012 fueron significativamente superiores, alcanzando
unaefectividaddel89%porITT(tabla32).Estacifrasesitúaenelumbraldel90%exigido
enlaactualidadparaconsideraruntratamientoadecuadoyesunadelasmáselevadas
paraunrescateenterceralíneadelaliteratura.LaposologíadelBISsecambióde120
mgcuatrovecesaldíaa240mgdosvecesaldíaconlaintencióndereducirelnúmero
detomassindisminuirladosistotaldiariadeBIS.EncuantoalMTZ,elcambiode250
mgcuatrovecesaldíaa500mgtresvecesaldíaincrementóladosisdiariade1.000mg
a1.500mgypermitiósimplificarelesquema.Tambiénapartirdelaño2012dejaronde
pautarsetratamientosde7díasdeduración.Acontinuaciónsediscutencadaunode
losaspectosdeesteesquemaquenospermitieronobtenerestosresultados.
EnelcontextodeuntercerintentoerradicadorconIBP,BIS,TETyMTZ,laresistencia
alMTZeslaúnicaquepuedepenalizarelresultadodeltratamiento.Existenestudios
que tratan específicamente a pacientes infectados con cepas resistentes a MTZ y
consiguen tasas de erradicación PP superiores al 92%. En todos ellos se utilizan
duracionesdetratamientoprolongadasydosisaltasdefármacos78-80.Enlatabla52se
muestranlasposologíasempleadasenestosestudiosysecomparaconlasdosisque
empleamosennuestrocentroapartirdelaño2012.Sedebendestacartresaspectos:
1) LaimportanciadeladuracióndeltratamientoydeladosisdeMTZ.Enunmeta-
análisisde2007seconcluyóqueinclusoenáreasconaltatasaderesistenciaa
165
MTZ, la terapia cuádruple con un IBP administrada 10-14 días conseguía
erradicarlainfecciónenmásdel85%decasos77.Enlosúltimosaños,losúnicos
estudios que alcanzan tasas de erradicación superiores al 90% en cepas
resistentesalMTZsonlosqueempleanduracionesde14díasydosisdeMTZde
almenos1.500mg/24h63,77,78,135,136.
2) La importancia del cumplimiento y los efectos adversos. La adherencia
terapéuticaesclavesisedeseaalcanzarunresultadoóptimoenunmarcode
alta probabilidad de resistencia aMTZ. No en vano, las cifras de efectividad
superiores al 90% de los trabajos previamentemencionados corresponden a
análisisPP,disminuyendohastael81%enelanálisisporITT80.Otroejemploque
ilustralaimportanciadelbuencumplimientoconlacombinacióndeIBP,BIS,TET
yMTZeselestudiopilotodeSalazaretal.136,enelqueseadministróPylera®
durante14díasa47pacientesconaltaprevalenciadecepasresistentesaMTZ.
El26%delospacientessuspendieroneltratamientoprecozmenteporlosefectos
adversos,loquepermitiócomprobarquelaefectividadporITTfueproporcional
alosdíasdetratamientocompletados:44%enlosquecumplieron1-9días,75%
en losquecumplieron10-13díasy97%en losquefinalizaron los14días.De
especial interésesqueel100%depacientesconcepasresistentesaMTZque
completaronlos14díasdetratamientoeliminaronlainfección.Elcumplimiento
deuntratamientodependeengranmedidadelafrecuenciaeintensidaddelos
efectosadversos.Clásicamentesehaatribuidoalaterapiacuádrupleclásicacon
BISunagran incidenciadeefectosadversos,perovariosmeta-análisisnohan
confirmado que éstos sean más habituales que en otros esquemas de
tratamiento,aexcepcióndelasdeposicionesoscuras42,77,137,138.Probablemente
166
loquemarquediferenciasenlaterapiacuádrupleclásicaconBISrespectoaotras
terapiassealacomplejidaddelaposología,lacualcontribuyeaincrementarel
rechazo del paciente en elmomento de aparición náuseas, dolor abdominal,
disgeusia o diarrea. Si advertir al paciente acerca de la importancia del
cumplimientoydelossíntomasquepuedeexperimentaressiemprenecesario,
lo esmás si cabe cuando se decide pautar un tratamiento complejo en una
situacióndealtaprobabilidadderesistenciaalMTZ.Sedebeinsistirenqueuna
duración de tratamiento subóptima supone una alta probabilidad de fracaso
erradicador.
3) La importancia del IBP. La TET y el MTZ son antibióticos relativamente
insensiblesa laacidezdelmedioy las salesdeBIS interaccionanconelácido
gástrico formando oxicloruro de BIS, al que se le atribuyen propiedades
antibacterianas.Estascualidadespermitierona la terapiatripleconBIS,TETy
MTZobtenerbuenosresultadosensusinicios,sinnecesidaddeuncoadyuvante
antisecretor75,perolaapariciónderesistenciasaMTZredujosuefectividad.Al
incorporar un IBP al tratamiento se comprobó que su acción antisecretora
incrementabalaefectividaddelBIS,laTETyelMTZ,independientementedela
presenciadecepasresistentesaMTZ76,139.Variosmeta-análisishanevaluadola
terapiacuádrupleclásicaconBISconlaintencióndecomprenderestefenómeno
77,137,138,140.Enunodeellos,con93estudiosyuntotalde10.178pacientes,se
comprobóquelaresistenciaaMTZdisminuíalaefectividaddelaterapiatriple
con BIS, TET y MTZ una media del 26%, mientras que si se asociaba un
antisecretor la reducción era sólo del 14% 77. Aun hoy se desconoce el
mecanismoexactoporelcuallosIBPpermitensuperarlaresistenciaalMTZ.La
167
teoríamásaceptadaesquelasenzimasbacterianasquemetabolizanelMTZ(y
generan los radicales aniónicos que desnaturalizan el ADN) se activan a pH
alcalino por vías alternativas no bien caracterizadas 41. Todo ello invitaría a
pensar que una supresión ácidamáxima podría mejorar los resultados de la
terapiacuádrupleclásicaconBIS,porloqueenocasionesserecomiendautilizar
dosisdoblesdeIBPenestaterapia41,73.Sinembargo,asícomoenlasterapias
triplessísehademostradoquepotenciarlaantisecrecióncondosisaltasdeIBP
44oconIBPdesegundageneración47aumentalatasadeerradicación,noexiste
evidencia sólida en la terapia cuádruple clásica con BIS. Por ese motivo, el
Consenso Español sobre H. pylori recomienda dosis estándar en la terapia
cuádrupleclásicaconBIS,sincerrarlapuertaalusodedosisdobles10.Undato
relevantequeyasehacomentadopreviamenteesqueelrecientemeta-análisis
queevalúaelusodePylera®noencontródiferenciasportipoydosisdeIBP95.
Integrandotodaestainformación,pareceríaqueelbeneficiodelaanti-secreción
conIBPenlasterapiasconBIS,TETyMTZtieneun“techo”quepuedealcanzarse
condosis simplesde IBPdeprimerageneración. Sonnecesariosestudiosque
evalúen específicamente este aspecto. Tal vez a medida que aumente la
experienciaconvonoprazansecomprendamejorelpapeldelaantisecreciónen
labatallacontralaresistenciaaMTZdeH.pylori.
Respectoaltipodetetraciclinautilizadaennuestrocentro,elmotivodeutilizarDOX
fueexclusivamente ladificultaddeaccesoa laTET.Larecomendacióngeneraldeno
sustituirTETporDOXprovienedelamalaexperienciaenlaterapiatripleconBIS,DOXy
MTZen1991141.Noobstante,noseharealizadoningúnestudioclínicoaleatorizadoque
compareDOXyTETenterapiacuádrupleclásicaconBISadosisplenasyconduraciones
168
de10omásdías;lamayoríadelaevidenciaconDOXenterapiascuádruplesproviene
deestudiosqueutilizanIBP,BIS,DOXyAMO142-144.Segúnnuestraexperiencia,síhubo
unatendenciaamayorefectividadenlostratamientosenlosqueseutilizóTET,perono
sealcanzólasignificaciónestadística(92%vs84%).
Una limitación de haber introducido todos los cambios de las posologías en un
intervalocortodetiempoesquenoesposiblevalorarel impactoespecíficodecada
modificación en la efectividad del tratamiento. Sí pudo evaluarse el impacto de la
duracióndeltratamiento,noidentificandodiferenciasdeefectividadentrelaspautas
de10días(90%)y14días(84%),loquesugiereunaprevalenciaderesistenciaalMTZ
relativamente“baja”ennuestromedio.
En lo que respecta al cumplimiento y la seguridad del tratamiento, la adecuada
informaciónalpacienteyladisminucióndelnúmerodecomprimidosapartirde2012
nospermitióalcanzarunaadherenciaterapéuticadel97%.Latasadeefectosadversos
fue superponible a la del estudiomulticéntrico español de2014 118, sin ningún caso
grave. Se debe destacar que incidencia de efectos adversos fue significativamente
inferiora laobtenidacon laterapiatripleconLEV(24%vs38%),hechoqueyaseha
discutidoaltratarlasquinolonasensegundalínea.
Dado que la terapia cuádruple con Pylera® representa una nueva forma de
administrarlacombinaciónclásicadeIBP,BIS,TETyMTZ,esdeinteréscompararsus
resultadosconlosdelavariantedecuádrupleclásicaconBISutilizadaapartirdel2012.
Setratóexactamentealmismonúmerodepacientesconcadaesquema(N=70)yse
obtuvo una tasa de erradicación por ITT idéntica (87%). La terapia clásica con BIS
convencionaltuvounatasadeefectosadversossignificativamentemenorquePylera®
(24%vs47%)yelcumplimientoterapéuticofueligeramentesuperior(97%vs91%).A
169
favordePylera®,seledebereconocerquemantuvolamismaefectividadconmenos
díasdetratamientoyapesardeunaadherenciaterapéuticaligeramenteinferior.Enla
tabla53seexponelacomparaciónentrelosdostratamientos.
Comoconclusión,nuestraexperienciaconlaterapiacuádrupleconBISrefuerzala
evidenciadequesedebeoptimizarlaposologíadelesquemayasegurarlaadherencia
delpacientealtratamiento.SisepautandosisdeBISyMTZadecuadasyseinformay
estimula al paciente para llevar a cabo un cumplimiento correcto, este esquema es
capazdeerradicarensegundayterceralíneaaproximadamenteel90%deinfecciones
porH.pylori.Ennuestromedio,10díasdetratamientoparecensuficientes.Enregiones
contasasderesistenciaaMTZmayores,serecomiendautilizarduracionesde14días10,
41.
170
Tabla52.ComparativadelasposologíasdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoutilizadasenestudiosenlosqueselograunaelevadatasadeerradicaciónfrenteacepasdeH.pyloriresistentesametronidazolylaposologíautilizadaenelestudioactualapartirdelaño2012
Autor Grahametal.78 Miehlkeetal.80 Liangetal.79 ExperienciadelHospitaldeLaPrincesa
Númerodepacientes 26 43 107 70(12en2L,52en3L,6en4-5L)
Bismuto Subsalicilato525mg/6h Citrato107mg/12h Citrato220mg/12h Subcitrato240mg/12h
Tetraciclina TET500mg/6h TET500mg/6h TET500mg/6h TET500mg/6h,DOX100mg/12h
Metronidazol 500mg/8h 500mg/6h 400mg/6h 500mg/8h
Duración 14d 14d 14d 10d,14d
IBP Omeprazol20mg/24h Omeprazol20mg/12h Lansoprazol30mg/12h Omeprazol20mg/12h
ITT%(IC95%) 88(15/17)* 81(67-92) 88(82-94) 87(79-95)#
PP%(IC95%) 92(78-99) 92(79-98) 93(88-98) 87(79-95)#*Elestudioinformaúnicamentedelaefectividadporintencióndetratar,peroespecificaque17delos26pacientescumplieronadecuadamente
eltratamientopautado,entrelosqueseencontrabanlosdosfracasosdeerradicación.#Laefectividadensegundalíneafuedel92%(11/12),enterceralíneadel89%(80-97)yencuartayquinalíneasdel67%(4/6)
IBP:inhibidordelabombadeprotones,DOX:doxiciclina,ITT:análisisporintencióndetratar,L:línea,PP:análisisporprotocolo,TET:tetraciclina
clorhidrato
171
Tabla53.Comparacióndelosresultadosdelaterapiacuádrupleclásicaconbismutoutilizadaapartirdelaño2012ylaterapiacuádrupleconPylera®
Cuádrupleclásicaconbismuto
apartirde2012(N=70)CuádrupleclásicaconPylera®
(N=70)
% IC95% % IC95%
ÉxitoporITT 87 79-95 87 79-95
Efectosadversos 24 18-30 47 33-57
Cumplimiento 97 94-100 91 85-98
ITT:éxitoporintencióndetratar
6.4.2. TERAPIACUÁDRUPLECONPYLERA®
LaexperienciaespañolamásampliaconlaterapiacuádrupleconPylera®entercera
líneaprovienedeunestudiomulticéntricoenelqueseincluyeron101pacientescon
fracasossucesivosalaterapiatripleclásicayalaterapiatripleconLEVyAMO.Lastasas
de erradicación por ITT y PP fueron del 80% y 84% respectivamente145
. Nuestra
experienciacon31pacientesenterceralíneanofuemuysuperior,conunaefectividad
porITTyPPdel84%y82%respectivamente.Estascifrassonsuperponiblesal80%en
terceralíneaobtenidoenelmeta-análisisdelusodePylera®95.Sibienenningúncaso
seencuentrandiferenciasestadísticamente significativaspor líneade tratamiento, sí
parece existir una tendencia a unamenor efectividad en tercera línea en todos los
estudios, pues en ninguno se alcanza la cifra objetivo del 90%7. Probablemente la
explicación se encuentre en la prevalencia creciente de cepas resistentes al MTZ a
medidaqueseacumulanfracasoserradicadores.
LaúnicapresentacióncomercialdePylera®contienecápsulasparauntratamiento
de10días.Desdesusinicios,unodelosinterrogantesvinculadosaesteesquemaerala
efectividadquetendríaenpoblacionesconaltaprevalenciadeinfeccionesresistentes
172
a MTZ, subgrupo de pacientes en el que la terapia cuádruple clásica con BIS
“convencional”sóloalcanzatasasdeerradicaciónPPsuperioresal90%conduraciones
de14días78-80
.Unprimerestudiomulticéntricodelaño2014evaluó49rescatescon
Pylera®encepasconaltastasasderesistenciaaCLAyMTZ,consiguiendoerradicarla
infecciónenel93%decasos146
.Enotroestudioenelquesetrataron103casoscon
antecedente de varios fracasos erradicadores, 63 tenían cepas conmultirresistencia
documentadaaCLA,MTZyLEV.Enellos,laefectividadporITTdePylera®fuedel83%
72.En lamisma línea,enuntercerestudiode116casosconalmenosun fracasode
tratamiento previo, no hubo diferencias significativas de erradicación entre los
pacientesinfectadosconcepasresistentesaMTZylospacientesinfectadosconcepas
sensibles (89% vs 92%). Adicionalmente, en aquellos infectados por cepas con
multirresistenciaaMTZ,CLAyLEV,laefectividadporITTfuedel82%147
.Finalmente,en
el meta-análisis de McNicholl et al. la efectividad en pacientes con resistencia
confirmadaaMTZ fuedel91%95.Sibienennuestrocentronoserealizóestudiode
sensibilidadesaantibióticos,siseasumelaprevalenciaderesistenciaaMTZ>40%dela
literatura española31, nuestros resultados con Pylera® en cepas (probablemente)
resistentesfuemuysimilaraladelosartículosmencionados.
Sedesconocesiprolongarel tratamientoa14díasmejoraría losresultadostaly
comoocurreconlaterapiacuádrupleclásica“convencional”.Laúnicaexperienciaen
estesentidoprovienedelestudiodeSalazaretalmencionadoenelapartado6.4.1:se
tratóconPylera®durante14díasa47pacienteshispanosconaltaprevalenciadecepas
resistentesaMTZ.LaefectividadPPfuedel97%,fracasandoeltratamientosoloen1de
los34pacientesquelocompletaron.EncuantoalascepasresistentesaMTZ,el100%
(n = 11) de los pacientes que completaron los 14 días de tratamiento eliminaron la
173
infección136
.Estosresultadossugierenqueincrementarladuracióndeltratamiento4
días permitiría superar la práctica totalidad de resistencias al MTZ, siempre que el
cumplimiento seaóptimo.Porotro lado,nopuedeobviarsequeenesteestudio los
efectos adversos estuvieron presentes en el 75% de pacientes y que el 26%
suspendieroneltratamientoantesde14días.Así,laefectividadporITTfuedel85%y
en los pacientes con cepas resistentes al MTZ del 80%. Estas últimas cifras no son
superioresalasobtenidasporITTenlosestudiosde10díasdeduraciónylaadherencia
altratamientosíqueesmenor.
La elevada tasa deefectos adversos es, de hecho, elmayor inconveniente de la
terapiacuádrupleconPylera®.Segúnnuestraexperiencia,prácticamentelamitaddelos
pacientes tuvo al menos un efecto adverso, siendo los más frecuentes el dolor
abdominal,elmalestargeneralylasnáuseas.Estacifraessuperponibleal46%obtenido
enelmeta-análisisdeMcNicholletal.95.Sinembargo,ningunodelossíntomasfuegrave
yelimpactosobreelcumplimientofuemínimo,puesel94%depacientescompletóal
menosel90%deltratamientopautado.Sonnecesariosestudiosqueevalúenenpráctica
clínicarealsiprolongareltratamientoa14díasafectatantoalcumplimientocomoen
eltrabajodeSalazaretal136.
Comoconclusiones,laterapiacuádrupleconPylera®administradadurante10días
consigueerradicarlainfecciónenmásdel90%decasosensegundalíneayenmásdel
80%enterceralínea.EstosresultadossonindependientesdeltipodeIBPutilizado.Los
efectosadversosocurrenenprácticamentelamitaddelospacientes,perosuintensidad
es asumible y apenas repercute en el cumplimiento. Son necesarios estudios que
evalúen el impacto de prolongar el tratamiento a 14 días sobre la efectividad, la
174
incidencia de efectos adversos y el cumplimiento en poblaciones con infecciones
multirresistentes.
6.4.3. TERAPIASCONQUINOLONAS
Tras el fracaso de un tratamiento triple o cuádruple con CLA y un segundo
tratamientocuádrupleconIBP,BIS,TETyMTZ,lasguíasclínicasrecomiendanprescribir
una tercera pauta basada en LEV10, 12
. Si bien el grado de recomendación de esta
estrategiaesfuerte,lacalidaddelaevidenciaesbajadebidoaquelaexperienciacon
quinolonasenterceralíneaeslimitada.
Laterapiatripleconomeprazol,LEVyAMOdurante10díascomorescateempírico
deterceralíneafueevaluadaenunestudiomulticéntricoespañolenelaño2006148
,
actualizándoseenelaño2012mediantelaintroducciónconsecutivadepacienteshasta
alcanzaruntotalde200casos.LatasadeerradicaciónporITTfuesolodel68%149
.Los
resultadosdeotrostrabajos,conunnúmeromenordepacientes,oscilanentreel60%
yel86%150-152
.Nuestraexperienciaalolargode18añosconlaterapiatripleconLEVy
AMOenterceralíneafuede65casos,obteniendounaefectividadporITTyPPdel75%
y 76% respectivamente. No se encontraron diferencias de efectividad significativas
respectoalamismaterapiaadministradaensegundalínea(80%vs76%),loqueapoya
la ideadequeeléxitodeeste tratamientosemantieneen tercera líneamientrasel
pacientenohaya recibidoquinolonaspreviamente. Losaspectos relacionadoscon la
duración,laposologíadelLEV,losefectosadversosylasmodificacionesdelaefectividad
alolargodelosañosnovariaronrespectoalocomentadoenelapartado6.3.1.
NoexistenresultadosenterceralíneapublicadosconlaterapiacuádrupleconIBP,
BIS,LEVyAMO.Nuestraexperienciahastamarzode2018fuede19casosentercera
175
líneay2casosencuartalínea,conunaefectividaddel85%tantoPPcomoporITT.Los
doscasosdecuartalíneaerradicaronlainfección.Yasehaexpuestoqueensegunda
líneaestaterapiaincrementaenun10-15%losresultadosdelatripleconLEVyAMO64.
Enpacientesalosqueseprescribeuntercer(ocuarto)tratamientoempíricoyqueno
hanestadoexpuestosaquinolonaspreviamente,nohaymotivoparaesperarresultados
distintos a los obtenidos en segunda línea. Nuestra experiencia inicial apoya esta
hipótesis.Porello,consideramosquetraslosfracasossucesivosdeuntratamientocon
CLAyunaterapiacuádrupleconBIS,TETyMTZ,eltratamientodeeleccióneslaterapia
cuádrupleconesomeprazol,BIS,LEVyAMOdurante14días.
176
6.5. CUARTALÍNEADETRATAMIENTO
6.5.1. TERAPIASCONRIFABUTINA
LosregímenesconRIFseutilizancomorescatedespuésdelfracasodedos,treso
másintentoserradicadoresconterapiasbasadasenCLA,LEV,TEToMTZ.Apesardela
elevadasensibilidad invitrodeH.pyloria laRIFyelbajo índicederesistencias,este
antimicrobianosereservacomoúltimorecursoporsupotencialmielotoxicidadypara
evitar que su uso generalizado favorezca el desarrollo de resistencias por parte de
Mycobacterium tuberculosis. Una revisión sistemática de la literatura del año 2012
evaluóelpapeldelasterapiasconRIFeneltratamientodelainfecciónporH.pylori40.
Se incluyeron un total de 1.008 pacientes, en su mayoría alemanes, italianos y
españoles.Latasadeerradicaciónensegundalíneafuedel79%,enterceralíneadel
66%yencuartayquintalíneasdel70%.Eltrabajoespañolmásrelevantesobreeluso
delaRIFesunestudiomulticéntricode9hospitalesenelquesetratóencuartalíneaa
100pacientesconomeprazol,RIFyAMOdosvecesaldíadurante10días.Eléxitopor
ITTyPPfuedel50%y52%respectivamente103
.
NuestraexperienciaconRIFa lo largode18añosfuede144casos,128terapias
triplesconRIFyAMOy16terapiastriplesconRIFyCLA.Representalamayorseriede
rescatesbasadosenRIFprovenientesdeunmismocentrodelaliteratura.Amodode
ejemplo,en larevisiónsistemáticadeGisbertetal.ningunode lostrabajos incluidos
alcanzabalos100pacientes40yenelestudiomulticéntricoespañolseincluyeron100
pacientes entre 9 centros103
. En nuestro caso, los tratamientos se pautaron como
rescatesdetercera(64casosdeRIFyAMO,13casosdeRIFyCLA),cuarta(60casosde
RIFyAMO,3casosdeRIFyCLA)oquintalínea(4casosdeRIFyAMO),siempredespués
177
delfracasodedosomásterapiasempíricasenlasquenosehabíarepetidoCLAniLEV.
El esquema triple con RIF y CLA se utilizó exclusivamente en pacientes alérgicos a
penicilinaenlosquehabíanfracasadodosomásdelossiguientestratamientos:terapia
tripleconCLAyMTZ,terapiatripleconLEVyCLA,terapiacuádrupleclásicaconBISo
terapiacuádrupleconRCB,TETyMTZ.Entodosnuestrostratamientoslasduraciones
fueronde10o14díasylosfármacosseadministrarondosvecesaldía,siendolasdosis
deRIFde150mg,ladeAMO1.000mgyladeCLA500mg.
LaefectividadporITTyPPdelconjuntodelos128tratamientosconRIFyAMOfue
del56%ydel57%respectivamente.LaefectividadporITTenterceralíneafuedel56%
yencuartalíneadel55%.Noseencontrarondiferenciasdeefectividadentrelaspautas
de10díasy14días.Estosdatosapoyanloshallazgosdelarevisiónsistemática,enla
quelosresultadosdelasterapiasde10-12díasfueronmejoresquelosde7días,pero
nosedemostrósuperioridadde lasde14días respectoa lasde10-12días40.Seha
postuladoque laefectividadde laRIFdisminuyeamedidaqueseacumulanfracasos
erradicadores, pero el éxito erradicador en cuarta y sucesivas líneas obtenido en la
revisiónsistemáticadeGisbertetal.(70%),asícomolahomogeneidaddeestosdatos
(I2=2%),noapoyanestahipótesis40.Enestesentido,otroestudioqueevaluócomo
rescateunaterapiatripleconIBP,MOXyRIFen103pacientes,noencontródiferencias
de efectividad significativas al subanalizar por línea de tratamiento (efectividad en
segunda,tercera,cuartayquintalíneadel78%,90%,69%y89%respectivamente)153
.
Ennuestraexperiencia,tampocohubodiferenciasdeefectividadentrelosrescatesde
terceraycuartalínea,siendolastasasdeerradicaciónprácticamenteidénticas(56%vs
55%). Incluso en quinta línea, con solo 4 casos, la cifra del 50% se mantuvo (2/4
erradicaron la infección).Respectoalusode los IBP,en lagranmayoríadecasos se
178
utilizóomeprazoladosisestándar,porloquenosepudoevaluarlaefectividadpordosis
o tipode IBP.Este fueelúnicoesquemaqueseutilizóa lo largode los18añosdel
estudio,peroaltratarsederescatesdeterceraocuartalínea,elnúmerodecasospor
añofuereducido.Paraevaluarlaefectividaddeltratamientoalolargodeltiempose
agruparonloscasosportrienios,noidentificándosevariacionessignificativasalolargo
delos18años(figura14).
Nuestrosresultadosconlaterapiatripleconomeprazol,RIFyAMOsoninferioresa
losobtenidosen la revisión sistemática40 y ligeramente superioresa losdelestudio
multicéntricoespañol103
,ambosrealizadosenelaño2012.Alrevisaralgunostrabajos
publicados posteriormente, así como las “reglas de oro” de la optimización de los
tratamientosdeH.pylori, se intuyequetalvezexistamargendemejoríaennuestro
esquema:
§ Los mejores resultados de la revisión sistemática los obtuvieron Borody et al.
utilizandounaterapiatripleconRIF,dosisaltasdeIBP(pantoprazol80mgtresveces
aldía)ydosisaltasdeAMO(1-1,5gtresvecesaldía)administradosdurante12días.
AlcanzaronunaefectividadporITTdel90%104
.
§ Enunensayoclínicorecienteseutilizóesomeprazol20mgcuatrovecesaldía,AMO
500cuatrovecesaldía,RIF300mgunavezaldíaysecompararondosgruposde
tratamientode10y14días.Seidentificóunatendenciadegananciaterapéuticacon
los tratamientos de 14 días (91%) respecto a los de 10 días (81%), si bien fue a
expensasdeunapeortolerancia105
.
§ Porúltimo,enunestudioenelqueseañadióBISalaterapiatripleconomeprazol,
RIFyAMOdurante10días,seobtuvounagananciaterapéuticadel30%(67%vs
97%)106
.
179
Respectoa los16pacientesalérgicosapenicilinatratadoscon IBP,RIFyCLA,el
éxitofuemuchomenor,conunatasadeerradicaciónporITTyPPdel31%ydel36%
respectivamente.
EncuantoalaseguridaddelasterapiasconRIF,el47%delospacientestuvieronal
menosunefectoadverso,siendolasnáuseas, laasteniaylaleucopenia(definidapor
<1.500 neutrófilos/ml) los más habituales. La leucopenia se evaluó mediante la
realizacióndeunhemogramaeldíaposteriorafinalizareltratamiento,detectándose
enel12%decasos.Estacifrafuesuperioralaobtenidaenlarevisiónsistemática40yen
elestudiomulticéntricoespañol103
,peroinferioraladescritaenotrasseriesenlasque
afectahastael25%delospacientes151
.Siseanalizanexclusivamentelospacientesque
tuvieronalgúnefectoadverso(n=69),laleucopeniaestuvopresenteenel25%(n=17).
Decualquierforma,sedebeinsistirenque,aligualqueenlaliteratura40,103,151
,ningún
caso de mielotoxicidad fue grave, no hubo infecciones oportunistas y todos se
resolvierontraslafinalizacióndeltratamiento.
Comoconclusiones,eltratamientoempíricoconunIBP,RIFyAMOdurante10omás
díaslogratasasdeerradicaciónsuperioresal50%tantoenterceracomoencuartalínea
derescate.Teniendoencuentalacomplejidaddelainfecciónenlaqueseplantearíasu
uso,seconsideraunaestrategiarazonablementeválidadetratamiento.Esprobableque
estaterapiapuedaoptimizarsemediantelaadicióndesalesdeBIS,elusodedosisaltas
deAMO,dedosisaltasdeIBPyaumentandoladuracióndeltratamientoalmenosa12
días. Lamielotoxicidad, aunque puede ocurrir enmás del 10% de los pacientes, no
resultaclínicamenterelevanteyseautolimitaentodosloscasos.
180
6.5.2. TERAPIACUÁDRUPLECONPYLERA®
Debidoasuefectividadencepasmultiresistentes,laterapiacuádrupleconPylera®
sehapropuestocomounaalternativamásefectivayseguraalasterapiasconRIFen
tercera y cuarta líneas147
.Nuestra experiencia conPylera® como rescate a 3 omás
fracasosesescasa,peroapoyaesteabordaje:tratamosa8pacientesencuartalíneay2
enquintalínea,siendolaefectividadconjuntadeestos10rescatesdel78%PPydel80%
porITT.Los2casosdequintalíneaeliminaronlainfección.
ApesardequeelrecorridodePylera®enelmercadoeuropeoescorto,cadavezhay
másevidenciadequeeléxitodeltratamientoesindependientementedelalíneaenla
queseadministre.Dosestudios italianos recientessugierenque laquinta líneaesel
puntoenelquelaefectividaddelacápsulaúnicacomienzaadescender.Elgrupode
Fiorini et al. obtuvo una efectividad similar en segunda, tercera y cuarta líneas,
disminuyendo significativamente en quinta línea (87%, 79%, 86% y 67%
respectivamente)147
.Estosresultadossereprodujeronenunestudiomulticéntricode
208pacientesenelque la tasadeerradicaciónsuperóel85%ensegunda, terceray
cuartalíneas,perocayóal67%enloscasoscon4omástratamientosprevios154
.Yase
ha comentado que en el meta-análisis de McNicholl et al. 95 no se identificaron
diferencias de efectividad significativas por línea de tratamiento, aunque sí puede
observarse una tendencia descendente en los casos con 4 fracasos previos: la
efectividadencuartalíneafuedel92%yenquintalíneadel81%.Estefenómenonose
entiende por completo ya que, por definición, la resistencia alMTZ es la única que
debería lastrar la efectividad del tratamiento y habitualmente está presente ya en
tercera línea. Además, ya se ha expuesto que Pylera® durante 10 días es capaz de
eliminarlainfecciónenel82-93%decasosconresistenciaaMTZ72,95,146,147
.Portanto,
181
probablementeexistanotroscondicionantesdeéxitoofracasodeltratamientoenun
quintointentodeerradicación.Aspectoscomolamotivacióndelpaciente,laadherencia
altratamientoolaresilienciabacterianadebenserevaluados.Porotrolado,estoscasos
seráncadavezmenosfrecuentes,puesnoesesperablequeenlospróximosañoshaya
pacientesqueacumulen3omásfracasoserradicadoressinhaberrecibidounalíneacon
Pylera®.
6.6. OTROSTRATAMIENTOS
6.6.1. TERAPIADUAL
Nuestraexperienciaconlaterapiadualselimitaa6casos:4rescatesdequintalínea
y2desextalínea.Todoslospacienteshabíanrecibidopreviamenteunaterapiabasada
enCLA(tripleocuádruple),unaterapiatripleconLEV,almenosunaterapiaconBIS,TET
yMTZyunaterapiaconRIF.Seutilizóesomeprazol40mgyAMO1.000mg,ambostres
vecesaldía,durante14días.Apesardequeentodosloscasoselcumplimientofue
adecuado no se logró erradicar la infección en ningún paciente. Si bien esta
casuística no permite obtener ninguna conclusión, nuestra experiencia con la
terapiadualnoesalentadoraynonospermiterecomendarsuusocomorescatede
quintalínea.
LaresistenciamúltipleaCLA,LEVyMTZ(esperableenelcontextodeunquinto
intentoerradicador)nodeberíarestarefectividadalesomeprazolnia laAMO.La
evidencia disponible muestra que el éxito de la terapia dual depende de la
intensidaddelainhibiciónácidaydeladuracióndeltratamiento.Ennuestrocentro
la duración del tratamiento fue de 14 días, por lo que no parece un aspecto
182
mejorable.Sinembargo,encomparaciónconlosestudiosquehanobtenidobuenos
resultadosconlaterapiadual,nosotrosadministramoselIBPylaAMOcada8horas
enlugardecada6horas,loquerepresentaunáreadeoptimizaciónpotencial.
Noexisteningúnestudioqueevalúeestetratamientocomorescatedequintao
sextalínea.LaexperienciarecientemáspositivaprovienedelestudioqueYanget
al. 109 realizaron en Taiwan en el año 2015. Se trató a pacientes naïve o con
antecedentedeunfracasoerradicadorconrabeprazol20mgyAMO750mg,ambos
cuatrovecesaldíaydurante14días.La tasadecuraciónpor ITT fuedel95%en
primeralíneaydel89%%ensegundalínea.Posteriormente,otroestudiochino155
reevaluóestaterapiamediantelaaleatorizacióndepacientesnaïveendosbrazos:
unoconrabeprazol10mgcuatrovecesaldíayotroconrabeprazol20mgcuatro
vecesaldía(enambosgruposladosisdeAMOfuede750mgcuatrovecesaldíay
laduracióndeltratamiento14días).Estavezlosresultadosfueronúnicamentedel
78%yel82%respectivamente.TantoenChinacomoenTaiwanlagastritiscrónica
atrófica es frecuente y la prevalencia de metabolizadores lentos de IBP es alta.
Además,elrabeprazolesunIBPrelativamenteindependientedelospolimorfismos
delCYP2C19.Portanto,siseestableceunobjetivoerradicadordel90%,laterapia
dualconIBPes insuficiente inclusoen losmejoresescenarios.EnEuropayEEUU,
dondelatasademetabolizadoresrápidosesmuchomayorylagastritisextensaes
menos habitual, los estudios con terapia dual en primera y segunda línea han
obtenidopeoresresultados,contasasdeerradicaciónquenosuperanel60-80%80,
107,156,157.
MantenerelpHgástricoporencimade6seconsiderabásicoenestetratamiento
yparecequelaoptimizacióndelosIBPnolograesteniveldealcalinizacióndurante
183
24h. Los resultados iniciales convonoprazansonpositivos,pues la terapia triple
conesteantisecretor,CLAyAMOdurante7díasobtienetasasdecuracióndel80%
encepasresistentesaCLA(lascualesteóricamentehabríansidotratadasdeforma
efectiva únicamente con vonoprazan y AMO)158
. Son necesarios estudios con
duracionesprolongadasbiendiseñadosquepermitanestablecerelpapeldeeste
antisecretorenlaterapiadual.
6.6.2. TERAPIACUÁDRUPLECONCOMITANTE
Puededarselasituacióndeacumularfracasossucesivosaunaterapiacuádruple
clásica conBIS, otra basada en LEVe inclusouna tercera basada enRIF y que el
paciente no haya recibido ningún tratamiento con CLA. Independientemente del
ordendeadministraciónde las terapiasprevias, eneste atípicoescenariopodría
administrarseunaterapiacuádrupleconcomitantesinBIS (IBP,CLA,AMOyMTZ)
conexpectativasdeerradicaciónaceptables.Laevidenciaqueapoyaesteabordaje
esmuybajayelgradoderecomendacióndébil10,12
,peroconceptualmenteesuna
actitudválida.
Nuestra experiencia con la terapia cuádruple concomitante sin BIS utilizada
comorescateesúnicamentede16casos,pococomparablesentresí.Secomentan
brevementeporelinterésteóricodeestaestrategia:
§ Dostratamientosfueronrescatesensegundalíneaaterapiascuádruplesclásicas
conBISfallidas.Estasituaciónnoesextrañayesdeesperarqueempieceaser
másfrecuenteamedidaqueseextiendaelusodePylera®enprimeralínea.
§ Hubouncasoencuarta línea,9dequinta líneay3desexta línea.El100%de
estos13pacienteshabíanrecibidopreviamenteunaterapiabasadaenLEV,una
184
odosbasadasenBIS+TET+MTZyel77%habíansidotratadosconunaterapia
triple con RIF. En todos los casos existía sospecha de no haber recibido una
terapiaconCLAóptimaodemalcumplimientoalamisma.
Todos recibieron un tratamiento cuádruple concomitante de 14 días. Los dos
casosderescateensegundalíneaerradicaronlainfecciónyenquintalíneaeléxito
erradicadorfuedel67%(6/9)(tabla46).Estacifraesclaramenteinferioral≥90%
que obtiene este esquema en primera línea, pero podría considerarse suficiente
como para plantear esta estrategia ante un paciente con duda razonable de no
haberestadoexpuestoaCLA.
185
6.7. TASADEERRADICACIÓNACUMULADA
AlahoradediseñarunaestrategiadetratamientofrentealainfecciónporH.pylori
sedebetenerpresentelatasadeerradicaciónacumulada,nosólolascifrasabsolutas
decadalínea.Sibieneltratamientodeprimeralíneaseráelmásefectivodisponible,
inclusolasmejoresterapiasactualesfracasanaproximadamenteenun10%decasos.El
objetivo es disponer de terapias de rescate que, de ser necesarias, se administren
sucesivamenteparaalcanzarunatasadeerradicaciónacumuladalomáscercanaposible
al100%.Existenmúltiplesestudiosqueconsigueneliminarlainfecciónenlainmensa
mayoríadelospacientesconlaadministraciónconsecutivade3líneasdetratamiento
159. La literatura con más de 3 líneas es limitada, pero igualmente positiva. Como
ejemplohistórico,hace18añosSeppälaetal.160obtuvieronunaefectividadacumulada
del93%porITTyhastadel100%PPconlaadministraciónsucesivade4tratamientos
empíricos.Enelestudiode2008deGisbertetal.110enelqueseevaluaron4esquemas
derescateen500pacientes,lastasasdeerradicaciónensegunda,terceraycuartalínea
fuerondel70%,74%y76%respectivamente,conunatasadeerradicaciónacumulada
del99,5%.Enelpresenteestudio,con11esquemasderescatey1.200pacientes,las
tasasdeerradicaciónensegunda,tercera,cuartayquintalíneafuerondel77%,70%,
59%y58%respectivamente.Conunaefectividadestimadadel80%enprimeralínea14,
latasadeerradicaciónacumuladatraslaadministraciónconsecutivade4tratamientos
fuedel99,5%ytras5tratamientosdel99,8%.Sedebeinsistirenqueestosresultados
seobtuvieronapesardedesconocerlasusceptibilidadantibióticadeH.pylori.Nuestros
resultados confirman que, con un conocimiento adecuado de los antecedentes del
186
paciente,delosfármacosdisponiblesydelamicrobiologíadelabacteria,laerradicación
deH.pylorisepuedelogrardeformaempíricaprácticamenteentodosloscasos.
En la figura8 sepuedeobservarque laefectividadglobalde los tratamientosde
rescate (sin tener en cuenta la terapia empleada ni la línea de administración) ha
aumentadoprogresivamentelosúltimosaños.Sisecomparanlosresultadosporlínea
detratamientodeesteestudioconlosdeltrabajodeGisbertetal.delaño2008110,se
puedeinferiresteincrementosehalogradoprincipalmenteaexpensasdemejorarla
efectividad de la segunda línea. En la figura 14 semuestran las terapias de rescate
ordenadas según su efectividad en segunda línea. Puede comprobarse como los 4
esquemasdetratamientoconunaefectividadsuperioral85%hansidointroducidosen
losúltimos6años.Todosellosestán“optimizados”enmayoromenormedidamediante
elusode4fármacosoduracionesde14díasodosisaltasdeIBP,loquereafirma“las
reglasdeoro”deltratamientode la infecciónporH.pylori.Laterapiacuádruplecon
Pylera®mereceseranalizadaporseparado,yaquepuededarla(falsa)impresióndeno
ceñirse a las normas generales de optimización: por un lado, las pautas de 10 días
consiguen resultados equiparables a sus competidores en primera y segunda línea
administradosdurante14días.Porotrolado,suefectividadnoparecemodificarsecon
eltipooladosisdeIBP.Teniendoencuentaqueestetratamientoestácompuestopor
fármacosquesehanempleadocombinadosdesdehacecasi30años,esevidentequela
presentaciónencápsulaúnicapermitesuperarvariasdelaslimitacionesdelaterapia
cuádrupleclásicaconBISconvencional.Laexplicaciónprobablementeseencuentreen
elimportanteincrementodedosisdesubcitratodeBISrespectoalosesquemasprevios,
enque la ingestade lacápsulaasegura la tomade los tres fármacos,en laactividad
antimicrobianadelBISenmediosácidosyenelmecanismodeacción relativamente
187
independientedelpHdelaTETyelMTZ.Porúltimo,Pylera®posiblementeseciñaala
máxima“cuantomejoresunaterapiadebase,másdifícilesdeoptimizar”.
188
Figura15.Efectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantessegúnlalíneadetratamiento
Gráficodebarrasquerepresentalaefectividadporintencióndetratardelosesquemasmásrelevantesdelestudio.Noserepresentanlosesquemas con un número de casos pequeño y/o poco representativos de la práctica clínica habitual (terapia triple con levofloxacino yclaritromicina,terapiatripleconrifabutinayclaritromicina,terapiadualyterapiacuádrupleconcomitantecomorescateenquinta-sextalínea).*Laefectividaddelaterapiacuádrupleclásicaconbismutocorrespondealavariantedelesquemautilizadaapartirdelaño2012.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,LEV: levofloxacino,MOX:moxifloxacino,TET:tetraciclinaclorhidrato,RCB:ranitidinacitratodebismuto,RIF:rifabutina.
189
6.8. DATOSADICIONALES
6.8.1. ANÁLISISMULTIVARIANTE
El objetivo del análisis multivariante fue identificar los factores asociados a la
efectividad del tratamiento y no cuantificar lamagnitud de ese efecto. A pesar del
elevado número de pacientes total, al analizar por esquema de tratamiento en la
mayoríadesituacionesnopudoaplicarseelmodeloderegresiónlogísticabinariapor
nodisponerdesuficientetamañomuestral.ÚnicamenteelesquematripleconIBP,LEV
yAMOalcanzóunnúmerodecasosquepermitióidentificarelcumplimiento(OR=3)y
laausenciadehábitotabáquico(OR=2,1)comofactoresasociadosalaefectividadpor
ITT.
6.8.2. PACIENTESALÉRGICOSAPENICILINA
La capacidad de generar terapias cuádruples en esta población es limitada al no
poder administrar AMO. Al mismo tiempo, la probabilidad de que el paciente esté
infectadoporcepasresistentesaCLAoaMTZnoesbaja(20%y40%respectivamente
25, 26, 32) y utilizar una terapia triple en cualquiera de esos escenarios supone estar
tratando la infección con un único antibiótico efectivo. Nuestros resultados son
coherentescontodoello:latasadeerradicaciónglobalenlospacientesalérgicosaalgún
antibiótico(fundamentalmenteapenicilina)fuedel50%,significativamenteinferioraal
éxitoerradicadorglobalenpacientesnoalérgicos(75%).Lacombinacióndefármacos
másefectivafueIBP+BIS+TET+MTZ,yafueseenformadeterapiaclásicaconBISode
terapiacuádrupleconPylera®.AmbasobtuvieronunéxitoerradicadorporITTdel80%.
190
La terapiacuádrupleconPylera®eselnuevotratamientodeeleccióndeprimera
línea en pacientes alérgicos a beta-lactámicos 8, 10. Ante la situación de un paciente
alérgicoapenicilinaquerequierauntratamientoderescatetraselfracasodePylera®,
deberíapautarse lasegundaterapiamásefectiva.Ennuestraexperiencia,éstafue la
terapiatripleconLEVyCLAdurante10días,conun63%deefectividadporITT.Estos
resultadossonsuperponiblesalosobtenidosconlaterapiatripleconLEVyCLAenla
mayorseriedepacientesalérgicosapenicilinadelaliteratura161.Teniendoencuenta
todoloexpuestoenestetrabajo,probablementeestacombinaciónseasubsidiariade
optimizaciónmediantelaadicióndeBISylaextensióndeltratamientoa14días.
6.8.3. APLICACIÓNDELASRECOMENDACIONESDELOSDOCUMENTOSDECONSENSO
DesdelapublicacióndelIVConsensoEspañolsobreeltratamientodelainfección
porH. pylori 10, en nuestro centro se prescribieron 115 tratamientos de rescate (70
terapiascuádrupleconPylera®,20terapiascuádruplesconBIS,LEVyAMO,9terapias
cuádruplesclásicasconBISy7terapiastriplesconRIFyAMO).Detodosellos,sóloel
24%habíanrecibidotratamientocuádrupleenprimeralíneayúnicamenteel16%tuvo
unaduraciónde14días.Portanto,lamayoríadefracasoserradicadoresadíadehoylo
son a pautas antiguas. Tanto en nuestro estudio como en la literatura, las nuevas
terapias de rescate han sido administradas a pacientes pre-tratados con primeras y
segundas líneas consideradas subóptimas en la actualidad. Es esperable que la
aplicacióndelasnuevasrecomendacionesdeconsenso,conefectividadesteóricas≥90%
enlasdosprimeraslíneas,reduzcaelnúmerodepacientesquerequieranmásdeun
tratamientoderescate.Porotrolado,elperfildelpaciente“arescatar”posiblemente
sigasiendoelmismo:alserlasnuevasterapiasmásefectivas,granpartedeloscasos
191
que necesiten un segundo o tercer rescate habrán sido pre-tratados con terapias
antiguas.
192
6.9. LIMITACIONESYFORTALEZASDELESTUDIO
Elpresenteestudiorecogelaexperienciaacumuladadurantecasidosdécadasenlos
tratamientos de rescate empíricos para la infección por H. pylori, en una consulta
especializada,únicaen su concepcióny consideradade referenciaanivelnacionale
internacional.GraciasasuubicaciónenelHospitalUniversitariodeLaPrincesayaun
flujodepacientesconcriteriosdederivaciónbienestablecidos,estosresultadosreflejan
cuál ha sido el manejo de la infección en un área asistencial madrileña demás de
350.000habitantesdurante18años.Setratadelestudiounicéntricoconmayornúmero
detratamientosderescateempíricosdelaliteraturayelmásprolongadoeneltiempo.
El análisis retrospectivo de datos se suele considerar de baja calidad por la
incapacidaddecorregirsesgos.Noobstante,lainclusióndepacientesenelregistrose
realizó de forma prospectiva y consecutiva desde la creación de la consulta, según
práctica clínica y sin seleccionar casos. Por otro lado, gran parte de los resultados
obtenidosreproducenlaevidenciapublicadaalolargodelosañosparacadaunodelos
tratamientos.Noenvano,numerososcasosdeeste registrohanaportadoevidencia
científica de calidad en la que se han basado recomendaciones de guías clínicas y
documentosdeconsensonacionaleseinternacionales5,8,10,12,14,39,40,47,52,64,66,81-83,86,
89,91,97,101-103,110,111,113,118,148,152,159.
Unadelasmayores limitacionesdenuestrotrabajoes laausenciadecultivoyde
estudio de las resistencias antibióticas, lo que impide conocer su impacto en la
efectividaddelostratamientos.Porelmismomotivo,noesposibleevaluarcondetalle
laevolucióneneltiempodelasresistenciaslocales.Porotrolado,elhechodequetodos
lostratamientosseadministrasendeformaempíricaaportavalidezexternaanuestros
193
resultados,pueselestudioderesistenciasdeH.pylorinoserealizadeformarutinaria
en prácticamente ningún centro nacional. Adicionalmente, las tasas de erradicación
individualesyacumuladasdemuestranquelaerradicacióndeH.pylorisepuedelograr
deformaempíricaenlainmensamayoríadelospacientes.
Altratarsedeunestudiounicéntrico,enocasionesnofueposibleestudiarelefecto
quepodríantenermodificacionesmenoresdelostratamientos.Amododeejemplo:en
la terapia cuádruple clásica conBIS los cambios en la duración y en las dosis de los
fármacosserealizaronenelmismomomentodeltiempo,loqueimpidevalorarelpeso
específicodecadamodificaciónenlaefectividaddelaterapia.Encontraposición,alno
intervenirotroshospitales,laprácticaclínicafueestable,homogéneayprotocolizada.
Cualquier cambio de dosis, duración o estrategia de rescate estuvo siempre
fundamentado en la evidencia científicamás actual delmomento. Todo ello aporta
fiabilidadyrobustezanuestrosresultados.
Enalgunosesquemasdetratamientosderescateelnúmerodecasosreducidolimita
elanálisisestadísticoeimposibilitaobtenerconclusionesfirmes(terapiadual,terapia
cuádruple concomitante). Esto se considera una limitaciónmenor, pues en realidad
traducequeelusodeestostratamientosfuemarginalennuestraconsultay,portanto,
másanecdóticoaúnenlasconsultasgeneralesdeGastroenterología.
Porúltimo,elprincipalvalorañadidodeestetrabajoesquepermiteadquiriruna
perspectivahistóricasobreelmanejodelostratamientosderescatedelainfecciónpor
H.pyloriennuestromedio.
194
Figura 16. Algoritmo de tratamiento de rescate empírico para la infección por H. pylori tras una primera línea basada enclaritromicina
#SerecomiendaPylera®durante10díaspor suposologíamássencilla,peroes igualdeválidountratamientode10-14díasconsubcitratodebismuto240mg/12h,metronidazol500mg/8hytetraciclinaclorhidrato500mg/6h(o,ensudefecto,doxiciclina100mg/12h).*Larecomendacióndeañadirsubcitratodebismutoaestaterapiasebasaenlagananciaterapéuticaobtenidaelrestodeterapiascuádruplesconbismutoyenlaevidenciamencionadaenelapartado6.5.1.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IBP:inhibidordelabombadeprotones,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,RIF:rifabutina.
195
Figura17.AlgoritmodetratamientoderescateempíricoparalainfecciónporH.pyloritrasunprimertratamientocuádrupleconbismuto,tetraciclinaymetronidazol
#SerecomiendaPylera®durante10díaspor suposologíamássencilla,peroes igualdeválidountratamientode10-14díasconsubcitratodebismuto240mg/12h,metronidazol500mg/8hytetraciclinaclorhidrato500mg/6h(o,ensudefecto,doxiciclina100mg/12h).*Larecomendacióndeañadirsubcitratodebismutoaestaterapiasebasaenlagananciaterapéuticaobtenidaelrestodeterapiascuádruplesconbismutoyenlaevidenciamencionadaenelapartado6.5.1.AMO:amoxicilina,BIS:bismuto,CLA:claritromicina,IBP:inhibidordelabombadeprotones,LEV:levofloxacino,MTZ:metronidazol,RIF:rifabutina.
196
7. Conclusiones
197
Apartirdelanálisisdetalladode lasdiferentesestrategiasdetratamientoderescate
empíricoparalainfecciónporH.pylorialolargode18añosen1.200pacientestratados
enunaconsultamonográfica,sepuedenextraerlassiguientesconclusiones:
1. La terapia cuádruple con esomeprazol, bismuto, levofloxacino y amoxicilina
durante14díaslograerradicarlainfecciónporH.pyloriaproximadamenteenel90%
decasosensegundalínea.Laexperienciacomotratamientoderescateentercera
líneaesmuylimitada,peronosonesperablesresultadosinferioresenpacientesque
no hayan estado expuestos a quinolonas. La efectividad de esta terapia se debe
monitorizarestrechamentelospróximosaños,enparaleloalastasasderesistencias
localesaquinolonas.
2. La terapiacuádrupleconun IBPyPylera®durante10días tieneunaefectividad
superioral90%ensegundalíneaysuperioral80%enterceralínea.Sonnecesarios
estudios que evalúen la efectividad, los efectos adversos y el cumplimiento de
pautasde14días.
3. Laterapiacuádrupleclásicaconbismutoconvencionalpuedeerradicarlainfección
en el 90%de casos en segunda y tercera línea si se utilizandosis de fármacos y
duracionesadecuadas.EnausenciadedisponibilidaddePylera®,esunaalternativa
de rescate igual de válida que la terapia cuádruple con esomeprazol, bismuto,
levofloxacinoyamoxicilina.
198
4. EltratamientotripleconunIBP,rifabutinayamoxicilinadurante10-14díasobtiene
tasasdeerradicaciónsuperioresal50%,tantoenterceracomoencuartalíneade
rescate.Esprobablequeesteesquemasepuedaoptimizarmediantelaadiciónde
salesdebismuto,elusodedosisaltasdeamoxicilina,dosisaltasdeIBPymayores
duracionesdetratamiento.
5. LaerradicacióndeH.pylorisepuedelogrardeformaempírica–estoes,sinconocer
la susceptibilidad bacteriana– en la práctica totalidad de los casos mediante la
administraciónconsecutivadevariostratamientos.
6. Despuésdelfracasodeunprimertratamientoconclaritromicina,laestrategiaque
obtienemejoresresultadosesadministrarunsegundotratamientocuádruplecon
bismuto,pudiendooptarseentrelaterapiacuádrupleconlevofloxacino,bismutoy
amoxicilinadurante14díasounaterapiaconbismuto,tetraciclinaymetronidazol
(preferiblementePylera®)(figura15).
7. Despuésdelfracasodedostratamientosconsecutivos, laestrategiaqueobtiene
mejoresresultadosenterceralíneaesadministrarlaterapiacuádrupleconbismuto
(clásicaoconlevofloxacino)quenosehayautilizadoensegundalínea(figura15).
8. Traselfracasodeuntratamientobasadoenclaritromicina,otroenlevofloxacinoy
otrocuádrupleconbismuto, tetraciclinaymetronidazol,probablemente lamejor
alternativadetratamientoempíricodecuartalíneaseaunaterapiacuádruplecon
IBP,rifabutina,amoxicilinaybismutodurante10-14días(figuras15y16).
199
9. Másde20añosdespuésdelaaparicióndelosprimerostratamientoscuádruples,en
ocasionessesiguenutilizando lasmismascombinacionesdefármacosparatratar
infecciones por cepas deH. pylori cada vezmás resistentes. A pesar de ello, los
resultadossonsuperioresalosobtenidosenlosiniciosdelasterapiasderescate.
Estoesfrutodehaberestablecidoobjetivosdeerradicaciónmásexigentesydela
optimizacióncontinuadelostratamientoslogradamediantelainvestigaciónclínica
enunmarcoasistencialpúblicodecalidad.
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217
9. Anexos
218
9.1. GLOSARIODEABREVIATURAS
AAS:ácidoacetilsalicílico
AINE:antiinflamatoriosnoesteroideos
AMO:amoxicilina.
BIS:bismuto.
CLA:claritromicina.
CMI:capacidadmínimainhibitoria.
CMB:capacidadmínimabactericida.
EEUU:EstadosUnidos.
IBP:inhibidordelabombadeprotones.
IC95%:intervalodeconfianzaal95%.
ITT:intentiontotreat,porintencióndetratar.
LEV:levofloxacino.
MALT:mucosa-associatedlymphoidtissue
MOX:moxifloxacino.
MTZ:metronidazol.
PP:perprotocol,porprotocolo.
RCB:ranitidinacitratobismuto.
RIF:rifabutina.
RFX:rifaximina.
TET:tetraciclinaclorhidrato.
219
9.2. PROCESODECREACIÓNDELABASEDEDATOS
Seexponenenesteapartadolosprocesosdeedicióndedatosmásrelevantesque
serealizarondurantelaintegracióndelasbasesdedatosantiguasconlabasededatos
creadaparaesteestudio.
§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdelostratamientosprevios:enlasbases
dedatosantiguascadatratamientoestabarecogidoenunaúnicavariablecategórica
nominalpolitómica(ejemplo:“OLA7;OLA10;OLA14;OBTM7;OBTM10;…”).Enla
base de este estudio se desglosó esa información en 3 variables distintas:
“coadyuvante”, “combinacióndeantibióticos” y “duracióndel tratamiento”. Este
procesoserepitióuntotalde6veces,unoporcadalíneadetratamiento.Enlafigura
17 seexponeconunejemploelprocesodecreacióny recategorizacióndeestas
variables.
§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdeltratamientoactual:laúltimalíneade
tratamientorecibidasedenominó líneaactual.La informacióndetodas las líneas
actuales se desglosó en 6-9 variables distintas: “coadyuvante”, “dosis de IBP”,
“antibióticos”, “duración”, “dosisdeantimicrobianos” (unavariableparabismuto
otra para levofloxacino y otra para metronidazol), “esquema de tratamiento” y
“líneadetratamiento”.FuenecesariorevisarenlashistoriasclínicaslasdosisdeIBP
ydelosantibióticosqueseadministraroncadaaño.Enlafigura17seexponecon
unejemploelprocesodecreaciónyrecategorizacióndeestasvariables.
§ Recodificaciónycreacióndelasvariablesdelosefectosadversos:enlasbasesde
datosantiguaslosefectosadversosestabanrecogidosendosvariables:EApresente
(variablecategóricadicotómicasi/no)ytipodeEA(variableconformatocadena,de
220
textolibre;ejemplo:“mialgias,náuseas,5días”).Enlabasededatosdeesteestudio
sedesglosóesainformaciónen16variablesdistintas,conlaintencióndeanalizary
comparar con detalle la seguridad de los múltiples tratamientos. Se crearon las
variablesgenerales“EApresente”(nominaldicotómicasi/no),“EAgrave”(nominal
dicotómicasi/no)y“EAnúmero”(cuantitativadiscreta).Posteriormentesecrearon
variablesnominalesdicotómicas(si/no)paracadaunodelosefectosadversos:“EA
náuseas/vómitos”, “EA diarrea/estreñimiento”, “EA dolor”, “EA disgeusia”, “EA
esofágicos”, “EA astenia/malestar”, “EA fiebre”, “EA cefalea/mareos”, “EA
prurito/rash”,“EAcandidiasis”,“EAleucopenia”,“EAtrombopenia”y“EAmúsculo-
tendinoso/osteo-muscular”.
221
Figura18.Ejemploderecategorizaciónycreacióndelasvariablesdetratamientoparalabasededatosdelestudioactual
Ejemplodeunpacientequerecibiótreslíneasdetratamientoconsecutivas,siendolaterceraeltratamientoactualaevaluar.Enazulsemuestralarecogidadeestainformaciónconlasvariablesdeunabasededatosantigua.Engrissemuestraeldesglosedeestainformaciónenlasvariablesdelabasededatosdeesteestudio.
222
9.3. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS PREVIA A LA INSTAURACIÓN DE LA
HISTORIACLÍNICAELECTRÓNICA
223