Tratamiento de sndromes hipereosinoflicos

Los sndromes hipereosinoflicos (HESs) son un grupo de desrdenes raros y heterogneos que se caracterizan por una marcada eosinofilia perifrica y que se encuentra asociada a dao orgnico atribuible a la eosinofilia u otra razn an no entendida en el mbito mdico. Mientras los corticoides permanecen como el pilar del tratamiento para muchos pacientes, avances diagnsticos recientes con el subsecuente desarrollo de nuevas terapias dirigidas, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa, y anticuerpos monoclonales humanizados, han hecho que aumente la complejidad de la decisin teraputica en estos pacientes. Esta revisin presenta un tratamiento basado en el diagnstico y clasificacin del paciente en cuanto a la eosinofilia persistente y marcada en sangre de 1.5 x109/L (1500/mm3) o ms, y se discute el rol de la teraputica disponible en la actualidad para estos pacientes.

Introduccin

El sndrome hipereosinoflico idioptico (HES) fue definido por primera vez por Chusid y colaboradores en 1975 como una eosinofilia persistente de 1.5 x109/L (ms de 1500/mm3) o ms durante ms de 6 meses consecutivos, o muerte asociada con signos y sntomas de enfermedad hipereosinoflica antes de los 6 meses; la falta de evidencia en cuestin de parsitos, alergias, u otras causas de eosinofilia; y signos y sntomas presuntivos de compromiso orgnico. Es de reconocer que a pesar de que esta entidad fue concebida en aquel tiempo esta definicin inclua un espectro de desrdenes que variaban considerablemente en cuanto a las manifestaciones clnicas, respuesta al tratamiento, y pronstico, pocos test diagnsticos se encontraban disponibles para poder distinguir de forma fiable entre variables de HES potenciales. Consecuentemente, las decisiones teraputicas eran limitadas. Corticoesteroides fueron la primera lnea de terapia para la mayora de pacientes que cumplan los criterios diagnsticos para HES. Tratamientos alternativos para los pacientes en los que los corticoesteroides fallaban incluan el uso de agentes citotxicos como Hidroxiurea y Vincristina, agentes inmunomoduladores de los cuales el interfern demostr mayor eficacia.A pesar de la terapia agresiva, algunos pacientes con HES desarrollaron complicaciones severas, a menudo letales, incluyendo fibrosis endomiocrdica, y compromiso neurolgico. Algunos de estos pacientes eran hombres con alto conteo leucocitario, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, y otras caractersticas de enfermedad mieloproliferativa. El descubrimiento del dominio tirosina quinasa del gen de fusin FIPILI/PDGFRA (F/P), la mutacin ms comn asociada a esta variante mieloproliferativa de HES, fue confirmada en un subtipo de pacientes con HES quienes haban desarrollado una forma de leucemia eosinoflica crnica (CEL). Esto colabor en la explicacin de la respuesta que estos pacientes tienen frente a los inhibidores tirosina quinasa, imatinib. Esto ha alterado dramticamente el enfoque del tratamiento en HES.

Similar, la identificacin de un segundo subtipo de pacientes con HES con una variante linfoctica (L-HES) en quienes la eosinofilia es debida a la secrecin de citoquinas eosinoflicas por una poblacin fenotpicamente aberrante de clulas T (definido por citometra de flujo) ha tenido importantes implicaciones respecto a la eleccin del tratamiento y monitoreo de este subgrupo de pacientes con HES.Mientras se descubren variantes adicionales de HES el nmero de terapias diseadas se va expandiendo a la par con lo que incrementar de forma importante la identificacin de variantes de HES que respondan especficamente a cierta terapia, y esto definir la eficacia de larga data, y toxicidad de los agentes tambin. Esta revisin presenta un enfoque basado en el diagnstico y tratamiento en pacientes que se presentan con eosinofilia de 1.5 x109/L o ms usando el conocimiento actual en cuanto a las terapias disponibles y etiologas posibles de HES

Confirmacin del diagnstico de HES

Debido a que los diagnsticos diferenciales de eosinofilia de 1.5 x109/L o mayor es un poco amplio, el paso ms importante en el tratamiento de HES es la exclusin de enfermedades asociadas a eosinofilia secundaria que requieren tratamiento especfico mas no dirigido primariamente a la eosinofilia. Estas enfermedades asociadas pueden ser las infecciones parasitarias, reacciones de hipersensibilidad a frmacos y neoplasias (Tabla 1). Aunque la evaluacin ptima diferir por cada paciente y est ms all del alcance de esta revisin, es necesario mencionar ciertos principios generales.

Primero, las manifestaciones clnicas de HES pueden ser indistinguibles de otras patologas con marcada eosinofilia. La fibrosis endomiocrdica, por ejemplo, ha sido reportada en asociacin a eosinofilia en una gran variedad de patologas, incluyendo la Loiasis y adenocarcinoma de pulmn. Segundo, las reacciones de hipersensibilidad a frmacos deberan ser consideradas de manera temprana en la evaluacin de una eosinofilia inexplicable.

A pesar de que algunos agentes estn asociados a sndromes clnicos especficos, como las penicilinas semisintticas con la nefritis intersticial, las manifestaciones clnicas de una eosinofilia producida por frmacos son a menudo indistinguibles de las de HES. Adems, la lista de agentes que han sido asociados con eosinofilia es extensa e incluye drogas bajo prescripcin mdicas, y otras drogas que no, as como suplementos dietticos y remedios herbales. Por consiguiente, todo agente no esencial debera ser descontinuado antes del diagnstico de HES. Tercero, la bsqueda de una causa parasitaria debe estar dada por los antecedentes de exposicin, signos clnicos, y sntomas. La excepcin a todo esto es la Estrongiloidiasis que a menudo cursa de manera asintomtica y es endmica a nivel mundial. Debido a la posibilidad de que los pacientes tratados con esteroides pueden desarrollar un sndrome de hiperinfeccin, un caso fatal de Estrongiloidiasis, la infeccin por Strongiloides debera ser excluida por exmenes serolgicos in todos los pacientes con eosinofilia y un antecedente de exposicin. Finalmente, la eosinofilia puede preceder otras manifestaciones clnicas, como es el caso de un neoplasma oculto, a veces de muchos aos de evolucin. En consecuencia, los pacientes sospechosos de tener HES deberan ser evaluados con estudios radiolgicos, examinacin de mdula sea, y otras pruebas para la bsqueda de neoplasias dependiendo de la edad, gnero y factores de riesgo del paciente. Debido a la identificacin de la variante mutante F/P cromosmica en los pacientes con M-HES, y la demostracin de clulas T clonales aberrantes en pacientes con L-HES, ha existido controversia sobre la clasificacin de los sndromes hipereosinoflicos, y si estas entidades clnicas, reclasificadas en el 2008 por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como neoplasias mieloides y linfoma de clulas T, deberan ser considerados parte del continuum de HES. A pesar de que de que la clasificacin de la OMS es correcta, yo creo que existe un beneficio en agrupar a los pacientes con un cuadro clnico definido en relacin a su tratamiento. Este es un enfoque similar al que Chusid y colaboradores tenan cuando revisaron HES como el continuum de la enfermedad hipereosinoflica con leucemia eosinoflica en un extremo.

Diferenciacin de los subtipos de HES

En una conferencia internacional acerca del tratamiento de HES en el 2005 propuso una clasificacin en esquema con el objetivo de subdividir a los pacientes que cumplan los criterios de HES en grupos clnicos (o variables) para facilitar el abordaje del tratamiento. Seis grupos clnicos fueron descritos: (1) variantes HES mieloproliferativos (incluyendo F/P- negativos con caractersticas de HES mieloproliferativo, F/P- positivos HES/CEL, y CEL con anormalidades citogenticas, y/o aumento de blastos); (2) variantes de HES linfoctica (HES con un clon o poblacin clonal de linfocitos T aberrantes); (3) eosinofilia familiar (incluyendo una forma autosmica dominante de eosinofilia marcada que ha sido mapeada en el cromosoma 5q31-3315); (4) HES no identificado (HES idioptico con o sin sntomas, incluyendo variantes episdicas); (5) un HES superpuesto (enfermedad eosinoflica restringida a un solo rgano acompaado de eosinofilia en sangre mayor a 1.5 x109/L) y (6) HES asociado (eosinofilia mayor a 1.5 x109/L en el caso de otro diagnstico, como sarcoidosis, o enfermedad inflamatoria intestinal en la cual la eosinofilia ha sido descrita como una manifestacin en un subgrupo de pacientes). Aunque el esquema propuesto est lejos de ser perfecto y es probable que evolucione como una herramienta diagnstica cuando se encuentre disponible, provee un marco muy til para la toma de decisiones teraputicas.Enfoque general del tratamiento

La primera pregunta a dirigir con respecto al tratamiento de HES es si el paciente requiere una intervencin urgente (Figura 1). Pacientes que presentan complicaciones amenazantes a la vida, incluido el compromiso cardaco o neurolgico, y eosinofilia marcada deberan ser tratados empricamente con altas dosis de corticoesteroides (eg, metilprednisolona intravenosa en dosis de 1 mg/kg por da) para prevenir la progresin del dao orgnico. Aunque todo esfuerzo debera hacerse para obtener los estudios diagnsticos necesarios, incluyendo la biometra hemtica completa, estudios imagenolgicos, y biopsias de tejido afectado antes de dar inicio al tratamiento con corticoesteroides, el tratamiento no debera ser retrasado en presencia de empeoramiento de signos y sntomas. Ivermectina en dosis dobles (200 g/kg x 2 das) debera ser dada a pacientes con antecedentes de exposicin previa a Strongyloides. En pacientes con una enfermedad ms agresiva que no responde a corticoesteroides en altas dosis durante varios das, se puede adicionar un segundo agente teraputico. Imatinib debera ser considerado de manera temprana en pacientes varones que presentan un comienzo de miocarditis y eosinofilia marcada;

Si el paciente es mujer con historia de asma y plipos nasales ms miocarditis y gran eosinofilia es ms probable que sea una vasculitis de Churg- Strauss que se beneficiara con una terapia sostenida de corticoesteroides.Vincristina es usada rpidamente para bajar el recuento de eosinfilos en pacientes con HES, la cual debera ser reservada para pacientes de rpida progresin, enfermedad amenazante para la vida y que no responde al tratamiento de altas dosis de esteroides y terapia de imatinib.Una vez que el paciente se encuentre clnicamente estable, el siguiente paso es proceder con el objetivo del diagnstico de HES y clasificar al paciente en una de las variantes de HES descritas anteriormente (Figure 2). El tratamiento de M-HES, y HES idioptica ser discutido en tratamiento de variantes de HES. Distinguir entre estos desrdenes y los asociados o de sndromes superpuestos puede resultar extremadamente difcil y est fuera del alcance de esta revisin. En la actualidad, no hay informacin que sugiera que la eosinofilia familiar requiera de tratamiento a menos de que existan signos y sntomas de compromiso orgnico aparentes en el cual es necesario empezar el tratamiento descrito anteriormente para HES no definido. Independientemente de la etiologa de la eosinofilia, los pacientes deberan ser monitorizados al menos en intervalos de 6 meses para investigar compromiso orgnico. Adicionalmente a la evaluacin del rgano afectado conocido, el compromiso oculto cardaco/ pulmonar debe ser estudiado mediante los niveles de troponina plasmtica, electrocardiograma, ecocardiografa, y funcin pulmonar.

Tratamiento de las variantes de HESHES/CEL mieloproliferativa

La disponibilidad de inhibidores de tirosina quinasa, imatinib, ha llevado a un descenso dramtico de morbilidad y mortalidad en pacientes F/P- positivos HES/CEL (Figura 3). Tasas de respuesta alcanza el 100% en la mayora de las series, y la resistencia primaria al tratamiento es rara. Como consecuencia, el imatinib se ha convertido en la opcin del tratamiento de primera lnea para estos casos, independientemente de la gravedad de las manifestaciones clnicas. La utilidad del imatinib en pacientes que no se les ha detectado el gen fusionado PDGFRA es an controversial. Un ensayo de imatinib debera ser considerado en pacientes que presentan una enfermedad ms agresiva y que o responde a corticoesteroides y/o tiene caractersticas mieloproliferativas. Es de recalcar que los mastocitos que expresan D816KIT se superponen en la presentacin clnica de pacientes F/P-positivos HES/CEL, pero son resistentes a imatinib. Las 2 entidades mencionadas seguramente pueden ser distinguidas mediantes pruebas moleculares, como tambin un ndice de puntuacin que ha sido desarrollado si no se cuenta con el test disponible.La fusin F/P es 50 veces ms sensible a imatinib que BCR/ABL, y la remisin molecular puede ser mantenida en la mayora de los pacientes F/P- positivos con dosis bajas de imatinib (como 100 mg/semana en algunos casos). Sin embargo, informacin disponible sobre la leucemia mielgena crnica (CML) sugiere que el inicio de una terapia con altas dosis (eg. 400 mg/da) conlleva a una remisin ms larga. As, parece ser prudente iniciar el tratamiento con imatinib 400 mg/da e ir disminuyendo la dosis despus de alcanzar una completa y estable remisin clnica, hematolgica y molecular.

TTO basado en HES presumible: cuatro o ms de los siguientes: eosinfilos displsicos, B12 mayor a 737.8 pM (1000 pg/mL), triptasa mayor a 12 ng/mL, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, celularidad mayor 80% en mdula sea, mielofibrosis, mastocitos amorfos mayor 25%

Una institucin rpida del tratamiento es importante para prevenir el dao irreversible, que incluye la fibrosis endomiocrdica y secuelas de eventos tromboemblicos. Los efectos adversos del imatinib en HES/CEL parecen ser similares a los descritos para CML, con la excepcin de la miocarditis necrotizante aguda, una rara complicacin descrita en pacientes con HES y compromiso cardaco preexistente. Como consecuencia, est recomendado que los pacientes con manifestaciones cardacas conocidas se les estudie sus niveles de troponina plasmtica y que reciban dosis altas de corticoesteroides durante las 2 primeras semanas de la terapia de imatinib.En pacientes con enfermedad PDGFRA asociada, la respuesta al tratamiento con imatinib es extremadamente rpida con resolucin de la eosinofilia y mejoramiento de los sntomas clnicos en la primera semana de terapia, y normalizacin de la mdula sea en el primer mes. La remisin molecular ocurre en su mayora, si no en todos, los pacientes, pero puede tardar ms de lo esperado (12-18 meses en algunos casos). Aunque la cintica de la respuesta del tratamiento tiende a ser ms lenta en los pacientes que no tienen la mutacin F/P y altas dosis de imatinib pueden ser necesarias, la eosinofilia persistente de 1.5 x109/L o ms despus de un mes de tratamiento debera ser considerada como fracaso teraputico. Estudios de mdula sea deberan realizarse en todos los pacientes que son tratados con imatinib para confirmar remisin. Esto es particularmente cierto en los pacientes que no tienen la mutacin F/P que experimentaron una respuesta parcial al tratamiento, como el enmascaramiento de la leucemia linfoblstica aguda por imatinib, que ha sido reportada en al menos un paciente con caractersticas clnicas de HES.Una vez que el rgimen teraputico se haya alcanzado, la eficacia del mismo debera ser monitorizado mensualmente ms el conteo de eosinfilos, y buscar compromiso orgnico. Como la recada molecular tpicamente ocurre antes de la recurrencia de la eosinofilia y manifestaciones clnicas, los pacientes F/P- positivos deben ser estudiados ante la presencia de la fusin del gen en un intervalo de 3- 6 meses. Un resultado positivo debe aumentar la preocupacin de resistencia al tratamiento y un rpido cambio de esquema (aumentar dosis de imatinib). El tratamiento con imatinib controla, pero no cura, HES/CEL, y la resistencia al tratamiento ha sido documentada. Otro inhibidor de tirosina quinasa que resulta efectivo en el tratamiento de CML, son nilotinib, y sorafenib que han demostrado una gran actividad contra F/P in vitro y que son ms probables a ser tiles en caso de resistencia contra imatinib en la prctica clnica. El trasplante de mdula sea yace como una opcin curativa y ha sido usado exitosamente en pacientes HES/CEL F/P- positivos, pero debe ser reservado para pacientes con una enfermedad ms agresiva que no responde a inhibidores de tirosina quinasa.

Variantes linfocticas HES

Los corticoesteroides son los frmacos de primera lnea en el tratamiento de pacientes sintomticos tipo L- HES, y la mayora de los pacientes responden rpidamente al tratamiento con dosis moderadas- altas (30- 60 mg prednisona/da). Una vez que los eosinfilos se han normalizado y los sntomas han mejorado, se debe disminuir la dosis a 10 mg o menos de prednisona al da. En pacientes que han experimentado efectos adversos significantes con la toma de corticoesteroides o que han fallado teraputicamente hablando, un segundo agente debe ser aadido al tratamiento. Entre los agentes disponibles en el mercado tenemos el interfern- que tiene efecto sobre eosinfilos y clulas T y que ha sido usado de manera ms extensa. Debido a consideraciones tericas, la monoterapia con interfern- puede conllevar a una excrecencia de poblaciones linfocticas anormales en algunos pacientes por lo que se recomienda su administracin concomitante con glucocorticoides en pacientes con L-HES probado. Otros frmacos alternativos de los cuales existe evidencia de su eficacia en H-LES son mepolizumab, y alemtuzumab. En contraste, la informacin que data hasta la fecha actual sugiere que el imatinib no es efectivo en L-HES, aunque debe ser mencionado que se han reportado raros casos de clones de clulas T acompaados de HES/CEL F/P- positivo.Debido al alto riesgo de desarrollar linfoma de clulas T en pacientes con L-HES, el conteo de linfocitos debe ser realizado cada 3 meses y que la proporcin de linfocitos T aberrantes debe ser cuantificada mediante citometra de flujo de sangre perifrica cada 6 meses. Terminar con un examen de mdula sea ms estudios de citogentica deben ser realizados en intervalos regulares (1-2 aos), como reportar anormalidades citogenticas, particularmente deleciones del cromosoma 6p que pueden encontrarse como marcador temprano de progresin a linfoma.

HES no definido

A pesar de una evaluacin exhaustiva, ms del 50%de los pacientes con HES no pueden ser clasificados en una de las dos entidades clnicas previamente descritas. Esa clase de pacientes, sin embargo, pueden ser dividos en 3 grupos de acuerdo a sus caractersticas clnicas: benigno (sin evidencia de compromiso orgnico, incluyendo compromiso cardaco subclnico evaluado por troponinas sricas), complejo (con evidencia de compromiso multisistmico), y episdico (con signos clnicos y sntomas que remiten y recurren espontneamente).A pesar de que los pacientes con eosinofilia asintomtica de larga data con 1.5 x109/L o ms (eosinofilia benigna) ciertamente existen, quiz sea difcil en ese estadio de distinguir dicha presentacin clnica con otras formas de HES temprano que s desarrollarn manifestaciones clnicas. Una variedad de marcadores clnicos de la progresin de la enfermedad han sido propuestos, incluyendo los niveles plasmticos de protenas granulares de eosinfilos; sin embargo, ninguno ha sido validado hasta la fecha.Es as que ciertos agentes usados para tratar HES no estn exentos de toxicidad y pueden ser muy costosos, por lo que es prudente seguir a estos pacientes asintomticos solo en observacin sin tratamiento hasta el desarrollo de sintomatologa caracterstica.La piedra angular del tratamiento de HES sintomtico idioptico, ya sea constante o episdico, es con glucocorticoides. Mientras que la mayora de pacientes responder, al menos inicialmente, a dosis altas de corticoesteroides (eg, prednisona 1 mg/kg al da), lo ms apropiado para induccin y mantenimiento de remisin en cuanto a dosis es an desconocido, y por lo tanto debe ser cuidadosamente manipulado por el clnico tratante en cuestin de las manifestaciones clnicas de cada paciente.Por ejemplo, en un paciente con una enfermedad agresiva o en el cual se tiene una sospecha de vasculitis Churg- Strauss debe tratarse con altas dosis de corticoesteroides por un mnimo de 2 a 4 semanas antes de disminuir la dosis hasta lo ms mnimo posible en donde la sintomatologa y eosinofilia permanezcan suprimidas. A la inversa, un paciente con manifestaciones dermatolgicas sin compromiso de otro rgano se puede empezar con dosis bajas de prednisona 10-20 mg con ajuste de la dosis dependiendo de la respuesta clnica. En pacientes con sntomas gastrointestinales que no responden a corticoesteroides orales, un curso breve de tratamiento va intravenosa puede ser considerado para asegurar una mejor absorcin con conversin de esteroides orales una vez que la respuesta clnica sea alcanzada.Al igual que en L-HES, una disminucin a 10 mg o menos de prednisona debe ser logrado. Pacientes que requieran dosis ms altas de corticoesteroides, o en quienes se ha desarrollado toxicidad significativa, deben recibir un frmaco de segunda lnea. Hidroxiurea de forma diaria (1-2 g oral) e interfern- (1-3 mU va subcutnea), es el esquema ms usado y cuenta con una efectividad del 30% de los pacientes tratados, hay que denotar que la toxicidad es comn.Dosis ms bajas de Hidroxiurea (500 mg diarios) parece potenciar los efectos del interfern-a sin incrementar su toxicidad, y es una alternativa razonable. Un ensayo de imatinib debe ser considerado para pacientes refractarios al tratamiento con esteroides. Otros agentes poco usados son clorambucil, vincristina, etoposida, cladribina, citarbina, metotrexato, ciclosporina, y ciclofosfamida han sido tiles en ciertos pacientes crtico-resistentes con un xito parcial teraputico, pero no se recomienda su uso de forma rutinaria.Entre todos los agentes que se estn desarrollando, el mepolizumab (GlaxoSmithKline), un anticuerpo monoclonal humanizado anti- IL-5 ha sido el ms estudiado. Despus de ser muy prometedor en estudios piloto, un estudio a doble ciego, con placebo como control en 85 pacientes sin la mutacin F/P se ha demostrado que mensualmente el mepolizumab es seguro y efectivo en casos de escasez de corticoesteroides en HES. Mepolizumab est actualmente disponible solo para uso paliativo/terminal en pacientes con HES que amenaza la vida de carcter refractario a cualquier terapia estndar.

ConclusionesHESs son un grupo de enfermedades raras heterogneas, que pueden ir desde eosinofilia idioptica benigna hasta leucemia eosinoflica. Las opciones teraputicas deben estar guiadas no solo por la severidad del cuadro clnico y el efecto colateral de los frmacos a utilizar, sino tambin buscar la etiologa subyacente de eosinofilia. A medida que la investigacin mdica avanza, los tratamientos especficos continan creciendo, un enfoque teraputico basado en la etiologa de la eosinofilia ser de mayor importancia en un futuro.

AgradecimientosEl autor agradece al Dr. Peter Weller, Thomas Nutman, y Princesa Ogbogu por su participacin crtica en el desarrollo de esta revisin cientfica. Esta investigacin fue apoyada por Intramural Research Program of the National Institutes of Health (NIH), National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).