tratamiento dislipidemias
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TERAPIA FARMACOLOGICADE LAS DISLIPIDEMIAS.
Generalidades.
Existe una relación directa entre niveles de colesterol yEnfermedad Vascular (CI, ACV, EAP) Tasa demorbi-mortalidad en adultos y ancianos.
Hiperlipidemia Aterogenesis.
10% de la poblacion occidental: hiperlipidemia 10% de la poblacion occidental: hiperlipidemia
Reducción de 25% de Colesterol plasmático reduce un50% incidencia de eventos coronarios
Objetivos.
Conocer los rangos normales de los lípidos sanguíneos.
Conocer mecanismos por los cuales las dislipidemiasconstituyen un factor de riesgo de Enfermedad Vascular.
Conocer su manejo terapéutico.
Colesterol y Lipoproteinas
Origen: Vía exógena: de las grasas de la dieta y
de los ácidos biliares
Vía endógena: sintetizado por las células.
Lipoproteinas: Quilomicrones: grasas de la dieta
VLDL, LDL: llevan colesterol y trigliceridoshacia los tejidos
HDL: llevan colesterol de los tejidos alhígado para su excreción
Metabolismo normal de las grasas.
Colesterol y Trigliceridos = Lipidos insolubles en agua.
Lipoproteina plasmática.
Trigliceridos.
Nucleo
Trigliceridos.
Colesterolesterificado.
Fosfolipidos.
Apoproteinas.
Colesterol noesterificado.
Síntesisdel Colesterol80% origenhepático
Metabolismo normal de las grasas.
Lipoproteina Intervalo
de densidad.
(g/mL).
Despl.
Electrof.
Proteinas
peso%
Trigl.
peso%
Colest.
peso%
Libre/ester.
Fosfolipidos
peso%
Apoproteina
Quilomicrones <0.94 Origen 1-2 85-95 1-3/2-4 3-6 AI,AII,B48
CI,CII,CIII,E
Clasificación de las lipoproteínas en personas normales.
E
VLDL 0.94-1.006 Pre
beta
6-10 50-65 4-8/16-22 15-20 B100,CI,
CII, CIII,
E
LDL 1.006-1.019./1.019
Beta 18-22 4-8 6-8/45-50. 18-24 B100, CIII,
E
HDL 1.063-1.125/1.125-
1.210
Alfa 45-55 2-7 3-5/15-20 26-32 AI, AII,
CII
Ciclo del Colesterol
LPL LPL
Valores normales de lípidossanguíneos
Colesterol <200 mg/dl
LCL-C <100mg/dl
Trigliceridos <150 mg/dl
HDL-C >45 mg/dl
CocienteLDL/HDL
<3
DISLIPIDEMIA. Trigliceridos, Colesterol, LDL HDL.
Esto ocurre por: Tipo de estilo de vida o comportamiento (malos
hábitos alimentarios).
Condiciones.
Primarias alteraciones en la síntesis, genéticas(heredo familiares).
Secundarias (Hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,enf. Hepática obst., dieta rica en colesterol).
Iatrogénicas: medicamentos.
CLASIFICACIÓN DE FREDRICKSON DE LAS HIPERLIPIDEMIAS
Fenotipo Lipoproteínas anormales Resultado Riesgo CV
Tipo I Quilomicrones Triglicéridos muy elevados =
Tipo IIa LDL Colesterol elevado Alto
Tipo IIb LDL y VLDL Colesterol y triglicéridos elevados Alto
Tipo III IDL Colesterol y triglicéridos Moderadoelevados
Tipo IV VLDL Triglicéridos elevados, Moderadocolesterol normal
Tipo V Quilomicrones y VLDL Triglicéridos muy elevados =colesterol elevado
VLDL elevadas
FORMAS COMUNES DE HIPERLIPIDÉMIA SECUNDARIA
Condición Anormalidades lipídicas Anormalidades delipoproteínas
Diabetes mellitus TG VLDL, HDL (± Quilomicrones )Síndrome nefrótico Colesterol ( ± TG ) LDL, (± VLDL )Uremia TG VLDL, HDLUremia TG VLDL, HDLHipotiroidismo Colesterol ( ± TG ) LDL , (± VLDL )Obstrucción hepática Colesterol LpXAlcoholismo TG VLDL, HDLAnticonceptivos orales TG VLDL, HDLAgentes -adrenérgico TG VLDL, (± Quilomicrones ), HDLSíndrome X TG, Colesterol VLDL, LDL y HDL
Planteamiento del Tratamiento Farmacológico para lareducción del LDL-C (mg/dl) en pctes con EC o
riesgos.
Categoría de riesgo. Riesgo deEC a 10a
Dieta Fármacos Objetivo.
Sin cardiopatía isquémica
0-1 factores de riesgo
<10% ≥160 ≥190 <160
2 factores de riesgo o
mas
10% ≥130 ≥160 <130
10-20% ≥130 ≥130 <130
Con enfermedad coronaria <=20% ≥100 ≥100 <100
Third Report National Cholesterol Education Program.
Hipertrigliceridemia: se tratan si existen factores de riesgo coronario. MayoresDe 1000mg/dl para evitar pancreatitis.
Tratamiento de lasdislipidemias
Dieta: reducción ingesta de grasas
Identificar y controlar factores de riesgo
Tratamiento farmacológico
Disminución de niveles plasmáticos de colesterol: Disminución de niveles plasmáticos de colesterol:
inhibición de síntesis hepática (estatinas)
Inhibición de absorción digestiva (resinas,ezetimiba
Disminución de niveles de triglicéridos y VLDL poraumento de su metabolismo (fibratos, acidonicotinico)
Factores de riesgo CV Prevención primaria
Factores no modificables:
Edad: >45 años hombre, 55 años mujer
Antecedente familiar de cardiopatía isquémica
Factores modificables:
HTA HTA
Obesidad abdominal: cintura >102 cm hombre, 88cm mujer
Tabaquismo
HDL bajas: >40 mg/dl hombre; <50 mg/dl mujer
Prevención Secundaria:
Antecedentes personales de enf. Cardiovascular
Diabetes
I.- MANEJO TERAPEUTICO.
Dislipidemia
Aumento aislado de colesterol sérico.
1.- Cambios de estilo de vida (CEV) + Dieta.
2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa
3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +resinas/ezetimiba
II.- MANEJO TERAPEUTICO.
Dislipidemia
Aumento de colesterol y triglicéridos.
1.- CEV
2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa
3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +
ezetimiba/fibratos
4.- Otras combinaciones
III.- MANEJO TERAPEUTICO.
DislipidemiaElevación de Triglicéridos.1.- CEV2.- CEV + fibratos.2.- CEV + fibratos.3.- CEV + fibratos + acido Nicotínico/ácidos omega 3.
CLASIFICACION HIPOLIPEMIANTES
Estatinas: Inhibidores de la Reductasa de HMGCoA <síntesis de colesterol.
Resinas quelantes de Ácidos Biliares: disminuyen laabsorción de los ácidos biliares y favorecen laeliminación del CT.
Inhibición de la absorción intestinal: Ezetimiba
Fibratos: Activadores de la Lipasa de LipoproteínaPlasmática, aumentando la liberación de los TG de lasVLDL y quilomicrones.
Inhibición de la Lipólisis: Acido Nicotínico (Niacina).
Estatinas.
• Lovastatina por Aspergillus terreus. Las demás modificadasquímicamente o de origen sintético
•Inhiben la la HMG CoA reductasa en forma competitiva bloqueando lasíntesis de colesterol en el hígado.
•Incrementan la transcripción de receptores de LDL que conducen a un•Incrementan la transcripción de receptores de LDL que conducen a unaumento de la remoción de LDL y precursores de LDL.
•Depletan del pool intracelular de esteroles.
•Hay también una producción disminuida de VLDL con alteraciónparalela en la composición de las VLDL
•Aumentan las HDL
Estatinas. Mecanismo deacción
Estatinas. Efectos sobre laslipoproteinas
Disminuyen colesterol total: 20-45%
LDL C: < 25-60%
Trigliceridos: <5-20%
HDL: >5-15%
El efecto máximo se ve en 2 semanas y aumenta El efecto máximo se ve en 2 semanas y aumentaasociadas a resinas/ezetimiba
La dosis inicial disminuye 35%, si se duplica dosis elincremento es del 6%
Atorvastatina parece la mas eficaz para reducir LDL
Atorvastatina y rosuvastatina son las que producenmayor reducción de TG y aumento de las HDL
Efectos pleiotrópicos
Mejora en la función endotelial: > Expresión de la NOS y > liberación del ON < La formación de LDLox, la actividad de la NADPH-
oxidasa y formación del radical superoxido.
Estabilización de la placa de ateroma: Estabilización de la placa de ateroma: <Expresión de moléculas de adhesión y citocinas
proinflamatorias (NF-kBeta, TNFalfa, IL1, IL6, etc) < Acumulación de LDLox < macrófagos activados < marcadores inflamatorios: PCR; TNF; IL6 > Contenido de colágeno < Sintesis de metaloproteinas que degradan la placa
< migración y proliferación y > apoptosis de célulasmusculares lisas (<hipertrofia e hiperplasia vascular
Efecto antitrombotico: < niveles de fibrinógeno Inhibición de la agregación plaquetaria y la
producción de TXA2
Efectos pleiotrópicos
< expresión del inhibidor del activador tisular delplasminogeno (PAI-1)
> expresión del activador tisular del plasminogeno (t-PA)
< PA al inhibir el sistema renina-angiotensina tisular, <ECA y de angiotensina II y receptores AT1, regresión delremodelado cardiovascular
Usado desde el mismo momento de un episodio decardiopatía isquémica.
Características Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina
Absorción 31 60-85 35 98 30 20
Extracc. Hep.% >70 78-87 66 68 >70 90
Fijación a prot. 95 95 48 >99 >98 90
Biodisponib. % <5 <5 17 10-35 12 75
Ef. Comida sobre labiodisp
↑50% No ↓30% ↓25-35% ↓13% Nobiodisp
Excrec. Renal % 30 13 60 6 2 10
Semivida en plasma(h)
2.5-3 1.9-3 0.8-3 0.5-2.3 11-30 20
Metabolitos conactividadhipolipemiante
Si Si Si Si Si No
Rango de dosis(mg)
10-80 5-80 5-40 20-80 10-80 5-80
Dosis equipotentes(mg)
40 20 40 80 10 5-10
Modificada de Igel M. Sudhop T. Bergmann K. Eur J Pharmacol 2001: 57;357-364. Características farmacocinéticas
Estatinas. Usos
Prevención primaria y secundaria de lacardiopatía isquémica y todos aquellos eventosvasculares derivados de la aterosclerosis.
De elección en hipercolesterolemia familiar . Enpacientes con hiperlipidemias combinadasdeben asociarse a fibratos o acido nicotínico.
Se administran por vía oral, antes de acostarsedebido al aumento de la síntesis de colesteroldurante la noche.
-Gastrointestinales: dispepsia, nauseas, diarrea
-Neurológicos: cefalea, mareos, parestesias, neuropatías,insomnio, sueños vividos.
Aumento de la CPK (miopatías y Rabdomiolisis):debilidad, mialgia, y CPK: >1000 U. Puede llevar amioglobinuria e IR
Estatinas. Efectos Adversos
mioglobinuria e IR
- Erupciones cutáneas, enrojecimiento, dermatomiositis.
-Hepatotoxicidad: ↑ Transaminasas sin colestasis ohepatitis. Si es > de 3 veces, se suspende el tto.
Deben determinarse ALT y CPK al inicio y luego a los 2-4 meses,posteriormente cada 6-12 meses.
Vigilar la asociación con fibratos y/o acido nicotico.
-Lovastatina y simvastatina potencian la acción de losanticoagulantes cumarínicos
-Resinas reducen su absorción (darlos 1 hora antes o4 horas después).
-Ciclosporina aumenta semivida.
Estatinas.Interacciones medicamentosas
-Ciclosporina aumenta semivida.
-Lovastatina+Gemfibrozilo, niacina, eritromicina ociclosporina Rabdomiolisis.
-Contraindicados en embarazo, lactancia, niñosmenores de 11 años, hepatopatías o nefropatíasgraves.
Interacciones Inhibidores de CYP3A4
Macrolidos: eritromicina, claritromicina
Antifungicos: ketoconazol, itraconazol
Inhibidores de proteasas: indinavir, ritonavir
Antidepresivos: fluoxetina
Hipolipemiantes: acido nicotinico, gemfibrocilo
Otros: ciclosporina, cimetidina, sildenafilo, tacrolimus,
Fármacos que se transforman por la CYP3A4: Fármacos que se transforman por la CYP3A4: Calcioantagonistas, ciclosporina, cimetidina, eritromicina, estrogenos,
midazolam, quinidina, terbinafina, warfarina.
Inductores de CYP3A4 y CYP2C9 Barbituricos, carbamazepina, fenitoina, griseofulvina, rifampicina, troglitazona
Inhibidores de CYP2C9 Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol,
metronidazol, ticlopidina
Lovastatina, simvastatina y atorvastatina CYP3A4
Fluvastatina por la CYP2C9
Ezetimiba. Mecanismo deacción
Ezetimiba Inhibe la absorción intestinal de colesterol por parte de las células en
cepillo , inhibiendo la proteína transportadora NPC1-L1.
Induce la expresión de receptores para LDL y aumenta la expresiónde la HMG-CoA reductasa.
Disminuye LDL en 15-20%, aumenta HDL-C en 4-8% y no modificatriglicéridos
Permite disminuir la dosis de estatinas a la mitad, reduciendo laincidencia de miopatias y hepatopatias
Se absorbe VO, se conjuga con acido glucoronico, metabolito activo,que alarga la t1/2 a 22 horas.
No induce citocromos. No afecta la absorción de las vitaminashidrosolubles
Bien tolerado
RESINAS FIJADORES DE ACIDOSBILIARES.
Características Químicas.-Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinascatiónicas formadas por polimeros).
Acciones Farmacológicas y Mecanismo deAcción.Acción.- Aumentan la eliminación de sales biliaresformados a partir del colesterol. Disminuyen LDL
colesterol en un 10-35%. No modifican triglicéridos ni HDL.
Farmacocinética e Interacciones.-Son insolubles, no se absorben en el tubodigestivo.
Efectos Adversos.Sabor desagradable.Flatulencia, nauseas, estreñimiento, diarrea,esteatorrea.Contraindicadas en niños menores de 6años, embarazadas y pacientes con
RESINAS FIJADORES DE ACIDOSBILIARES.
años, embarazadas y pacientes conobstruccion biliar, estreñimiento grave ohipertrigliceridemia•Disminuyen la absorción de tiroxina, digital, anticoagulantes,tiazida, furosemida, pravastatinas, fluvastatina
Uso Terapéutico.Hipercolesterolemias.Enfermedades digestivas (Algunashepatopatías biliares)
Características Químicas.
- Vitamina hidrosoluble
Acciones Farmacológicas y Mecanismo deAcción.
ÁCIDO NICOTÍNICO(NIACINA).
-Efectos vasodilatadores, dosis altas
-Disminuye Triglicéridos y colesterol (VLDL(25-
40% y de LDL 15-30%) y eleva HDL(15-30%)
- Reduce síntesis hepática de trigliceridos y estimula el
aclaramiento de los triglicéridos de los quilomicrones y de VLDL.Estimula la LPL.
Farmacocinética e Interacciones.
- Buena absorción oral.
Efectos Adversos.
ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA).
-Vasodilatación cutánea.
-Hepática: ↑Transaminasas y fosfatasas.
Uso Terapéutico Util en hipercolesterolemias,
aumento de trigliceridos y colesterol y quilomicrones.
FIBRATOS.
Derivados del acido clorfenoxibutirico:Clofibrato, Binifibrato, Bezafibrato, Fenofibrato yGemfibrozilo.
Mecanismo de Acción.•Estimulan el receptor activado por proliferador deperoxisomas alfa (PPAR), receptor nuclear de tipo II de laperoxisomas alfa (PPAR), receptor nuclear de tipo II de lafamilia de receptores tiroideos, del ácido retinoico y de lavitamina D, que regula genes del metabolismo lipidico.
Fibratos. Mecanismo deacción
• Efectos de la estimulación de los PPARalfa:
• Aumenta la beta oxidación mitocondrial de los ácidosgrasos en hígado y musculo
• Disminuye la síntesis de triglicéridos y la secreciónhepática de VLDLhepática de VLDL
• Aumenta la expresión de lipoproteinas APO AI y AII ydisminuye la APO-CII
• Aumenta la síntesis de la LPL endotelial
• Todo lo anterior aumenta el catabolismo detrigliceridos y de las VLDL a LDL
• Aumentan las HDL: >APO AI y APO AII, disminuciondel intercambio entre las VLDL y las HDL
Fibratos. Efectosfarmacológicos Su efecto se ve en 2-4 semanas
Reducen los triglicéridos y VLDL (20-50%)
No modifican las LDL
Aumento de las HDL (10-20%).Aumento de las HDL (10-20%).
Acciones antitromboticas (< fibrinogeno)
Mejoran la tolerancia a la glucosa
Acciones antiinflamatorias (< PCR e IL-6;NFkB)
Clofibrato: >excreción biliar de colesterol
Fenofibrato: acciones uricosuricas
Fibratos. Cinética
El clofibrato y el bezafibrato sonprofármacos que se hidrolizan porestearasas.
La absorción oral es buena, con La absorción oral es buena, conbiodisponibilidad elevada.
Presentan intensa unión a proteínasplasmáticas.
Experimentan cierto grado demetabolismo hepático y eliminación renal.
Fibratos. Efectos Adversos
Molestias gastrointestinales
Capacidad litogénica
Síndrome miosítico; vigilar asociación conestatinas
Cefalea, debilidad Cefalea, debilidad
Impotencia
Alteraciones cutáneas, Alopecia.
Pueden potenciar las acciones de losanticoagulantes orales y las sulfonilureas.
Gemffibrocilo es el mejor tolerado.
FIBRATOS. USOS.
Hipertrigliceridemia ohiperquilomicronemia primaria (tipos IV yV) o asociada a diabetes y sind. Nefrotico
Disbetalipoproteinemia tipo IIIDisbetalipoproteinemia tipo III
Dislipidemias mixtas.No son utiles en la dislipemia IIa
Por su mejor tolerancia, el gemfibrociloes el fibrato de eleccion.
Dosis.
-Bezafibrato 600-800 mg/d.
-Binifibrato 600 mg TID, 550 mg ret. Stat.-Binifibrato 600 mg TID, 550 mg ret. Stat.
-Clofibrato 1.5-2 g/d.
-Fenofibrato 300-400 mg/d TID.
-Gemfibrozilo 600-1800 mg/d.
Farmacoterapia de las Dislipidemias.
OTROS DROGAS: HIPOLIPEMIANTESY ANTIHIPERLIPEMIANTES.
Probucal
Estrógenos