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Tratamiento prolongado de la tromboembolia venosa (TEV): ¿quiénes son aptos?Esta actividad educativa cuenta con la financiación de Bayer AG.

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Tratamiento prolongado de la tromboembolia venosa (TEV):


Esta actividad va dirigida a cardiólogos, médicos de atención primaria, neurólogos y otros profesionales sanitarios que participen en el tratamiento de pacientes con tromboembolia venosa (TEV).

El objetivo de esta actividad es revisar los datos más recientes sobre la prevención secundaria de la TEV y analizar sus implicaciones clínicas.

Tras completar esta actividad, los participantes:

• Conocerán mejor el tratamiento de la TEV como enfermedad crónica.

• Confiarán más en su capacidad para decidir cuándo y cómo prolongar el tratamiento anticoagulante en función de los datos actuales.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como “relaciones económicas relevantes” aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Moderador

Dr. Jeffrey Weitz, FRCP(C), FACP

Catedrático de Medicina y Bioquímica en la Universidad McMaster de Hamilton, Ontario (Canadá)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Jeffrey Weitz, FRCP(C), FACP ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; Ionis Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Portola Pharmaceuticals, Inc.

El Dr. Weitz no pretende hablar sobre los usos extraoficiales de fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

El Dr. Weitz no pretende hablar sobre fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico en investigación no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

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Participantes

Dr. Jan Beyer-Westendorf

Profesor adjunto en el Hospital Universitario Carl Gustav Carus de la Universidad Técnica de Dresde, Dresde (Alemania)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Jan Beyer-Westendorf ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Daiichi Sankyo, Inc.; Pfizer Inc.; Portola Pharmaceuticals, Inc.

El Dr. Beyer-Westendorf no pretende hablar sobre los usos extraoficiales de fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

El Dr. Beyer-Westendorf no pretende hablar sobre fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico en investigación no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

Dr. Peter Verhamme, PhD

Catedrático en la Universidad de Lovaina, Lovaina (Bélgica)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Peter Verhamme, PhD ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma.

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma

Recibió becas de investigación clínica de: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma; Sanofi

El Dr. Verhamme no pretende hablar sobre los usos extraoficiales de fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

El Dr. Verhamme no pretende hablar sobre fármacos, dispositivos mecánicos, biofármacos o métodos de diagnóstico en investigación no aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos.

Presidente

Keith A. A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci

Catedrático de Cardiología en la Universidad de Edimburgo, Edimburgo (Reino Unido)

Declaración de conflicto de intereses: Keith A.A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Regeneron Pharmaceuticals, Inc; Sanofi

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca; Bayer HealthCare; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly

Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca; Bayer HealthCare; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; Sanofi

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Miembros

Dr. Jan Beyer-Westendorf

Según se indicó anteriormente.

Craig I. Coleman, PharmD

Catedrático en la Universidad de Connecticut en Storrs (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: Craig I. Coleman, PharmD ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Recibió becas de investigación clínica de: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Gilead Sciences, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE

Titular de la Cátedra Winthrop de Neurología en la Facultad de Medicina y Farmacología de la Universidad de Australia Occidental; especialista en Neurología en el Servicio de Neurología del hospital Sir Charles Gairdner, en Perth, Australia Occidental (Australia)

Declaración de conflicto de intereses: Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Bayer Healthcare

Dr. Gilles Montalescot, PhD

Catedrático de Cardiología en el Institut de Cardiologie del hospital La Pitié-Salpêtrière, en París (Francia)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Gilles Montalescot, PhD ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare; BIOTRONIK; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Iroko Pharmaceuticals, LLC; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Roche; Sanofi; The Medicines Company

Recibió becas de investigación clínica de: Abbott Laboratories; Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; BIOTRONIK; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Nanosphere, Inc.; Pfizer Inc; Roche; The Medicines Company

Dr. Christian T. Ruff, MPH

Profesor adjunto de Medicina y miembro del grupo de investigación TIMI en el hospital Brigham and Women’s de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Christian T. Ruff, MPH ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Daiichi Sankyo, Inc.; Portola Pharmaceuticals, Inc.

Recibió becas de investigación clínica de: Daiichi Sankyo, Inc.

Dr. Peter Verhamme, PhD

Según se indicó anteriormente.

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Declaración predeterminada sobre el papel de los instructores (modificar en caso de ser necesario)

Nuestros expertos: este grupo de profesionales médicos ha liderado la creación de estos programas y recursos.

Caroline M. Padbury, BPharm

Directora científica jefe, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Caroline M. Padbury, BPharm ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Kalanethee Paul-Pletzer, PhD

Director científico, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Kalanethee Paul-Pletzer, PhD ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor homólogo

Esta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesor o consultor para: Abbott Laboratories; HeartWare International, Inc; Medtronic, Inc.; Thoratec Corporation

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¿quiénes son aptos?

Moderador Dr. Jeffrey I. Weitz, FRCP(C) Catedrático de Medicina y Bioquímica en la Universidad McMaster Hamilton, Ontario (Canadá)

Dr. Jeffrey Weitz: Hola. Soy Jeff Weitz, catedrático de Medicina y Bioquímica en la Universidad McMaster y director ejecutivo del Instituto de Investigación sobre Trombosis y Ateroesclerosis de Hamilton (Ontario). Bienvenidos a este programa, titulado “Tratamiento prolongado de la tromboembolia venosa (TEV): ¿quiénes son aptos?”.

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Participantes

Dr. Jan Beyer-Westendorf Profesor adjunto Hospital Universitario Carl Gustav Carus de la Universidad Técnica de Dresde, Dresde (Alemania)

Dr. Peter Verhamme, PhD Catedrático Departamento de Ciencias Cardiovasculares Universidad de Lovaina Lovaina (Bélgica)

Hoy, en el congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), en Berlín, me acompaña Jan Beyer-Westendorf, profesor adjunto del Hospital Universitario de Dresde (Alemania). Bienvenido, Jan.

Dr. Jan Beyer-Westendorf: Hola, Jeff.

Dr. Weitz: También me acompaña Peter Verhamme, catedrático en la Universidad de Lovaina (Bélgica). Bienvenido, Peter.

Dr. Peter Verhamme: Gracias.

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Objetivos del programa

Comprender mejor • la TEV como enfermedad crónica. Aumentar la seguridad a la hora de • decidir cuándo y cómo prolongar el tratamiento anticoagulante

en función de los datos actuales.

Dr. Weitz: A lo largo de este programa, abordaremos la tromboembolia venosa como enfermedad crónica y los datos que nos ayudarán a decidir cuándo y cómo prolongar el tratamiento anticoagulante.

Antes de comenzar, tómense un momento para poner a prueba lo que saben sobre este tema respondiendo a una serie de preguntas al respecto. Podrán volver a responder a estas preguntas al final de la actividad para saber cuánto han aprendido.

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a. Kearon, C. et al.: Chest. 2012;141(suppl):e419S-e496S; b. Kearon, C. et al.: Chest. 2016;149:315-352.

Fases del tratamiento de la TEV Tratamiento agudo, a largo plazo y prolongado

Inicial (agudo): de 0 a 7 días

aproximadamente

A largo plazo (subagudo): de 7 días a 3

meses aproximadamente

Prolongado: de 3 meses a indefinido

aproximadamente

1 sem. 12 sem.

Prevención secundaria

Jan, ¿a qué nos referimos con “tratamiento prolongado de la TEV”?

Dr. Beyer-Westendorf: Esta es una pregunta de gran relevancia; la trombosis venosa profunda (TVP) sigue un desarrollo temporal, por lo que es necesario dividir el tratamiento en fases. La primera es la fase aguda, en la que el riesgo para el paciente es mayor; esta dura de 1 a 2 semanas, aunque puede llegar hasta las cuatro. La segunda fase es el tratamiento a largo plazo; en esta, nos centramos en tratar los coágulos y, sobre todo, en prevenir una recidiva inesperada de coagulación excesiva, que podría poner en riesgo al paciente. Esta fase dura entre 3 y 6 meses. Al finalizar esta fase, se deberá volver a evaluar a la mayoría de los pacientes para saber si se debe interrumpir o no el tratamiento. Si no se interrumpe, se debe determinar qué tipo de tratamiento y qué pauta posológica son los más adecuados. Es en la tercera fase en la que nos encontramos el tratamiento prolongado o extendido.

Dr. Weitz: En resumen, el tratamiento se divide en una fase inicial, que dura entre 1 y 4 semanas; una fase de tratamiento a largo plazo, que dura entre 3 y 6 meses; y la fase de tratamiento prolongado.

Dr. Beyer-Westendorf: Exacto.

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Determinación del riesgo de recidiva de la TEV Factores principales

TEV provocada por intervención

quirúrgica TEV provocada por

factor de riesgo transitorio no

quirúrgico

TEV no provocada

TEV asociada con

cáncer

Factores principales

Dr. Weitz: Peter, ¿cómo decidimos si prolongamos o interrumpimos el tratamiento tras la fase de entre 3 y 6 meses?

Dr. Verhamme: Es importante que tratemos de evaluar el riesgo de recidiva. Para ello, es fundamental que intentemos identificar si la TEV del paciente fue provocada o no provocada.

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TEV provocada por intervención quirúrgica Riesgo de recidiva

1

3

0

1

2

3

4

1 año 5 años

Ries

go d

e re

cidi

va

acum

ulad

o es

timad

o, %

Tras interrumpir el tratamiento AC

Recomendación terapéutica para la EP o TEV proximal provocadas por una intervención quirúrgica:

se recomienda un tratamiento AC durante 3 meses

Con TEV provocada se hace referencia a los pacientes que desarrollan una TVP tras una intervención quirúrgica importante o un traumatismo. Se sabe que, en estos pacientes, el riesgo de recidiva es bastante bajo si se les trata durante 3 meses...

Dr. Weitz: ...y se interrumpe el tratamiento.

Dr. Verhamme: Eso es. Si interrumpimos el tratamiento de estos pacientes tras 3 meses, el riesgo de recidiva es bajo. En resumen: en los pacientes con TEV provocada por factores de riesgo importantes, el riesgo de recidiva es bajo. Es decir, podemos interrumpir el tratamiento. Ese es el primer grupo.

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TEV no provocada Riesgo de recidiva

10

30

0

10

20

30

40

1 año 5 años

Ries

go d

e re

cidi

va

acum

ulad

o es

timad

o, %


Recomendación terapéutica para el primer episodio de TVP o EP no provocadas: riesgo de hemorragia bajo o moderado: se recomienda prolongar el tratamiento

AC; riesgo de hemorragia elevado: se recomienda un tratamiento AC durante 3 meses.

También están los pacientes con TEV no provocada. En este caso, no podemos identificar los factores de riesgo. Ni se han sometido a una intervención quirúrgica ni han estado inmovilizados. Tampoco presentan enfermedades concomitantes importantes, como cáncer o insuficiencia cardíaca. En los pacientes con TEV no provocada, si interrumpimos la anticoagulación transcurridos 3 meses, el riesgo de recidiva será hasta de un 10 % durante el primer año después de la interrupción y de hasta un 30 % o un 40 % durante los 5 años posteriores a la interrupción del tratamiento anticoagulante. Por lo que respecta a estos pacientes, queda claro que la mejor opción es continuar con el tratamiento prolongado como profilaxis secundaria de la TEV recidivante.

Dr. Weitz: ¿Qué sucede con los casos intermedios? Hemos hablado sobre la TEV provocada y sobre la TEV provocada por factores de riesgo importantes y transitorios, como una intervención quirúrgica o un traumatismo. También hemos abordado la TEV no provocada y sin factores de riesgo evidentes. Es probable que no todos los pacientes se engloben en esos dos extremos.

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TEV provocada por factores de riesgo transitorios no quirúrgicos Riesgo de recidiva


Factores de riesgo transitorios no quirúrgicos: • Inmovilidad (p. ej., pacientes

hospitalizados o con una lesión en una pierna)

• Embarazo • Tratamiento con estrógenos • Vuelos de más de 8 h

5

15

0

5

10

15

20

1 año 5 años

Ries

go d

e re

cidi

va a

cum

ulad

o e s

timad

o, %


Recomendación terapéutica para EP o TVP proximal provocadas por un factor de riesgo transitorio no quirúrgico:

riesgo de hemorragia bajo o moderado: se recomienda un tratamiento AC durante 3 meses; riesgo de hemorragia elevado: se recomienda un tratamiento AC durante

3 meses.

Dr. Verhamme: Así es. Esos son los casos más sencillos. En presencia de factores de riesgo importantes y transitorios, el riesgo de recidiva es bajo, por lo que no es necesario prolongar el tratamiento. En presencia de TEV provocada, el riesgo de recidiva es alto, por lo que se recomienda prolongar el tratamiento. Por lo otro lado, están los pacientes que presentan factores de riesgo leves. Los factores de riesgo leves pueden ser transitorios (embarazo, tratamientos hormonales, un traumatismo leve y cierta inmovilización). Los factores de riesgo leves también pueden ser persistentes. Aquí se incluye a los pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias o trombofilia de bajo riesgo.

Los pacientes con factores de riesgo leves —transitorios o persistentes— presentan un riesgo intermedio de recidiva. Estos pacientes corren un riesgo de recidiva de entre el 4 % y el 5 % durante el primer año después de interrumpir la anticoagulación. Se trata de los casos más difíciles. Son los pacientes más difíciles de tratar.

Dr. Weitz: Para los pacientes con TEV provocada por factores de riesgo importantes y transitorios, es posible que lo más adecuado sea un tratamiento de 3 meses. Para los pacientes con TEV no provocada, debemos prolongar el tratamiento. Por último, están los pacientes intermedios, para quienes podríamos prolongar o no el tratamiento en función de ciertos factores.

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TEV asociada con cáncer Riesgo de recidiva

• Tasa anual de recidivas: 15 % • El riesgo varía en función de si el cáncer:

– es metastásico, – se está tratando con quimioterapia, – progresa rápidamente.

Recomendación terapéutica para una TVP o EP asociadas con un cáncer: riesgo de hemorragia bajo o moderado: se recomienda prolongar el tratamiento AC; riesgo de hemorragia elevado: se recomienda prolongar el tratamiento AC

Dr. Verhamme: Exactamente. En mi opinión, la primera categoría que debemos destacar es la de los factores de riesgo persistentes. Estos pacientes presentan un factor de riesgo persistente importante, como el cáncer. Además, los pacientes oncológicos tienen un mayor riesgo de recidiva.

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Beneficios y riesgos de prolongar el tratamiento AC

Riesgo: aumento de la tasa de

hemorragias

Beneficio: reducción de la tasa de

recidivas de TEV

Preferencia del paciente

Dr. Weitz: Antes de analizar cómo podríamos definir la relación beneficio-riesgo por lo que respecta a prolongar el tratamiento, querría indicar que, transcurridos estos 3 meses, solemos evaluar el beneficio de prolongar la anticoagulación para prevenir recidivas frente al riesgo de presentar hemorragias, en caso de continuar con los anticoagulantes. En mi opinión, debemos tener en cuenta la preferencia del paciente, ya que algunos podrían no querer tomar anticoagulantes, mientras que otros podrían temer una recidiva y querer continuar con el tratamiento.

Dr. Beyer-Westendorf: Para algunos pacientes, este podría ser el único tratamiento al que deben ajustarse, por lo que podrían querer dejarlo a pesar de nuestras recomendaciones. Sin lugar a dudas, hay que negociar.

Dr. Weitz: Jan, ¿hay algún otro factor que nos ayude a decidir si queremos prolongar o interrumpir el tratamiento transcurridos 3-6 meses?

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Determinación del riesgo de recidiva de la TEV Otros factores

Dímero D analizado un mes

después de la interrupción del tratamiento AC

Sexo

Tipo de episodio inicial:

EP frente a TVP

Otros factores

Resultados positivos frente a negativos en dímero D:

si es positivo, se duplica el riesgo de recidiva.

EP: mayor riesgo de

recidiva; mayor probabilidad de

recidiva como EP.

Hombres frente a mujeres: los hombres tienen un riesgo

~75 % mayor de recidiva.

+ El valor predictivo parece ser aditivo

No hay recomendaciones terapéuticas para el tratamiento AC prolongado en función del dímero D y el sexo.

Dr. Beyer-Westendorf: Podría haber algunos. Las publicaciones científicas señalan varios factores que pueden ayudarnos a decidir qué hacer. Somos conscientes de que quienes tienen una embolia pulmonar como episodio inicial no solo corren un mayor riesgo de recidiva, sino que también son más propensos a tener otra embolia pulmonar, que es evidentemente más grave que una TEV. Los resultados de los análisis de los pacientes con EP podrían ser algo distintos de los de los pacientes que acaba de tener una TVP.

Se han diseñado ciertas herramientas para poner en práctica la evaluación del grado de activación de la coagulación; el dímero D es una excelente herramienta de análisis de activación de la coagulación. En ciertos estudios, se utilizó el dímero D al final de un período de anticoagulación y 4 semanas después. Los pacientes cuyos resultados aumentan de acuerdo con esta herramienta, corren un mayor riesgo de recidiva. No obstante, si observamos las tasas relacionadas con el aumento o la ausencia de aumento en los dímeros D, vemos que la diferencia no es significativa, por lo que no es fácil utilizar un solo marcador, como el dímero D, para orientar nuestra decisión.

Dr. Weitz: ¿Quiere añadir algo más? ¿Hay alguna diferencia entre hombres y mujeres?

Dr. Beyer-Westendorf: Otra pregunta excelente. Sabemos que los hombres presentan un riesgo de recidiva mayor que las mujeres por lo que respecta a la TEV no provocada. Esto debe quedar claro.

Dr. Weitz: Sí. Nos referimos exclusivamente a la TEV no provocada. Ya se ha dicho que, en los pacientes con TEV provocada, se interrumpe el tratamiento transcurridos 3 meses, siempre que se haya resuelto el factor que la provoca.

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Dr. Beyer-Westendorf: Exacto. En lo que atañe a los hombres, sabemos que el sexo los predispone a un mayor riesgo de recidiva. El caso de las mujeres es muy distinto. El riesgo de recidiva es mayor en las mujeres de edad avanzada que en las más jóvenes. El dímero D podría ayudarnos con el subgrupo de mujeres entre las que existe cierta indeterminación clínica: una mujer joven con un valor bajo de acuerdo con el dímero D corre un riesgo bajo de recidiva de TEV incluso 4 semanas después de interrumpir la anticoagulación. Para dichos subgrupos, contamos con herramientas y escalas que nos ayudan a orientar nuestra decisión.

Dr. Weitz: Gracias. Peter, ¿qué sucede con los pacientes que han tenido más de un episodio de TEV?


Determinación del riesgo de recidiva de la TEV Otros factores (cont.)

Ubicación: distal frente a

proximal.

Cant. de episodios de TEV:

primer episodio no provocado frente a

repetido.

Otros factores

Segundo episodio o repetido: mayor riesgo de recidiva (50 %) frente al primer episodio Recomendaciones terapéuticas: • riesgo de hemorragia bajo: se recomienda prolongar

el tratamiento AC; • riesgo de hemorragia moderado: se sugiere prolongar

el tratamiento AC; • riesgo de hemorragia elevado: no se recomienda

prolongar el tratamiento AC.

Distal y aislado: menor riesgo de recidiva (50 %)

frente a proximal Recomendaciones terapéuticas: • se recomienda un tratamiento AC

durante 3 meses.

Dr. Verhamme: Sabemos que, en los pacientes que presentan un segundo episodio de TEV, el riesgo de recidiva es aún mayor, del 50 % como mínimo. No cabe duda de que, en estos pacientes, debemos prolongar la profilaxis. Por otro lado, hay pacientes que solo presentan una TVP distal...

Dr. Weitz: ...y tos.

Dr. Verhamme: Exactamente. El riesgo de recidiva es menor en estos pacientes. En estos casos, el riesgo de recidiva es en torno a un 50 % inferior. Si se trata del primer episodio de trombosis con tos, no recomendaremos prolongar el tratamiento en la mayor parte de los pacientes.

Dr. Weitz: ¿Les trataría durante 3-6 meses o algo por el estilo?

Dr. Verhamme: Tres meses.

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Dr. Weitz: Y lo interrumpiría. Si presentaran una recidiva, podría prolongarlo.

Dr. Verhamme: Sí, exactamente.

Dr. Weitz: ¿Tiene relevancia que el episodio anterior fuese o no provocado?

Dr. Verhamme: Creo que esto ocupa un lugar intermedio. No obstante, si el paciente presenta una TEV recidivante con factores de riesgo leves (persistentes o transitorios), sabemos que el riesgo de recidiva es muy significativo y que obtendremos mejores resultados prolongando la profilaxis.


Tratamiento de la TEV

AVK: se administran junto con un anticoagulante por vía parenteral; el anticoagulante se mantiene hasta alcanzar un CIN ≥ 2,0 durante 24 horas. NACO: se administran tras el anticoagulante por vía parenteral (dabigatrán y edoxabán) o en lugar del anticoagulante por vía parenteral (rivaroxabán y apixabán) y se mantienen.

AVK o NACO

Prolongado: de ~3 meses a indefinido

Vía parenteral: heparina,

HBPM, fondaparinux

A largo plazo:

de ~7 días a ~3 meses

Inicial: de 0 a ~7

días

Prevención secundaria

Dr. Weitz: De acuerdo. El tratamiento de la TEV ha evolucionado. El tratamiento de referencia consistía en la administración de un anticoagulante por vía parenteral mezclado con un antagonista de la vitamina K. Ahora contamos con los NACO y los ACOD (anticoagulantes orales directos). Se han realizado ensayos de comparación de los ACOD con placebo para el tratamiento prolongado. Jan, ¿puedes resumir los resultados de estos ensayos?

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a. Agnelli, G. et al.: N Engl J Med. 2013;368:699-708[17]; b. Schulman, S. et al.: N Engl J Med. 2013;368:709-718; c. Investigadores de EINSTEIN et al. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.

Ensayos de ampliación sobre la TEV con NACO Resultados de eficacia y seguridad

AMPLIFY-EXT[a] Apixabán

2,5 mg, n = 840 Apixabán

5 mg, n = 813 Placebo n = 829 Valor de p

TEV recidivante o muerte relacionada con la TEV, %

1,7 1,7 8,8 < 0,001

Hemorragia grave, % 0,2 0,1 0,5 --

RE-SONATE[b] Dabigatrán

n = 681 Placebo n = 662

TEV recidivante o mortal, % 0,4 5,6 < 0,001

Hemorragia grave, % 0,3 0 1,0

EINSTEIN-EXT[c] Rivaroxabán

n = 602 Placebo n = 594

TEV recidivante, % 1,3 7,1 < 0,001

Hemorragia grave, % 0,7 0 0,11

Dr. Beyer-Westendorf: Sí. En primer lugar, es importante explicar por qué estos ensayos se controlaron con placebo. El motivo es que, cuando tratábamos a los pacientes con antagonistas de la vitamina K, aceptábamos que se trataba de una opción terapéutica válida para un período inicial de 3-6 meses. No obstante, fue el miedo al desarrollo de hemorragias en el tratamiento a largo plazo lo que nos llevó a replantearnos la situación. Por aquel entonces, lo habitual era interrumpir el tratamiento de la mayoría de los pacientes transcurridos 3-6 meses. Eran muy pocos los que continuaban.

En la actualidad, estos se utilizarían, sin lugar a dudas, como comparativos; este es el motivo por el que, en los ensayos de evaluación del tratamiento prolongado con ACOD, la comparación se llevó a cabo con placebo. Cabe destacar que los resultados de estos ensayos —dirigidos con apixabán, rivaroxabán y dabigatrán, es decir, con tres fármacos diferentes— fueron muy similares. Se observó que la tasa de recidivas podría reducirse en hasta un 80-85 % al prolongar el tratamiento con ACOD frente a interrumpir el tratamiento y administrar un placebo en su lugar. Para el subgrupo de pacientes que se estudió en los ensayos de ampliación, la tasa de recidivas transcurridos 3-6 meses fue significativa solo si se interrumpía el tratamiento anticoagulante.

No hay que olvidarse de la tasa de desarrollo de hemorragias, ya que es esto lo que motiva toda esta ampliación. En estos ensayos, las tasas de desarrollo de hemorragias graves en los pacientes que continuaron con el tratamiento con ACOD fueron muy bajas. Se observó una buena relación riesgo-beneficio por lo que respecta al tratamiento prolongado frente a placebo.

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Weitz, J. I., et al.: Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

EINSTEIN CHOICE Diseño del estudio

• Criterio de valoración principal: TEV recidivante sintomática mortal o no mortal

• Criterio de valoración principal de la seguridad: hemorragia grave

N = 3365

Tratamiento durante 12

meses

Pacientes con TVP o EP sintomáticas confirmadas que

usaron un tratamiento

anticoagulante de 6 a 12 meses

A

230 centros en 31 países

Rivaroxabán, 10 mg/día

Rivaroxabán, 20 mg/día

Aspirina, 100 mg/día

Dr. Weitz: Muy bien. Peter, todos los que estamos hoy aquí participamos en el estudio EINSTEIN CHOICE. Los resultados de este estudio se publicaron en marzo en la New England Journal of Medicine. ¿Puede describir el diseño del estudio y su justificación? Jan lo ha dejado todo listo. ¿Por qué se usó aspirina y no placebo como comparador en este ensayo?

Dr. Verhamme: El EINSTEIN CHOICE fue un ensayo con enmascaramiento único en el que se aleatorizó a los pacientes a distintos grupos de tratamiento. Se trató a los pacientes durante 6-12 meses. Al primer grupo, se le administró la dosis estándar de rivaroxabán, que se evaluó en el estudio de ampliación EINSTEIN y que resultó ser muy eficaz y segura como profilaxis secundaria. Al segundo grupo, se le administró una dosis menor de rivaroxabán (10 mg). Esta dosis resultó ser muy eficaz para la prevención primaria tras una intervención quirúrgica ortopédica, pero aún no se ha evaluado para la prevención secundaria a largo plazo de la TEV. Al tercer grupo se le trató con una dosis baja de aspirina (100 mg/día). Ciertos datos indican que la aspirina en dosis bajas es eficaz para la prevención secundaria de la TEV. No obstante, este tratamiento no tiene nada que ver con la anticoagulación prolongada, que presenta una eficacia mucho mayor. Estos fueron los tres grupos del estudio EINSTEIN CHOICE.

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Weitz, J. I., et al.: Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

EINSTEIN CHOICE Población de pacientes

Se excluyó a los pacientes con: • TEV sintomática recidivante a lo largo de un período terapéutico

de entre 6 y 12 meses • Indicación de tratamiento AC prolongado (TEV recidivante,

trombofilia grave o síndrome antifosfolipídico)

Población diana: pacientes cuyo médico responsable no está seguro

de querer que continúen con el tratamiento AC

Es importante destacar que, entre los pacientes que participaron en este estudio, se observó cierta indeterminación clínica en cuanto a si debíamos prolongar la anticoagulación o no. Cabe recordar que los pacientes cuyos médicos consideran que es necesario prolongar la anticoagulación son pacientes con un riesgo muy elevado y que han presentado un segundo episodio de TEV recidivante. Para dichos pacientes, es necesario continuar con la anticoagulación. No obstante, este es un caso distinto.

Estos pacientes habían tenido una TEV provocada y no se consideró necesario prolongar la anticoagulación. No se debería haber incluido a estos pacientes en el estudio. Esta fue la población de pacientes. Pacientes cuyos médicos no sabían cómo se relacionaban los riesgos y los beneficios. Esta fue la población indicada.

Dr. Weitz: En resumen, tenemos tres grupos. La dosis terapéutica fue de 20 mg/día de rivaroxabán. La dosis profiláctica fue de 10 mg/día frente a aspirina. La duración del tratamiento fue de unos 12 meses, seguidos de visitas de revisión durante un mes.

Dr. Verhamme: Hablemos ahora sobre los resultados y los criterios de valoración del estudio. El criterio de valoración principal de la eficacia fue la TEV recidivante de tipo sintomático. El criterio de valoración principal de la seguridad fue la hemorragia grave, descrita de acuerdo con los criterios de la ICH.

Dr. Weitz: Jan, ¿cuáles fueron los principales resultados del EINSTEIN CHOICE? ¿Qué demostró este estudio en materia de eficacia y seguridad?

Dr. Beyer-Westendorf: Sí, Jeff. En primer lugar, cabe indicar que este estudio fue muy concordante con los estudio de ampliación controlados con placebo anteriores. ¿Por qué digo esto?

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Simes, J. et al.: Circulation. 2014;130:1062-1071.

INSPIRE Aspirina para la prevención de la TEV recidivante

Tasa de acontecimientos/año, %

Subgrupo Placebo (n = 608)

Aspirina (n = 616)

CRI (IC del 95 %) Valor de p

TEV 7,5 5,1 0,65 (0,49; 0,86) 0,003

Acontecimientos vasculares graves 8,7 5,7 0,63

(0,48; 0,83) < 0,001

Beneficio clínico neto 9,8 6,5 0,64 (0,50; 0,83) < 0,001

Hemorragia grave 0,4 0,5 1,31 (0,48; 3,53) 0,60

• Acontecimientos vasculares graves: TEV recidivante, IM, ictus o muerte CV • Beneficio clínico neto: TEV recidivante, IM, ictus, mortalidad general y hemorragia

grave

Al tercer grupo (grupo de referencia), se le trató con aspirina y sabemos —gracias a ensayos anteriores y a los comentarios de Peter— que la aspirina reduce el riesgo de recidiva en un 30 % aproximadamente.

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Weitz, J. I., et al.: N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Resultado principal de EINSTEIN CHOICE TEV recidivante

1,5 1,2

4,4

0 0.5

1 1.5

2 2.5

3 3.5

4 4.5

5

Rivaroxabán, 20 mg Rivaroxabán, 10 mg Aspirina, 100 mg

Paci

ente

s (%

)

n = 1107 n = 1127 n = 1131

CRI (IC del 95 %) P Rivaroxabán (20 mg) frente a aspirina 0,34 (0,20; 0,59) < 0,001

Rivaroxabán (10 mg) frente a aspirina 0,26 (0,14; 0,47) < 0,001

Rivaroxabán: 20 mg frente a 10 mg 1,34 (0,65; 2,75) 0,42

La tasa de TEV recidivante es de en torno al 4,4 % para los pacientes tratados con aspirina; esta se refleja en el intervalo observado para los pacientes tratados con placebo en los ensayos de ampliación. La población que participó en el EINSTEIN CHOICE es similar a la población de pacientes con indeterminación clínica.

Ocurre lo mismo con el grupo de rivaroxabán en dosis de 20 mg, que volvió a demostrar una gran eficacia, con una tasa de acontecimientos adversos del 1,5 %.

Dr. Weitz: Frente al 4,4 % del que nos ha hablado.

Dr. Beyer-Westendorf: Exacto. Todos estos datos coinciden en gran medida con los del ensayo de ampliación Einstein y demuestran que la dosis de 20 mg de rivaroxabán es una mejor opción que la interrupción del tratamiento o la administración de aspirina. No obstante, en mi opinión, el dato que reviste mayor importancia es el relativo a la dosis de 10 mg. Dicha dosis fue tan eficaz como la de 20 mg y presentó un riesgo absoluto del 1,2 % de desarrollo de TEV recidivante, un resultado similar al de la dosis de 20 mg.

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Weitz, J. I., et al.: N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Hemorragias en EINSTEIN CHOICE

p: NS para todas las comparaciones

0,5

2,7

3,3

0,4

2

2,4

0,3

1,8 2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Grave HLCR Grave/HLCR

Paci

ente

s (%

)

Hemorragia: criterios de la ISTH

Rivaroxabán, 20 mg (n = 1107) Rivaroxabán, 10 mg (n = 1127) Aspirina, 100 mg (n = 1131)

Por otro lado, si observamos las tasas de desarrollo de hemorragias de estos estudios, vemos que las tasas de desarrollo de hemorragias graves fueron inferiores al 0,5 % en los tres grupos. Esto es válido tanto para la aspirina como para el rivaroxabán en dosis de 10 mg y 20 mg. De todo ello se desprende que las dosis de 20 mg y de 10 mg son una mejor opción que interrumpir el tratamiento y que tratar a los pacientes con aspirina. La dosis de 10 mg produjo, en los pacientes que participaron en este estudio, el mismo beneficio que habría arrojado la dosis completa.

Dr. Weitz: ¿Hubo alguna diferencia de tendencia entre las tasas de desarrollo de hemorragias? ¿Hubo alguna diferencia significativa entre las tasas de desarrollo de hemorragias entre los tres grupos? ¿Hubo distintas tendencias entre las tasas de desarrollo de hemorragias?

Dr. Beyer-Westendorf: Sí. La respuesta es que no por lo que respecta a la tasa de desarrollo de hemorragias graves. No obstante, si incluimos las hemorragias leves clínicamente relevantes, debemos esperar un gradiente biológico, ya que debe haber algún tipo de señal vistas las tres estrategias. Se trata de diferencias muy leves; hablamos de aproximadamente un 2 % de hemorragias leves clínicamente relevantes con la aspirina, un 2 % con la dosis de 10 mg de rivaroxabán y un 2,7 % con la dosis de 20 mg de rivaroxabán. Las tres estrategias son muy seguras, incluso cuando tenemos en cuenta las hemorragias leves clínicamente relevantes.

Dr. Weitz: Vemos que el rivaroxabán, tanto en dosis terapéuticas como en dosis profilácticas, implica una reducción del riesgo del 70 % en materia de TEV recidivante. Además, la seguridad es similar. Ahora tenemos varias opciones. Tenemos la dosis de 20 mg y la dosis de 10 mg de rivaroxabán como posibles estrategias para el tratamiento prolongado. Peter, ¿cómo decidimos qué dosis usar?

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EINSTEIN CHOICE Implicaciones clínicas

Dosis de 10 mg: • Para la mayoría de los pacientes • Para pacientes con posibles hemorragias Dosis de 20 mg: • Para pacientes de alto riesgo

– TEV recidivante – Trombofilia grave – Síndrome antifosfolipídico – Cáncer

Dr. Verhamme: La dosis de 10 mg es muy atractiva. Como dijo Jan, resulta eficaz en la prevención de la TEV recidivante y presenta una tolerabilidad similar a la de la aspirina en bajas dosis. En mi opinión, la dosis de 10 mg es muy atractiva para la mayor parte de los pacientes para los que se podría prolongar la profilaxis.

Como dije antes, los pacientes de alto riesgo no participaron en el EINSTEIN CHOICE. En el caso de los pacientes con trombofilias complejas (p. ej., los pacientes con síndrome antifosfolipídico), que no serían aptos para el estudio, continuaría con la dosis más alta, que es la dosis estándar de 20 mg de rivaroxabán. En el caso de los pacientes que puedan desarrollar hemorragias con facilidad, optaría por reducirles la dosis transcurridos 6 meses.

Dr. Weitz: Jan, ¿le gustaría hacer algún otro comentario al respecto?

Dr. Beyer-Westendorf: Creo que podemos mencionar dos poblaciones más. Los pacientes con antecedentes de recidiva mientras se les estaba tratando o tras aumentarles la dosis son evidentemente pacientes difíciles de tratar y, por lo tanto, es difícil abordar una afección protrombótica. Yo no contemplaría la reducción de la dosis en estos pacientes. Sí podrían ser aptos aquellos pacientes con cáncer en estadios avanzados o que reciban tratamientos oncológicos muy protrombóticos y muy intensivos, siempre que cumplan con los requisitos para tratarse con un ACOD. Este es un tema totalmente diferente. No obstante, si se estuvieran tratando con un ACOD, yo les recomendaría la dosis completa en función del estadio oncológico.

Dr. Weitz: Bien. En mi opinión, la dosis de 10 mg es adecuada para la mayoría de los pacientes. No obstante, ahora tenemos la opción de mantener la dosis de mayor intensidad en los pacientes sobre los que tengamos dudas.

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Resumen

• La TEV es una enfermedad crónica y un importante problema sanitario.

• Muchos pacientes presentan un alto riesgo de recidiva. • Los NACO son una opción terapéutica simplificada para esos

pacientes: – fase aguda: tratamiento con dosis altas de apixabán durante 1 semana o

rivaroxabán durante 3 semanas; – fase a largo plazo: continuación de la dosis del NACO; – fase prolongada (para determinados pacientes): opción de continuar con

rivaroxabán a dosis menos elevadas. • Los datos de ensayos como el EINSTEIN CHOICE demuestran que

el tratamiento prolongado con NACO es seguro y eficaz.

¿Qué hemos aprendido? Hemos aprendido que la TEV sigue siendo una enfermedad que reviste una gran importancia. Hemos aprendido que los ACOD han mejorado el tratamiento de la TEV, desde la fase inicial y hasta la fase de tratamiento a largo plazo pasando por la fase de tratamiento prolongado. Ahora tenemos la posibilidad de recurrir a un modelo terapéutico dividido en tres, por el que comenzamos con un tratamiento intensivo con apixabán durante una semana y rivaroxabán durante 3 semanas. A continuación, pasamos a la fase a largo plazo.

En la fase de tratamiento prolongado, diseñada para los pacientes que la necesiten y si se detecta que presentan una TEV no provocada o provocada por factores persistentes, utilizaremos una dosis baja en la mayoría de los casos. No obstante, siempre tenemos la opción de comenzar a usar dosis más elevadas.

Dr. Beyer-Westendorf: Y continuar con dosis más altas de forma segura.

Dr. Weitz: Exacto: ambas dosis presentaron una buena tolerabilidad. ¿Se me olvida algo?

Dr. Verhamme: Me gustaría añadir que los pacientes valoran que analicemos con ellos el tratamiento en tres fases y les señalemos la opción de reducir la dosis transcurridos de 3 a 6 meses para lograr la prevención a largo plazo. Esto ocurre porque ven que volvemos a evaluar los riesgos y porque es posible que piensen distinto en la primera y en la última fase.

Dr. Weitz: Estoy totalmente de acuerdo, Peter. Creo que podemos abordar esta cuestión desde el principio. Podemos indicarles que adoptaremos un método escalonado y, de este modo, nos aseguramos de que estarán preparados y ansiosos por pasar a la siguiente fase, ya que la conciben como un avance o mejora.

Estupendo. Me gustaría darles las gracias, Peter y Han, por haberme acompañado hoy en este análisis. Ha sido una excelente charla. Gracias a ustedes por participar en esta actividad. A continuación, respondan a las siguientes preguntas y completen la evaluación.

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Bibliografía

1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(suppl):e419S-e496S.

2. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149:315-352.

3. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708.

4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-718.

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6. Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism: rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

7. Simes J, Becattini C, Agnelli G, et al; INSPIRE Study Investigators. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014;130:1062-1071.

8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Abreviaturas

A: aleatorizado

AC: anticoagulante

ACOD: anticoagulante oral directo

AVK: antagonista de la vitamina K

CIN: cociente internacional normalizado

CRI: cociente de riesgos instantáneos

CV: cardiovascular

EP: embolia pulmonar

HBPM: heparina de bajo peso molecular

HLCR: hemorragia leve clínicamente relevante

IC: intervalo de confianza

IM: infarto de miocardio

ISTH: Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia

NACO: anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K

NS: no significativo

TEV: tromboembolia venosa

TVP: trombosis venosa profunda

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