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Psicofarmacologa 8:50, Junio 2008

EDITORIAL SCIENS // 19

Dr. Natalio FejermanConsultor Honorario, Servicio de Neurologa, Hospital de Pediatra JP Garrahan, Buenos Aires.

Dra. Nora Graana Neurolga infantil, Laboratorio de Memoria, Hospital Zubizarreta, Universidad de Buenos Aires UBA, Buenos Aires.

Puede consultar otros artculos publicados por los autores en la revista psicofarmacologa en www.sciens.com.ar

Tratamiento psicofarmacolgico en nios con Trastornos delDesarrolloPharmacological Treatment in Children with Developmental Disorders

AbstractIntroduction: Child population suffering from developmentaldisorders display comorbilities with behavioural manifestationsrequiring specific psychotherapeutic and pharmacological inter-ventions.Objectives: To update information on pharmacological inter-vention among children with developmental disorders.Methods: The present work provides a review of the literaturepublished on developmental disorders in children; the dataare correlated with our clinical experience and in relation topharmacological advances in the treatment of children withbehavioural problems.Results: There are several intervention strategies for behaviourdisorders in children and adolescents, with or without mentalretardation, with generalized developmental disorders, disruptiveor aggressive behaviours, hyperactivity and/or attentiondeficit. Therapeutic alternatives for comorbidity-relatedproblems are proposed, such as mood disorders and anxietydisorders with or without obsessive and compulsive behaviours.In this last category, children with Tourette Syndrome areincluded.Conclusions: Significant progress has been made in the psy-chopharmacological area in children, which allows a morewidespread use of drugs producing less collateral effects andhigher effectiveness.

Key wordsPsychopharmacology, pyschopharmacological drugs, children,disorders, development, neurology, mental retardation, autism,attention, anxiety, depression.

Fecha de recepcin: 20 de febrero de 2008 // Fecha de aceptacin: 18 de abril de 2008

ResumenIntroduccin: la poblacin infantil con trastornos del desarrollopresenta comorbilidades con manifestaciones conductualesque requieren intervenciones psicoteraputicas y farmacolgi-cas especficas. Objetivos: actualizar la informacin sobre la intervencin far-macolgica en nios con trastornos del desarrollo Mtodos: se incluye una revisin de la bibliografa sobretrastornos del desarrollo en nios y se correlacionan los datoscon nuestra experiencia clnica en los avances farmacolgi-cos en el tratamiento de nios con problemas conductuales.Resultados: existen numerosas estrategias de intervencinfrente a trastornos de conducta en nios y adolescentes cono sin retardo mental, con trastornos generalizados del desarrollo,con conductas disruptivas o agresivas, con hiperactividad y/odficit de atencin. Se abordan alternativas teraputicas paralos problemas comrbidos, tales como los trastornos del esta-do de nimo y los trastornos de ansiedad con o sin conduc-tas obsesivas y compulsivas. Se incluye en esta ltima cate-gora a los nios con sndrome de Tourette.Conclusiones: se han logrado avances significativos en el terrenopsicofarmacolgico en nios, que permiten el uso ms difun-dido de los medicamentos con menores efectos colaterales ymayor efectividad.

Palabras clavePsicofarmacologa, psicofrmacos, nios, trastornos, desarrollo,neurologa, retardo mental, autismo, atencin, ansiedad,depresin.

20 // EDITORIAL SCIENS

Dr. Natalio Fejerman, Dra. Nora Graana

IntroduccinTras la aparicin en 1987 de la edicin revisada del DSM-III(1) se comenz a utilizar el trmino Trastornos del desarrolloen sustitucin del trmino Disfuncin cerebral mnima y seincluyeron all los trastornos en aprendizaje, lenguaje y habili-dades motoras, as como los trastornos generalizados deldesarrollo entre los cuales estaba el espectro autista. Eltrastorno de dficit de atencin con hiperactividad (ADHD oAttention Deficit Hyperactivity Disorder) se clasific como untem separado en el grupo de Trastornos de conducta disrrup-tiva. En el DSM-IV (2) se obviaron el ttulo de Trastornos deldesarrollo y el subttulo de Trastornos especficos deldesarrollo. Finalmente, en el texto revisado del DSM-IV(DSM IV-TR) (3) se alinean entre los trastornos de inicio enla infancia, la niez o la adolescencia los trastornos delaprendizaje, de las habilidades motoras, de la comunicacin(que en realidad incluyen slo los trastornos del desarrollodel lenguaje), los trastornos generalizados del desarrollo quebsicamente comprenden el espectro autista e incluyen, anuestro criterio por error, el Sndrome de Rett, el Trastornodesintegrativo infantil y el Sndrome de Asperger (que spertenece sin dudas al espectro autista). A continuacin seencuentran en el mencionado DSM-IV-TR los trastornos pordficit de atencin y comportamiento perturbador, lostrastornos de la ingestin y de la conducta alimentaria, lostrastornos de tics, los trastornos de la eliminacin y otrostrastornos de la infancia, la niez o la adolescencia (3, 4).Llama la atencin que ni los trastornos en el estado de nimoni los trastornos de ansiedad (excepto el trastorno deansiedad por separacin) han sido considerados dentro de lostrastornos que se inician hasta en la adolescencia.En esta actualizacin sobre el tratamiento psicofarmacolgi-co rescatamos el concepto de trastornos especficos y detrastornos generalizados del desarrollo. Enfocamos slo eltratamiento medicamentoso de los trastornos de dficit deatencin y comportamiento perturbador y de los trastornosdel espectro autista pues entendemos que no existetratamiento psicofarmacolgico de los trastornos del desarrollodel lenguaje, del aprendizaje o de las habilidades motoras.Obviamente, dada la alta incidencia de comorbilidad contrastornos del estado de nimo y trastornos de ansiedad ennios con ADHD o con autismo, se hace imperativo manejaren ellos medicaciones psicotrpicas. El Sndrome deTourette no solo se asocia fuertemente con un trastorno deansiedad (el trastorno obsesivo-compulsivo), sino que en unaproporcin significativa de casos se instala en nios conADHD. Finalmente incluimos un problema que se presentacon frecuencia en la prctica, los nios con retardo mental ocon nivel intelectual normal en quienes la agresividad consti-tuye la principal manifestacin patolgica de su conducta.Con el arsenal farmacolgico actual y las estrategias teraputi-cas de intervencin disponibles, es enriquecedor el abordajeinterdisciplinario con equipos de profesionales psiquiatras,neurlogos, psiclogos, profesionales de educacin y salud,que en conjunto potencian sus herramientas para mejorar lacalidad de vida de nuestros pacientes (5).Nuestro objetivo es actualizar los recursos farmacolgicos enel enfoque teraputico de trastornos de conducta y deldesarrollo neurolgico.La farmacocintica en los nios con respecto a los adultos es

diferente. Tienen respuestas inmaduras y especficas a cadaedad, variables aun para el mismo paciente (6). Los nios yadolescentes requieren usualmente mayores dosis enrelacin a su peso, tanto por su mayor actividad enzimticaheptica como por un mayor clearance renal, como por ejem-plo, para el litio. Esta metabolizacin rpida va declinandodurante la pubertad y la adolescencia, a veces en formaabrupta, hasta alcanzar el metabolismo adulto. Por ellopueden observarse cambios sbitos en la respuesta (7). Lametabolizacin comn a varias drogas por el citocromo P-450conlleva a mayores interacciones y efectos colaterales cuan-do se utilizan combinados, por ello siempre es preferibleintentar primero con monodrogas (8, 9). Para una revisinexhaustiva del tema se sugiere consultar el libroPsicofarmacologa y neurociencia en pediatria (10, 11).

En relacin a los efectos colaterales, algunos son dependientesde la dosis, mientras que otros que siendo propios de cadadroga, pueden diferir en distintas edades. Por ejemplo lasedacin con antipsicticos puede ser a dosis altas de menormagnitud en autistas que en escolares agresivos (12). Hayque tener en cuenta cuando se decide medicar a un nio,que va a estar ms tiempo expuesto a un frmaco y tambina los efectos colaterales.

1. Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad ycomorbilidadesEn primer lugar es importante sealar que el papel principaldel neuropediatra se juega en la etapa diagnstica y en laorientacin teraputica, pero en algunos casos ser junto aotros profesionales que se instrumentaran las medidas terapu-ticas especficas.El algoritmo de Texas es un consenso difundido y actualiza-do para el tratamiento del ADHD, que utiliza en el primernivel psicoestimulantes, que reducen la hiperactividad eimpulsividad y favorecen la concentracin (13). En nuestropas solo contamos con metilfenidato dentro de este grupo,con buena tolerancia digestiva, pero una vida media dealrededor de 4 horas (Tabla 1). Hay formas de metilfenidatode liberacin controlada, por mecanismos de bioingenieradenominados SODAS, de liberacin bifsica o intermedia, de8 hs de duracin, y OROS, de liberacin trifsica o extendi-da, de 12hs de duracin. Permiten prescribir una dosisdiaria, as no hay que administrarla en la escuela, especial-mente en aquellos nios que concurren a doble jornada, conextensin suficiente para completar las tareas extraescolares(14). El tamao del efecto es de 0.95 para las formas deliberacin prolongada, y muy cercano, de 0.91 para la formade liberacin rpida, fraccionado en tres tomas.El metilfenidato es menos efectivo en nios con evidencia de

Frmacos para el tratamiento de ADHDTABLA 1

Frmaco (Nombre comercial)

Metilfenidato (Ritalina)Metilfenidato OROS(Concerta)Metilfenidato SODAS(Ritalina LA)

Atomoxetina (Strattera)

Dosis (mg/k/d)(rango)5-60 mg/d18- 54 mg/d

20-60 mg/d

1-1.8 mg/k/d25-60 mg/d

Efectos colaterales

Frecuentes: Irritabilidad, hiporexia,insomnio, labilidad emocional,cefaleaRaros: tics, retraso del crecimien-to, hipertensin arterial, taquicar-dia, psicosis, disquinesiasFrecuentes: Sedacin, activacinconductual



dao cerebral (15) aunque se puede utilizar viendo larespuesta. Para valorar los efectos a largo plazo en interven-cin en ADHD, el Instituto Nacional de Salud Mental deEE.UU. promocion un estudio multicntrico, practicado porel grupo cooperativo de estudio de tratamiento multimodal enADHD llamado MTA (Multimodal Treatment Study of ADHD)(16). Se reclutaron 579 nios con ADHD, entre 7 y 9.9 aosa travs de 6 centros independientes de investigacin. Lospacientes fueron asignados a uno de cuatro tratamientos:medicacin con metilfenidato, terapia conductual, tratamien-to combinado con medicacin y terapia como control, conintervenciones habituales de la comunidad sin medicacin.Se registr la evolucin de los sntomas nucleares de hiperac-tividad y dficit de atencin con escalas de screening SNAPIV, y tambin de los sntomas comrbidos oposicionistas, dehabilidades sociales y de lectura a los 14 y a los 24 mesesde seguimiento (16 ,17). Los resultados finales mostraronuna mejora significativa tanto con medicacin sola como contratamiento combinado de los sntomas nucleares y conduc-tas oposicionistas, no as del desempeo cognitivo en lecturay del desempeo social. Esto es que ms del 85% depacientes que reciban medicacin tenan puntajes normaliza-dos en las escalas semejantes a los de sus compaeros nohiperactivos.En nuestro pas es una prctica frecuente usar los estimu-lantes solamente los das en que el nio va al colegio, interrumpin-dolos los fines de semana y en vacaciones, aunque hay quetener en cuenta las actividades que realiza y en cuales eldficit de atencin interfiere en el rendimiento acadmico,social o deportivo. Los efectos colaterales ms comunes son insomnio e inape-tencia, pero habitualmente se pueden controlar si se adminis-tra posterior a la ingesta y antes de las 15 horas. Se reportun efecto de reduccin de la velocidad de crecimiento de 1cm. menos por ao en talla y 1.2 kg menos por ao en pesoa los 2 aos. Este efecto fue mayor en los pacientes quereciban medicacin continua, por lo que habra que revalo-rar hiptesis previas que el descanso en vacaciones favorez-ca el catch-up en el crecimiento (18), aunque estos resulta-dos no permiten predecir los valores finales luego de la ado-lescencia (16). Se mantiene la controversia en nios que desarrollaron unsndrome de Tourette asociado con la administracin demetilfenidato (19). Sin embargo, el criterio actual predomi-nante es que los estimulantes no producen invariablementeincremento de los tics, por lo que se recomienda su uso bajoun monitoreo ms cercano (20). Tambin se ha planteado laasociacin de metilfenidato con atomoxetina o clonidina enestos casos (21).Existen estimulantes que no se comercializan en nuestropas, como el dextrometilfenidato, las presentaciones enparches transcutneos, y las sales de anfetaminas, estas lti-mas suspendidas en Canad y en estudio en EE.UU. por laFDA por algunos reportes de muerte sbita en pacientes quela reciban (22). No obstante, el consenso de Texas del 2006no recomienda estudios cardiolgicos de rutina a pacientesque reciben metilfenidato (13). En el segundo nivel seencuentra el antidepresivo atomoxetina, inhibidor selectivode la recaptacin de noradrenalina, que a diferencia de losantidepresivos clsicos tiene menos efectos adversos

cardiovasculares, por lo que no requiere controles cardiolgi-cos rutinarios (23). Es efectiva mejorando un 30% de los sn-tomas en pacientes mayores de 6 aos de edad en tratamien-to, con un tamao de efecto de 0.68. Y tambin acta en lareduccin de conductas oposicionistas y desafiantes (24). Laatomoxetina representa una alternativa en el tratamiento delADHD, especialmente en pacientes que presentaron efectoscolaterales de los estimulantes (ej. incremento de tics ennios con sndrome de Tourette, o mayor irritabilidad enpacientes con trastorno generalizado del desarrollo) (25).Queda claro que a pesar de su orientacin teraputica origi-nal la atomoxetina se usa ahora como droga para eltratamiento de la hiperactividad y no de la depresin (26). Seadministra en dosis de inicio a 0.5 mg/k/d, incrementandoluego de una a dos semanas a dosis entre 1 a 1.5 mg/k/d, conun mximo de 1.8 mg/kg peso por da en una toma, aldesayuno, y en el caso que se produzca sedacin, en la cena.Alcanza su accin entre 1 y 2 hs despus de administrada yse puede reajustar la dosis si no se alcanzaron resultadosptimos luego de 2 a 4 semanas. En algunos casos puedenrequerirse dos dosis al da. Es bien tolerada, los efectossecundarios ms frecuentes son la disminucin de apetito,dolor abdominal, nuseas, vmitos y sedacin. Estos efectosson ms frecuentes en nios menores de 12 aos. Conmenos frecuencia produce labilidad emocional, activacinconductual e incremento de la agresividad, sin cambios sig-nificativos en el crecimiento en talla y peso (27). Los adultosrefieren sequedad bucal, insomnio, nuseas, disminucin dela lbido y disfuncin erctil. No se han observado hastaahora signos de adiccin. Desde hace varios aos se hasealado que la administracin de atomoxetina a nios y ado-lescentes con ADHD puede asociarse infrecuentemente conpensamientos o ideaciones suicidas (20). Por otra parte seinformaron casos aislados de compromiso heptico, por loque se est valorando si corresponde practicar controles delaboratorio para detectar efectos subclnicos. Adems estcontraindicada en pacientes con trastornos cardiovascularesestructurales porque se incrementa el riesgo de muerte sbi-ta (24). No presenta interacciones cuando se coadministracon anticonvulsivantes, benzodiazepinas, IRSS y metil-fenidato (29).Otros medicamentosSe han ensayado distintos tipos de frmacos, pero ningunode ellos es tan efectivo como los estimulantes ni fueron moti-vo de estudios tan sistematizados. Por ejemplo, se usaronantidepresivos tricclicos, bupropion y clonidina. Serealizaron trabajos con modafinilo para mejorar el dficit deatencin, que mostraron una efectividad menos importante(30), pero por la presentacin ocasional de sndrome StevensJohnson, la Food and Drug Administration (FDA) desalent suuso en nios y adolescentes (31).Se puede conversar y discutir con los padres sobre la conve-niencia o no de darle medicacin al nio. Una vez aclaradoel mecanismo de accin, se analizan conjuntamente las proba-bles ventajas y riesgos. La experiencia muestra que, si se lesdedica el tiempo necesario para desarrollar este tipo de dilo-go, los padres acaban comprendiendo mejor el problema y sepuede decidir en conjunto la mejor estrategia.



ADHD, Sndrome de las Piernas Inquietas, Dopamina, yDficit de HierroDesde hace tiempo se ha relacionado el sndrome de las pier-nas inquietas (SPI) y los movimientos peridicos de losmiembros durante el sueo (MPMS) con el ADHD (32, 33).En adultos se asoci el SPI y los MPMS con dficit dedopamina y consecuentemente se inici el tratamiento conterapia dopaminrgica. Por otra parte se ha demostrado quelos pacientes con ADHD tienen aumentado el potencial deunin del transportador de dopamina y pueden presentarpolimorfismos genticos en el receptor de dopamina (34). Seasume entonces que los sntomas del ADHD estn posible-mente modulados por las vas dopaminrgicas corticales. Losensayos en relacin a terapia dopaminrgica en nios sonan escasos. De 7 pacientes con SPI y/o MPMS que tenandemostrada hiperactividad, 5 recibieron L-Dopa y 2 per-golide. En todos ellos mejoraron los sntomas de SPI y deADHD y 3 de los 7 nios dejaron de reunir los criterios paradiagnstico de ADHD segn el DSM-IV (32). Tambin se hasealado la asociacin del SPI con deficiencia de hierro (35).Recientemente se ha reportado el hallazgo de deficiencia dehierro en nios con ADHD. En 53 nios con ADHD compara-dos con 27 controles sin ADHD, se midieron los niveles deferritina, hemoglobina, hematocrito y hierro en sangre. Sibien las concentraciones de hemoglobina y hierro fueron nor-males, los niveles de ferritina fueron significativamente infe-riores en los nios con ADHD, y adems los niveles ms bajosestaban correlacionados con los sntomas ms severos deADHD (36). De acuerdo a estas experiencias ser interesantetratar de detectar la deficiencia de hierro en los nios conADHD, pues la adicin de hierro podra reducir la necesidadde usar estimulantes.ADHD y epilepsiaExiste la preocupacin que las drogas estimulantes puedanresultar proconvulsivantes, aunque no se conocen estudioscontrolados que lo demuestren. Ms an, diversos estudioshan demostrado que el metilfenidato no aumenta la frecuencia

Comorbilidad con Trastornos Mentales en 949 nios con Trastorno de DficitAtencional con Hiperactividad (AD/HD)

TABLA 2

Comorbilidad con Trastornos MentalesAD/HD + trastornos de conducta disruptiva

a) Trastorno oposicionista desafianteb) Trastorno disocialc) Otros

AD/HD + trastornos del estado de nimoa) Depresin b) Trastorno bipolarc) Otros

AD/HD + trastornos de ansiedada) Trastorno obsesivo compulsivob) Trastorno de ansiedad generalizada o no especificadoc) Otros

AD/HD + comorbilidad con 2 o 3 de los grupos precedentesTotal de comorbilidad con otros trastornos mentales en 949nios con AD/HD

N de Casos

1516348406854122

159449124116

494 (52 %)

Comorbilidad con otros Trastornos Mentales en Nios y Adolescentes con ADHDTABLA 3

N total de PacientesTrastornos de Conducta DisruptivaTrastornos del Estado de nimoTrastornos de AnsiedadComorbilidad con 2 o 3 de losprecedentesTotal de Comorbilidad

Jensen y col. 2001579171 (29,5%)2 (0,5%)81 (14,0 %)141 (24,2 %)

395 (68,2 %)

Fejerman y col. 2005949151 (15,9%)68 (7,2%)159 (16,7%)116 (12,2 %)

494 (52,0 %)

de crisis en nios con epilepsia con crisis controladas (37).Este conocimiento es fundamental para la prctica diariapues se sabe que existe una incidencia aumentada de ADHDen nios con epilepsia. La atomoxetina parece estar tambinlibre de riesgos, pero no se han publicado an estudios con-trolados. En cambio, se ha documentado que el bupropionaumenta el riesgo de crisis con un efecto relacionado a ladosis (38). De todos modos, antes de agregar una med-icacin, es fundamental descartar que el trastorno de la aten-cin y/o la hiperactividad sean efectos de las drogasantiepilpticas que el nio est recibiendo. Esto lo conoce-mos claramente con el fenobarbital, pero tambin puedeestar asociado a drogas nuevas como la gabapentina y eltopiramato.Tratamiento de comorbilidades en nios con ADHDEn las Tablas 2 y 3 presentamos las cifras de comorbilidadde ADHD con Trastornos mentales en una serie de 949nios, de los cuales el 52% se present con: trastorno oposi-cionista desafiante, trastorno disocial, trastornos del estadode nimo y trastornos de ansiedad, obsesivo compulsivo ysndrome de Tourette (20). No pretendemos enfocar endetalle todas las alteraciones en pacientes con trastornos delnimo con depresin o trastorno bipolar, trastornos deansiedad y trastorno obsesivo compulsivo, pero queremosremarcar la interrelacin entre estas patologas, y las considera-ciones que hay que tomar al decidir el tratamiento (Figura 1).El manejo de estos pacientes requiere un enfoque interdisci-plinario permanente y fluido para lograr el mejor desempeoe inclusin social. Se combinan las medicaciones de acuer-do a las necesidades del nio, por ejemplo en pacientes conagresin y conductas disruptivas, si el tratamiento farma-colgico combinado con terapia cognitivo conductual no essuficiente, se puede agregar en primera instancia un neu-rolptico atpico y si no es efectivo un estabilizador de con-ducta al esquema farmacolgico.Comorbilidad con trastornos del estado de nimoLos signos de depresin en nios, tales como la prdida deinters o de placer en casi todas las actividades, son menosfrecuentes que en el adulto. Generalmente se produce unestado de nimo irritable, con dificultades en concentracin.Tambin los sntomas se pueden confundir con agitacin,ansiedad, irritabilidad e hiperactividad. El tratamientodeber ser multimodal con psicoterapia y si es necesario,agregar medicacin antidepresiva (39). El trastorno bipolar en la infancia es subdiagnosticado como

Comorbilidad del ADHD con Otros Trastornos Mentales

Trastornos de Conducta Disruptiva

Otras asociaciones: con otros trastornos del desarrollo, con trastornos delespectro autista, con sndrome de Tourette, con trastornos relacionados consustancias.

TrastornoOposicionista

Desafiante

ADHD TrastornoDisocial

FIGURA 1

Trastornos de AnsiedadTrastorno de

AnsiedadGeneralizada

Ataquesde

Pnico

TrastornoObsesivo

Compulsivo

Trastornos del Estado de nimoDepresin Trastorno

Bipolar



hiperactividad. La mana puede comenzar en la infancia. Sepuede establecer un algoritmo de tratamiento del trastornobipolar con dos niveles de intervencin. En primer lugar esta-bilizar la conducta y en segundo lugar, tratar los trastornoscomrbidos. Para estabilizar la conducta, en casos leves seusan eutimizantes o estabilizadores de conducta solos. El usode eutimizantes se increment con la aplicacin de anticon-vulsivantes: valproato de primera eleccin, carbamacepina ylamotrigina luego, que requieren menos controles y tienenmenos efectos colaterales severos, interacciones y riesgos desobredosis que el carbonato de litio. El valproato se utiliza entre 5-15mg/k/d hasta un mximo de30 mg/k. La carbamacepina se usa por sus efectos serotoninr-gicos. Se requieren dosis ms bajas (alrededor de 10mg/kg/d) que para lograr un efecto anticonvulsivante. No hayuna correlacin proporcional con el nivel plasmtico para losefectos conductuales, y puede demorar entre dos semanas ymeses para demostrar su utilidad. Con ambos frmacos sedeben realizar controles peridicos hematolgicos y hepti-cos (40). Nuevas drogas anticonvulsivantes como la lamotrigina, espe-cialmente en depresin, el topiramato y la oxcarbacepinaestn ingresando en el arsenal teraputico para pacientescon trastorno bipolar (41). Se est considerando cada vezms el efecto estabilizador de los neurolpticos atpicos,como la olanzapina (42, 43) y la risperidona, consideradosactualmente de igual potencia que los anticonvulsivantes, ysu uso se tiende a extender en nios y adolescentes (44).Comorbilidad con trastornos de ansiedad y sndrome deTouretteLos trastornos de ansiedad son frecuentes en la infancia y enla adolescencia, con una prevalencia entre el 3 y el 13%. Sesubdiagnostican por consultas por dficit de atencin o de laconcentracin que interfieren en el desempeo escolar ohiperactividad en situaciones nuevas o estresantes. Los niospueden tener trastornos obsesivo-compulsivos (TOC). Esto esms evidente en los pacientes con sndrome de Tourette.Tambin se ha reportado la aparicin de conductas obsesivo-compulsivas y tics en el sndrome PANDAS (pediatricautoimmune neuropsychiatric disorders associated withstreptococcal infections, o desorden neuropsiquitricoautoinmune peditrico asociado a infecciones estreptoccci-cas, por sus siglas en ingls) (45), cuya prevalencia y entidadclnica es aun cuestionada.Tratamiento farmacolgico de los trastornos de ansiedad(ataques de pnico y TOC)En situacin de ansiedad aguda se pueden utilizar benzo-diazepinas, que se recomiendan slo por breves perodos (1-2 semanas). Por su metabolizacin ms rpida, con desarrollode tolerancia, mayor frecuencia de sedacin, y de efectosparadojales de agitacin y desinhibicin, mayores en nioscon encefalopatas crnicas, se las considera de segundalnea, hasta lograr la dosis efectiva de la medicacin deprimera eleccin que son los IRSS, tanto para la ansiedadcomo para las conductas obsesivas y compulsivas. Estos lti-mos se comienzan en bajas dosis, aumentando muy lenta-mente, hasta llegar al rango efectivo, manteniendo al menos porun mes el tratamiento, luego de la resolucin de los sntomas(Tabla 4) (46, 47). La efectividad de los IRSS en nios es supe-rior al 50% y se utilizan drogas como fluoxetina, fluvoxamina,

y sertralina, aprobadas por la FDA, para uso en mayores de 7aos. En el sndrome de Tourette la medicacin debe estar orien-tada al sntoma prevalente, tics o TOC y la eleccin puede serdistinta en cada momento de la vida (48). Los efectos colateralesde los IRSS, en especial la activacin conductual, continanlimitando su uso en nios (49).Cuando no funcionaron los IRSS se puede utilizar IRSSN(Inhibidores de recaptacin selectivo de serotonina y nora-drenalina) como venlafaxina, con un efecto dual serotoninr-gico y adrenrgico adicional cuando se administra a altasdosis, especialmente en ansiedad generalizada y en depre-sin. Ha sido estudiada muy bien en adultos y menos ennios, pero su administracin en una dosis diaria le da como-didad para su uso. En casos severos de TOC con o sin depre-sin se pueden utilizar los antidepresivos tricclicos, tenien-do precaucin en cuanto a sus riesgos cardiovasculares enrelacin a produccin de sndrome de QT prolongado (50).La buspirona, como ansioltico no benzodiazepnico, tiene unefecto parcial pero ms seguro en los nios (51). En algunasocasiones, ante crisis de ansiedad y trastorno de sueo sepuede considerar antihistamnicos como difenhidramina ohidroxicina, o clonidina (50, 51).Queremos sealar que nuestro primer abordaje para eltratamiento de los tics en nios con sndrome de Tourette esel uso de flunarizina. Si no mejoran los sntomas o si seintensifican las manifestaciones en el rea de la conducta, seutilizan los neurolpticos atpicos en la primera etapa, yeventualmente neurolpticos tpicos. En pacientes con incre-mento excesivo de peso, se est valorando el aripiprazolcomo neurolptico atpico (52).

2. Trastornos generalizados del desarrollo - espectro autistaNo existen remedios mgicos, sean medicaciones, educacinu otras intervenciones conductuales para curar el autismo,que es despus de todo, la consecuencia de un desarrollocerebral atpico que en la mayora de los casos se remonta ala vida fetal. Esto no es para decir que no se puede hacernada, todo lo contrario, pero las intervenciones no resultanen curas sino en mejoras sustanciales y mejores adapta-ciones en algunos casos (53). Sabemos que si bien no haymedicaciones que modifiquen an en forma directa los sn-tomas nucleares del autismo y los otros subtipos detrastornos generalizados del desarrollo (TGD), la mejora de

Frmaco (Nombre comercial)

Dosis (mg/k/d)(rango)

Efectos colaterales

IRSS: Inhibidores de recaptacin selecti-va de serotonina (Nombre comercial)

IRSSN: Inhibidores duales de recaptacinde serotonina y noradrenalina

Fluoxetina (Prozac)

Fluvoxamina (Luvox)

Paroxetina (Aropax)Sertralina(Zoloft)

0.5-1 mg/k/d(10-80 mg/d)1.5-4.5 mg/k/d(50-300 mg/d)0.25-0.7 mg/k/d1.5-3 mg/k/d

Venlafaxina(Elafax)Citalopram

1-3 mg/k/d mx 225 mg/d5-40mg/d

Cefalea, nuseas

Cefalea, sedacin, activacin con-ductual disquinesia

Hiporexia, descenso del peso,sudor, efectos anticolinrgicos,excitacin, ideacin suicida, con-ductas psicticas. sndrome sero-toninrgico

Frmacos usados en tratamiento de Trastornos de nimo y de Ansiedad - TOC

TABLA 4



los sntomas comrbidos puede incrementar indirectamentela conexin social, el lenguaje y la comunicacin y la reduc-cin de la interferencia por conductas repetitivas e inapropiadas(54). Como sntomas comrbidos que requieren medicacin,estn la agresividad, auto agresividad, hiperactividad, con-ductas repetitivas, obsesivas, inflexibilidad y trastornos delhumor. Existe desacuerdo entre aquellos mdicos que prescribenvarias medicaciones al mismo tiempo para modificar diferentesconductas y aquellos que prefieren usar una droga por vezpara simplificar la evaluacin de la eficacia y los efectoscolaterales. La regla de oro es usar la dosis menor de unamedicacin efectiva con el objeto de evitar efectos colateralescomo somnolencia, irritabilidad, o aumento de peso y reducirla posibilidad de interacciones entre drogas. Cerca de lamitad de los individuos en el espectro autista reciben algntipo de medicacin, con una mayor proporcin en aquellosque tienen retardo mental severo o conductas inapropiadas (55).Para las conductas agresivas y auto agresivas se utilizan neu-rolpticos atpicos, como risperidona, evaluada en los proto-colos RUPP (Unidades de Investigacin de PsicofarmacologaPeditrica, en ingls Research Units on PediatricPsychopharmacology) como efectiva an a largo plazo (56),con menores efectos colaterales, lo que ha facilitado su prescrip-cin en la infancia. La risperidona es una de las pocas dro-gas estudiadas con evaluaciones doble-ciego y controladascon placebo en nios (57); se encontr que reduce la irri-tabilidad y predispone mejor a ciertos nios a la intervencinconductual (58). La olanzapina, produce menos bloqueodopaminrgico D2 que los neurolpticos tpicos. Tanto larisperidona como la olanzapina han logrado mejores efectosen la organizacin de la atencin, de la conducta propositivay de las funciones ejecutivas (57, 59). Los efectos adversosms frecuentes son aumento de apetito y peso, algo ms paraolanzapina que para la risperidona (60), y sedacin. Otrosefectos adversos son el sndrome metablico, con hiper-trigliceridemia, hiperglucemia, hipotiroidismo, hipotensinortosttica y diabetes por resistencia a la insulina, especial-mente en aquellos pacientes con menor ndice de masa cor-poral al inicio, que aumentan excesivamente de peso (54,61). Tambin puede producirse enuresis con el uso derisperidona (62). Antes de suspenderla se puede intentar unareduccin de la dosis.El uso de neurolpticos tpicos en pacientes con espectroautista se reserva para casos ms severos, dada su alta fre-cuencia de efectos colaterales extrapiramidales (hasta en el30% en el largo plazo de pacientes autistas tratados) (63,64). En el caso de los sedativos, como la clorpromazina, eldescenso del umbral convulsivo es para tener en cuenta.Para el dficit de atencin e hiperactividad se utilizan estimu-lantes, aunque se pueden incrementar estereotipias e irri-tabilidad. Se considera que alrededor del 12% de pacientesautistas reciben estimulantes, con respuestas positivas en almenos la mitad (55). La atomoxetina podra inducir menosestereotipias que los estimulantes, aunque es ms frecuentela activacin conductual en este grupo (65). Se ha informa-do el uso de clonidina, aunque los resultados no fueron sufi-cientemente ratificados (65).Las conductas obsesivas, compulsivas repetitivas y estereoti-padas se tratan en nios autistas cuando interfieren signi-ficativamente con el desarrollo de actividades funcionales,

con los esquemas propuestos para trastorno obsesivo-com-pulsivo (67). El uso de inhibidores de la recaptacin de sero-tonina (IRSS) muestra una respuesta variable y buena toleran-cia, con la salvedad de que se produce una mejor respuestaal IRSS en la etapa postpuberal, aparentemente debido a unmejor desarrollo del sistema serotoninrgico (68). La especi-ficidad de los efectos beneficiosos de la fluoxetina en eldesarrollo del lenguaje en nios pequeos requiere ser ratifi-cada. Como efectos colaterales es importante la frecuenciade activacin conductual, con hiperactividad, agitacin einsomnio, que limita su uso. Los que estn demostradoscomo eficaces en autismo son la fluvoxamina (69) y la fluoxeti-na en nios y adultos (70). Tanto la fluvoxamina, como lasertralina y la paroxetina se asocian ms frecuentemente aactivacin conductual e incremento de la hiperactividad;puede haber aumento de caries por reduccin en la sali-vacin (Tabla 4).Se estn valorando como nuevas opciones el citalopram y elescitalopram. En una revisin comparativa de meta-anlisisde estudios de IRSS en autismo el citalopram demostr tenerla menor frecuencia de efectos colaterales y de activacinconductual (71). Para considerar otros efectos como los car-diolgicos, hay que hacer control slo cuando hayantecedentes cardiolgicos propios o de muerte sbita enfamiliares. Adems en pacientes que reciben dosis altas oante incrementos de dosis se puede producir un sndromeserotoninrgico, que tiene una fisiopatologa semejante alsndrome neurolptico maligno (72). El uso de antidepresivostricclicos y tetracclicos ha sido limitado por el riesgo deefectos potenciales cardiovasculares, especialmente en estapoblacin donde tcnicamente no es sencillo realizar con-troles con ECG.En conductas de ansiedad, la buspirona como antagonista delos receptores serotoninrgicos, puede producir mejoras par-ciales, aunque no se la encuentra con continuidad en el mer-cado. Las benzodiazepinas producen efectos paradojales fre-cuentemente y son de contraindicacin relativa (73). Las complicaciones importantes en la pubertad y la adoles-cencia, son las descompensaciones conductuales durante lasvariaciones hormonales, que se asocian a incrementos deconductas agresivas, irritabilidad y estereotipias, donde serequiere el uso de antipsicticos ms incisivos y a altas dosis (74).El uso de anticonvulsivantes o estabilizadores de conductacomo valproato o carbamacepina, se postula en aquellospacientes con respuesta refractaria a los neurolpticos atpi-cos para conductas agresivas o de excitacin, pero no haycomprobaciones adecuadas de los resultados (75, 76). Ennios con descargas epilpticas en el EEG sin convulsionesclnicas, se postul que podran mejorar el lenguaje y la con-ducta con anticonvulsivantes. No se obtuvieron resultadossignificativos, por lo que an es un terreno de controversia, apesar de todo el tiempo transcurrido desde estas descrip-ciones (77). Hay estudios que consideran el uso de anticon-vulsivantes como lamotrigina (78) o levetiracetam (79) parareducir variaciones cclicas de conducta, sin demostrarmejoras contundentes an.

3. Conductas agresivas en nios con retardo mental (RM) onivel intelectual normalSabemos que en pacientes con RM la agresin es un sntoma



cardinal. Se deben buscar trastornos neurolgicos donde laagresividad se desarrolla ms frecuentemente. En enfer-medades genticas, sndrome de Lesch Nyhan, o enfer-medades neurometablicas como enfermedad de Wilson(80); en encefalopatas adquiridas como epilepsias frontalesy temporales, tumores y en traumatismos craneanos conlesin especialmente orbitofrontal, se demuestranalteraciones de vas neuroqumicas orgnicas orbitofrontales,temporales e hipotalmicas posteriores y lmbicas rela-cionadas a vas de agresividad (81). Para una revisin enmayor detalle se sugiere ampliar en textos neuropeditricos(82).Hay que tener en cuenta que en un nio, especialmente conRM, cuando aparece agresividad de modo inesperado, hayque descartar inicialmente una descompensacin clnica,como una infeccin o un dolor subyacente, ya que a vecespor su discapacidad, no tiene otros recursos apropiados paracomunicar.Se puede establecer un algoritmo en la intervencin en agre-sin aguda, en tres niveles: en cuadros leves con sntomas defrustracin, malestar o descompensacin, lo ideal es retirar lasituacin aversiva e intervenir conductualmente. En cuadrosmoderados donde hay manifestaciones iniciales de agresiny descontento, si no mejora con estrategias conductuales, sepueden utilizar benzodiazepinas, si no hay antecedente deefecto paradojal, antihistamnicos o antipsicticos en bajasdosis. En situaciones severas con auto o heteroagresin concre-ta, lesiva, se deben retirar en lo posible los riesgos tanto parael agresor como para los individuos que lo rodean, y la inter-vencin psicofarmacolgica se realiza con neurolpticos tpi-cos va oral o IM: haloperidol 0.25mg/k o 5mg, incrementan-do de a 5mg hasta el control del episodio (83). Comoopciones mas recientes, se puede utilizar la olanzapina o elzuclopentixol por va intramuscular (84, 85).En la agresividad crnica, persistente y en la autoagresin,que est presente en alrededor del 10% de los individuos conRM (82), se realiza un anlisis del origen de la conducta(83), y se disea la intervencin ya sea por tcnicas cogniti-vas o conductuales y tratando los aspectos emocionales quela producen. Los tratamientos combinados con neurolpticospotencian los resultados (88, 89). Tambin mejoran conduc-tas de hiperactividad, favorecen la organizacin del pen-samiento y la conducta, reducen la agitacin psicomotrz,especialmente en los brotes psicticos durante la pubertad yla adolescencia. Se usaban clsicamente neurolpticos tpicos (haloperidol,clorpromacina, tioridazina) (90) y actualmente atpicos(Tabla 5), como la risperidona y la olanzapina. No se detallanlos antipsicticos tpicos, ya que estn ampliamente descrip-tos en textos clsicos.Los efectos adversos dependen del bloqueo de receptores enel sistema nervioso. El bloqueo de receptores dopaminrgicosD2 generan galactorrea y sntomas extrapiramidales (5). Elbloqueo de receptores serotoninrgicos puede aumentar lossntomas negativos. El bloqueo de receptores alfa adrenrgi-cos produce hipotensin ortosttica y taquicardia; el bloqueocolinrgico puede producir manifestaciones atropnicas comosedacin, sequedad de boca, constipacin y excitacin psi-comotrz. Si actan con bloqueo de receptores histamnicosH1 dan lugar a sedacin, hipotensin e incremento del apetito.

La clozapina se reserva slo para casos especiales, dado elriesgo de agranulocitosis, con controles hematolgicos estric-tos. Las investigaciones con ziprasidona, revelaron mayorriesgo de incremento del intervalo QT en el ECG semejante apimozida, droperidol y tioridazina (91, 92). Recientemente eldesarrollo de aripiprazol mostr que si bien acta slo enalrededor de la mitad de los nios tratados, tiene menosefectos colaterales, especialmente en relacin al menor ries-go de incremento de peso. Esto es importante, especialmenteporque van a requerir tratamientos prolongados (93). El uso concomitante de agentes antiparkinsonianos comoprofilaxis puede reducir los niveles plasmticos de los neu-rolpticos, afectar negativamente la cognicin y agravarsecundariamente si hay sintomatologa psictica. En nios esimportante evitar los efectos extrapiramidales empezandocon bajas dosis del neurolptico, realizando un incrementopaulatino de la dosis, evitando usar sistemticamenteantiparkinsonianos (7). Los neurolpticos se utilizan ampliamente, aunque es difciluna vez instaurados poder suspenderlos (94). Ahmed y col.demostraron en un estudio realizado en una institucin conpacientes con discapacidad mental que haban recibido neu-rolpticos por ms de 5 aos, que con reducciones progresi-vas de dosis lograron retirarlos en un tercio de los pacientes.Otro 20% pudo continuar con dosis menores sin cambiosimportantes en la conducta, reduciendo el riesgo de efectoscolaterales (95). Otros frmacos se utilizan de acuerdo al origen de la con-ducta agresiva. No hay demasiada experiencia con propanololen nios; los efectos colaterales pueden ser hipotensin,bradicardia y broncoobstruccin, especialmente en asmti-cos (96). En todos los casos se deben realizar los incremen-tos y descensos en forma lenta y progresiva, tratando de man-tener con monodroga hasta la mxima dosis, no reducir eincrementar drogas simultneamente, porque no se puedesaber en forma precisa lo que determin el cambio posterioren la conducta.En relacin a conductas de hiperactividad e impulsividad,debemos saber que en el grupo de pacientes con retrasomental, se produce una menor respuesta a medicacionesestimulantes que en el resto de los escolares, por ello unafalta de respuesta no necesariamente implica un fallo en eldiagnstico (55, 97).Se pueden utilizar antidepresivos en pacientes con RM y con-ductas obsesivo-compulsivas. El advenimiento de los

Frmacos utilizados en conductas agresivas y trastornos de conductaTABLA 5

Frmaco (Nombre comercial)Neurolpticos AtipicosRisperidona (Risperdal)

Olanzapina (Zyprexa)

Ziprasidona (Zeldox)Aripiprazol (Iracem)Clozapina (Lapenax)

Dosis (mg/k/d)(rango)

0.5-4mg/dMx 6mg/d0.15-0.45 mg/k/d2.5-20 mg/d20-120 mg/d15-30 mg/d25-100 mg/d. Mx 900 mg/d

EXP+

+++

>p++

+++

Se+

++++

CV+

++++

SNA+

+++

OtrosConstipacinEnuresis?

Agranulocitosis1-2% mayoren P aumento de peso, SE: sedacin; CV: QTc pro-longado, taquicardia, hipotensin, SNA: sntomas autonmicos, mareos, consti-pacin, visin borrosa, boca seca.


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inhibidores de la recaptacin de serotonina (IRSS) evita elriesgo de efectos colaterales cardiovasculares asociados aantidepresivos clsicos. Los anticonvulsivantes estn obviamente indicados cuando elRM se asocia a epilepsia. Algunas drogas antiepilpticas han

pasado a formar parte del repertorio medicamentoso comoestabilizadores conductuales como se vio en la seccin detrastornos de nimo (89).La mejora en trastornos de sueo con melatonina que seencontr previamente en pacientes disminuidos visualespudo ser replicado en pacientes con retardo mental (98, 99).



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