trattamento dell’epilessia - sdb.unipd.it s... · massimo aggiornamento nell’esposizione...

SIMON SHORVON

TRATTAMENTO DELL’EPILESSIA

III EDIZIONE

Edizione Italiana a cura di

ROBERTO MUTANI – GIORGIO CAPIZZI

EDIZIONI MINERVA MEDICA

Capitolo 0_prime pagine_Layout 1 30/01/13 11.15 Pagina 3

Edizione originale pubblicata con il titolo:S. ShorvonHandbook of Epilepsy Treatment – 3rd edition©2010 by Blackwell Publishing Ltd.

Questo volume è stato pubblicato con l’autorizzazione della Blackwell Publishing Ltd. La traduzione è stata effettuata a curadelle Edizioni Minerva Medica S.p.A. dal testo originale in lingua inglese. Le Edizioni Minerva Medica S.p.A. dichiarano di averdedicato la massima attenzione nel curare la traduzione italiana del presente volume e sollevano da ogni responsabilità laBlackwell Publishing Ltd.Nessuna parte di questo libro può essere riprodotta in nessuna forma senza il permesso scritto del proprietario originale delcopyright, Blackwell Publishing Ltd.

Curatori dell’edizione italiana:

ROBERTO MUTANI

Professore Emerito di Neurologia, Università degli Studi di Torino

GIORGIO CAPIZZIProfessore associato di Neuropsichiatria Infantile, Università di Torino, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblicae Pediatriche

Traduzione del testo a cura delle Dott.sse:E. MontalentiDipartimento di Neuroscienze, Università di TorinoE. Rainò, R. VittoriniDipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche

ISBN 978-88-7711-762-5

© 2013 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.P.A. – CORSO BRAMANTE 83/85 – 10126 TORINOSito Internet: www.minervamedica.it / e-mail: [email protected]

I diritti di traduzione, memorizzazione elettronica, riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo(compresi microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi.


V

Presentazione all’edizione italiana

Siamo lieti di presentare l’edizione italiana della nota opera di Simon Shorvon “Handbook of Epilepsy Treatment,III Ed.”. Il professor Shorvon è noto agli epilettologi quale eminente clinico e ricercatore nel campo dell’epilessia, do-cente di Neurologia all’University College di Londra e consulente neurologo al National Hospital for Neurology andNeurosurgery, Queen Square, Londra. Questo testo rappresenta la versione ridotta, e quindi più agile, del ponderosotesto scritto da più autori e edito con grande successo da Emilio Perucca, Jerome Engel e dallo stesso Shorvon per lamedesima casa editrice. Proprio il fatto che tale riduzione sia stata eseguita da un unico autore assicura una visionedi insieme omogenea ed equilibrata, non sempre presente nelle opere scritte a più mani. È stato inoltre mantenuto ilmassimo aggiornamento nell’esposizione relativamente ai più recenti dati epidemiologici, alla classificazione ILAE dellecrisi e delle sindromi epilettiche e ai vari meccanismi operativi neurobiologici, sia di tipo neurofisiologico che geneticoe biologico-molecolare.

Grande rilevanza è stata giustamente data agli aspetti clinici e terapeutici dell’epilessia in gruppi specifici di po-polazione: donne, anziani e bambini. Rispetto a questi ultimi, in particolare, i dati proposti risultano interessanti, con-siderati i limiti operativi ed etici delle sperimentazioni cliniche nell’infanzia.

L’opera offre una trattazione completa dei principi cinetici e dinamici della terapia con i farmaci antiepilettici, siaclassici che di nuova e nuovissima generazione, e dei criteri di scelta terapeutica in soggetti di nuova diagnosi, inquelli con epilessia cronica attiva o in remissione e, infine, nello stato di male. Molto apprezzabile per la sua rilevanza,ormai ampiamente riconosciuta, è il capitolo relativo alla presenza di disturbi psichiatrici nei soggetti con epilessia edei conseguenti problemi terapeutici. Un ampio capitolo è, infine, dedicato ai pazienti farmacoresistenti, suscettibilidi valutazione e approccio chirurgico (sia nel caso di lesione dimostrata che non dimostrata alle indagini di neuroim-magine) o stimolazione vagale.

Le citazioni bibliografiche sono accurate e recenti e le posizioni personali dell’autore, in qualche aspetto taloradivergenti dall’opinione corrente o emergente, vengono sempre proposte con modalità dialettiche costruttive che in-vitano il lettore, sia epilettologo di esperienza che neofita, ad apprezzare il valore del ragionamento e della discussionecritica. È anche per quest’ultimo aspetto, oltre che per la modernità dell’opera, che abbiamo accettato con piacere dicurarne l’edizione italiana.

ROBERTO MUTANI, GIORGIO CAPIZZI


VII

Prefazione alla terza edizione

Questa monografia fa parte di una serie di manuali prodotti in associazione ai testi di riferimento, redatti da piùautori, pubblicati da Wiley-Blackwell. La terza edizione del testo di riferimento Terapia dell’epilessia (di cui siamo statieditori io stesso, Emilio Perucca e Jerome Engel) è stata pubblicata nel 2009 ed ora anche questo manuale è arrivatoalla sua terza edizione.

Entrando nella seconda decade dell’era di internet, la prima domanda da porsi quando si progetta un testoscritto è una questione fondamentale: sono ancora necessari libri di questo tipo? In un’era in cui le informazioni sonoprontamente disponibili con un click su Google, un libro, i cui contenuti e la cui forma non sono continuamente ag-giornati, ha ancora una funzione o, come qualcuno potrebbe sostenere, è un resto fossile di una vita passata?

La mia opinione è chiara: i libri che concentrano e filtrano le informazioni sono necessari e consigliabili, nelcampo della terapia dell’epilessia come in qualsiasi altro argomento, per almeno tre motivi:

1. l’accuratezza dell’informazione: Internet è onnicomprensivo ma non accurato. In rete ci sono molte informazionifasulle, selvagge ed irresponsabili, molti dati non accurati o non accreditati, e molte opinioni che non hanno nullaa che vedere con la scienza medica. Un libro può evitare queste trappole;

2. il riassunto delle informazioni in una forma breve, concisa e facilmente accessibile: questo è ciò che ho cercato difare, evitando ripetizioni, ridondanze e verbosità. Il successo del lavoro verrà giudicato dal lettore, ma l’aggrega-zione delle informazioni in un libro è sicuramente di vantaggio rispetto alla ricerca senza limiti dell’informazionein rete;

3. coerenza nella visione e nell’approccio: questo libro è scritto con un unico punto di vista: quello del neurologo cli-nico specializzato in epilessia. Non è un libro scientifico, teoretico o populista, ma un testo medico. Il pubblico acui è rivolto sono i medici che vedono e trattano pazienti con epilessia. La rete, per la sua natura onnicomprensiva,non può avere questo approccio specifico.

Queste sono le giustificazioni per aver affrontato una terza edizione. Le prime due furono pubblicate rispettiva-mente 10 e 4 anni fa, furono accolte generosamente e, spero, soddisfecero almeno in parte il proposito di informaree far progredire le conoscenze sulla terapia dell’epilessia. Come in tutti i campi della medicina, tuttavia, le terapiecambiano, le conoscenze sono aumentate e molte informazioni nuove sono arrivate sulle scrivanie dei medici. Com-pilare una terza edizione è un’opportunità di aggiornare le conoscenze oltre, ovviamente, di correggere i difetti delleprecedenti edizioni.

Come notai nell’edizione precedente, questo libro contiene più o meno tutte le mie conoscenze sulla terapiadell’epilessia. È preoccupante pensare che tutto il proprio sapere professionale possa essere contenuto in un paio diMegabyte (la prima bozza dell’intero libro occupava meno di cinque megabyte e poteva essere salvata in una “pen-netta” più piccola di un’unghia, ma questa è l’umiliante realtà). Un’ulteriore preoccupazione è il fatto che il testo diun autore singolo presenti il pericolo di inserire preconcetti ed errori. A mia difesa, sostengo che questo svantaggiodebba essere confrontato con i vantaggi di una maggiore coerenza e l’assenza di omissioni o ripetizioni. Evitare questidifetti è stata una preoccupazione costante nello scrivere questo libro.

Lo scopo di questa edizione è esattamente quello delle precedenti e quindi cito testualmente dalla seconda edi-zione:

“Il fine è quello di riassumere i numerosi e vari trattamenti dell’epilessia in modo conciso, chiaro, equilibrato epratico. Sono state trattate le terapie mediche e chirurgiche, così come la terapia nell’adulto e nel bambino. Vengonoaffrontati sia i problemi clinici frequenti che quelli che si incontrano raramente, le terapie utilizzate di frequente cosìcome le terapie applicate di rado. Vuole essere un testo maneggevole che guidi la pratica clinica ed una terapia ra-


zionale, ed essere una riferimento facilmente accessibile, un catalogo della terapia dell’epilessia. Sono state enfatizzatele informazioni accertate e dimostrate, che ho cercato di fornire in modo semplice e con parsimonia ma che comunquedesse al lettore una chiara idea delle basi scientifiche della pratica corrente. La visione scientifica è importante e, dovee quando possibile quanto affermato ha tentato di essere basato su scienza ed evidenza. In alcune aree di terapia,tuttavia, mancano dati basati sull’evidenza (soprattutto nel campo della terapia chirurgica) e non sono disponibili datirelativi ai risultati a lungo termine, rischi e benefici. In questi campi il libro inevitabilmente riflette il giudizio e le espe-rienze aneddotiche dell’autore”.

Il testo è strettamente legato alla mia esperienza professionale, ormai trentennale, nel campo dell’epilessia, svoltaa Londra, al National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square ed è pesantemente influenzato daquesta. Il libro riflette anche il lavoro della Lega Internazionale Contro l’Epilessia, al cui comitato esecutivo partecipoda più di 17 anni. Questi fattori determinano il contesto ed una visione specifica dell’argomento che spero aggiunganocoerenza ed interesse.

Nella precedente edizione ho considerato tre aree di sviluppo nella terapia dell’epilessia che si sono verificatenel periodo fino al 2005 e che ritengo meritino particolare menzione. La prima è stata la genetica molecolare, sebbene,cinque anni dopo, si debba ammettere che l’impatto in area terapeutica è stato inferiore al previsto. L’obiettivo diuna terapia specifica per il corredo gnomico individuale, che cinque anni orsono venne sbandierata da alcuni colleghie che sembrava essere vicino, ora sembra irrealizzabile nel futuro a breve termine. La seconda è stata la pletora dilinee guida (torrente che continua a scorrere) i cui aspetti deteriori ora, nella mia opinione personale, superano i van-taggi. La moda delle linee guida rischia di stancare e portare ad un atteggiamento uniforme. Il pubblico logorato haveramente bisogno di un’ulteriore imposizione di linee guida? Il terzo filone della terapia attuale identificato nellaprecedente edizione è l’importanza del coinvolgimento del paziente nelle decisioni mediche che lo riguardano. Questorimane un punto importante ed anche in questa edizione verrà enfatizzato il valore della comunicazione medico-pa-ziente.

Ci sono numerosi cambiamenti significativi in questa edizione, che spero migliorino il testo. Innanzitutto è cam-biata la struttura, riflettendo la maggior attenzione per l’eziologia e le sindromi epilettiche (ora descritte in capitoliseparati), l’aumento dei dettagli sui principi di terapia ed una maggiore enfasi data alle tabelle, per riassumere edestrarre dati.

Dal momento dell’uscita della scorsa edizione, sono arrivati sul mercato almeno cinque nuovi farmaci antiepiletticie numerosi nuovi farmaci sono in via di sviluppo. La carestia nel campo della terapia dell’epilessia, largamente predettanegli anni scorsi, non si è assolutamente verificata. Addirittura, è probabilmente vero che sono in via di sviluppo piùterapie nuove e promettenti nel breve periodo intercorso tra l’uscita dell’ultima edizione ed ora che mai nella storiadella terapia dell’epilessia. Non è esagerato, spero, pensare che questi farmaci abbiano significativamente miglioratole terapie di molti pazienti. Infine, sono aumentate le conoscenze scientifiche relative alla terapia farmacologia, grazieallo sviluppo della chimica clinica e molecolare, e queste informazioni sono state inserite, dove possibile, nel testo. Glisviluppi della chirurgia dell’epilessia sono stati meno evidenti, ma anche in questo caso ci sono alcuni argomenti nuovie degni di nota.

Come nella scorsa edizione, sono state prese alcune decisioni editoriali che devono essere rimarcate. Il riassuntodi alcune informazioni in forma di tabella (per facilitare la consultazione) è una scelta deliberata, ma va segnalatoche, soprattutto relativamente ai dati farmacologici e farmacocinetici, le informazioni possono essere ancora con-traddittorie. Ci possono essere pertanto motivi di discussione, ma le tabelle includono i dati che ritengo essere più af-fidabili. In secondo luogo, è stato deliberatamente scelto di omettere citazioni bibliografiche, per facilitare la leggibilitàdel testo. Nell’era di PubMed e Medline, la bibliografia può essere facilmente rintracciata e le citazioni possono co-munque essere trovate nei capitolo del libro di testo associato al manuale. Al loro posto è stata inserita una sezione,chiamata “Letture ulteriori”, in cui sono stati inseriti articoli importanti e di revisione e libri, scelti tra i più recenti;questa scelta mi è sembrata avere una maggiore utilità. Infine, il Lettore deve sapere che questo libro, come le edizioniche lo hanno preceduto, è concettualmente ed effettivamente un riassunto del testo redatto da più autori (Terapiadell’Epilessia a cura di SD Shorvon, E. Perucca, e J. Engel, Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2009). Molte delle infor-mazioni contenute in questo manuale hanno le loro basi in questo testo. La scelta dei riferimenti è stata spesso pe-sante, talora parola per parola e assolutamente influenzata da quest’opera. Voglio cogliere l’occasione per ringraziare

PrefazioneVIII


i miei co-editori, il Professor Emilio Perucca ed il Prof. Pete Engel ad anche tutti coloro che hanno contribuito allastesura dei capitoli (la cui lista è contenuta nella sezione “ringraziamenti”), senza i quali questo manuale non avrebbepotuto essere scritto. Il testo suddetto rimane una pietra miliare nella bibliografia della terapia dell’epilessia.

Ulteriori ringraziamenti vanno all’equipe di produzione della Wiley-Blackwell, Rebecca Huxley e Martin Sudgenper la loro guida ed assistenza da esperti e Lynne e Mathew, ai quali la stesura di questo libro è costata molte nottidi lavoro.

In ultimo, ci tengo a ripetere l’avviso già dato nella seconda edizione: sebbene ogni sforzo sia stato fatto per as-sicurare la correttezza dei dettagli, è possibile che alcuni errori non siano stati rilevati (ad es. relativamente ai dati far-macologici e farmacocinetici). Il lettore è pregato di riferirsi alle informazioni fornite dalle ditte farmaceutiche e dicontrollare, attraverso la lettura di lavori di riferimento, l’accuratezza dei dati.

SIMON SHORVON

PrefazioneIX


Presentazione all’edizione italiana .......................................... VPrefazione alla terza edizione ................................................... VII

1. DEFINIZIONI ED EPIDEMIOLOGIA .............................. 1Definizioni ............................................................................... 1Frequenza dell’epilessia e caratteristiche nella popolazione ....................................................................... 3

2. TIPO I DI CRISI E LOCALIZZAZIONE ANATOMICA.................................................................... 7

TIPI DI CRISI................................................................................ 7Crisi parziali............................................................................. 8Crisi generalizzate ................................................................ 10Contesto clinico dei diversi tipi di crisi........................... 13CLASSIFICAZIONE DELLE CRISI PARZIALI IN BASE AL SITO

ANATOMICO DI ESORDIO...................................................... 14Crisi parziali ad origine nel lobo temporale................. 14Epilessia parziale ad esordio da strutture extratemporali................................................................... 16

3. SINDROMI EPILETTICHE.................................................. 21Classificazione ILAE delle epilessie e delle sindromi epilettiche ........................................................................... 21

Epilessie e sindromi sede-correlate ................................. 22Sindromi epilettiche ............................................................. 23Epilessia generalizzata idiopatica .................................... 24Epilessia mioclono-astatica (piccolo male mioclono-astatico)................................ 26

Epilessia parziale benigna con punte centro temporali............................................................................. 26

Epilessia dell’infanzia con parossismi occipitali (epilessia occipitale benigna; epilessia occipitale iodiopatica tipo Gastaut)............................................... 27

Epilessia occipitale benigna ad esordio precoce (sinonimo: sindrome di Panayiotopoulos) ............... 28

Altre epilessie parziali benigne......................................... 28Crisi febbrili............................................................................. 28Sindrome di West ................................................................. 30Sindrome di Lennox-Gastaut ............................................ 31Sindrome dello stato epilettico elettrico durante sonno lento (ESES)........................................................... 32

Sindrome di Landau-Kleffner............................................ 33

4. CAUSE DELL’EPILESSIA ................................................... 35EPILESSIA IDIOPATICA ................................................................... 36Epilessie pure come risultato di disordini monogenici 36Epilessie pure come ereditarietà complessa (presunta poligenica) ...................................................... 38

EPILESSIA SINTOMATICA DI ORIGINE GENETICA O CONGENITA 38Epilessia mioclonica progressiva ...................................... 44Sindromi neuro-cutanee..................................................... 48Epilessia nei disordini cromosomici................................. 51

Epilessie come risultato di anomalie dello sviluppo cerebrale (le “displasie corticali”)............................... 52

EPILESSIA SINTOMATICA DA CAUSE ACQUISITE....................... 56Trattamento dell’epilessia sintomatica da cause acquisite .............................................................................. 57

Sclerosi ippocampale ........................................................... 57Danno prenatale e perinatale........................................... 58Paralisi cerebrale.................................................................... 58Encefalopatia post-vaccinazione ..................................... 58Malattie degenerative e demenza .................................. 59Epilessia post-traumatica.................................................... 59Epilessia dopo neurochirurgia .......................................... 60Tumori cerebrali..................................................................... 61Infezioni del sistema nervoso centrale........................... 62Patologia cerebrovascolare................................................ 67Altri disturbi neurologici ..................................................... 69Malattie infiammatorie e immunologiche del sistema nervoso......................................................... 69

CRISI PROVOCATE ...................................................................... 70Fattori precipitanti le crisi ................................................... 71Crisi indotte da fattori metabolici, tossici e farmocologici ................................................................. 73

Epilessia riflessa ..................................................................... 75

5. PRINCIPI DI TERAPIA ........................................................ 79PERCHÉ CURARE L’EPILESSIA? GLI SCOPI DELLA TERAPIA ..... 79Controllo delle crisi .............................................................. 79Evitare gli effetti collaterali ................................................ 79Evitare le conseguenze sociali dell’epilessia e dell’handicap secondario........................................... 79

Soppressione dell’attività epilettica subclinica............ 79Riduzione di mortalità e morbilità................................... 80Prevenzione dell’epilettogenesi ....................................... 80Miglioramento della qualità di vita................................. 80Prevenzione dell’epilessia................................................... 80RISCHI CONNESSI ALL’EPILESSIA E AL SUO TRATTAMENTO........ 80Rischi connessi all’epilessia................................................ 80Rischi della terapia con farmaci antiepilettici .............. 83SCELTA DEL FARMACO ANTIEPILETTICO

BASATA SUL TIPO DI CRISI .................................................... 84Crisi tonico-cloniche generalizzate ................................. 85Crisi parziali............................................................................. 85Crisi generalizzate di assenza ........................................... 86Crisi miocloniche................................................................... 87Assenze atipiche, crisi atoniche e toniche.................... 87Altri fattori che influiscono sulla scelta del farmaco 88TERAPIA DI SPECIFICHE SINDROMI EPILETTICHE ...................... 93Crisi neonatali ........................................................................ 93Epilessie generalizzate idiopatiche (IGE) .................. 93Sindromi di epilessia parziale benigna dell’infanzia 94Crisi febbrili............................................................................. 95Sindrome di West ................................................................. 96

XI

Indice


Sindrome di Lennox-Gastaut ............................................ 97Sindrome di Landau-Kleffner e ESES.............................. 98Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (sindrome di Dravet)........................................................ 99

PRINCIPI DI TRATTAMENTO DEI PAZIENTI DI NJUOVA DIAGNOSI 99Fattori che influenzano la decisione di trattare.......... 99Protocollo terapeutico per i pazienti mai trattati....... 101PRINCIPI DI TERAPIA IN PAZIENTI CON

EPILESSIA CRONICA ATTIVA .................................................. 103Protocollo terapeutico in pazienti con epilessia cronica attiva ..................................................................... 104

Accertamenti .......................................................................... 104Terapia ...................................................................................... 105TERAPIA DEI PAZIENTI CON EPILESSIA IN REMISSIONE............ 107DISTURBI PSICHIATRICI IN EPILESSIA ......................................... 109Depressione e ansia ............................................................. 109Psicosi........................................................................................ 113Disturbi di personalità ......................................................... 115Episodi acuti psicotici e depressivi indotti dai farmaci antiepilettici ................................................ 116

Disturbi psichiatrici e modificazioni di personalità dopo chirurgia dell’epilessia......................................... 116

REAZIONI IDIOSINCRASICHE PERICOLOSE PER LA VITA DOVUTEALLA TERAPIA ANTIEPILETTICA ............................................ 117

Prevenzione............................................................................. 119Trattamento ............................................................................ 119TERAPIA COMPLEMENTARE E ALTERNATIVA NELLA EPILESSIA .. 119COUNSELLING GENETICO IN EPILESSIA ..................................... 121Disordini monogenici........................................................... 122Disordini genetici complessi multigenici ....................... 123Counselling genetico in specifiche sindromi non mendeliane di epilessia .................................................. 124

Counselling genetico in specifiche sindromi epilettiche mendeliane................................................... 125

Counselling genetico nelle sindromi di epilessia mioclonica progressiva................................................... 126

6. TERAPIA DELL’EPILESSIA IN POPOLAZIONI SPECIFICHE ....................................................................... 127

TERAPIA DELL’EPILESSIA NEI BAMBINI ..................................... 127Considerazioni generali ...................................................... 127Terapia delle diverse sindromi epilettiche..................... 127Terapie specifiche delle diverse eziologie ..................... 127Terapia con farmaci antiepilettici..................................... 127TERAPIA DELL’EPILESSIA IN PAZIENTI CON HANDICAP

AGGIUNTIVI............................................................................ 129Terapia farmacologica antiepilettica............................... 129Terapia chirurgica.................................................................. 131Scelta del farmaco................................................................ 131Istituzionalizzazione ............................................................. 131EPILESSIA NELL’ANZIANO .......................................................... 132Diagnosi ................................................................................... 132Aspetti generali del trattamento ..................................... 132Principi di terapia farmacologica ..................................... 133I farmaci antiepilettici nell’anziano................................. 134TERAPIA DELL’EPILESSIA NELLA DONNA .................................. 135Effetti sulla fertilità e ormonali......................................... 135Contraccezione...................................................................... 137Mestruazione ed epilessia catameniale......................... 138

Teratogenicità degli antiepilettici..................................... 138Gravidanza .............................................................................. 140Travaglio e puerperio........................................................... 143Counselling e revisione della terapia preconcezionali 144

7. PRINCIPI FARMACOCINETICI DELLA TERAPIA ANTIEPILETTICA.................................................................. 145Assorbimento del farmaco ................................................ 145Distribuzione dei farmaci ................................................... 146Eliminazione dei farmaci (metabolismo ed escrezione) ....................................... 148

Monitoraggio dei livelli plasmatici .................................. 151Quando è necessario misurare il livello plasmatico? 153

8. FATTORI ANTIEPILETTICI ................................................ 155CARBAMAZEPINA....................................................................... 155Caratteristiche fisico-chimiche ......................................... 156Meccanismo d’azione ......................................................... 156Farmacocinetica..................................................................... 156Effetti collaterali .................................................................... 160Efficacia antiepilettica.......................................................... 165Utilizzo clinico nell’epilessia .............................................. 166CLOBAZAM................................................................................. 167Farmacocinetica..................................................................... 168Effetti collaterali .................................................................... 169Efficacia antiepilettica.......................................................... 170Impiego clinico nell’epilessia............................................. 171CLONAZEPAM ............................................................................ 172Farmacocinetica..................................................................... 173Effetti collaterali .................................................................... 174Effetto antiepilettico ............................................................ 174Uso clinico per l’epilessia.................................................... 175ESLICARBAZEPINA ACETATO...................................................... 175Farmacocinetica..................................................................... 176Effetti collaterali .................................................................... 177Uso clinico per l’epilessia.................................................... 177ETOSUCCIMIDE ........................................................................... 177Farmacocinetica..................................................................... 178Effetti collaterali .................................................................... 179Effetto antiepilettico ............................................................ 180GABAPENTIN .............................................................................. 181Farmacocinetica..................................................................... 182Effetti collaterali .................................................................... 183Effetto antiepilettico ............................................................ 184Uso clinico per l’epilessia.................................................... 184LACOSAMIDE.............................................................................. 185Farmacocinetica..................................................................... 186Effetti collaterali .................................................................... 186Efficacia .................................................................................... 187Ruolo nella terapia attuale ................................................ 188LAMOTRIGINA ............................................................................ 188Farmacocinetica..................................................................... 189Effetti collaterali .................................................................... 190Effetto antiepilettico ............................................................ 192Uso clinico in epilessia......................................................... 194LEVETIRACETAM......................................................................... 195Farmacocinetica..................................................................... 196Effetti collaterali .................................................................... 197Effetto antiepilettico ............................................................ 198

IndiceXII


Uso clinico in epilessia......................................................... 200OXCARBAZEPINA ....................................................................... 200Farmacocinetica..................................................................... 202Effetti collaterali .................................................................... 202Effetto antiepilettico ............................................................ 204Uso clinico nell’epilessia ..................................................... 204FENOBARBITAL ........................................................................... 205Farmacocinetica..................................................................... 206Interazioni farmacologiche................................................ 208Effetti collaterali .................................................................... 208Effetto antiepilettico ............................................................ 210Uso clinico in epilessia......................................................... 212FENITOINA .................................................................................. 213Farmacocinetica..................................................................... 214Interazioni farmacologiche................................................ 216Effetti collaterali .................................................................... 218Effetto antiepilettico ............................................................ 221Uso clinico in epilessia......................................................... 222PREGABALIN............................................................................... 223Farmacocinetica..................................................................... 224Effetti collaterali .................................................................... 225Effetto antiepilettico ............................................................ 225Uso clinico in epilessia......................................................... 226PRIMIDONE................................................................................. 227Farmacocinetica..................................................................... 228Effetti collaterali .................................................................... 229Effetti antiepilettici ............................................................... 229Uso clinico in epilessia......................................................... 229RUFINAMIDE .............................................................................. 229Farmacocinetica..................................................................... 230Effetti collaterali .................................................................... 231Effetto antiepilettico ............................................................ 231Uso clinico in epilessia......................................................... 231TIAGABINA ................................................................................. 232Farmacocinetica..................................................................... 233Effetti collaterali .................................................................... 234Effetto antiepilettico ............................................................ 235Uso clinico in epilessia......................................................... 236TOPIRAMATO ............................................................................. 237Farmacocinetica..................................................................... 238Effetti collaterali .................................................................... 239Effetto antiepilettico ............................................................ 241Uso clinico in epilessia......................................................... 244VALPROATO ............................................................................... 245Farmacocinetica..................................................................... 246Effetti collaterali .................................................................... 248Efficacia antiepilettica.......................................................... 252Uso clinico in epilessia......................................................... 253VIGABATRIN ............................................................................... 254Farmacocinetica..................................................................... 255Effetti collaterali .................................................................... 256Effetto antiepilettico ............................................................ 257Uso clinico in epilessia......................................................... 259ZONISAMIDE............................................................................... 260Farmacocinetica..................................................................... 261Effetti collaterali .................................................................... 262Effetti antiepilettici ............................................................... 263Uso clinico in epilessia......................................................... 264ALTRI FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELL’EPILESSIA 264

ACETAZOLAMIDE ....................................................................... 265Farmacocinetica..................................................................... 265Effetti collaterali .................................................................... 266Effetto antiepilettico ............................................................ 266Uso clinico in epilessia......................................................... 267BENZODIAZEPINE ....................................................................... 267Diazepam................................................................................. 267Clorazepato ............................................................................ 268Nitrazepam.............................................................................. 269CORTICOSTEROIDI ED ACTH ................................................... 269Farmacocinetica..................................................................... 270Effetti collaterali .................................................................... 270Uso clinico in epilessia......................................................... 270FELBAMATO ............................................................................... 270Effetti collaterali .................................................................... 271Effetto antiepilettico ............................................................ 272Uso clinico in epilessia......................................................... 272PIRACETAM ................................................................................ 272Farmacocinetica..................................................................... 273Effetti collaterali .................................................................... 273Utilizzo nel mioclono........................................................... 274Uso clinico in epilessia......................................................... 275STIRIPENTOLO ............................................................................ 275Farmacocinetica..................................................................... 275Effetti collaterali .................................................................... 276Effetto antiepilettico ............................................................ 276Uso clinico in epilessia......................................................... 276

9. TRATTAMENTO DELL’EPILESSIA IN URGENZA ....... 277COME COMPORTARSI IN CASO DI CRISI EPILETTICA ................ 277Provvedimenti generali ....................................................... 277Terapia antiepilettica d’urgenza....................................... 277Precauzioni necessarie per la somministrazione parenterale di benzodiazepine.................................... 278

Crisi seriate.............................................................................. 278Crisi a grappolo ..................................................................... 278Trattamento profilattico intermittente........................... 278STATO EPILETTICO ...................................................................... 279Classificazione dello stato epilettico .............................. 279Farmacocinetica e farmacodinamica nello stato epilettico ............................................................................. 279

Caratteristiche cliniche dello stato epilettico tonico-clonico.................................................................... 281

La terapia in emergenza dello stato epilettico tonico-clonico: misure generali ................................... 285

La terapia in urgenza dello stato epilettico tonico-clonico: terapia farmacologica ...................... 287

Caratteristiche cliniche e trattamento delle altre forme di stato epilettico ................................................ 292

FARMACI ANTIEPILETTICI UTILIZZATI NELLO STATO EPILETTICO 297

10. TRATTAMENTO CHIRURGICO DELL’EPILESSIA...... 305VALUTAZIONE PRECHIRURGICA: PUNTI PRINCIPALI ................. 306Selezione dei pazienti.......................................................... 306Approccio al percorso di valutazione ............................... 309TERAPIA CHIRURGICA PER L’EPILESSIA DEL LOBO

TEMPORALE MESIALE ............................................................ 311Quali pazienti devono essere valutati?.......................... 312Outcome della chirurgia del lobo temporale mesiale. 325

IndiceXIII


Differenti approcci chirurgici sul lobo temporale ...... 328LA CHIRURGIA NELL’EPILESSIA DELLE REGIONI EXTRATEMPORALIE DELLA NEOCORTECCIA TEMPORALE ................................. 329

Eziologia................................................................................... 330Valutazione prechirurgica .................................................. 335DISPLASIA CORTICALE

(MALFORMAZIONI DELLO SVILUPPO CORTICALE) ............... 340LA CHIRURGIA NEI CASI IN CUI NON CI SONO LESIONI

APPARENTI ALLA NEUROIMMAGINE

(“CASI RM-NEGATIVI”) ...................................................... 342EMISFERECTOMIA, EMISFEROTOMIA E ALTRE AMPIE RESEZIONI 343Accertamenti preoperatori ................................................ 343Tecniche chirurgiche e outcome ...................................... 344Altre ampie resezioni ........................................................... 346La sindrome di Sturge-Weber........................................... 346CALLOSOTOMIA (SEZIONE DEL CORPO CALLOSO, ................. 347Indicazioni ............................................................................... 347Valutazione pre-operatoria................................................ 347

Procedura chirurgica............................................................ 347Risultati..................................................................................... 347TRANSEZIONE SUBPIALE MULTIPLA .......................................... 349STIMOLAZIONE DEL NERVO VAGO ........................................... 350Procedura operatoria e parametri di stimolazione ....... 350Efficacia della stimolazione vagale.................................. 350Sicurezza e tollerabilità della stimolazione del nervo vago .................................................................. 351

Ruolo clinico della stimolazione vagale......................... 352ALTRE PROCEDURE CHIRURGICHE FUNZIONALI ....................... 353ORGANIZZAZIONE DELLA TERAPIA CHIRURGICA DELL’EPILESSIA: CENTRO PER LA CHIRURGIA DELL’EPILESSIA........................ 354

FARMACOPEA ............................................................................. 357

LETTURE CONSIGLIATE ........................................................... 371

INDICE ANALITICO .................................................................... 405

IndiceXIV


Terapia dell’epilessia nei bambinin Considerazioni generaliLa terapia dell’epilessia nell’infanzia e nei primi annidi vita differisce in modo significativo da quella nel-l’adolescenza e nell’adulto.

Contesto clinico

La eziologia, le caratteristiche cliniche e le rispostealla terapia in epilessia sono molto diverse. Sia le crisiche i farmaci possono influenzare il comportamento,l’apprendimento, la scolarità e lo sviluppoo sociale edemozionale. Occorre prestare particolare attenzioneallo sviluppo generale sia mentale che neurologico.Circa il 20-30% dei bambini con epilessia ha disabilitàdi apprendimento e, in molti casi, occorre essere più at-tenti al deficit intellettivo che all’epilessia. È necessariaun’attenta valutazio ne psicologica per identificare i pro-blemi e adattare di con s e guenza la terapia e i pro-grammi di apprendimento.

Impatto sociale dell’epilessia

Molto diverso rispetto all’adulto può essere l’impattosociale dell’epilessia nel bambino (vedi Tab. 5.13 nelcapitolo 5). Crescere con le crisi influisce sullo svi-luppo della personalità e può interferire con moltiaspetti della vita quotidiana, scolarità e scelta profes-sionale. Importante parte del trattamento è, quindi, lapresa in carico del bambino e della sua famiglia, dedi-cando tempo a fornire informazioni e consigli: vi sonopoche aree ove il counselling è così importante. I bam-bini con epilessia devono avere uno stile di vita il piùnormale possibile e va discussa con i genitori (e di pro-posito evitata) la tendenza comune all’iperprotezione.Modesti aumenti di rischio sono da preferirsi a proibi-zioni rilevanti.

Epilessia con crisi di caduta

In caso di epilessia con crisi di caduta (come ad es. nellasindrome di Lennox-Gastaut), sono necessarie specialiprecauzioni. Vi è interferenza inevitabile con le attivitàquotidiane: sono pertanto necessarie precauzioni sco-lastiche e protezione del viso e del capo con un casco.

127

66Terapia dell’epilessia in gruppi specifici

n Terapia delle diverse sindromi epiletticheLa diagnosi di sindrome epilettica è molto più impor-tante nel bambino rispetto all’adulto a causa dellamaggiore eterogeneità dell’epilessia nell’infanzia. Iltipo e gli effetti della terapia e la prognosi varianoconsiderevolmente a seconda delle diverse sindromi.Le terapie specifiche delle sindromi più comuni sonoesposte a pp.93-99.

n Terapie specifiche delle diverseeziologie Ci sono varie terapie mediche specifiche che devonoessere prese in considerazione nei vari disturbi meta-bolici genetici alla base di epilessie infantili. Alcunedi esse sono elencate nella tabella 6.1.

n Terapia con farmaci antiepilettici Il trattamento farmacologico del bambino non solo èdiverso da quello dell’adulto ma cambia a secondadell’età del bambino. L’assorbimento dei farmaci è ingenere più veloce nel bambino rispetto all’adulto e laloro emivita è elevata nelle prime 1-3 settimane perridursi successivamente. Il metabolismo dei farmaciè rapido nell’infanzia e rallenta nell’adolescenza finoai valori dell’adulto. Pertanto, il bambino richiede dosipiù elevate per unità di peso e tali dosi variano neltempo. Anche la farmacodinamica dei farmaci è diversa. Unesempio è dato dall’effetto paradosso dei barbiturici edella benzodiazepine, che provoca sedazione nell’adultoma eccitazione nel bambino. Gli effetti collaterali sono difficili da riconoscere nellaprima infanzia e i bambini con deficit di apprendi-mento possono avere difficoltà a comunicare i loro sin-tomi, rendendo così necessaria un’ipersorveglianza. Nei bambini in età scolare è opportuno evitare l’as-sunzione tre volte al dì poiché la seconda dose vienespesso dimenticata e l’assunzione a scuola può essereimbarazzante per il bambino. L’assunzione due volteal dì è stata resa possibile dalle preparazioni a lentorilascio di valproato e carbamazepina che consentonodi mantenere un adeguato livello plasmatico.

Capitolo 6_127_144_Layout 1 30/01/13 12.22 Pagina 127

Capitolo 6 – Trattamento dell’epilessia

L’uso di farmaci antiepilettici appena usciti è statomeno studiato nei bambini rispetto agli adulti e, per-tanto, tali farmaci non dovrebbero essere usati comefarmaci di prima scelta se non in situazione speciali(come ad es. il vigabatrin nella sindrome di West asso-ciata alla sclerosi tuberosa). Nel Capitolo 8 sono espostiin dettaglio gli studi dei singoli farmaci nei bambini.

Dieta chetogena

È una dieta iperlipidica e ipoglicidica, introdotta inepilessia negli anni ’20 e oggetto di recente nuovo in-teresse. Il suo uso è limitato all’epilessia severa far-maco-resistente dell’infanzia e non dell’età adulta,ove il suo uso è difficile e pericoloso.La dieta consente una adeguata dose di proteine. L’ap-porto calorico deriva da 1 g/kg di proteine e 5-10 g dicarboidrati/die e per il resto (usualmente il 75% diquanto consentito giornalmente) sotto forma di trigli-ceridi a catena lunga. La dieta deve essere seguita stret -tamente, compito spesso arduo e difficile sia per ilbambino che per i genitori. L’esatto meccanismo dell’indubitabile effetto antiepi-lettico è sconosciuto. La dieta mima le modificazionibiochimiche del digiuno prolungato (bassa assunzioneglicidica) con passaggio dal metabolismo aerobico aquello chetogeno e produzione di corpi chetogeni nelfegato. Essi vengono trasportati nel cervello da unacido monocarbossilico e sono utilizzati al posto delglucosio per produrre energia. Questa modificazionemetabolica ha un marcato effetto antiepilettico, comedimostrato nell’animale e nell’uomo. Ottenere la mo-difica metabolica richiede però la difficile dedizionead una dieta spesso sgradevole. La dieta è in genere riservata ai bambini con sindrome

di West o di Lennox-Gastaut oppure altre forme di epi-lessia severa. Un’indicazione specifica è nei bambinicon deficit di trasportatore di glucosio (GLUT-1) e de-ficit di piruvato-deidrogenasi, nei quali la dieta è la te-rapia di prima scelta e può consentire la sopravvivenza.I candidati ideali sono i portatori di cannula gastrosto-mica. La dieta è potenzialmente pericolosa e deve es-sere evitata nel deficit di piruvato-carbossilasi, porfiria,deficit di carnitina, deficit di ossidazione di acidi grassie disordini mitocondriali (Tab. 6.2). La esatta costituzione della dieta va individualmentecalcolata per ogni paziente. Il rapporto grassi/glicidi-

128

Tabella 6.1 Disordini infantili che si presentano con crisi epilettiche per le quali vi è terapia specifica, senza uso di antiepilettici

Disordine Test diagnostico Terapia

Deficit tipo 1 (Glut-1) del trasporto Rapporto glucosio CSF/plasma <0,5, mutazione geneGlut 1 Dieta chetogena

Deficit di biotinidasi Biotinidasi ematica Biotina

Deficit di piridossina Effetto della terapia. Deidrogenasi semialdeide Piridossinaalfa-amino-adipica urinaria. Mutazione gene antiquitina

Deficit di piridossal-5-fosfato Effetto della terapia. Neurotrasmettitori CSF Piridossal-fosfato

Deficit di sintesi della serina Bassa serina CSF, attività enzimatica Serinafibroblasti

Deficit di ossidazione acidi grassi Acidi organici urinari, acilcarnitina ematica Dieta

Deficit di sintesi della creatinina MRS. Acido guanidinoacetico urinario Creatinina

AED, farmaci antiepilettici; CSF, liquor; MRS, spettroscopia in risonanza magnetica.

Tabella 6.2 Indicazioni e controindicazioni della dieta chetogena

IndicazioniEpilessia refrattaria nei bambini

Deficit della proteina trasportatrice di glucosio (GLUT-1)

Deficit di piruvato-decarbossilasi

Encefalopatie epilettiche (ad es. sindrome di West o di Gastaut)

Sclerosi tuberosa e altre epilessie con displasia corticale

Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (SMEI, sindrome di Dravet)

Nutrizione artificiale nei neonati (latte) e nei bambini (gastrostomia)

Alcuni disordini mitocondriali

ControindicazioniDeficit di piruvato-carbossilasi

Porfiria

Deficit primario di carnitina

Deficit di ossidazione di acidi grassi


Terapia dell’epilessia in gruppi specifici

proteine è basato su età, statura, peso e attività del pa-ziente. Nella prima infanzia tale rapporto è spesso di3/1 per fornire proteine addizionali, mentre nei bam-bini di maggiore età è di 4/1. Nei bambini obesi enegli adolescenti il rapporto è 3/1. L’apporto caloricoè il 75% di quello raccomandato giornalmente perl’età. L’apporto di liquidi deve essere regolare e vieneraccomandata l’aggiunta di magnesio, zinco, vitamineC, D e B, e calcio. Gli effetti sull’epilessia possono essere rilevanti. I primistudi degli anni ’20 e ’30 avevano indicato ottimi risul-tati che sono stati confermati di recente da studi com-piuti in accordo con gli standard attuali. Lo studio dellaJohns Hopkins University ha mostrato, a un anno, la ri-duzione delle crisi (>50%) nel 50% dei 150 bambinitrattati e la riduzione del 90% nel 27% di essi. Dopo 3-6 anni il 44% manteneva il miglioramento. La dietaconsente, inoltre, la riduzione della terapia concomi-tante. Altri benefici includono il miglioramento delcomportamento sia in presenza che in assenza di auti-smo. La dieta può essere continuata per mesi o anni, el’usuale periodo di trattamento è di 1-2 anni quandoessa dà buoni risultati all’inizio. Circa il 10% dei bam-bini continua la dieta per quattro o più anni ed è statodescritto un paziente che la ha mantenuta per 15 annisenza importanti effetti collaterali. La sospensione delladieta deve essere graduale nell’arco di 3-6 mesi. Gli effetti avversi non sono inusuali (Tab. 6.3). Al-l’inizio compaiono transitoriamente vomito, disidra-tazione e rifiuto del cibo. Talora si ha costipazione,reflusso gastroesofageo e acidosi. L’effetto sull’accre-scimento è un problema: una recente revisione sulladieta in 237 bambini ha mostrato che l’indice di au-mento del peso era calato dopo tre mesi, ma era poirimasto costante fino a tre anni. Vi è anche un effettosull’altezza. Nel 5-8% dei soggetti compaiono calcolirenali. L’ipercolesterolemia è comune. Rari effetti av-versi sono: cardiomiopatia, pancreatite, deficit vita-

minico, ipoproteinemia, acidosi tubulare renale diFanconi e intervallo Q-T prolungato. Negli adulti, neiquali la dieta è sconsigliata, è stata descritta corona-ropatia con infarto del miocardio e ipercolesterolemia.

Terapia dell’epilessia in pazienti con handicap aggiuntiviNella terapia di questi pazienti vi sono vari motivi dicomplicazione (Tab. 6.4). Essi sono rappresentati dadifficoltà di memoria e di comunicazione, coesistenzadi patologie mentali, decisioni prese dai familiari obadanti, possibili aspetti inusuali dell’epilessia, minoricapacità di adattamento e sociali, aggiuntive difficoltàdi linguaggio e talora aspetti comportamentali. Vi è,inoltre, una tendenza alquanto nichilistica, alla qualeoccorre opporsi, a non approfondire gli aspetti speci-fici dell’epilessia.

n Terapia farmacologica antiepiletticaIl 25-50% dei soggetti con deficit severi di apprendi -mento ha l’epilessia, spesso associata a comorbilità

129

Tabella 6.3 Effetti collaterali della dieta chetogena

Costipazione

Peggioramento di reflusso gastro-esofageo

Deficit di vitamine idro-solubili (se non aggiunte)

Aumento ematico di colesterolo, trigliceridi e colesterolo a bassa densità

Calcoli renali

Perdita di peso

Peggioramento di acidosi con conseguenti patologie

Fratture ossee

Deficit di vitamina D e selenio

Cardiomiopatia

Tabella 6.4 Problemi specifici di diagnosi e terapia in soggetti con handicap

Problemi di diagnosi

Comunicazione

Difficoltà di memoria

Aspetti inusuali dell’epilessia

Distinzione fra crisi epilettiche e psicogene

Distinzione fra epilessia e manierismi-stereotipie

Identificazione di sintomi indotti da neurolettici e altri farmaci

Comorbilità psichiatrica o di altro genere

Problemi di terapia

Comunicazione gestita dai familiari o badanti

Disturbi intercritici

Difficile riconoscimento degli effetti collaterali (ad es. sedazione, alterazioni comportamentali)

Effetti avversi inusuali

Peggioramento delle crisi indotto dagli antiepilettici

Andamento imprevedibile dell’epilessia e tendenza allostato di male

Evitare il danno cerebrale indotto dalle crisi

Terapia delle comorbilità e “penombre diagnostiche”

Attitudine dei familiari e badanti

Rischi di iperterapia

Scelta inusuale di farmaci o di formulazioni farmacologiche


fisiche e comportamentali che influenzano la terapiafarmacologica. In questi soggetti, inoltre, l’epilessiaè spesso severa e resistente ai farmaci. Si applicanocomunque gli usuali principi della terapia farmaco-logica, ma alcuni punti necessitano di essere sottoli-neati.

Trascurare le crisi epilettiche e il ruolo dei disturbi intercritici

Brevi crisi non epilettiche possono passare inosservate.Problemi comportamentali possono essere una manife-stazione di attività critica o intercritica e, in particolare,il comportamento autistico può essere correlato all’at-tività epilettica. Occasionalmente, pertanto, la terapiafarmacologica dell’EEG può essere giustificata. Nellasindrome di Landau-Kleffner le caratteristiche autisti-che, anche in assenza di crisi cliniche, possono esserela manifestazione di attività epilettica. In altre sindromi,quali quella di Lennox-Gastaut, dati non controllatisuggeriscono che i disturbi comportamentali possonomigliorare se l’attività intercritica viene ridotta dalla te-rapia farmacologica

Trascurare gli effetti collaterali

La vigilanza relativa agli effetti collaterali è partico-larmente importante, dato che in presenza di dannocerebrale gli effetti collaterali farmacologici tendonoad essere più frequenti, a comparire a bassi livelli pla-smatici e ad assumere aspetti inusuali. Esempi sonola confusione, sintomi neurologici, modifiche com-portamentali e deterioramento mentale, encefalopatiae aumento di peso attribuibile ai neurolettici e all’inat-tività. I bambini ipotonici sono ipersensibili all’azionemuscolo-rilassante delle benzodiazepine; distonia eatassia possono comparire in pazienti con preesistentideficit motori. L’incapacità di comunicare significa che gli effetticollaterali non vengano riferiti e possano essere tra-scurati; la frustrazione stessa di non riuscire a comu-nicare può potenziare i disturbi comportamentali. Èdovere ineludibile del medico curante vigilare suipossibili effetti collaterali, onde prevenire disagio edanno.

Diagnosi sbagliata di epilessia

Vari manierismi ripetitivi, bruxismo, dondolamentodel capo e altre stereotipie comuni nella disabilità diapprendimento possono essere erroneamente diagno-sticati come epilettici. Nella sindrome di Rett vari fe-nomeni non epilettici, quali iperventilazione, manovredi Valsalva, sincopi e stereotipie, possono essere con-fusi con l’epilessia.

Peggioramento delle crisi indotto dagli antiepilettici

Un problema sottostimato è costituito dal fatto che, inalcuni soggetti con deficit di apprendimento, molti far-maci possono causare l’aumento, anche severo, dellecrisi epilettiche. In molti pazienti i sedativi potenzianole crisi e sono, pertanto, da evitarsi. In genere la son-nolenza peggiora le crisi e occorre ridurre la dose diqualsiasi farmaco inducente sonnolenza. Carbamazepina e oxcarbazepina possono peggiorarele crisi generalizzate “minori”, assenze atipiche e crisimiocloniche o atoniche. Le benzodiazepine scatenanoo peggiorano le crisi toniche, mentre vigabatrin e tiaga-bina esacerbano le assenze, le crisi toniche e miocloni -che e possono causare uno stato di male non con vulsivo.La lamotrigina potenzia le crisi dell’epilessia mioclo-nica severa dell’infanzia e il levetiracetam causanuove crisi tonico-cloniche in soggetti con deficit diapprendimento. La fenitoina può peggiorare crisi efunzionamento di soggetti con malattia di Unverricht-Lundborg. In pazienti con epilessie miocloniche(compresa la sindrome di Lennox-Gastaut) le crisipossono essere peggiorate da carbamazepina, oxcar-bazepina, tiagabina e vigabatrin.

Crisi seriate e raggruppate, episodi di stato di male

Questi fenomeni sono comuni nei pazienti con epiles-sia severa e deficit di apprendimento. Problemi appa-rentemente minori, quali infezioni intercorrenti osemplici cambi di ambiente, possono assumere valorescatenante. La terapia di emergenza (vedi p. 277) vainstaurata molto più precocemente e frequentementerispetto ai soggetti senza handicap. Talora occorre mo -dificare il regime terapeutico poiché i soggetti conhandicap hanno spesso particolare sensibilità ai co-muni farmaci. Per ciascun soggetto è bene definireprogrammi terapeutici di emergenza, sulla base del -l’esperienza precedente, e metterli per iscritto, onderenderli disponibili a coloro che seguono il paziente eai servizi di emergenza.

Eccesso di terapia

Nei soggetti con handicap ed epilessia resistente l’ec-cesso di terapia può essere un problema. Le ragionisono molte e complesse: severità dell’epilessia, neces-sità di una terza persona che decida la terapia a tute ladel disabile, difficoltà di comunicare gli effetti collate-rali e tendenza dei familiari/badanti all’iper pro tezione.È vitale opporsi a tale tendenza: con la riduzione delcarico farmacologico antiepilettico si ottengono spessograndi benefici, senza perdere il controllo delle crisi.

Capitolo 6 – Trattamento dell’epilessia130


Terapia dell’epilessia in gruppi specifici131

effetti benefici sul comportamento sociale nei soggetticon sindrome di Lennox-Gastaut e altre condizioni condisabilità di apprendimento, attraverso l’aumento di at-tenzione e vigilanza. Tuttavia essa può produrre iperat -ti vità, irritabilità, peggioramento delle crisi mio clo-niche, blefarospasmo e sintomi ticcosi tipo sindro me diGilles de la Tourette. Il rischio di tossicità da valproatoè elevato in soggetti con ritardo di sviluppo e difetticongeniti del metabolismo, in specie disordini mitocon-driali. Questi ultimi possono non essere stati diagno -sticati e, pertanto, è buona norma usare cautela nelsomministrare valproato a bambini con disabilità di ap-prendimento. In questi soggetti l’uso del gabapentin èstato associato ad aggressività, mioclono, ipereccitabi-lità, turbe caratteriali e motorie di tipo coreico.Un aspetto importante è la formulazione del farmaconei soggetti incapaci di deglutire le compresse o nutritiper via parenterale.

n IstituzionalizzazioneIn generale, fra i soggetti istituzionalizzati, il 30-50% hal’epilessia. L’epilessia è presente nel 50% di coloro chehanno un QI <20 e nel 35% di coloro con QI di 35-50.Le crisi sono comuni nei soggetti con danno cerebralepostnatale. La frequenza di handicap nei soggetti conepilessia è difficile da accertare. In uno studio del 1983su 223 adulti con epilessia in Finlandia, il 30% avevaun QI <50, il 20% era istituzionalizzato e il 15% era to-talmente dipendente. Uno studio più recente, semprefinlandese, ha trovato la presenza di handicap nel 20%dei bambini con epilessia, rispetto all’1% dei controlli. Le necessità di soggetti con handicap multipli sonocomplesse e il trattamento è difficile sul piano organiz-zativo. Nei soggetti con epilessia severa le crisi rappre-sentano il problema maggiore ma, in altri, i problemidell’epilessia sono secondari agli altri handicap. L’epi-lessia aggiunge una dimensione alla quale chi provvedele cure trova spesso difficile fare fronte. La responsa-bilità di avere a che fare con crisi potenzialmente fataliè sentita come troppo grande da molte, peraltro com-petenti, autorità. È quindi spesso difficile trovare siste-mazioni residenziali, diurne o al bisogno, per i soggetticon epilessia. Poche istituzioni specializzate fornisconovalida assistenza per l’epilessia e, benché esse rappre-sentino un ambiente sicuro dal punto di vista dell’epi-lessia, possono essere distanti e determinare distaccofamiliare. Tutte le istituzioni che si occupano di epiles-sia devono poter usufruire di consulti specialistici e lamancanza di monitoraggio dell’epilessia rappresentauna negligenza grave. È necessario un lavoro di squa-dra, con possibilità di terapia ambulatoriale e con rico-vero, e con buona comunicazione fra le differenti figureprofessionali e con la famiglia. L’assistenza deve essere

Prevenzione del danno cerebrale indotto dalle crisi

Vi sono alcune prove che in particolari circostanzele crisi possano danneggiare lo sviluppo cerebrale.L’esempio migliore è dato dal deterioramento motorioa gradini che può insorgere nella sindrome di Sturge-Weber a seguito di episodi di crisi severe e, pertanto,in questa sindrome lo stato di male e le crisi prolungatedevono essere prontamente trattati in modo aggressivo.La prognosi della sindrome di Down è migliore in casodi controllo precoce delle crisi. Le resezione chirurgicaprecoce di lesioni focali, in specie displasie corticali,migliora molto lo sviluppo delle funzioni cerebrali seproduce controllo delle crisi.

Considerazioni psichiatriche

La presenza di disordini affettivi o altri problemi men-tali è doppiamente probabile nei soggetti con epilessiae deficit di apprendimento. La depressione può pas-sare inosservata, in quanto attribuita al deficit di ap-prendimento (“penombra diagnostica”), e deve esseretrattata come nei soggetti senza handicap. Gli attacchinon epilettici sono molto frequenti nei soggetti conhandicap cognitivo, forse anche a causa delle limitatecapacità comunicative con le quali esprimere i con-flitti emozionali.

n Terapia chirurgica La terapia chirurgica può essere utile a pochi pazienticon epilessia e la presenza di handicap non pone di persé alcun veto. Tuttavia la valutazione prechirurgicadeve essere fatta in centri specializzati: i problemi daaffrontare riguardano il guadagno di qualità di vita e ilconsenso informato.

n Scelta del farmacoIn genere è bene usare antiepilettici ad ampio spettro,possibilmente in monoterapia e dando la preferenza afarmaci non sedativi. In questi pazienti la scelta cadesu lamotrigina, valproato, topiramato e zonisamide,mentre fenitoina, barbiturici e pregabalin vengono evi-tati. Il levetiracetam può essere utile ma va utilizzatocon cautela, vista la sua tendenza a peggiorare il com-portamento in senso aggressivo. La carbamazepina èun farmaco eccellente nei soggetti con disabilità di ap-prendimento: deve però essere evitata in caso di crisigeneralizzate a causa della sua nota tendenza a peggio -rare le assenze atipiche o le crisi miocloniche.Gli antiepilettici possono avere effetti specifici nei pa-zienti con disabilità di apprendimento. La lamotriginaha azione stabilizzante sul tono dell’umore e produce


ripartita fra l’istituzione e la famiglia e, in entrambi gliambienti, è necessario un buon equilibrio fra iperpro-tezione e negligenza. Tale equilibrio è difficile da sta-bilire e non vi è un’unica posizione giusta. I pazientinecessitano di soluzioni individualizzate ed i vari punti(e i rischi associati) devono essere esplicitamente di-scussi ed accettati dai pazienti, dai familiari e dalle variefigure professionali.

Epilessia nell’anziano Nell’anziano l’epilessia è un problema frequente esottostimato. L’incidenza annua evidenziata da un re-cente studio è di 87 per 100.000 nel gruppo di 65-69anni, 147 per 100.000 nel gruppo 70-79 anni, di 159per 100.000 nel gruppo 80-89 anni; circa il 30% deinuovi casi si verifica nelle persone >65 anni. La pre-valenza nelle persone >70 anni di epilessia in terapiaè circa doppia di quella dei bambini. Circa lo 0,7%della popolazione anziana è in cura per epilessia:nell’anziano l’epilessia è ora la terza patologia neuro-logica, dopo demenza e ictus. Con l’aumentare del-l’aspettativa di vita, il numero di anziani da curare perepilessia sta pertanto aumentando e di ciò i servizi as-sistenziali dovranno tenere conto in modo adeguato. La patologia vascolare ne è responsabile per il 30-50%dei casi, spesso in modo occulto. L’epilessia può esserela prima manifestazione di una patologia cerebrovasco-lare silente: in circa il 15% di coloro che presentanoun’epilessia tardiva apparentemente idiopatica vi è evi-denza alla TC o alla RM di patologia vascolare. L’in-sorgenza di crisi nell’anziano può essere predittiva difuturo ictus: un recente studio ha indicato che, in 4709soggetti con epilessia comparsa dopo i 60 anni, l’inci-denza di ictus successivo aumentava di 2,89 volte (IC95%, 2,45-3,41). In effetti la comparsa di crisi era as-sociata a un rischio di ictus maggiore di un livello ele-vato di colesterolo o ipertensione. Anche l’ictus èseguito da crisi con la frequenza del 6% in fase acuta edell’11% entro cinque anni dall’ictus ischemico. L’ema-toma subdurale è un’altra causa sottodiagnosticata diepilessia dell’anziano, la quale è dovuta nel 5-15% deicasi alla presenza di tumori. Il 10% delle epilessie tar-dive è causato da fattori metabolici, quali alcol, iperter-mia, infezioni, disidratazione e disfunzione epatica orenale. Nell’anziano l’epilessia può essere facilmenteprovocata da farmaci (spesso l’anziano è in politerapia),anche a causa della cinetica complessa propria dell’età.

n DiagnosiPuò essere difficile differenziare l’epilessia dalle mol-tre altre cause di “crisi” dell’anziano. Fino al 10% della

popolazione anziana è colpita da sincopi, ipoglicemia,attacchi ischemici transitori (fra i quali l’amnesia glo-bale transitoria, vertigine e disequilibrio aspecifico).La sincope può avere cause cardiache, ipertensive, dadeficit dei riflessi vascolari posturali e, spesso, iper-sensibilità del seno carotideo. Gli stati confusionaliacuti o i deficit mentali fluttuanti (che possono averedecorso critico, postcritico oppure essere espressionedi stato di male non convulsivo) sono spesso erronea-mente interpretati come manifestazioni di patologiafunzionale psichiatrica, demenza o patologia vasco-lare. Rispetto al giovane, l’anamnesi può essere menodefinita, le caratteristiche differenziali meno nette e vipuò essere coesistenza di varie patologie. Vi sono spesso modificazioni EEGrafiche che pos-sono essere interpretate come epilettiche. Dopo i 50anni sono frequenti brevi sequenze di attività lentatemporale, specie a sinistra, che sono semplici va-rianti della norma. Nei soggetti sopra i 50 anni esenza alcuna rilevanza epilettologica, si osserva ta-lora la comparsa di scariche di attività temporo-pa-rietale [scariche EEGrafiche (ritmiche subclinichenell’adulto) SREDA]. La patologia cerebrovascolareproduce modificazioni EEGrafiche focali e bilateraliin sede temporale, spesso interpretate erroneamentein senso epilettico, che non sono di alcun aiuto neldeterminare quale paziente vascolare svilupperà o nocrisi epilettiche cliniche.

n Aspetti generali del trattamentoRilevante è l’impatto delle crisi nell’anziano. Gli statipostcritici possono essere prolungati: a seguito del14% delle crisi dell’anziano può verificarsi uno statoconfusionale per più di 24 ore e, in qualche caso perpiù di una settimana. La paresi postcritica di Toddcompare più spesso che nel giovane e le crisi possonoessere erroneamente interpretate come un ictus. Un ri-schio potenziale è rappresentato dalle fratture e daitraumi cranici. Una caduta a seguito di crisi può rap-presentare un momento di passaggio nella vita di unapersona anziana, dopo il quale vi è un rapido deficit diautonomia. L’anziano può volontariamente confinarsinella propria casa, avendo perso fiducia in se stesso etemendo ulteriori cadute. Tale perdita di fiducia puòsommarsi ad altri elementi quali lo stigma dell’epiles-sia, la sensazione di essere arrivato alla conclusionedella vita, la reazione degli amici e della famiglia, larinuncia alle varie attività, la marginaliz zazione, la per-dita della patente di guida e la percezione di una ridu-zione dello spazio vitale. Di cruciale importanza è larassicurazione che le crisi di solito non indicano la pre-senza di tumore cerebrale, disturbo psichiatrico o de-menza e che possono essere prevenute dalla terapia.




La gestione del paziente spesso coinvolge altre figureprofessionali. Occorre ridare sicurezza e mobilità e ri-vedere l’organizzazione familiare. Sono spesso neces-sari il consiglio e l’intervento dei servizi sociali e deiterapisti occupazionali. Il sopralluogo a casa è utile adidentificare eventuali fonti di pericolo. Molto utile èun dispositivo di allarme personale, così come una notascritta per i familiari e gli amici. Occorre anche chevengano evitate le condizioni facilitanti le crisi, qualialcol, ipoglicemia e carenza di sonno. Il mancato controllo delle crisi è particolarmente peri-coloso nell’anziano. Le crisi convulsive sono molto ri-schiose in soggetti con patologie cardio-respiratorie eil paziente anziano e fragile è più suscettibile a fratturelegate alle cadute dovute alle crisi.

n Principi di terapia farmacologica I principi generali sono analoghi a quelli della terapianegli adulti più giovani, ma vi sono alcuni aspetti spe-cifici da menzionare.

Differenze farmacocinetiche

Rispetto al giovane adulto, il rapporto fra dose e livelliplasmatici è molto variabile e i valori plasmatici di ri-ferimento, espressi in letteratura come valori medi,non ne esprimono l’ampia variabilità nel l’anziano. Siala concentrazione delle albumine che il legame pro-teico sono ridotti, così come lo è la clearance a causadel deficit di funzione epatica e di filtrazione glome-rulare (Tab. 6.5), mentre il volume di distribuzione deifarmaci liposolubili è spesso aumentato. Per tutti questimotivi l’emivita di molti farmaci risulta aumentata nel-l’anziano. La terapia, inoltre, può complicarsi a causadell’interazione di molti farmaci, dovuta a competi-zione per l’assorbimento, lega me proteico, metaboli-smo epatico e clearance renale. Negli USA le personeultrasessantacinquenni sono il 13% della popolazionema ricevono il 32% dei farmaci prescritti. In un recentestudio su pazienti ultrasessantacinquenni con epilessia,ogni paziente assumeva circa tre farmaci oltre ai far-maci antiepilettici.

Differenze farmacodinamiche

Fra il giovane adulto e l’anziano vi sono differenzefarmacodinamiche. Dati aneddotici suggeriscono chel’anziano è più sensibile agli effetti avversi neurolo-gici e anche che dosi più basse sono sufficienti a con-trollare le crisi. Gli effetti avversi possono assumereaspetti inusuali, quali confusione, cattiva salute, alte-razioni dell’umore, disturbi motori e comportamen-tali. Pertanto, il “range terapeutico” definito per ilgiovane adulto non è necessariamente valido nell’an-

ziano e deve, spesso, essere spostato verso il basso. Èimportante essere attenti alla comparsa di effetti av-versi inusuali sia neurologici che metabolici.

Effetti avversi sistemici

I farmaci stabilizzatori di membrana (ad es. fenitoina,carbamazepina, lamotrigina) hanno un rischio di pro-durre aritmia e ipotensione più elevato nell’anziano,anche se di entità non determinata. Un altro effetto av-verso nell’anziano, particolarmente nelle donne in post -menopausa e causato dai farmaci induttori enzimatici(fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), è rappresenta -to dal depauperamento osseo. Nei soggetti con disfun-zione autonomica fenitoina e carbamazepi na pon gonoproblemi e devono essere usate con cautela. La carba-mazepina ha effetto anticolinergico e può scatenare ri-tenzione urinaria.

Aderenza terapeutica (compliance)

Essa può essere ridotta a causa di deficit di memoriao cognitivo o di confusione e, in questi casi, la som-ministrazione va monitorata. Può essere utile consi-

133

Tabella 6.5 Alterazione media della clearance orale dei vecchi e nuovi antiepilettici nell’anziano

Farmaci antiepilettici Riduzione della clearance nell’anziano rispetto al giovane adulto (%)

Carbamazepina 25-40

Felbamato 10-20

Fenitoina ca. 25**

Fenobarbital ca. 20

Gabapentin ca. 30-50

Lacosamide ca. 10-35

Lamotrigina ca. 35

Levetiracetam ca. 20-40

Oxcarbazepina ca. 25-35*

Tiagabina ca. 30

Topiramato ca. 20

Valproato ca. 40°

Vigabatrin ca. 50-85°°

Acetazolamide, clobazam, clonazepam: clearance diminuita inmodo non preciso Eslicarbazepina, etosuccimide, pregabalin, zonisamide: dati non de-finitivi Primidone (derivato fenobarbital): come fenobarbital Piracetam, rufinamide: clearance immodificata nell’anziano (in as-senza di disfunzione epatica/renale) * MHD, metabolita attivo ** La clearance della quota libera può ridursi maggiormente ° Riduzione delle quota libera (quella totale può non cambiare) °° Pazienti affetti da varie patologie e preselezionati al fine di rap-presentare vari tipi di disfunzione renale



gliare l’uso di un contenitore settimanale di compres -se. Altri metodi migliorativi l’aderenza al trat tamentosono la semplificazione del regime terapeutico, fornireistruzioni scritte, farmaci con etichette ben leggibili econfezioni adatte all’anziano, utilizzare l’assistenza difamiliari, e badanti e controlli domiciliari o telefonicida parte di personale addetto.

Dose e regime dei farmaci

Per tutte le ragioni dette sopra, l’inizio della terapia nel-l’anziano deve avvenire con dosi minori rispetto aquelle del giovane adulto e avendo prima controllato lafunzionalità epatica e renale e misurato la concentra-zione delle proteine plasmatiche. Il livello plasmaticodei farmaci usati deve avvenire a intervalli regolari, finoal raggiungimento dello stadio di stabilizzazione. Ovepossibile occorre evitare la politerapia, poiché nell’an-ziano la monoterapia presenta vantaggi ancora superioria quelli presentati nel giovane adulto.

n I farmaci antiepilettici nell’anziano Va ribadito che la maggior parte dei farmaci non sonostati oggetto di rigorose sperimentazioni nell’anziano.I dati sono controversi e, pertanto, vi è ancora fortenecessità di nuovi studi.

Carbamazepina

È l’usuale farmaco di inizio terapia nell’epilessia par-ziale. Questa preferenza è, fino a un certo punto, so-stenuta dalla metanalisi (cinque sperimentazioni su1265 pazienti anziani) che aveva mostrato la tendenzanon significativa della carbamazepina (rispetto al val-proato) ad un migliore controllo delle crisi. Nono-stante l’ampio uso della carbamazepina, vi sono datiscarsi sulla modificazioni cinetiche di tale farmacocorrelate all’età. Uno studio su un piccolo numero dipazienti anziani ha mostrato la riduzione del 40%della clearance e l’aumento dell’emivita (rispetto algiovane adulto), mentre uno studio su volontari nor-mali non ha mostrato alcuna modificazione correlataall’età dell’area sotto la curva concentrazione-tempo,delle costanti di eliminazione e della concentrazionedi 10,11-epossido di carba ma ze pi na. Gli effetti av-versi più comuni o fastidiosi nell’anziano sono la ipo-natriemia e, in modo minore, l’osteo porosi. L’anzianoè più suscettibile a effetti indotti dal farmaco, quali di-sequilibrio, tremore nei movimenti e posturale ed altrieffetti meno evidenti. In genere nei soggetti ultrasessantacinquenni la terapiaviene iniziata a piccole dosi e incrementata con cau-tela. È bene usare la formulazione a lento rilascio, alfine di ridurre gli effetti collaterali. Un approccio ra-

gionevole sarebbe quello di iniziare con 100 mg/die,potenziare la dose di 100 mg ogni due settimane e rag-giungere la dose di mantenimento di 400 mg/die (chepuò essere aumentata secondo le indicazioni cliniche).

Gabapentin

Viene assorbito da un meccanismo di trasporto satura-bile, sul quale l’effetto dell’età è sconosciuto. Poichénon viene metabolizzato ed il legame proteico è mi-nimo, non vi dovrebbero essere mutamenti età-correlatidi distribuzione e metabolismo. Dato che la riduzionedella funzione renale legata all’età aumenta la clearance

del gabapentin, la dose dovrebbe essere ridotta in casodi deficit di funzionalità renale (vedi p. 183). Per tuttequeste ragioni l’uso del farmaco non dovrebbe modifi-carsi con l’età, sempre che la funzione renale sia nor-male, e pertanto il farmaco dovrebbe essere sicuronell’anziano. La sua efficacia è stata dimostrata in unadelle poche sperimentazioni su soggetti anziani: la suaazione non potente lo rende adatto in caso di forme lievidi epilessia frequenti nell’anziano.

Lamotrigina

È stata studiata nell’anziano in modo alquanto esteso.Uno studio randomizzato in doppio cieco in pazientianziani con epilessia di nuova insorgenza ha mostratopiù basse percentuali (18%) di uscita dallo studio conlamotrigina rispetto a carbamazepina (42%), senza al-cuna differenza di efficacia. Vi sono differenze cine-tiche di biodisponibilità nell’anziano. La clearance

plasmatica è ridotta di un terzo rispetto al giovaneadulto. Il legame proteico è di circa il 55%, vi è estesometabolismo epatico e vi è interazione con altri far-maci antiepilettici, tutte cose che possono indurre mo-dificazioni cinetiche età-correlate. È opportuno iniziare la terapia a dosi più basse che nelgiovane adulto. Le dosi di mantenimento raccoman-date sono 100 mg in monoterapia, 50-100 mg insiemeal valproato e 200 mg in associazione ad altri farmaciantiepilettici induttori enzimatici. Controlli del livelloplasmatico devono essere eseguiti con regolarità finoal raggiungimento di una terapia stabilizzata.

Levetiracetam

Nonostante la mancanza di studi specifici di tale far-maco nell’anziano, la mancanza di interazioni e la ci-netica semplice rendono il levetiracetam adatto all’usonell’anziano. Dati aneddotici indicano che il farmacoè efficace e sicuro, anche se occorre prestare attenzioneall’insorgenza di effetti comportamentali. Le modifi-cazioni età-correlate della funzione renale modificanola clearance del farmaco e, pertanto, le dosi vanno op-portunamente ridotte (vedi p. 196). Si raccomanda la

134



dose iniziale di 125 mg, con incrementi di 125-250 mgfino al raggiungimento della dose iniziale di manteni-mento di 750-1500 mg/die.

Fenobarbital

Un tempo era un farmaco ampiamente usato nell’an-ziano, ma recentemente non viene più usato con lastessa frequenza, visti gli effetti avversi neurologici epsichiatrici. Viene in parte eliminato per via renale e,dato che l’escrezione renale si riduce con l’età, ci siaspetterebbe la presenza di concentrazioni ematiche difenobarbital più elevate nell’anziano. Ci sono però (esorprendentemente) pochi studi specifici in tale classedi età sull’assorbimento, metabolismo, eliminazione enessuno studio sulle interazioni. Questa è un’omissionegrave sia perché il farmaco è stato usato ampiamenteper molti anni, sia perché vi sono studi importanti sugliaspetti cinetici del fenobarbital in altri gruppi di età.Dati aneddotici suggeriscono che l’anziano è più sen-sibile all’azione sedativa del farmaco, specie in asso-ciazione alle benzodiazepine. Sembrerebbe ragionevole usare dosi inferiori a quelledel giovane adulto. La dose di inizio è di solito 30-60mg la sera. A causa dell’ipersensibilità dell’anziano alfenobarbital, l’incremento di dose va fatto con cautelaed attento monitoraggio onde evitare gli effetti avversineurologici.

Fenitoina

Nonostante la sua complessa cinetica, la fenitoina è am-piamente somministrata agli anziani. In effetti negliUSA è l’antiepilettico più prescritto, anche se la racco-mandazione ufficiale è quella di non usarlo né comeprima scelta né in associazione. Il suo metabolismo è sa-turabile e, pertanto, il calo di volume e funzione del fe-gato in rapporto all’età diviene rilevante. Gli studispecifici pubblicati sono, però, inadeguati e i risultaticonflittuali. I primi studi indicano che la quota libera delfarmaco aumenta con l’età, altri che vi è un aumentodella clearance (in parte attribuibile alla riduzione dellaconcentrazione delle albumine), altri ancora che non visono differenze di eliminazione fra l’anziano e il giovaneadulto. La saturazione metabolica della fenitoina tendea prodursi a dosi più basse nell’anziano rispetto al gio-vane. Il quadro appare, pertanto, confuso e dare consigliè difficile. Appare comunque consigliabile iniziare la te-rapia con cautela a basse dosi (dose di mantenimentoiniziale di 200 mg/die), con piccoli incrementi di 50 mgin base alle indicazioni cliniche. Sono essenziali fre-quenti controlli del livello plasmatico. La valutazionedella quota libera non è di routine: è bene, comunque,eseguirla in soggetti malati o debilitati nei quali la con-centrazione delle albumine plasmatiche è ridotta.

Topiramato

Gli studi nell’anziano sono scarsi, ma certamente habuona efficacia e tollerabilità. In presenza di deficit epa-tico o renale la clearance è ridotta. Gli effetti avversineurologici sono ridotti dalla titolazione lentamenteprogressiva. Per questi motivi la dose deve essere infe-riore a quella del giovane adulto. La dose iniziale rac-comandata è 25 mg alla sera, con successivi incrementidi 25 mg fino alla dose iniziale di mantenimento di 50-100 mg/die in monoterapia.

Valproato

È ampiamente usato nell’anziano, specie in caso di crisigeneralizzate tonico-cloniche verso le quali è efficacequanto la carbamazepina. Nell’anziano vi sono diffe-renze cinetiche rispetto al giovane. La quota libera delvalproato è aumentata; uno studio ha mostrato che lasua percentuale è del 10,7% rispetto al 6,4% nel gio-vane adulto. Un altro studio ha indicato la riduzione del65% della clearance, l’aumento del 67% della quota li-bera e il raddoppio dell’emivita nell’anziano. Altri studihanno mostrato effetti inferiori, con evidente variabilitàfra i soggetti. Il valproato ha in genere scarse interazionia livello epatico: questo è un vantaggio rispetto ad altriantiepilettici convenzionali, poiché l’anziano spesso as-sume molti farmaci per varie patologie. Se vi è insuffi-cienza epatica è bene non usare il valproato. Sembrache gli effetti avversi di tipo encefalopatico siano fre-quenti nell’anziano e, pertanto, essi vanno monitoraticon attenzione. Per tutti questi motivi, la dose iniziale di valproato deveessere inferiore rispetto al giovane adulto. La dose ini-ziale raccomandata è di 200 mg/die, da incrementarsidi 200 mg per volta fino alla dose di mantenimento ini-ziale di 600 mg. Non è chiaro se la formulazione a lentorilascio (“crono”) abbia qualche reale vantaggio.

Terapia dell’epilessia nella donna Vengono trattati i vari aspetti specifici della terapianella donna con epilessia.

n Effetti sulla fertilità e ormonali Fertilità

Nella donna con epilessia in terapia la fertilità è ridottarispetto a una popolazione di controllo comparabile peretà. In uno studio di popolazione generale su 2.052.922soggetti in Inghilterra e Galles, il tasso generale di fer-tilità era 47.1 (IC 95% 42.3-52.2) nati vivi/1000 donne

135


Per usare i farmaci in modo efficace, il lettore deveessere a conoscenza dei principi farmacocinetici, al-cuni dei quali sono qui elencati (vedi anche farma-copea, p. 357). L’ignoranza di tali aspetti di semplicefarmacologia espone il paziente a rischi e ineffi-cienze.

n Assorbimento del farmaco

Assorbimento orale

Questo processo dipende sia dalle proprietà fisico-far-macologiche del farmaco sia da quelle biologiche delpaziente. Le proprietà fisiche sono la formulazionedelle compresse, la liposolubilità, il legame e il gradodi ionizzazione ai livelli di pH del tratto gastrointesti-nale (GI). Le soluzioni vengono assorbite in genereprima delle compresse e capsule. Il passaggio dal tratto GI al plasma è, per la maggiorparte dei farmaci, un processo passivo che dipende davari fattori: – il gradiente di concentrazione attraverso la parete GI;– la liposolubilità del farmaco: poiché la forma non

ionizzata è in genere quella più liposolubile, l’as-sorbimento più rapido è quello dei farmaci non io-nizzati al pH fisiologico;

– l’area di assorbimento e il tempo di contatto con lasuperficie di assorbimento: benché i farmaci nonacidi vengano meno ionizzati nello stomaco rispettoal tenue, la maggior parte dei farmaci assunti pervia orale (sia acidi che basici) è assorbita prevalen-temente dal tenue, che presenta una vasta area di as-sorbimento.

Molti antiepilettici sono assorbiti mediante trasportoattivo (ad es. gabapentin, pregabalin e forse fenitoina).Il meccanismo di assorbimento del gabapentin è a ca-pacità limitata e può essere, quindi, saturato da dosielevate, con conseguente scarso aumento dell’assor-bimento per aumento della dose. La glicoproteina-P(vedi sotto) è ampiamente distribuita nel tratto GI epuò avere un ruolo nell’assorbimento degli antiepilet-tici. L’efficacia dei farmaci può essere aumentata oinibita da altri farmaci, molti dei quali sono inibitorio induttori degli enzimi CYP3A4 del citocromo P450;alcuni degli effetti cosiddetti enzimatici epatici pos-

145

77Principi farmacocinetici della terapia antiepilettica

sono, in realtà, essere dovuti ad alterazioni dell’assor-bimento orale. Per qualsiasi farmaco da somministrare per via oraleè importante conoscere i seguenti parametri.

pKaIl pKa è il pH al quale vi è ionizzazione massima.L’equazione pH = pKa + log (farmaco ionizzato/far-maco totale) fornisce la concentrazione del farmacodisponibile per l’assorbimento nei vari tratti GI e aidiversi pH corrispondenti. Alcuni farmaci hanno dif-ferenti proprietà strutturali a diversi livelli di pH epossono avere differenti pKa a seconda del sottotipostrutturale (ad es. clonazepam, gabapentin).

Biodisponibilità orale

È la percentuale della dose orale assorbita e, pertanto,disponibile per l’azione farmacologica. La biodisponi-bilità viene modificata in modo vario da fattori quali età,genere e cibo assunto con il farmaco. Nel caso deifarmaci con assorbimento attivo, la biodisponibilità siriduce con l’aumentare della dose e conseguente sa -tu razione del sistema (ad es. gabapentin). Poiché l’as-sorbimento dipende dalla motilità intestinale, i farmacia bassa biodisponibilità tendono ad avere un assorbi-mento diverso da dose a dose. La motilità viene ridottain alcune malattie gastrointestinali e in patologie acute.Alcuni farmaci interagiscono con gli antiepilettici ridu-cendone l’assorbimento, ad es. l’interazione degli antia-cidi e della fenitoina. Sarebbe bene che passassero varieore fra l’assunzione dei vari farmaci potenzialmente in-terattivi a livello di assorbimento. Il cibo in genere inte-ragisce con vari antiepilettici, ma ciò riveste significatoclinico solo per la tiagabina (che deve sempre essere as-sunta alla fine del pasto: il paziente deve essere avvisatoche l’assunzione non associata ai cibi può determinarelivelli plasmatici più alti con effetti avversi transitori). Per la maggior parte degli antiepilettici la biodisponi-bilità si avvicina al 100%. Fanno eccezione carbama-zepina (75-85%), clonazepam (80%) e gabapentin (inrapporto alla saturazione può scendere sotto il 60%):questi farmaci sono soggetti ad assorbimento variabile.La biodisponibilità della fenitoina varia con le diverseformulazioni della stessa e può talora avere rilevanzaclinica.



Tmax

È il tempo occorrente fra l’assunzione orale e il raggiun-gimento del livello plasmatico di picco corrispondente.Esso riflette l’equilibrio fra assorbimento, distribuzioneed eliminazione: in effetti, è l’attimo nel quale l’elimi-nazione inizia a prevalere sull’assorbimento. Ai fini pra-tici, comunque, il fattore più importante è il tasso diassorbimento. Quando il livello plasmatico è stabiliz-zato, i farmaci che sono soggetti ad autoinduzione rag-giungono il Tmax prima rispetto alla fase iniziale dellaterapia. L’importanza di ciò è evidente par la carbama-zepina: Tmax di 4-8 ore (inizio terapia) e 1-3 ore a livellistabilizzati.

Formulazioni a rilascio modificato

L’assorbimento della preparazione standard di moltiantiepilettici è relativamente veloce. Le formulazionia lento rilascio possono essere usate per rallentarel’assorbimento, per prolungare l’effetto oppure peravere minori fluttuazioni del livello plasmatico. Leformulazioni a lento rilascio vengono ottenute do-tando la parete delle compresse di una superficie in-solubile in ambiente acido, oppure aumentando ilcalibro delle particelle di farmaco o immergendo ilfarmaco in una matrice. La biodisponibilità di tale for-mulazione può essere differente da quella del farmaconon modificato: la carbamazepina a lento rilascio, adesempio, ha una biodisponibilità minore della prepa-razione standard.

Formulazioni generiche

Il farmaco generico deve avere la stessa biodisponibilitàdel farmaco registrato. Tuttavia, anche se l’entità del-l’assorbimento non cambia, può essere diversa la velo-cità dello stesso. Per la maggior parte dei pazienti e deifarmaci può andare bene la formulazione generica. Vaperò ricordato che in pazienti suscettibili, e soprattuttoin quelli liberi da crisi, il passare da una formulazionead un’altra comporta rischi di modifiche cinetiche e diricorrenza delle crisi.

Somministrazione rettale

Alcuni farmaci sono prontamente assorbiti dalla mu-cosa rettale, che è una via importante in condizioni diemergenza vista la rapidità di assorbimento. Le solu-zioni vengono assorbite meglio delle supposte, ricchedi lipidi. La preparazione di diazepam denominata Mi-cronoan® è un ottimo esempio di preparazione liquida,che ha consentito un miglioramento della terapia dellecrisi febbrili rispetto alle supposte di diazepam, ricchedi cera e di lento assorbimento rettale.

Somministrazione parenterale

In situazioni acute (ad es. stato di male, crisi acute) eper temporanea sostituzione della terapia orale (ad es.malattie acute o in occasione di interventi chirurgici),può essere utilizzata la via parenterale. La maggior partedegli antiepilettici non può essere data per via intramu-scolare, che implica entità e velocità di assorbimentoinadeguate. Solo il fenobarbital o il midazolam, in si-tuazioni di emergenza, possono essere somministratiper via i.m. La fenitoina cristallizza a pH tissutale e puòcausare necrosi muscolare. Per la maggior parte degliantiepilettici è possibile la via i.v. e, al fine di minimiz-zare la tromboflebite o altre complicazioni locali, sonodisponibili formulazioni speciali (ad es. il Diazemuls®

per il diazepam e la fosfofenitoina per la fenitoina).

Somministrazione per inalazione orale e intranasale

Recentemente è nato l’interesse per questo tipo di som-ministrazione in casi di crisi acute. L’assorbimento delmidazolam per instillazione orale o nasale è ottimo. Èin studio l’inalazione di antiepilettici, al fine di ottenereun effetto immediato in condizioni di emergenza.

n Distribuzione dei farmaci Una volta nel plasma, le molecole del farmaco sonopronte a trasferirsi in altre aree corporee (comparti-menti), e la concentrazione risultante in siti diversi è de-terminata dal processo di distribuzione. Tale processo ècomplesso e dipende da diversi fattori, alcuni dei qualivariano nel tempo nello stesso paziente. La distribuzionenella maggior parte dei siti dipende dal passaggio attra-verso membrane lipidiche, passaggio che avviene inmodo passivo sulla base del gradiente di concentrazione.Un fattore molto importante è la liposolubilità: infatti,più liposolubile è il farmaco maggiore è la penetrazionetissutale. La barriera ematoencefalica possiede giunzioniendoteliali particolarmente strette, attraverso le qualipossono passare solo i farmaci liposolubili.

Sistemi di trasporto dei farmaci attraverso la barriera ematoencefalica. Proteine della “farmaco-resistenza”

Molti farmaci vengono attivamente rimossi dal cervelloattraverso sistemi attivi di trasporto (alcuni dei qualivengono definiti sistemi di “resistenza ai farma ci”), deiquali sono note le proteine costitutrici e i geni codifi-catori. Fra questi geni, sono rilevanti MDR1 (glicopro-teina-P; proteina di resistenza multipla ai farmaci) eMRP1. La loro importanza è da tempo nota in terapiaoncologica e, più recentemente, in terapia antiepilettica.

146


Principi farmacocinetici della terapia antiepilettica

La glicoproteina-P media l’assorbimento di fenitoina,fenobarbital, lamotrigina e felbamato, e si ritiene che lasua sovraespressione possa essere uno dei meccanismidella farmaco-resistenza. Questa è certo un’ipotesi at-traente, ma sostenuta da scarse evidenze e accompagnatada molti altri fattori che influenzano la “far maco-resistenza”. Tali fattori riguardano il farmaco (meccani-smo di azione, dose, cinetica), il paziente (stato deirecettori, induzione enzimatica, stile di vita: alcol, stress,carenza di sonno) e l’epilessia (eziologia, sindrome,sede ed estensione della lesione, severità). Nella mag-gior parte dei pazienti un ruolo minore è probabilmentegiocato dalle variazioni genetiche: in effetti, il concettounitario della farmaco-e sistenza appare intrinsecamenteimprobabile.

Altri fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci

Altri tessuti ricchi di lipidi (ad es. muscolo e grasso)competono con il cervello per i farmaci liposolubili,con il risultato che la concentrazione di un farmaco inun qualsiasi compartimento deriva dall’equilibrio congli altri. La distribuzione di farmaci meno liposolubilipuò dipendere dal flusso ematico di un organo (ad es.il fenobarbital i.v. nel cervello durante lo stato dimale). L’aderenza ai modelli matematici di concen-trazione dei farmaci nei vari compartimenti è possibilenella terapia orale cronica e in quella i.v. acuta: la va-lutazione della distribuzione per via i.v. è necessarianella terapia di emergenza dello stato di male (vedi p.279). La quantità di farmaco disponibile per la distri-buzione è data dalla quota plasmatica libera, che peralcuni farmaci (ad es. valproato, fenitoina) è conside-revolmente inferiore a quella totale.

Volume apparente di distribuzione

Tale volume (Vd) è una costante di proporzionalità chefornisce la stima dell’entità della distribuzione nei tes-suti di un farmaco (Tab. 7.1). È definito come il vo-lume di fluido che sarebbe richiesto per contenere ilfarmaco nel caso di un singolo compartimento. Piùampio il volume di distribuzione, maggiore la distri-buzione nei tessuti (e maggiore il rischio di accu-mulo). Pertanto, se Vd è approssimativamente 0,05L/kg (5% del volume corporeo) vuol dire che il far-maco è confi nato al compartimento vascolare, se è0,15 L/kg è con finato al liquido extracellulare, e se è0,5 L/kg è distribuito in tutti i liquidi dell’organismo.Valori più alti indicano che il farmaco è concentratonei tessuti. Vd può anche essere usato per eseguire unastima grossolana del livello plasmatico di picco dopola dose iniziale (molto approssimativamente uguale adose/Vd).

Legame proteico

Il legame proteico di un farmaco è espresso come per-centuale indicante la frazione di quota totale legataalle proteine plasmatiche e, quindi, non disponibileper la distribuzione. Il legame proteico può modifi-carsi in condizioni patologiche (malattie epatiche e re-nali) e tende a ridursi con l’età. Il legame può essereoggetto di competizione fra i farmaci. Gli effetti dimodeste alterazioni del legame proteico sono spessocomplessi ma generalmente privi di significato cli-nico. Di rilevanza in epilessia è lo spiazzamento dellafenitoina legata da parte del valproato. Ciò può spie-gare i segni di tossicità da fenitoina dopo comedica-zione con valproato e pur in presenza di valori“normali” di quota totale di fenitoina. Anche la tiaga-bina può essere spiazzata dal valproato, con possibilieffetti tossici acuti da tiagabina.

Livelli plasmatici totali e della quota libera

Il livello plasmatico totale rappresenta la somma dellaquota legata e di quella libera. La quota libera è quellanon legata alle proteine plasmatiche e, pertanto, di-

147

Tabella 7.1 Volume di distribuzione (Vd) dei comuni farmaci antiepilettici

Farmaci con Vd molto basso (<0,15 l/kg) Nessuno

Farmaci con Vd basso (0,15-<0,5 l/kg)Valproato

Farmaci con Vd moderato (0,5-0,8 l/kg)Etosuccimide FelbamatoFenitoinaFenobarbitalLacosamide Levetiracetam Oxcarbazepina

Pregabalin

Farmaci con Vd alto (>0,8 l/kg)Carbamazepina Clobazam Clonazepam Eslicarbazepina Gabapentin Lamotrigina Primidone Rufinamide Tiagabina Topiramato Vigabatrin Zonisamide


sponibile alla distribuzione. L’utilità clinica della mi-surazione della quota libera è indicata a p. 153.

n Eliminazione dei farmaci (metabolismo ed escrezione) Un farmaco viene eliminato dall’organismo dai processidi metabolismo ed escrezione.

Metabolismo (biotrasformazione) dei farmaci

La maggior parte degli antiepilettici viene metaboliz-zata nel fegato dagli enzimi microsomiali degli epa-tociti, frequentemente in due fasi (Tabb. 7.2 e 7.3). Ingenere i metaboliti sono meno attivi biologicamente,con alcune eccezioni (ad es. fenobarbital dal primi-done, desmetilclobazam dal clobazam). La massimaparte dei processi ossidativi avviene ad opera del si-stema enzimatico microsomiale del citocromo P450,anche qui con eccezioni quali: ossidazione del val-proato mediante un sistema enzimatico non microso-miale di acidi grassi a catena ramificata e coinvolgente

una monoaminossidasi, e l’idrolisi del levetiracetamda parte di enzimi contenuti nei globuli rossi e altritessuti. Nel corso della fase II i risultanti metabolitivengono coniugati, per lo più per glucuronidazione. Iprodotti coniugati sono quasi sempre biologicamenteinerti e più polarizzati (e quindi più facilmente escreti)dei progenitori. Per la maggior parte degli antiepilet-tici la principale via di eliminazione è la biotrasfor-mazione e non l’escrezione renale del farmacoimmodificato (vedi sezione: Escrezione del farmacoa pag. 150).

Interazioni tra farmaci dovute a induzione/inibizione di enzimi epatici

Le più importanti interazioni fra antiepilettici sonoquelle mediate da modificazioni del sistema enzimaticocitocromo P450. Questi processi metabolici possonoessere indotti o inibiti dagli antiepilettici, e anche au-toindotti (induzione del metabolismo del farmacostesso). In effetti carbamazepina, fenitoina e fenobar-bital sono fra i più potenti induttori enzimatici esistenti.


Tabella 7.2 Alcune delle interazioni note tra farmaci antiepilettici e sistemi enzimatici epatici

Enzima Antiepilettici Antiepilettici Antiepilettici Altri farmaci Altri farmacimetabolizzati induttori inibitori induttori* inibitori*

CYP3A4 Carbamazepina Carbamazepina Stiripentolo Glucocorticoidi Molti altri tra cui: Clobazam Felbamato Rifampicina CimetidinaClonazepam Fenitoina Ciclosporina Etosuccimide Fenobarbital Diltiazem Fenitoina Oxcarbazepina Eritromicina Midazolam Primidone Fluconazolo Tiagabina Rufinamide Fluvoxamina Zonisamide Topiramato Verapamil

Pompelmo

CYP2C9 Fenitoina Carbamazepina Eslicarbazepina Rifampicina Amiodarone Fenobarbital Fenitoina Valproato Cloramfenicolo Valproato Fenobarbital Fluoxetina

Primidone Fluoxamina Miconazolo

CYP2C19 Diazepam Carbamazepina Felbamato Rifampicina Cimetidina Fenitoina Fenitoina Lacosamide Fluoxamina Fenobarbital Fenobarbital Oxcarbazepina** Lacosamide Primidone Stiripentolo Valproato Topiramato**

CYP2E1 Felbamato Alcol Fenobarbital Isoniazide

UGT1A4 Fenobarbital Carbamazepina Valproato Lamotrigina Fenitoina Oxcarbazepina FenobarbitalValproato Lamotrigina

Oxcarbazepina

* Elenco dei farmaci noti per interagire con gli antiepilettici** Azione debole


Principi farmacocinetici della terapia antiepilettica149

Tabella 7.3 Vie metaboliche degli antiepilettici

Farmaco Fase 1: reazioni Fase 2: reazioni* % di farmaco Enzimi P450 eliminata in fase 1 agenti in fase 1**

Carbamazepina Epossidazione, Coniugazione 75 CYP3A4idrossilazione CYP2C8

CYP1A2

Clobazam Demetilazione, Coniugazione CYP3A4idrossilazione

Clonazepam Riduzione, Acetilazione CYP3A4idrossilazione

Eslicarbazepina Idrolisi Coniugazione

Etosuccimide Ossidazione Coniugazione 70 CYP3A4

Fenitoina Ossidazione, Coniugazione 90 CYP2C9glucosidazione CYP3A4idrossilazione CYP2C19

Fenobarbital Ossidazione, Coniugazione 30 CYP2C9glucosidazione CYP2E1idrossilazione CYP2C19

Gabapentin Escrezione renale 0senza metabolismo

Lacosamide O-demetilazione 30 CYP2C19

Lamotrigina Nessuna reazione Coniugazione 0 di fase 1 (UGT1A4)

Levetiracetam Idrolisi, enzimi 0non epatici

Oxcarbazepina Riduzione Coniugazione <5

Pregabalin Escrezione renale 0senza metabolismo

Primidone Trasformazione a fenobarbital e feniletilderivato, quindi metabolizzato come fenobarbital

Rufinamide Idrolisi, carbossilesterasi epatiche

Tiagabina Ossidazione Coniugazione 90 CYP3A4

Topiramato*** Idrossilazione, idrolisi Coniugazione <25

Valproato Ossidazione, Coniugazione 10 CYP4B1idrossilazione CYP2C9 epossidazione, CYP2A6riduzione**** CYP2B6

CYP2C19

Vigabatrin Escrezione renale 0senza metabolismo

Zonisamide Acetilazione, riduzione Coniugazione 20 (acetilazione) CYP3A4

* La coniugazione (fase 2) avviene sempre per glucuronidazione svolta dalla famiglia enzimatica UDPGT (uridin-difosfato-glucuronosil-transferasi).** Sono elencati gli enzimi bene conosciuti. Altri enzimi, non ancora perfettamente caratterizzati, possono svolgere un ruolo nel metabolismodi molti di questi farmaci. *** Nei pazienti non indotti, la maggior parte del topiramato è escreto per via renale senza metabolismo. **** Alcune biotrasformazioni del valproato avvengono via enzimi non P450.


trattamento dell’epilessia - sdb.unipd.it s... · massimo aggiornamento nell’esposizione...

Documents