tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi
DESCRIPTION
Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi. Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati ( Guillain-Barré ). Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken. Den motoriska enheten och pyramidbanan. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi
Amyotrofisk Lateral SklerosMyastenia gravis
Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré)
Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken
Den motoriska enheten och pyramidbanan
Motoriska nervfibrer är myeliniseradev=80-120 m/s
Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet
Övre motor-neuronskada
• Typ-exempel: Cerebral pares, stroke
Pares (svaghet) med-Hyperreflexi-Spasticitet
Nedre motorneuronskada
AtrofiFascikulationer(akut reaktion)
Myastenia Gravis• 1/100 000 insjuknar/år• 10-15/100 000 prevalens
Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhetOlika grupper av muskler kan drabbas(bulbär, oculär, generaliserad)
Diagnos
• Elektrofysiologi– Repetitiv nervstim– ”single fiber EMG” – jitter
• Lab: Antikroppar mot post-synaptiska receptorstrukturer
• Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare)
Patofysiologi• Oftast autoimmun– AntiAChR– AntiMuSK
• Thymus-tumör
(Lambert Eaton)
Farmakologi
• Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin)
Pyridostigmin (Mestinon) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. - T½ = 2-4h
Farmakologi
• Edrophonium (Tensilon)– Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC)
• Neostigmin– AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn
• Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil)
Immunmodulering
• IVIG*• Steroider• Cytostatika (Azatioprin,
cyklosporin)• Thymectomi
* Mekanism diskuteras separat
Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner
• Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person)– Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande),
Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer)
– Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, – Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner– Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin
(hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)
28 årig kvinnaSöker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre.Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan.
Guillain-Barré (AIDP)
• Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy- Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller)- 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza.- Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000)
Klinik
+ =
AIDP - symptom
• Perifer muskelsvaghet (hur vet man?)• Känselstörning/domning• Autonoma reflexbortfall – Blodtryck, rytmrubbning.– Blåspares, tarmpares.
• Progredierande förlopp!– Men kan gå fort!
Behandling
• Understödjande • Remission kan påskyndas med intravenösa
immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes• >90% blir helt återställda• 10% får återfall efter månader eller flera år.
IVIG
• Poolad plasma från 3-10 000 donatorer– I vissa fall 100 000
• Omfattande reningsprocess– Cohn-fraktionering (EtOH)– Jonbytar-kromatografi– Nanofiltration– Inkubation lågt pH + värmebehandling
IVIG
• Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG• IgA ≤0,2mg/ml• IgG– IgG1 ≈60%
– IgG2 ≈ 32%
– IgG3 ≈ 7%
– IgG4 ≈ 1%
• Låga halter av cytokiner m.m.
Verkningsmekanism
• IVIG– Immunomodulering via Fc-
receptor?• Fc receptor stimulerar fagocytsvar
mm– Antikroppsbindning/
komplementaktivering?– Andra membranreceptorer på
immunkompetenta celler?
Tre modeller:– IVIG binder Fc-
receptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler
– Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar)
– Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller
Doser, effekter och biverkningar• Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar.
• Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.
Viskositetsökning 10 ggr• Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr
förändr• Cerebral / kardiell ischemi • Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk
anemi/hemolys• Njursvikt• Anafylaxi (ssk IgA brist)
• Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika
Amyotrofisk Lateral Skleros
Övre och nedre motorneuronskadaDegenerativ sjukdom3/100 000 och år?? Ökar.Överlevnad oftast 2-3 år.
Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom.
Patofysiologi
• 10% familjär variant– Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43
(RNA-hanterande protein)• Excitotoxicitet delmekanism?• Derangerad RNA-metabolism?
– Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam,
Behandling
• Ventilator, PEG i rätt tid.• Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm
mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin)
• Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism– Na-kanalhämmare– Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat– Neuroprotektivt?– Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.