treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

9
Bruno MØgarbane Stephen W.Borron HervØ Trout Philippe Hantson Albert Jaeger Eliane Krencker Chantal Bismuth FrØdØric J. Baud Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole Received: 26 October 2000 Final revision received: 17 May 2001 Accepted: 17 May 2001 Published online: 3 July 2001 Springer-Verlag 2001 This research was supported by grant to B. M. from the Fondation pour la Recher- che MØdicale. S.W.B. was the recipient of a research stipend from Orphan Medical, Inc., Minnetonka, Minn., USA. The work was performed at the Groupe Hospitalier Lariboisire±Fernand Widal, 2 Rue Am- broise ParØ, 75010 Paris, France. B. MØgarbane ) ) ´ S. W. Borron ´ C. Bismuth ´ F. J. Baud RØanimation MØdicale et Toxicologique, Hôpital Lariboisire, UniversitØ Paris VII, 2, rue Ambroise ParØ, 75475 Paris CEDEX 10, France E-mail: [email protected] Phone: +33-1-49 95 64 91 Fax: +33-1-49 95 65 78 B. MØgarbane ´ S. W. Borron ´ F. J. Baud INSERM U 26, Hôpital Fernand Widal, 200, rue du Faubourg-St-Denis, 75475 Paris CEDEX 10, France H. Trout Pharmacie, Hôpital Lariboisire, UniversitØ Paris VII, 2, rue Ambroise ParØ, 75475 Paris CEDEX 10, France P.Hantson UnitØ de Toxicologie, Service des Soins Intensifs, Cliniques Universitaires St-Luc, 10, Avenue Hippocrate, UCL 10/27.02, 1200 Brussels, Belgium A. Jaeger RØanimation MØdicale, Hôpitaux Universitaires, 1 Place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France E. Krencker Centre antipoison, Hôpitaux Universitaires, 1 Place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France S. W. Borron Department of Emergency Medicine, George Washington University School of Medicine, 2140 Pennsylvania Ave. NW, Washington, DC 20037 USA Abstract Objective: To assess the efficacy and safety of fomepizole, a competitive alcohol dehydrogenase inhibitor, in methanol poisoning and to test the hypothesis that fomepiz- ole obviates the need for hemodial- ysis in selected patients. Design and setting: Retrospective clinical study in three intensive care units in university-affiliated teach- ing hospitals. Patients: All methanol-poisoned pa- tients admitted to these ICUs and treated with fomepizole from 1987±1999 n = 14). Measurements and results: The me- dian plasma methanol concentration was 50 mg/dl range 4±146), anion gap 22.1 mmol/l 11.8±42.2), arterial pH 7.34 7.11±7.51), and bicarbon- ate 17.5 mmol/l 3.0±25.0). Patients received oral or intravenous fome- pizole until blood methanol was un- detectable. The median cumulative dose was 1250 mg 500±6000); the median number of twice daily doses was 2 1±16). Four patients under- went hemodialysis for visual impair- ment present on admission. Four patients with plasma methanol con- centrations of 50 mg/dl or higher and treated without hemodialysis recovered fully. Patients without pretreatment visual disturbances re- covered, with no sequelae in any case. There were no deaths. Fome- pizole was safe and well tolerated, even in the case of prolonged treat- ment. Analysis of methanol toxi- cokinetics in five patients demon- strated that fomepizole was effec- tive in blocking methanol's toxic metabolism. Conclusions: Fomepizole appears safe and effective in the treatment of methanol-poisoned patients. If our results are confirmed in prospective analyses, hemodialysis may prove unnecessary in patients presenting without visual impairment or severe acidosis. Keywords Acute intoxication ´ Efficacy ´ Fomepizole ´ Hemodialysis ´ Methanol ´ Safety Intensive Care Med 2001) 27: 1370±1378 DOI 10.1007/s001340101011 ORIGINAL

Upload: frederic

Post on 25-Aug-2016

213 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

����� ������� ����� ������������� ���� �������� �� ������� ���������� ����������� � ��� � �!��"���� ����"

��������� � ���� ������� ��������� ���� ������� �

��������� � ��� �� ��������� �������� ��������� �� ��� ������������� �� ��� ������ ������ ������� � ���� ���� !����"��#$����" ����

%��� �������� &�� ��������� � "���� ��'(�( )��* ��� ��������� ���� �� ������#��� �+������( !(,('( &�� ��� ��������� �) ��������� ������� )��* ����� �������-.��(- ��������/�- ����(- 0!�( %�� &��/&�� ���)��*�� �� ��� 1����� 2����������3��� ����4��5������� ,����- � ��� �*# ����� ���+- �6��� �����- ������(

'(�+"�� ��� 7�8 9 !(,('����� 9:('��*��� 9 �(�('����+���*����� �+������ �� %�;�����"�<��-2=����� 3��� ����4��- 0��������+ ����� $..-�- ��� �* ����� ���+-�6>�6 ����� :?@?A ��- ������?#*���� ����#*�"�� ���B&������()������� C��#�#>DD6>D���;� C��#�#>DD66�E

'(�+"�� ��� 9 !(,('����� 9 �(�('���.F!?��0 �- 2=����� ������� ,����-���- ��� �� ��� ���"#!�#@����-�6>�6 ����� :?@?A ��- ������

2(%��������*����- 2=����� 3��� ����4��-0��������+ ����� $..- �- ��� �* ����� ���+-�6>�6 ����� :?@?A ��- ������

�(2������0���+ �� %�;�����"��-!������ ��� !���� .������)�-:����<��� 0������������� !�#3��- ��-������ 2���������- 0:3 ��G��(��-���� '�������- '��"��*

�(���"���+���*����� �+������-2=�����; 0�������������-� ����� �� �H2=�����- ���� !���� ���"-������

?(I����/��:����� ����������-2=�����; 0�������������-� ����� �� �H2=�����-���� !���� ���"- ������

!(,('�����@�����*��� �) ?*��"���� ��������-1���"� ,�����"��� 0��������� !������) ��������- ��>� ������������ ���( F,-,�����"���- @: ����� 0!�

�� �� ��������� %� ������ ����))����� ��� ��)��� �) )�*���J���- ���*�������� ������� �������"��������� ����- �� *������� ��������" ����� ���� ��� ���������� ���� )�*���J#��� � ������ ��� ���� )�� ��*�����#���� �� �������� ��������(���� � � ����� � ��������������������� ����� �� ����� ��������� ��������� �� ����������#�))������� �����#��" ���������(����� �� ��� *�������#�������� ��#������ ��*����� �� ����� .:0� ���������� &��� )�*���J��� )��*�DE�5�DDD 7 K �>8(��������� �� � � ������� %�� *�#���� ����*�*������� �������������&�� 6� *"G�� 7���"� >5�>8- �����"�� ��(� **��G� 7��(E5>�(�8- ���������2 �(�> 7�(��5�(6�8- ��� ���� ��#��� ��(6 **��G� 7�(�5�6(�8( ��������

�������� ���� �� ����������� )�*�#��J��� ����� ���� *������� &�� ��#������� ��( %�� *����� ��*����������� &�� ��6� *" 76��5���8L ���*����� ��* �� �) �&��� ����� �����&�� � 7�5�8( ���� �������� �����#&��� ��*��������� )�� ������ �*����#*��� ������� �� ��*������( ������������ &��� ����*� *������� ���#����������� �) 6� *"G�� �� ��"������ ������� &������ ��*������������������ )����( �������� &��������������*��� ������ ������ ����� ��#�������- &��� �� ��<����� �� �������( %���� &��� �� ������( ��*�#��J��� &�� ��)� ��� &��� ���������-���� �� ��� ���� �) ������"�� �����#*���( �������� �) *������� ��;�#��/������� �� )��� �������� ��*��#������� ���� )�*���J��� &�� �))��#���� �� ���/��" *�������H� ��;��*��� ����*(�� ������ � ��*���J��� ���������)� ��� �))������ �� ��� �����*��� �)*�������#�������� ��������( .) ���������� ��� ���)��*�� �� �������������������- ��*��������� *�� ���������������� �� �������� ���������"&������ ������ �*����*��� �� ��������������(

��#$��"� ����� ����;������� 9?))����� 9 ��*���J��� 92�*��������� 9 �������� 9 !�)���

.�������� :��� ��� 7����8 ��� ����5���E@. ��(����G�����>������� �.1.F�3

Page 2: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

�����������

����� *������� ��������"- &���� ���������� ����**��-��*���� �� �*������� ����� �) �����*���- ��������" ����������� ������ ��� ������� ��<����� M�- �- �N( !���� �DDE�����- *������� ��� ��� �������� �� )�� �� ����� ��������� �� ?������ ?�����- �)����- ��� ���� 7'':F�&��O$�����*��� /����� �� :�* ����� �����"� �����/�-P >!����* �� �DDEL OI����� ������� ������-P � ��"����DDEL OF��� ��� )��* ����/��" ��������� ����� �� !��# ��-P > �� ����� �DDEL �����GG��&�( �(��(�/8( %��� ����;#������� �� ����������J�� � ������*��� ���� ��������- ���#���� ������� �����*������������� �������� M>N(%�;������� ��� �� ��� ��J�*���� ��"�������� �)*�������- � ����#��� �������"����� 7�@28 �� )��*��������- ���� � ��#�������������"����� �� )��*��� M6-N( .��� ������)*�#�� ����* �������*������� ���������� �����;�� M- �N(%�� ������� �����*��� �) *������� ��������" ��������

�������- � ��*�������� �� ������ �) �@2- ��� ��*���#������ M>- �N( !����* ���� ����� �� ���� �� ������ �����#���- ��� )������ ���� *�� ���� �� ������ ��;����� � ���*�#�����" ���������� �) )��*��� �� :� ��� 2� ME- DN(��*���J��� 7>#*���������J���8- � ������ �@2 ���� �#��� M��N- ��� ��� �������)���� ���� �� ��� �����*��� �)�������� "����� ��������" �� ��*��� M��- ��- ��N( .� ������ �))������ �� ���������" *������� ��;����� �� ���*���M��- �>N( � )�& *�������#�������� �������� ���� ���������� &��� )�*���J��� M�6- �- ��N- ��� ��� F�����*������ ����������� �������� ����� ������� ������������ ���*����" ������� M�E- �D- ��- ��N(.� �������� "����� ��������"- �������� ������� &���

)�*���J��� �)��� ����� �) ��"��)����� �������� �� �����

)������ �)��� �� ��� ��<���� ��*��������� M��N( ,� ��#�������J�� ���� )�*���J��� � ������ ��� ���� )�� ��*�#�������� �� �������� *�������#�������� ��������( ,� ������������� � *���������� ������������� �����& �� ������)�*���J���H� �))����� ��� ��)��� �� ��� �����*��� �)*�������#�������� �������� ��� ����� ��<����*���� )����*���������(

������� � ��� �������

������� ��������������� ��� ���� ����������

,� ��������������� �����&�� ��������� ���� ��*������� �� ��������������� ��������� )��* �DE� �� �DDD )�� �������� &��� ����*���#�� *������� �;������ "���� �� ����� ��� ���� �) )�*���J���( @�#*�"�������- �������� ��� �� ������� ����*�����- ��� �����*�&��� ��������� ����" ���������J�� ���� ������ )��*� ���� �� ��#)��*����� ������ �� �� ��� *������ �����( %�� ����� �������� �> ��#������� ���� *��- )��� &�*��L *����� �"� > �����- ���"� 7%�# �� �8( %&� ����� 7�������� � ��� E8 ���� ��� ���������� ��������M�N( %�� ��"����� �������� &��� ���/��" ������� 7 K �8- ����*������� 7 K >8- &��������� &�����" )���� 7�6Q *�������- DQ�����������L K �8- �� �������*���� 7 K �8( ������� �> ����"�����*������ �������( %���� &�� � ������� �) ���������* �� �� �����( ���#���� )�� ��"������ �������� ������� 7 K ��8- ������������� *�����7 K �8- ��� �������*���� 7 K �8( %�� *����� ����� ��&��� ��#��;������� ��� .:0 ��*������ &�� �� � 7�5>E8(� ��*������ ���� �������� &��� �&�/�- ��� ��� ������- �&� ��#

����"��- ��� �&� ��*����� 71���"�& :�*� !������ ��� �8( %���&� ������ �������� ��<����� *��������� ����������� 7%� �� �8(%���� �������� ��������� &��� �������� �������� ��� ��� &��� ���#�� ������ �*����*��� ��� �� �������*���"���� �;�*������� �� ��#��� ����� ��*�"�( %&� �������� ��*������� �) � ��*���� ������� ��� �) ��*����"- ��� ��� ��� ���� �)��� )�*���J��� �����#*���( � ������� �������� �;�*������� ��� *����� �������� ����

����

��� % @�*�"������� ��� ������� �) ����;������� �� �> *������� �������� �������� 7� ��� �����*����8

������� ��( !�; �"� 7�����8 ������� ��"�����- �*���� ������ ?������ ��"������

� � �E ,��������� &�����" )����7�6Q *�������- DQ �����������8-6�� *�

.���������� )�� ���)#���* F�

� � 6 F@ F@ R��

� � 6E F@ F@ R��

> � 6� ���� *������� ���������� F�

6 � 6 ���� *�������- �� *� .���������� )�� ���)#���* F�

� �� :��/��" �������- �6� *� .���������� )�� ���)#���* F�

� � > :��/��" �������- 6�� *� .���������� )�� ���)#���* R��

E � �E ���� *�������- 6� *� .���������� )�� ���)#���* F�

D � >6 :��/��" �������- �6� *���� *������ �������- �6� *�

.���������� )�� ���)#���* R��

�� � 6> :��/��" ������� .���������� )�� ���)#���* R��

�� � �D :��/��" �������- 6�� *� .���������� )�� ���)#���* R��

�� � >� ���� *�������- >6 *� ���������� F�

�� � >� :��/��" �������- �6� *� .���������� )�� ���)#���* R��

�> � 6� :��/��" �������- �6� *� .���������� )�� ���)#���* R��

Page 3: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

�������� &�� ��� **2" 7���"� D65�6>8 ��� ��� ��������� ������������ �� **2" 7�5���8( ��� ��� ������� ��))����" �������#���� 7�������� ���� �������� S D6 **2"8( ������ ����� ���� &��E�G*�� 7�>5��8- ��� ����� �������� ��� ����������� 7��������� T ���G*��8( %�� *����� ����������� ���� &�� �EG*�� 7�>5>�8-&��� ��; �������� ���������" ��������� 7����������� ���� T ��G*��8(�� ������� ��� ��������� �������� ������� ������� �� ��*�( ��������� �����&��� "������ ����"�- ��� ����� �������� ����������������� ����� �� ��������� ���� ���� ��*������(%�� *����� ������� ����*� *������� ������������� &�� 6� *"G

�� 7>5�>L %� �� �8( ?�"�� �������� ����"����� ������� &��� � *���#�� ������� ����*� ������������� �) �D6 *"G�� 7��56��8L ����� ��#������ 76- E- ��8 �������� ������� �� ������� �������( .� ��� ���� ���#���� &�� ��*��������� ����� �� �����)�� �) � ������� �� ��� ��������&���� )�*���J��� &�� ��*���������( .� ��� �&� ����� ����� )�*�#��J��� ������� &�� ���������� �� ��� ���� �) ��*����������( ��������� ��������� ������ �����" ������� �������- ��� ��� ����� ��#������� ����� ������������ 7��� � �� ��� �� *�������8( %�� ����������� �������������� �� ����� �������� ��� ����� �� %� �� �( ?��#���� &�� ��������� �� �� ��� ����� ��������( F� ������� ��� � ��;�������� �������� )�� ������������ *���������� �� �������� "�����(������ �������� �2 &�� �(�> 7�(��5�(6�8- ����* ���� �������(6 **��G� 7�(�5�6(�8- ����� "�� ��(� **��G� 7��(E5>�(�8- ��:��� ���� 7E56>8- ��� ��� ���� 7��5�>E8- �������� ������� �(� **��G�7�(�5(D8- ��� ����* ���������� E> �*��G� 76�5��E8( ������� E ����� ������� ����*� ����������� ������������� �) �D *"G��(%����*��� &��� )�*���J��� &�� ������� ���� �� �������� �����#

���� �) *������� �;������ �)��� ���� *������� ��������������&��� *�������( $����� ������ &�� �������� ����� ����� �������"� � �������" ���������� ��� �������*���"���� ������������ � �������� ��������� � �������� )�����"� �� ������ ��*�������( %�� ���������������� �) *������� ��������" &�� �������� �� ��*������ ����"��� ��������" !������� !���� M��N( ������� ��;����� &�� ������)��� ������- *����- *�������- ������- �� )����( ������� �) ������� ��;���#��"���� �������- ���������" �) ���� �������- ���� *�������- ����*�������� "�����- ��� ����- ���G�� ����� ������������ 7 ��J����#

J������- ��� �*����- �������- ������ ���������������- �� ��������-��� ���������J����8 &��� ��������( �������� &��� ������)��� ��#������" �� ��<����*��� )�� �������� ��� &������ ������� &�� ���)#��*��������� �� ������� ��- ��������" )��� "����� �� )�*���J�����*����������� 7��"( �8(

@����*������� �) ����* *�������

�������� &�� *������� � "�� ����*���"�����( %�� ������������������ &�� 6 *"G��- &��� � ���))������ �) ��������� ���� ���"��)��* 6Q �� �Q- ��������" �� ��� �� �������(

��*���J��� ����������� ��� ��)�����

��*���J��� &�� �������� ������ �� �� ��������- �������"����- ����#���- ������������#)��� �������� 76 *"G*�L ��� �������� �;���� 6 ���E8 �� �������� � ��� �������� ����*����� 7�������� 6 ��� E8 )��*���"��� "���� >#*���������J��� �)��� �������� � ��� ������������������� ��**�����( ��*���J��� &�� ��*��������� ������ �� �������#������ 7%� �� �8( %�� ����������� )��* &�� ������� �� �6� *� ����#�* �������� ��� ��)���� ���� >6 *�� � �� ��)����� ��*�( ��*�#��J��� �����" ������ � ������������ �� &�� "�������� ��*����#����� �&��� �����( %�������� � ������" ���� �) �6 *"G/" &�� )��#��&�� � ����� �) �� *"G/" ����� �� � ����� ����*� *������� �#��*� ��������� ��( %�� *����� �) �����" &�� ��������� ���� ����� *��/�� ���� �������� � �������� �� ��( M��N ��� &���� ��������� �������)�� �� ��*��� M��N(

@����*������� �) ���� *������� ��;���/������� �����")�*���J���

.� ����� �� &���� � ��))������ ��* �� �) ����*� *������� ������#�������� &��� �����*����- ��;���/������ ����*����� &��� ��*���#

����

��� & :������� ��������������� ��� �� ������� ������*���� �) �>*�������#�������� �������� ������� &��� )�*���J���( ������� ���� ��������� /������- &��� *��/�� ��������� �� ����� /������ ���

*����� �������� ����*� �������( 2� ��� �������� �����* ���� ��#��� ������� ����� �� ���� "�� ��������( ������� D ��� ����*� *���#���� �� �� *"G��- &��� �� &�� ������� )��� 7� ��� �����*����8

���������(

������ ������ $������*����*���

����*�*�������7*"G��8

���)�*���#J��� ����*��������7*"G��8

�������� �2 !���* ���� �����7**��G�8

����� "��7**��G�8

!���* ������#���� 7�*��G�8

� .�� ������ 5 �> � �(>� ��(� �6(� D� 3�����"�� 5 �� D� �(6� �( >�(� ��E� �&�/� 5 ��� ��� �(>� �6(� �E(� 6�> �&�/� '��������

��������D� � �(�� 6(> �6(� E>

6 �&�/� :���� ��������������

�E ��D �(� ��(� ��(� ED

�&�/� '�������� ��������

6� � �(�� �(� �E(� D6

� :�*����� 5 6� �E �(�D ��(� ��(� E �&�/� 5 >D � �(�D ��(� �E(� D>D :�*����� 5 � 6�� �(�> ��(� ��(D 6��� �&�/� '��������

���������� �> �(� �(� ��(E E�

�� �&�/� 5 �� �� �(>� ��(� �E(� 6��� �&�/� 5 �� � F@� �6(� ��(E D��� !�*������ 5 ��� �(�6 �E(� ��(� �>�> .�� ������ 5 > �6 �(>� ��(D ��(� 6�

Page 4: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

�� ����" I������� ��)�&��� 7.��������- ������������- ��(- 0!�8(���*������� �������������� � ������ )����&��" ��� ����������� �))�*���J��� �������&�����������(,����������� ��"�������������#��������� �������- ��;���/����������&��� �������������)��� ����������� &�� �� ���"�� ������� ��( %�� ��;���/������� �) ��*������#��� �������� &��� ��������� ���� �)��� �������� &�� ���*������( ,��*������ � ���#���� ����������� ���� ��*�����������- ���#��*#����*���*����( '������ ����� �� ���� )�� ��� <������� �)*������������*�� ��� �������� ��- ������� ��� �������� ����*� �) ������ �#����- ��� ���� ����� ��� �������������#��*� ������- ��� ��� ����� ��� ��������� ����� � ����������( %���- ���� ���*������� ���)#��)������� ��� ��������( %�� ������ �) ��� �I *���� 7�(�(- ���# �������&�#��*����*��� *����8 &�� ���� �� �;�*������� �) � ��"#������"���� �) ����( ,� ����*���� ��� ���� /������� �) *������� �����)�*���J��� �� )����#�����*�����*����*����� /������� M�DN- ����*#��" ��� �������� ����*� �) ������ ����� 7$�8 �) *������� �� ��(� �G/" ���&��"�� MN(,� ����*�� ���� )�*���J��� ���� ���*��#�)� $� ��� ���������� *������� ����� ��������� 7:��8 �� )����&��:�� K 7$�U�(D�8G��G�( ,� ������� ��� ������ ��"������� �) *����������*������� ���)#����� ��� ����*� *������� �������������� ����"���1�����������* 71�������!�)�&���- !��@��"�-:���)(-0!�8(

!���������� ��������

@�*�"������- ���"������- �))�����- ��� ��)��� ���� ��� ������ �� ���������"�� )�� <���������� ����� ��� ���*����� 7���"�8 )�� <�����#������ ����� ���( %�� �&� �� "����� �) �������� 7&���G&������ ��*�#��������8 &��� ��*����� ����" �������#,������ ����- &��� ��� ��"#��)������ ����� ��� �� � K �(�6( !���������� �������� &�� ���)��*�� ��#��" !������& ��)�&��� 7� ����:�������- '��/����- :���)(-0!�8(

���� ��

�������� �) )�*���J��� �))����� �� *������� ��������"

��������" �� ��� ��������" !������� !���� M��N- )��� ��#������ ��� ������- )��� *�������- �&� *����- ��� ���������"������*���*���������� ����� ����;�������(%����#

������ &��� ������� &��� ����������� ��� )��� &��� ����)�*���J���- &��� � *����� ������" ���� �) �6 *"76��5����8- �(�(- �����;( ��(E *"G/" 7�(E5�(�8(�*������) � 7�5�8 ����� &�� ��������� �)��� ����*� *��������������������� ���*� ��������� ��- �������� �����"����*�*������� ������������� "������ ���� 6� *"G�� ��#������" � *����� �) > 7�5�8 �����( %�� *����� ��*���#���� ��������� ���� &�� ��6� *" 76��5���8- �(�(- �����;(��(� *"G/" 7E(�5EE(�8( 2�*��������� &�� ���)��*�� ������ ��� )��� �������� &��� ������ ������ �����( ?������ &��������� �� �� ����� ����� �� ��*������ ��� &�� �������&������� �- ������ ������� �� ��"��)����� �����))���� 7�"#������� ��� ���������� �) �������������8 ������� �����*��������"�)������� ���� ������(%&��������� �������������* ���� �����- ����� )������ ����- ��� ��"�� ����#*��� ��� ������;���( ������� E �����&��� ������� ����#������ �������� )�� ����� ��������� ������������ ������� ����*������( %��� �����*��� &�� �"�� �E � �)��� �����������) )�*���J��� �������( %�� ����* *������� ���������#���� �� ���� ��*� &�� ���& �� *"G�� ��� ��� ������� ���������� �������� ����� ����� �) )�*���J���(?;���� )�� �������� &��� ������ ������ �����- ��� ��#

������ ��������� &������ ��<�����( $����� ������ ������*������ �� ���� ��� ���� �������- &�� ������� &��/��)��� �������"� ����� ����� )��"���( %�� *����� .:0���� &�� 6 ���� 7�5��8(%�� ��; �����*��������� �������� &��� ����*� *���#

���� ���� ���� 6� *"G�� ��� �������)�� �������� �������(@������ ��"��)����� ��������- ������� E &�� ��� ��*�����#����- ��� �� ������ �"������� ��� ��* ���������- &������ ���/� �) �������� ��� �����*������� ���/��� ���"V��"�� �� ���&��"� ��� ���� )�� ��������( ���� ��������7�- �- �- ��� �8 &��� *������� �������������� �) �� �����6� *"G�� &��� ��� ��*��������� ��� ��������� ��*#�������(

����

!���% :�����)������� �) *����#���#�������� �������� ������#��" �� �����*��� &��� ��*���#������- �������� �) ������� ������*� ��� ������ �) ����*��������( �� ������� ��� ��#"����� ��� &�� ������� &����������

Page 5: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

� ��������� E �������� ��� �� ���*�� �������� �2��� �� �� ���*�� ���� �����- &���� �������� �� ���#*�� &��� )�*���J��� ������� &����� � 765��8 ��� �� �7>5�>8- ������������- &������ ���������� �)��� ���" ���#������( ?����� �������� ��� �������� ����� "���- &������������ �� ���*�� &����� � � 7�5�8(

�������� �) ��*��������� ����������� �� *���������������"

2�*��������� �������� 7 K >8 ��� ��"��)������� ��&���2 7� K �(��8- ��&�� ����* ���� ����� 7� K �(��8- ������"�� ����� "��� 7� K �(�68 ������� ����"��)����� ��))��#����� �� ����*� *������� ������������� ���� ���#

���>

��� ' ��*����������� �������� �) )�*���J���( �������� &���������)��� ��������" �� &������ ��*��������� ��� &�� �*������-&������ ������� &�� ���)#��*��������� ���� �� ��*��������� �

��� �������" ���������� ��� �( %���� ����� &��� ��*��������� ��#��� �� � ������ �� � ����������� ��)����� ���� >6 *�� ����� ����*�*������� �������������� ���*� ��������� ��

������� ������)�������

���������(

2@ ?! ?�A ����� �))�*���J#��� ��*��#���������

��*���J#�������#��" ����7*"G/"8

��*���J#��� ��������� 7*"8

F�* ���) �����

��������;���������

:����*�����*����������

����*�

� 5 5 5 �( �( �� 6��6 � 3�*����#"����- *���������������

1������ ����"�-����*��� '�'-)������ ����

����� &��������<�����

� 5 C 5 �( �( �6 ���� � 5 '�' ����*���-*���� �*���

����� &��������<�����

� 5 C 5 �(�( �6 ���� � 5 :�������-����*��� '�'-�;�J���*

����� &��������<�����

> C 7> �8 5 5 �( �( �6 >��� > 5 ������� ���� '�������� ��������

6 C 7> �8 5 C �(�( �6 ��� 5 ������� ����-������� 7��D "8

����� &��� ������������ �����

C 7> �8 5 5 �� �6 ���� � 5 $���*��� '�'-����������

'�������� ��������

� 5 C 5 �( �( �� >��� 6 ����� :�������- ����#*��� '�'- *�#�������� �������#����- �����;�#J���- *���J���*

����� &��������<�����

E 5 5 C �(�( �6 �E�� > 5 ������� ����-������� 7�� "8-������������������ 7>E �8

����� &��������<�����

D 5 C 5 �( �( �� ���� � 5 $���*��� '�'-*���J���*-)�������- ������#����

����� &��������<�����

�� C 7(6 �8 C C �( �( �� 6�� � 5 $���*��� '�'-)������ ����- *��#�� �*���-������� 7�� "8

'�������� ��������

�� 5 C 5 �( �( �� �� � 5 5 ����� &��������<�����

�� 5 5 5 �(�( �� E�6 � F�����-���������-)����

������� ���� ����� &��������<�����

�� 5 C 5 �( �( �6 ���� � 5 5 ����� &��������<�����

�> 5 C 5 �( �( �� 6�� � 5 :�������- ����#*��� '�'-)������ ����

����� &��������<�����

Page 6: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

��*������J�� �������� 7%� �� >8( %���� ��))������� ��"#"��� � ����� �� ���/��" �����*���- &���� ��/��� ������ #���� �� ����� ������ �*����*���( F������ )�*���J������ ��*��������� �*������ ������ �*����*���(

�������� �) )�*���J��� ��)��� �� *������� ��������"

���� �������� �������� ��&��� � ��� > ����� �) )�*�#��J���( 2�&����- ����� �������� �������� 6- - ��� ������ �) )�*���J���- �����������" ����� ����� �) >���-���- ��� 6��6 *" 76�(�- EE(�- ��� �6(� *"G/"8- ������#������( @������ ����� ���������� ��"� ��*������� �����-������� ������ &��� ����( F����� ��� �������� ��#������ �� ��� �������- ��*����"����- � �����" �/�� ���#������- ��� *��� ��������� ������������ �� ��� ������� ��#������" � �����- ��� )���� &�� � ������ �� �&� ��������7��� �) &��* �������� 6 �����8( @����" )�*���J��������*��� �������* �� ��*�- ����� )������� �����- �����#��� �������/�����- ��� �������� ��� &���� ���� ���������� ��*����� ��� ��- ��""�����" ������� �� )�*���J#��� ��������� �� ���� �*��� "���� �) ��������(

�������� �) ���� *������� ��;���/������ ���)����

%�;���/������ �������� �) ����*� *������� &��� ���#)��*�� �� )��� �������� 7��"( �8( @����" )�*���J��������*��� ��� ����*� *������� ���*������� &�� ������&��� ������� ��*�#��"�����*������- ���������� &��� )����#����� /�������( %�� *����� ���*������� ���)#��)� �) ����#*� *������� �����" )�*���J��� ������� &�� ��(D �7�6(D56(68- ��� ��� *����� ����� ��������� &����( *�G*�� 7��(65�>(8( 3����� ��"������� ��&���*������� ���*������� ���)#��)� ��� ����*� *�������������������� *������� )��* ��� �"�����" �) )�*���J#��� �����*��� �� ��� � ����� �) �������- &�� ��"��� ��"#��)����� 7�� K �(DE- � K �(���DL ��"( �8(

���������

%���� �� ���������" �;����*����� �������� �) ��� �))���#�� �) )�*���J��� �� *������� ��������" M�>- ��N( ���*������- � *������� *��� �����- �� �������� �� )�� ��� �������������- �� &��� �� ��� ������ ��;����� ������� � ���� �#���� �) ������� ��� ����� ����� ��������*� �;����� M6- �-�>N( .��� ����� �) )��*��� ����*������� �� �������� �� ��������*��� �) *������� ��������"- �� ���&� �� *��/���M��N ��� ���)��*�� �� ��*��� M�>N( ���������� �) ��������� ��;����� ��� ����*������� �) )��*��� ��� ����*#������� � ��*����������� �) )�*���J��� �� ����;������*��/��� M�>N( ��� � �*��� ��* �� �) ��*�� *���������������"� ���� ��� ������� &��� )�*���J��� M�6- �-��- �E- �D- ��- ��N( �� ����� ���� �) ����� �������� �����#&��� ��*��������� M�- �E- �D- ��N ��� ����� ��� ������#���� ������� ������� M�6- �N(,� ������ �> ����� �) *������� ����;������� ����#

*����� � �������� )�����"� ��� ���)��*�� � ����*�*������� ��������������( ��*���J��� �))�������� ���/�� *������� *��� ����*- �� ��*��������� � ��#�������� �� ��;���/������� �) *�������( .� �����������������- *������� )����&� J���#����� /�������- � ���E(6 *"G�� ���" ���*������ ���� ���� M�6N( .� �� ��;�������- *������� ���*������� ���������� )����&� )����#��#��� /�������- &��� � ���)#��)� �� ��� ���"� �) �(>5�(� �M�N( 0���� ������� *����������- *�������H� ���)#��)��� � ��� >� � M��N( .� �������� ������� &��� )�*���J���-*������� ���*������� ��� ��� ������ �� �� )���� �����-&��� � ���& ���� �) ����* �������( !�������� �� ��( M��N ��#������ � ���)#��)� �) 6> � �����" )�*���J��� ���������� ��(6 � �� )�*���J��� �������������� )��� ���&�� �*��G�- &���� '���� �� ��( M�6N ���������� �� ���*���#���� ���)#��)� �) �� �( ?������ *�� �������� ��� ���� �))�*���J��� ���*������� MDNL ��&����- ��� ����� )������ ��"��)����� *���)������� �) *�������H� ���)#��)� �����)�*���J��� �� ��� �������� �) ������� M��N( ��������-������� ��������� ���� ��� ������ �� � ��)������� �)�*���J��� M�EN(,���� ��� �����*��� "��������� ����**��� � ����#

��" ���� �) �6 *"G/"- ��� ��������� *����� ������"���� &�� ��(6 *"G/"( ,� ������� *������� ��;���/����#��� �� )��� ��������- �� ��� � ����� �) ���� ������� ��

���6

��� ( :�*������� ��&��� ��� �&� �� "����� �) �������� 7&��� �� &������ ��*���������8- ����" ����#,������ �����

����*���� �������� ������� ���� &���)�*���J��� 7 K ��8

�������� ������� &���)�*���J��� C ��*��������� 7 K >8

�"� 7�����8 >� 7�E56E8 6> 7��568 �(��2 �(>� 7�(�D5�(6�8 �(�D 7�(��5�(�8 �(��!���* ���� ����� 7**��G�8 ��(6 7��(�5�6(�8 (� 7�(�5��(�8 �(������� "�� 7**��G�8 �D(� 7��(E5>�(�8 ��(� 7��(�5�6(�8 �(�6����*� *������� 7*"G��8 >D 7>5�>8 7��5D�8 �(6!���* ���������� 7�*��G�8 �� 76�5��E8 E� 7E�5D68 �(>��*���J��� ��*������� ���� 7*"8 ��6� 76��56��68 �6�� 76��5���8 �(EF�* �� �) )�*���J��� ����� � 7�5�8 � 7�58 �(E

Page 7: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

����� ��������- ��� ��� �����" ��*���������( ��������&�� ���*������ )����&��" )����#����� /�������- &��� �����*������� ���)#��)� �) ��(D � 7�6(D56(68( !��������"��-��� �������� �) ��� ����������� ��&��� ������� ����*������� ������������� ��� ���*������� ���)#��)����&�� � �������� �����������( ,� ������ ���� ��� �������� ����� ���� �@2 &�� ����*������� ���/�� ����*� ��������- &���� ����� ���� �;����� ��� ������������) ���)#��)� �� ��� ��������( 2�&����- ��� ������� &������ �������� ���)#��)� �������� ��� ��"���� �����- &������� ������� &��� ��� ���"��� ���)#��)� �������� ��� ��&��������( %���� ���� ��""��� ���� ��� ����� ��� ���*��������*������� �) *������� �� ������������� ���������&��� �@2 �� ��*������� ���/��( �������*���- �� �&��) ��� �������� ����� &��� ���� ����� ���� ������- ��*��#��" ��� �������� �) ��� ��;���/������ �������( %�� �����#���� �� ���*������� �) )��*��� )��*����� �� ������� ��� ��� ��������� �) �))����� �) � *������� ��������( 0�)��#��������- ���� )��*��� �������������� &��� ��� �����#*���� �� *��� �) ��� ��������( ,� ���� ��� ����� "���� � �����"��� *��/�� �) ���� )��*��� ��������������-"���� ����� ����� ����������� M��- �>- �DN( F����������-

&� ������ ��� ������"�� ���*������� ���)#��)� �) *����#���- ����� ���������� �) ��������- ��� � ����� �) ��� ��&��"�� �� ��*���*� �) *������� ��������" �)��� �����������) )�*���J��� �����"�� ��""��� ��� �))����� �� ��� ��#������( F� ������ &��� � ������- &���� �*�����*������ ����� �) ������������� ��� *��� ���� �������� &��� ��#������ �*��" �))����� ��������( F� ��<����� &��� ���#�� �� �������"�- �;���� �*��" ��� )��� �������� &���������� ������ �*����*���( .� �� �������� �� ���� ��� )��#��� � ���*������� &��� ��� �������� �� ��*� ����������� �� ������������ �������*���"� ��)������( .� �� ��������� �� ���� ��*� �������� &�� *�"�� ���� ���)����)��* �������� &��� �������/��(��*���J��� &�� &��� ���������- �� ����� �) ������"��

��*����������� 7�� �� E ����8 �� ����� ��������( ���� ������ ������"��� M��N ���� ���&� ���� )�*���J��� �� &������������ �� ������� ��*�� �� V���� �� ����������� ���#��- &��� �� ��"��)����� ����"�� �� �������� �� �� �������-��������" ����� )������� �����(��*���J��� �������� ��*����� �������"�� ���� ����#

��� ������� �����*���( ��*���J��� �� �� ���� ���� �)�@2 ������ ���� � �� ������- � ������" ��� ���� )�� ���� ������������� *��������"- ���������� �� &���������� �����*���( ������������- )�*���J��� ������ ���#���� :F! ���������� ��� ����"����*�� M��- ��- ��N- ��� �) &���� ��� ��� ��*���� �� �������#������� ��#������ M��N( ��*���J��� �� ��"��)������� *��� �;����������� �������- �� ����# ���)�� �������� *��� ��/� ���� ��#����� ��� �������� �) ���������J����� ��� ���� )�� 7������/� �)8 ��*���������( %�� ���� �) *��������" ����

���

!���& %�;���/������� �) *������� �� ����*� �����" �����*��� &���)�*���J��� �� )��� �������� ��������( ����*� *������� ���������#���� �)��� )�*���J��� 7*"G��8- *������� ���)#��)� 7��G�- �8- ���*������� ����� ��������� 7���- *�G*��8 &��� �����*���� )�� �����������( %� ������� *������� ������ �� *����*���� ��� �����- *����#��� � �(���

Page 8: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

������� �������������� ���������� ��� ���� )�� )��#<���� ������" ������������� *��� ���� � ����������(2�*��������� ��*���� *������� )��* ����*� M��-

��- ��- �>N �� �� ��� ����������� ������ �� ��� ������������ �������� ������<�� &��� ���/� M�>N( 2�*��������� ��#����� ��� �������� �) �������� �� *������� ��������"MD- �>N �� ���� ��� *���)� )��*��� /������� 7���*���#���� ���)#��)�8 M��N( @������� �� "�������� ����**������� *������� ��������" �� ����� �) ������ �*����*���-����*� *������� �������������� �;������" 6� M�N ��� *"G�� MN �� &��� ������ �������� 7����� "�� T ��**��G� �� ��� ��)���� T �6 **��G�8 MN(.� ��� ����� )��� �������� 7�������� �- �- �- ��� �8

&��� *������� �������������� �;������" 6� *"G�� ��#������� ��*������� &������ ��*���������( %��� ��"#"���� ���� �� ��������"� ��������" ��"� *������� ���#����������� &������ ������ �������� �� ������ �*����#*���- �������� *�� � �������)���� ������� � ��*����#������� �) �������� ����� �) )�*���J��� &������ �����#���( %��� )�����" *��� � ���&�� �� �����*�����( .) ���#)��*�� �� ����������� ������- )�*���J��� *�� � �;#���*��� ���)�� �� �����*�� ��������"� � ��;�� ����������� "������- &���� �)��� ����� �� �������������� �����&������ ���������� �<���*��� )�� ������� *��������" �������� �� ��*���������( $����� �*����*��� �� ���������#���� ���������� �� � ������ ����**�������� )�� ��*�#�������� M�- DN( 2�&����- ��� ���� )�� ���� ����**����#���� ������� �� � ������ �� <������� � � ������ �����M�EN &���� ��""���� ���� )�*���J��� ������� *�������*��� ����* ��� ���� )��*��� ����������- ��� ���� ��#*��������� ���� ��� ����"� )��*��� ���)#��)� M��N(,��� �������� �� �*������- � ���������� �������������)����� �) �5�(6 *"G/" )�*���J��� ��� ���� ������ ���*��������� �� ��*������� ��� ���� �� ��� ���������M�6N(

%�� ���"����� �) *������� ��������" �� ��"����������������� &��� ��*� ��� ������ *��� ���� �������� �������������� M�N( �� ����� �������� ���� �&� ��*�#���� ��������- ��������" ��� ��"������ �) ��� *���������� �������( %��� ��������� ��*������� &������ ��*�#��������( 2�&����- �� ������ � ����� ���� *��� ���� ���#����� �� ��� ������ &�� *��� ������ �*��" �������� ��#���"���" ��*���������- ��""�����" ���� ����� ��������&��� *��� �������� ����;������( %����)��� ��� )�����"�*��� �&��� ���)��*����� �)��� ��)������� ����**����#����� ��� � *��� ��"�����" ��� ���� )�� ��*����������� *������� ��������"($����� �*����*���- �����������" ����� ����� ��V��� ��

*�������#�������� �������� M��N- ��*���� ��))����� �� ��#�����- ��"������� �) ��� *������� �������� ����- ���� ����* ������� &��� ��*���������L ���� ��� �) )��� ��#������ &��� ������ �*����*��� �� ��� ������ ��� � V������������ �*�����*���( !�������� ��� ������"��� M�DN ������#�� �������� ����� �� �������� �) ����� ����� ����� ��;����� � � ��* ������� �) )�*���J��� ��� ��*���������( ?���#������ �) ��� �))����� �) ���� ��* ������� ��<����� ����#������ �����(��*���J��� ������� ������� �� �))������ �� *�������

��������" �� �� �� �� �������� "����� ��������" M��- ��-��N( .) )�*���J��� ������ �� � ����� �� �� ���������" ��#������ ��� ������ ������ ����� �� ����������� ������� ��#������" "������ ��* ��� �) ��������- ���� &���� ����������������� ����������� ������� �� ������� &������ �������� ��*��������� )��������� ��� �))�� ������� �� �������#����� &���� �� ���� ���� )���������( 2�&����- ��� ���#���"�� ���)#��)� �) *������� ������� &��� )�*���J��� ����� � ����� �) ��*��������� *�� ������" ���������J�#���� 7�&�����" �����;�� ���� *������� ���������#�����8( %�� ���� �) ��*��������� �� ����� &������ *���# ���� ��������- ������ �*����*���- �� � ���� ���������#���� �;������" 6� *"G�� *�� � ���� ��������(.� ��**���- )�*���J��� ������� ��)� ��� �))������ ��

���������" �� ��*�������" *������� ��;����� �� ����������������( ��*����������� �) )�*���J��� ������� �� ������* ����*� ���� ���� �) �������- &��� )�& ���� �))����(,���� ��������� ������� &������ ��*��������� ���������))�������� �� � ��* �� �) ��� �����- )������ �;���������� ������ �� ��)��� ��� ��<����*��� )�� ��*���������(

�����$��"�� �� � %��� ����� &�� ��������� �� ���� �� ��� ����:��"���� �) ��� ?������� ����������� �) ������� :������ ���:������� %�;�����"����- �*������*- F����������- ��� ����(

����

!���' ������ ��"������� ��&��� *������� ���*������� ���)#��)���� ���)�*���J��� ����*� *������� ������������� �� )��� ���#����� ��������( %� ������� *������� ������ �� *����*���� ��� �����-*������� � �(���

Page 9: Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole

���E

��������

�( 3������J %3- I����#!��&���J ,- ,����!- :� ��"� @�- R������� �- @�� �-'����� '? 7����8 �DDD ������ �������) ��� �*������ ����������� �) ������:������ :������ %�;�� ?;������ !��#��������� !����*( �* � ?*��" ��� �E�6��56�>

�( 3�� ��- @��� ��- ���� F: 7�DDD8��������#������� ������ �� ������(� %�;���� :��� %�;���� ��� D5��

�( '������ .3- :��� �2- �������� 13 ��-:����� �F 7�D6�8 ����� *����� ����#��� ��������"� � �����& ���� �� �;����#����� �� �� ��� ���/ �) ��� �����( ���#����� 7'����*���8 ��� >��5>�

>( I���� �� 7�DD�8 �������� ��������"(.�������� :��� ��� �E� �D�5�D�

6( ������#�*�� 1- �������� I?- 2��#��� !!- 2����� �!- %����� %� 7�D�E8�������� ��������"� ������ ��;������������� � )��*���( %�;���� ��������*���� >6� ���5��E

( ���� ��� @- �������� I? 7�DE8�������� ��� �������� "����� ������#��"�( ��������* �) ��;�����- ��������������- ���"����� ��� �����*���( ���%�;���� �� ��D5��>

�( ?�������� �� 7�DD�8 ��������( .�� ?�#������� ��- !����&��� !- ���" 1-,����� ��"�� � 7���8 ?��������H� *���#��� ��;�����"�� ���"����� ��� �����*����) ��*�� ��������"- ��� ���( ,�����*�W ,��/���- '����*���- �� ��>D56�

E( F�/�� �?- ?���� �%- %����� %� 7�DE�8�������� ��;������ �����*��� &��� )�������� ��� 6#)��*��#����������)���� ����(������� :��� ?;� ��� >� ��E5>E�

D( ���� ��� @- �������� I? 7�DD�8 ����#����� )�� *������� ��� �������� "�������������"( � %�;���� :��� %�;���� �6����5�>�

��( '��*������ �- X�����"#,���J��� 2- 3Y)�- �������� I- %��) '#�- 2�����Y*I#1 7�D�D8 ����J���� �� ���� ����� �)������� �;������� ��� �� �*������������ �� ������� ��������� � �������� ��������� �"����� *������� ��������"(���� F��� ���� !�� 0!� �� �>DD5�6��

��( '��� ��- 1������ �- ������ �- '��� @$-"������ �- 3�/)��*�� �- '��*��� :7�DEE8 %����*��� �) �������� "�������������" &��� ����������� >#*�������#��J���( F ?�"� � ��� ��D� D�5���

��( '���� �- �������� I- �������� !- '��/#���� II- @������ �,- ,���� �- I���"I 7�DDD8 ��*���J��� )�� ��� �����*����) �������� "����� ��������"( ��������#��J��� )�� %�;�� �������� !���� 1����(F ?�"� � ��� �>�� E��5E�E

��( '����� !,- �+"�� ��� '- '��� ��7�DDD8 ��*���J��� �� ��� �����*��� �)����*�������� �������� "����� ������#��"( 3����� �6>� E��

�>( '��*������ �- .�"�*������ !- ���#��� �- 2�����Y* :1 7�DE>8 F��*���������������"��* ��� �� ��;����� ��"���)��� ������� ��� ����� ��*������������) ��� ������� �������"����� ���� ����>#*���������J��� �� ��� ����*���"��*��/�� 7������ )�����������8 5 � �����# �� ��& �����*��� �) *������� ������#��"( @��" ������� @����� ��� D5��

�6( '���� ��- 1������� �- ����� :I-�������� I- '���� � 7�DD�8 %����*����) *������� ��������" &��� �����������>#*���������J���( ��� ?*��" ��� ���E�D5E��

�( 2������ �- ,����*��< �- '��� �- $��# ���� �- ���)���� $- ������ � 7�DDD8%&� ����� �) ����� *������� ��������"��������� ������� � ���� >#*���������J#���( .�������� :��� ��� �6� 6�E56��

��( 1������ :- %�*��� �- �����J �- :�����#��� �- @��� ��- '��*������� 1- 3�#��� � 7�DDD8 ��*���J��� 7>#*�������#��J���8 �� )���� *������� ��������"&��� ����� :% ���� ���� ��� �������(� %�;���� :��� %�;���� ��� ���5�E�

�E( '���� �- �������� I- �������� !- �����:- ,���� �- I���" I- )�� ��� �?%�!���� 1���� 7����8 ��*���J��� )����� �����*��� �) *������� ��������"(F ?�"� � ��� �>>� >�>5>�D

�D( !�������� �- '���� �- �������� I-'���� � 7�DDE8 ������� �� �������� ��*������� ��������" ������� &��� )�*�#��J��� 7� ������8( � %�;���� :��� %�;������ 6�>

��( !�������� �3�- '���� ��- ��������I?- '���� �- )�� ��� ����������J���)�� %�;�� �������� !���� 1���� 7����8%�;���/������� �) �������� "����� �����")�*���J��� �������� �*���������� )��*���"�*���( ��� ?*��" ��� ����>5��6

��( I���� ,- %�*��J�&�/� :- �������� I-���� �- '���� �- �?%� !���� 1����7�DDD8 ���*��� /������� �� *���������������"( � %�;���� :��� %�;���� ���D � ������

��( ������� 2?- !V� ��" 1I- 2����� ��-�����J�/ �� 1�� ��� � 7�DDE8 ������#��" �������� �����( 1�����" �) ����� ���#�����"( � %�;���� :��� %�;���� ����65���

��( �������� I?- 2�����Y* I#1- %��) '#�- �����"#,���J��� 2- '��*������ �7�DE�8 !������ �� ��� *��� ���� �������#����� ��&��� >#*���������J��� ���*������� ����" ��� *��/�� �� �� ���#*�� *����( ���� '�����* '�������DD� �5�>

�>( ������� �@- ���� !�- 1���� !- '��/#�� :? 7�DE8 !���* )��*��� ���������#����� �� *������� ����;������� �� � �����#���� )�� ��*���������( ��� .����� �����>� ���5���

�6( ���� ��� @- ,� �- :������ %@-�������� I? 7�DEE8 �������� ��� )��#*��� /������� �� ���� ���"����� *����#��� ����;�������( ��� %�;���� ��>�E5>��

�( 2�))��� 2%-,������ 2@- !������ I@-'������� I 7�DD�8 %�� ���*������� /�#������ �) *������� ��� ��� ��)������ �)�������( .�� � 3�"�� ��� ��6� ���5��>

��( ��������/ ,- ���*�� 3,- !���� @!-%���� ��� � 7�DD68 �������� ���)#��)������" ������� ��*������������ �*�����#����� )�� *���"�*��� �) *������� ���#�����"( ��� ?*��" ��� �� ���5���

�E( ,�; �- :� ��"� @- �������� I- '�����- �?%� !���� 1���� 7�DDE8 ?))��� �))�*���J��� 7>#��8 �� ������� ���*���#���� �� �������� "����� 7?18 ��� *����#��� �������� ��������( � %�;���� :���%�;���� �� 6�� � ������

�D( �������� I?- �* �� ��- %����� %�7�DE�8 �������� ��������" �� ��*���� V����( ���� )�� )��*�� ���� ����*�#������ �� ��� *��� ���� ��������( �* ���� E� >�>5>�E

��( ���� ��� @- !� ������ :!- '��*�������- �������� I? 7�DEE8 >#��������#��J���� � ���������� ����� �) ��)��� ��������� ��*�� �� V���� �)��� ���"��- ��#������" �����( ������� :��� ?;� ������ 6�56��

��( ����#������ �- !�������� 1? 7�D�8@��������� �) ������� ��� *�������� ��������� *����� )�� ��� �����*��� �)*������ ����;������� � ����� �� *������������( � :��� .����� �D� E��5E��

��( ���� ��� @- ��� � !- !�V������ �7�DE�8 %�;���/������� �) )��*��� �����"��*���������( ���� ��� !���� ���>�D5>�

��( '���� �'- '����� 1�- ?����� 1-��1������/ @- !&�)� %- ������ %17�DDE8 0�� �) ����*���/������� �� ��#���*��� ��� �������� �) �������� �� *��#�"�*��� �) *������� ��������"( �* �?*��" ��� �� 6�E56>�

�>( ���� !� 7�DD�8 ?;������������ ����#��<��� �� ��� �����*��� �) �������� ��#������( ��� � ���� �6>� ��5��

�6( ������� 2- 2��J� �- '��� ��- !�����#*��� �� 7�DD68 >#����������J���*��������" �����" ��*��������� �) ���#����� "����� ����;������ ��������( ?�� �:��� ����*���� >D� ���5���

�( 3�� ��- @�����- :�����<����� - I����!F 7�DDE8 ���"������ )������ �� ��������&��� *������� ��������"( � %�;���� :���%�;���� �� ��65�E�

��( 2������ �- �� %����������)) �- !�*�#��� 1- ������ �- '����� �- '�"��� :-1����� �� 7�DDD8 ?��/�� ���������� ��#�����"����� �) ������ ���)������� �)���*������� ��������"( :��� :��� ��� �������5���6