trimarchi c
TRANSCRIPT
TIROIDE E GRAVIDANZA (nutrizione iodica)
Francesco Trimarchi, Mariacarla Moleti e Francesco Vermiglio
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Messina
STIMOLAZIONE TIROIDEA
hCG (1° trim)
FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA
AZIONE TIREOTROPA DELLA GONADOTROPINA CORIONICA
OMOLOGIA STRUTTURALE
hCG e TSH CGr e TSHr
FISIOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZA
x 1.5
hCG
STIMOLAZIONE TIROIDEA
Elevati livelli estrogeni
Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione
ormoni tiroidei liberi
TSH (2°-3° trim)
livelli sierici TBG hCG (1° trim)
FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA
x 1.5
hCG
x 2.5-3
E2
FISIOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZA
Glinoer, JCEM 1990
Fisiologica riduzione della FT4 e FT3 di ~ 15% dalla fine del 1°trimestre
Fisiologica riduzione del TSH durante il
1°trimestre e successivo incremento
RANGE DI RIFERIMENTO TRIMESTRE-SPECIFICI
TSH
Panesar NS, Li CY, Rogers MS 2001 Reference intervals for thyroid hormones in pregnant
Chinese women.
Ann Clin Biochem 38:329–332
7
8 ,510
11 ,513
14 ,516
17 ,5
1920 ,5
2223 ,5
2526 ,5
FT
4 (
pm
ol/
L)
I 12.0-20.8 (M±SD 16.5±2.3;
Median 16.4)
II
10.4-18.7 (M±SD 14.3±2.1;
Median 14.2)
III
10.3-16.4 (M±SD 13.2±1.7;
Median 13.1)
RANGE DI RIFERIMENTO TRIMESTRE-SPECIFICI
FT4
Moleti et al, JCE&M 2008
STIMOLAZIONE TIROIDEA
Elevati livelli estrogeni
Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione
ormoni tiroidei liberi
TSH (2°-3° trim)
livelli sierici TBG hCG (1° trim)
50% T4 (T3)
SVILUPPO SNC
FETALE
PROCESSI PLACENTAZIONE
APPORTO T4 UNITA’
FETO-PLACENTARE
RICHIESTE METABOLICHE
MATERNE
FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA
Calvo, R. M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002
PASSAGGIO TRANS-PLACENTARE DEGLI ORMONI TIROIDEI MATERNI
T4
T4
T4
T4
T3
T4
T4
T4
rT3 rT3 T3
FT4
FT4
T4
T4
T4
T4 T3
T3
T4
T4
rT3
rT3 FT4
FT4
[FT4] feto~ 43% [FT4] madre
UNICO STUDIO SU EMBRIONI UMANI PRIMA DELL’INIZIO PIENA ATTIVITA’
TIROIDEA FETALE
DELIVERY OF THYROID HORMONES TO NEURONES
Williams GR, J Neuroendocrinol 2008
blood-brain barrier choroid plexus
J Bernal on line 2013
cerebro-spinal fluid
STIMOLAZIONE TIROIDEA
Elevati livelli estrogeni
Aumento ormoni tiroidei totali Relativa riduzione
ormoni tiroidei liberi
TSH (2°-3° trim)
livelli sierici TBG hCG (1° trim)
50% T4 (T3)
SVILUPPO SNC
FETALE
PROCESSI PLACENTAZIONE
APPORTO T4 UNITA’
FETO-PLACENTARE
RICHIESTE METABOLICHE
MATERNE
APPORTO IODICO ADEGUATO
INTEGRITA’ TIROIDE MATERNA
FISIOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN GRAVIDANZA
DEFICIT FUNZIONE TIROIDEA MATERNA
DISORDINI NEURO-PSICO-INTELLETTIVI
“MINORI”
IODOCARENZA
Williams GR, J Neuroendocrinol 2008
SVILUPPO SNC e CONTRIBUTO TIROIDEO MATERNO E FETALE
materno materno e fetale
PRESENTAZIONE CLINICA VARIABILE
in rapporto con • deficit ormonale - materno - materno-fetale - fetale
• entità deficit • epoca di comparsa • durata
IPOTIROXINEMIA E ALTERAZIONI NEUROINTELLETTIVE
IN CONDIZIONI DI IODOSUFFICIENZA Haddow JE et al, NEJM, 1999
Riduzione del QI in nati da madri con ipotiroidismo non trattato 7 punti più basso dei
controlli
Pop VJ et al, Clin Endocrinol (Oxf), 1999
Alterato sviluppo psicomotorio nei figli di gravide con FT4 alla 12a settimana ≤10°
centile indipendentemente dall’incremento del TSH o degli AbTPO
Pop VJ et al, Clin Endocrinol (Oxf), 2003
Sviluppo neuropsicologico del bambino non alterato se l’ipotiroxinemia è corretta entro
24a settimana
Kooistra L et al, Pediatrics , 2006
108 neonati da madri ipotiroxinemiche alla 12a settimana presentavano uno score
significativamente più basso rispetto ai controlli al Neonatal Behavioral Assessment
Scale predittivo di ADHD
Henrichs J et al, JCEM, 2010
L’ipotiroxinemia materna si associa ad un rischio significativamente elevato di ritardo
cognitivo verbale e non verbale nella prima infanzia.
IL DEFICIT DI FUNZIONE TIROIDEA MATERNO PRECOCE E
NON CORRETTO È CAUSA DI RIDOTTO QI E DI ALTERAZIONI
DELLE CAPACITÀ COGNITIVE E DI APPRENDIMENTO NEI NATI
J Clin Endocrinol Metab. 1990 Feb;70(2):379-84.
Defective neuromotor and cognitive ability in iodine-deficient schoolchildren of an endemic goiter region in Sicily Vermiglio F, Sidoti M, Finocchiaro MD, Battiato S, Lo Presti VP, Benvenga S, Trimarchi F
14% Bender+ e 17% Bender “borderline” 1/3 Bender+ anche disordini neurologici minori
QI rispetto ai Bender- e ai controlli
NON ALTERAZIONI FUNZIONE TIROIDEA
Bender Visual Motor Gestalt Test (Bender) processi di strutturazione e di
organizzazione percettivo-motoria
Terman-Merrill Test capacità intellettiva generale
Valutazione neurologica standard
719 scolari (6-11 anni) di area iodocarente (85.2% popolazione scolare)
ENDEMIC COGNITIVE DEFICIENCY
DISORDINI NEUROPSICOINTELLETTIVI IN NATI DA MADRI RESIDENTI IN AREE
LIEVEMENTE O MODERATAMENTE IODOCARENTI
J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6054-60.
Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-
moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed
countries. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, Castagna MG, Mattina F, Violi MA, Crisà A,
Artemisia A, Trimarchi F.
MOTHERS Thyroid function monitoring over the 1st half of gestation
ID mothers 8/16 (50%) hypo-T4
IS mothers 1/11 (9.1%)
hypo-T4
at 18-36 mo
CHILDREN
Neurobehavioural/ psychomotor evaluation
9/16 suspicious ADHD
1/11 suspicious ADHD
11/16 confirmed ADHD
0/11 confirmed ADHD at 8-10 yr
68% in newborns of ID mothers 87.5% in newborns of hypo-T4 mothers
Total IQ score ADHD+ve vs Controls < 22 points p<0.0001 ADHD-ve vs Controls < 11 points p<0.05 ADHD+ve vs ADHD-ve < 11 points p<0.005
Total
IQ score
Free from
distractibility
IQ score
Verbal
IQ score
Performance
IQ score
0
20
40
60
80
100
120
140
ID Area ADHD +ve ID Area ADHD – ve IS Area
J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec;89(12):6054-60.
Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-
moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed
countries. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, Castagna MG, Mattina F, Violi MA, Crisà A,
Artemisia A, Trimarchi F.
IODIO E GRAVIDANZA
flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare
clearance renale di iodio
dal plasma
RIDUZIONE POOL IODICO
MATERNO DI NECESSITA’
Desiodazione placentare T4 Trasferimento transplacentare
T4/I
50% T4-T3
Adeguato apporto nutrizionale iodio Adeguate riserve intratiroidee iodio
NO CONSEGUENZE FUNZIONALI
Apporto nutrizionale iodio insufficiente prima e/o durante la gravidanza
IPOFUNZIONE MATERNO-FETALE E RELATIVE CONSEGUENZE
NEGATIVIZZAZIONE BILANCIO IODICO
FISIOPATOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN CARENZA IODICA LIEVE-MODERATA
APPORTO IODICO
INADEGUATO
Vascolarizzazione
Flusso ematico
Trapping iodio
Altezza cellule follicolari
Iperplasia
AUTOREGOLAZIONE TIROIDEA
TSH-indipendente
+ iodocarenti
iodosufficienti iodocarenti
iodosufficienti
Vermiglio et al, 1995
Produzione preferenziale T3
↓T4
↑T3
IPOTIROXINEMIA ISOLATA
=FT3 FT4
= TSH
FISIOPATOLOGIA TIROIDEA MATERNA IN CARENZA IODICA LIEVE-MODERATA
APPORTO IODICO
INADEGUATO
AUTOREGOLAZIONE TIROIDEA
TSH-indipendente
+
IPOTIROXINEMIA ISOLATA
APPORTO IODICO
PERSISTENTEMENTE INADEGUATO
PROGRESSIVO ESAURIMENTO SCORTE IODIO
Vermiglio et al, 1999
iodosufficienti
iodocarenti
iodocarenti
IPOTIROIDISMO MANIFESTO
FT3 FT4
TSH
MODIFICAZIONI FUNZIONE TIROIDEA IN GRAVIDANZA E NUTRIZIONE IODICA
Marginally IS area ~ 20% FT4 reduction
median UIE 91 µg/L
Glinoer, et al, 1990
Moderately ID area ~ 37% FT4 reduction
median UIE 46 µg/L
Vermiglio et al, 1999
BRUSSELS North Eastern SICILY
RECOMMENDED IODINE INTAKE DURING PREGNANCY OVER THE YEARS
1990
150 µg/d
90 µg/L
2000
200 µg/d 120 µg/L
2010
250 µg/d 150 µg/L UIE
2020
? µg/d
Zimmermann M, 2009
Circa 1900 ca 1945 1950 1978 1995
DA CRETINISMO ENDEMICO A ADHD
CRETINISMO MIXEDEMATOSO
DEFICIT COGNITIVO ENDEMICO
ADHD CRETINISMO NEUROLOGICO
CRETINISMO ENDEMICO
DISORDINI PSICO-NEUROLOGICI MINORI
CRETINISMO MISTO
NUTRIZIONE IODICA
LT group 62 women
Iodized salt >2yrs prior to pregnancy
ST group 38 women
Iodized salt upon becoming pregnant
J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2616-21. Epub 2008 Apr 15.
Iodine prophylaxis using iodized salt and risk of maternal thyroid failure in
conditions of mild iodine deficiency. Moleti M, Lo Presti VP, Campolo MC, Mattina F, Galletti M, Mandolfino M, Violi MA, Giorgianni G, De Domenico D,
Trimarchi F, Vermiglio F.
499 (4.6%)
gruppo di studio
~ 48% ipoT4
~46% ipo sub
~5% ipo overt
L-T4
390 bambini
3 aa
WISC-III
551 (5%)
gruppo di controllo
~ 46% ipoT4
~ 48% ipo sub
~ 5% ipo overt
NO L-T4
404 bambini
3 aa
WISC-III
499 (4.6%)
gruppo di studio
~ 48% ipoT4
~46% ipo sub
~5% ipo overt
L-T4
390 bambini
3 aa
WISC-III
551 (5%)
gruppo di controllo
~ 46% ipoT4
~ 48% ipo sub
~ 5% ipo overt
NO L-T4
404 bambini
3 aa
WISC-III
media t-QI 99.2
IQ < 85 pt
12.1%
media t-QI 100
IQ < 85 pt
14.1%
p NS
p NS
MAJOR BIASES
1. INCLUSION OF WOMEN WITH MILD HYPOTHYROIDISM
2. L-T4 STARTED AT A MEDIAN GESTATIONAL AGE OF 13+3 WKS (TOO LATE?)
3. RELATIVE CRUDENESS OF IQ TESTING AT 3 YRS OF AGE
OTHER BIASES
1. NO CONTROL GROUP (CHILDREN BORN TO MOTHERS WITH NORMAL FT4 AT EARLY GESTATION)
2. MODERATELY IODINE DEFICIENT WOMEN (AND FETUSES)
UK
FRANCE
UKRAINE
WHY MORE IODINE IN PREGNANCY?
MATERNAL IODIDE POOL
MATERNAL TH SYNTHESIS
+ 50%
1st trimester hCG stimulated
2°-3° trimester TSH stimulated
Normal placentation and fetal brain development
FETAL TH SYNTHESIS
(12-16 wks)
FETAL IODIDE POOL
Normal growth and development
NIS gene is expressed in the placenta, with a preferential expression in
cytotrophoblast cells and at early pregnancy
NIS
1st 3rd trimester
CYTOTROPHOBLAST
CYTOTROPHOBLAST
SYNCYTIO-
TROPHOBLAST
SYNCYTIO-
TROPHOBLAST
hCG significantly
increases
NIS expression at both
mRNA and protein level
hCG 5 IU/mL
hCG AS THE EARLY GESTATION KEY HORMONE
Very early feto-placental
iodide storage(?) FETAL EUTHYROIDISM
60 pregnant women from an
ID area
Iodized salt (>2yrs)
(n=30)
I
(n=15)
I+L-T4
(n=15)
No iodized salt
(n=30)
no-I
(n=15)
no-I+L-T4
(n=15)
IODINE PROPHYLAXIS AND NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT
LT4 prior to pregnancy
IODINE PROPHYLAXIS AND
NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT
ns 93.6 95.8
no-I no-I+LT4
ns 82.3 84.1
8,5
10,5
12,5
14,5
16,5
18,5
20,5
22,5
4-12 13-18 19-24 25-30 31-36
FT4
(p
mo
l/L)
I+LT4
I
*
* * *
8,5
10,5
12,5
14,5
16,5
18,5
20,5
22,5
4-12 13-18 19-24 25-30 31-36
FT4
(p
mo
l/L)
no-I+LT4
no-I
*
** *** ***
**
I+LT4 no-I+LT4
95.8
84.1
60
70
80
90
100
110
120
I+LT4 no-I+LT4
Total-IQ
I+LT4 no-I+LT4
<0.005
94.7
83.2
I ± LT4 no-I ± LT4 0
20
40
60
80
100
I+LT4 no-I+LT4
Total-IQ < 85 pts
<0.005
I ± LT4 no-I ± LT4
%
IODINE PROPHYLAXIS AND
NEURO-INTELLECTUAL DEVELOPMENT
<0.005
30
45
60
75
90
105
120
135
8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26
childre
n's
tota
l IQ
sco
re
maternal FT4 (pmol/L)
r 0.21 p 0.25
1st trimester
30
45
60
75
90
105
120
135
8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26
childre
n's
tota
l IQ
sco
re
maternal FT4 (pmol/L)
r 0.17 p 0.35
2nd trimester
30
45
60
75
90
105
120
135
8 9,5 11 12,5 14 15,5 17 18,5 20 21,5 23 24,5 26
childre
n's
tota
l IQ
sco
re
maternal FT4 (pmol/L)
3rd trimester
r 0.26 p 0.15
tIQ and maternal FT4 in children born to I- supplemented (I+) and unsupplemented (noI-) mothers
NO relationship
between
serum maternal FT4 levels
throughout gestation and
total IQ
of children born to noI and I+ women Moleti 2013
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
%
≥ 85
70<IQ<85
IQ≤70
40
55
70
85
100
115
130
noI T4+ noI I I T4+
WIS
C S
CO
RE
noI ±T4 I ±T4
34.5
76.6
48.3
20 17.2
3.3
p<0.05
Total IQ: individual data
Moleti 2013
2013
1
CHE FARE ?