triple negative breast cancer arialmedinfo2.psu.ac.th/surgery/collective review/2552/1... · triple...

Triple Negative Breast Cancer

1

Triple negative breast cancer

ถึงแม้ในปัจจุบัน incidence ของ breast cancer ทั่วโลกจะมีเพิ่มมากขึ้น แต่ในช่วง 30 ปีหลัง มานี้พบว่า

mortality rate ของผู้ป่วยลดลง ทั้งนี้เนื่องจากมีการ screening ทำให้พบผู้ป่วยกลุ่ม early breast cancer มากขึ้น

และมีความก้าวหน้าในการรักษาผู้ป่วยแบบ multi-modalities treatment อย่าง เป็นรูปธรรม ทั้งในแง่ของ local

treatment (surgery and radiation) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง adjuvant systemic therapy ซึ่งนอกจาก chemotherapy

and hormonal treatment แล้วยังมียากลุ่ม targeted therapy ซึ่งช่วย improve outcome ในผู้ป่วยบาง subgroup

และมีแนวโน้มที่จะพัฒนามากขึ้นในอนาคต 1

รูปที่ 1 Gene Expression Profiles Might Augment Pathology

Breast cancer เป็นโรคที่มีความหลากหลายทางชีวภาพ และจะสัมพันธ์กับ morphology, immuno-

histochemical features และ clinical behavior2 จากการศึกษา breast cancer ด้วยวิธ ี Array gene expression

profile จะสามารถจัดกลุ่ม breast cancer ตามการ expression ของ gene (expression signature) ได้หลายแบบ

Perou และคณะ3 ได้ทำการศึกษา breast cancer โดยการทำ RNA expression array (รูปที่ 1) และจัดกลุ่ม breast

cancer ที่มี gene expression characteristic ที่เหมือนกันเข้าด้วยกันได้ 5 กลุ่ม (รูปที่ 2) ได้แก ่

• ER positive group ซึ่งแบ่งได้เป็น 2 กลุ่ม คือ luminal type A และ B เนื่องจากมี feature

ที่เหมือนกับ luminal epithelial cell ที่เจริญมาจาก inner layer ของ duct lining

• Over expressed ERBB2 และ normal breast gene expression group 2 กลุ่มนี้จะม ีhigh

expression ของ basal epithelial cell genes และม ีlow expression ของ luminal epithelial cell genes

• Basal like subtype กลุ่มนี้จะมีลักษณะคล้าย normal breast basal epithelial cells โดยจะมี low

expression ของ hormonal receptor related genes, ERBB2 related genes ซึ่งเมื่อทำการศึกษาด้วย immuno-

histochemistry จะมี expression ของ cytokeratins (CKs) 5/6 และ 17 และจะไม่มี expression ของ ER, PR และ

ERBB2 receptors (triple negativity) สันนิษฐานว่าเจริญมาจาก outer (basal) layer ของ breast duct

(myoepithelial cells)


2

รูปที่ 2 Molecular Classification of Breast cancer : Unsupervised Hierarchical Clustering (500

Intrinsic Genes) - “Cell Types”, Perou et al. Nature 2000;406:747-52

รูปที่ 3 “Breast Tumor Intrinsic“ Subtype Classification, BMC Genomics 2006, 7:96

โดยทั่วไปทางคลินิก breast cancer ถูกจัดกลุ่มโดยใช้ cellular morphology และการ express receptor

ต่างๆ จากการย้อม immunohistochemistry (phenotype) ซึ่งการจัดกลุ่มต่างๆ นี้จะมีประโยชน์ในการบอก

prognosis และใช้เป็น predictive factor เพื่อเป็นตัวกำหนดแนวทางในการรักษาผู้ป่วย โดยลักษณะทาง

immunohistochemistry ที่พบใน Normal Breast Duct จะพบว่า Luminal (glandular) cells จะย้อมติด CK8, CK

18, Basal/myoepithelial cells จะย้อมติด CK5/6, 14, 17, smooth muscle actin, S-100, CD10 และ Stem cells

ติดใน CD24/CD44+


3

ประมาณ 75-80% ของ breast cancer ทั้งหมดจะม ี hormonal receptor positive (ER หรือ PgR), 15-

20% จะม ี ERBB2 positive โดย 50% ของผู้ป่วยที่มี ERBB2 positive จะม ี co-expression ของ hormonal

receptor ด้วย ส่วนอีก 15-20% ของ breast cancer ทั้งหมดอยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า Triple negative breast cancer

ซึ่งจะไม่มี expression ของทั้ง hormonal receptor และ ERBB2 จึงไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย Endocrine

therapy หรือ Targeted therapy (Trastuzumab) ดังนั้น การรักษาด้วย chemotherapy จึงเป็น systemic treatment

เพียงอย่างเดียวที่ effective ในผู้ป่วยกลุ่มนี้และกำลังเป็นที่ได้รับความสนใจ มีการศึกษากันอย่างแพร่หลาย

ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี specific treatment guideline สำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้ จึงมักให้การรักษาตาม standard

treatment เท่าที่มีข้อมูลทางการแพทย์ อ้างอิง ซึ่งพบว่ามี local และ systemic relapse rate ค่อนข้างสูง4

เมื่อนำ triple negative breast cancer มาทำการศึกษาด้วย gene microarray จะพบว่า 80% เข้าได้กับ

basal like subtype และเช่นกันในกลุ่ม basal like subtype breast cancer เมื่อนำมาทำการศึกษาด้วย

immunohistochemistry จะพบว่ามี 80% ที่เป็น triple negative breast cancer 5

จากข้อมูลดังกล่าวจะเห็นว่ามีการเหลื่อมล้ำระหว่างผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical

phenotype) และผู้ป่วย basal like subtype (molecular subtype) ซึ่งอาจจะมีความเหมือนหรือแตกต่างกัน

ดังต่อไปนี้

Triple negative breast cancer (TNBC)

โดยทั่วไปหมายถึงผู้ป่วยที่ไม่มี expression ของทั้ง hormonal receptor และ ERBB2 (ER, PgR and

HER-2 Negative) มักพบในผู้ป่วยที่มีอายุน้อย อุบัติการณ์พบสูงในเชื่อชาติ Afrian-American (รูปที่ 4) มักมา

present ด้วย interval cancer เนื่องจากมี high proliferative nature และม ีaggressive behavior โดยพบว่ามี risk

ในการเกิด recurrence สูงในช่วง 1-3 ปีแรก และมักเสียชีวิตใน 5 ปีแรกหลังการรักษา มี survival สั้นหลังเกิด

metastatic event ครั้งแรก อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของ outcome ของ TNBC กับ tumor phenotype อื่นๆ

จะลดลงหลังติดตามการรักษาจนครบ 10 ปี6

รูปที่ 4 Breast Cancer Subtypes, Race and Age, Carey LA et al, JAMA 2006


4

ทางด้านพยาธิวิทยา (Pathology) tumor มักเป็น high grade invasive ductal carcinomas of no specific

type, metaplastic carcinomas และ medullary cancers ทางคลินิกจะพบว่าม ี aggressive behavior และม ี

outcome ที่แย่กว่ากลุ่มที่มี ERBB2 positive นอกจากนี้ ยังพบว่าไม่มีความสัมพันธ์กันระหว่างขนาดของ tumor

กับการมี lymph node metastasis7

Basal like subtype of breast cancer (BLBC)

Tumor กลุ่มนี้จะ express genes ที่พบใน normal basal/myoepithelial ของ breast duct ได้แก่ high

molecular weight basal cytokeratins (CK : CK5/6, CK14 และ CK17) (รูปที่ 5), vimentin, p-cadherin, alpha B

crystalline, fascin, caveolin และ 85% ของ BLBC จะม ีexpression ของ p53 หรือ มี TP53 gene mutation, มี

proliferation related gene สูง และมากกว่า 60% ของ BLBC จะม ี over expression ของ epidermal growth

factor receptor (EGFR or HER-1) (รูปที่ 6), 30% ของ BLBC จะม ี c-KIT expression แต่ส่วนใหญ่จะไม ่

express ER, PgR และ HER-2

รูปที่ 5 Immuno-phenotype of Basal-like Ductal Carcinoma in Situ, Modern Pathology (2006) 19, 1506-11

ทาง pathology BLBC จะม ี high histological grade, high mitotic index, มี central necrosis zone,

pushing border และ lymphocytic infiltration นอกจากนี้ ยังพบ metaplastic elements และ medullary /atypical

medullary features ได้บ่อยกว่า subtype อื่นๆ ได้มีการศึกษาพบว่ามากกว่า 90% ของ meaplastic breast

carcinoma และ medullary carcinoma จัดอยู่ใน basal like subtype 8 BLBC มักเกิดในผู้ป่วยอายุน้อยมี local

relapse rate สูง disease free survival และ overall survival น้อยกวากลุ่ม non basal like subgroup เมื่อเทียบ

กับผู้ป่วยที่มีอายุ, stage และ grade เดียวกัน และมักจะมีการกระจายโดย hemetogenous spreading พบมี

visceral และ cerebral metastasis ได้บ่อย แต่พบ axillary และ bone metastasis ได้น้อย8,9


5

รูปที่ 6 Immuno-phenotype of basal-like breast c25ancer, Modern Pathology (2006) 19, 1506-11

รูปที่ 7 Classic Molecular Features of Luminal vs. Basal epithelia celss subtypes

นอกจากนี้ ผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical phenotype) และผู้ป่วย basal like subtype

(molecular subtype) ยังพบว่ามีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของยีน BRCA1 ซึ่งต้องให้ความสนใจเป็นอย่าง

สูงและมีการศึกษาอย่างแพร่หลาย (clinical trials) เพราะว่าอาจจะเปน็อีกหนทางหนึ่งในการรักษาผู้ป่วยซึ่ง

มีรายละเอียดต่อไปนี้

Association with BRCA1 mutation status

BRCA1 มีหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการ repair double stranded DNA breaks การขาด BRCA1 จะทำให้

การ repair DNA ผิดพลาด นำมาซึ่ง genetic instability และทำให้เกิด cancer ตามา (รูปที่ 8) ในผู้ป่วย sporadic

TNBC/BLBC พบว่า tumor มี phenotypic และ molecular features หลายๆ อย่างเหมือนกับ tumor ที่เกิดใน

ผู้ป่วยที่มี BRCA1 mutation เช่น ER negativity, high nuclear grade, high proliferative index, CK 5/6

expression และ EGFR expression และทั้ง 2 กลุ่มมี outcome ที่ไม่ดีโดยไม่ขึ้นกับ lymph node status10


6

รูปที่ 8 Molecular Pathogenesis of TNBCs, TRENDS in Mol Med 2006;12:537-44

จากการศึกษาวิเคราะห์ microarray RNA expression data หรือ immunohistochemistry data พบว่า

มากกว่า 75% ของ familial BRCA1 mutant tumors จะอยู่ในกลุ่ม sporadic TNBC/BLBC ซึ่งบ่งว่า

carcinogenic pathway ของ 2 กลุ่มนี้อาจจะเหมือนกัน (รูปที่ 9)11 ดังนั้น การรักษาอาจไปในทางเดียวกัน

ซึ่งพบว่า การที่มี ความผิดปกติในการ repair DNA ของ BRCA1 related cancers นั้นจะทำให ้ tumor cell มี

sensitivity ต่อ systemic agent บางชนิด12 จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการพบว่า BRCA1 associated breast

cancers มี sensitivityสูงมาก ต่อยาที่ทำให้เกิด interstrand cross-link เช่น bifunctional alkylating agent,

mitomycin-C และ platinum drugs13 และยาที่ทำให้เกิด DNA double strand breaks เช่น etoposide และ

bleomycin แต่จะ resist ต่อยาที่มีผลต่อ mitotic spindle เช่น taxanes และ vincas alkaloid14,15

รูปที่ 9 Interrelationship of TNBCs, basal like subtype and BRCA1-related Tumors

อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่สนับสนุนข้อมูลเหล่านี้ แต่ก็เริ่มมีการศึกษาเกี่ยวกับการตอบ

สนองต่อ platinum based chemotherapy regimens ในผู้ป่วย metastatic triple negative breast cancer ส่วน


7

target อื่นๆ ที่มีการศึกษาได้แก่ PARP1 ซึ่งเป็นส่วนสำคัญใน base excision repair pathway โดย pathway

นี้จะทำหน้าที่ repair single stranded DNA breakage และถ้าไม่มี pathway นี้ single stranded breaks

ก็จะกลายเป็น double stranded breaks ซึ่งไม่สามารถ repair ได้ใน cell ที่ BRCA1 mutation จากการศึกษาพบว่า

การ inhibit PARP1 [poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) inhibitors] จะทำให้เกิด apoptosis ใน BRCA1

null cells16 ในทางคลินิก PARP1 ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา

ดังนั้น จะเห็นได้ว่าผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical phenotype) และผู้ป่วย basal like

subtype (molecular subtype) รวมทั้งกลุ่ม BRCA1-associated breast cancer มีความสัมพันธ์และเหลื่อมล้ำกัน

อยู่ตามตารางที่ 1 ซึ่งต้องระมัดระวังในการศึกษาผลงานทางวิชาการว่าผู้ป่วยที่ได้รับคัดเลือกเข้ามาศึกษานั้น

ใช้หลักเกณฑ์แบบไหนเป็นตัวกำหนด เพราะว่ามีความแตกต่างกันอยู่อย่างมีนัยสำคัญทางสถิต ิ

All breast cancer TNBC BRCA1-associated breast

cancer

ER status Variable (33%

negative)

Negative Negative in 90.4%

HER2 status 15% Positive Negative Positive

p53 mutation Positive, 22% Positive in 56% Positive in 66%

Histologic grade Variable High High

Gene expression

pattern

Basal-like in 18.7% Basal-like in 56% Basal-like in about 88%

BRCA1 status Variable Decreased Inactivated via mutation

Chemosensitivity Variable Chemosensitive Sensitive to DNA damaging

agents

Prognosis Variable Poor Poor

Cytogenetic

abnormalities

Relatively low Relatively high Relatively high

ตารางที่ 1 : เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เป็น triple negative กับ BRACA-1 associated

Clinical characteristic, epidemiology and risk factors

มีการศึกษาที่บอกว่าลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยTNBCนั้นมักจะม ี onset ของ disease ในคนไข้ที่

อายุน้อย, มีขนาดของก้อนที่ค่อนข้างใหญ ่(>60% จะมีขนาดมากกว่า 2 cm.) และมักจะม ีaxillary node positive

(>50%) จากการตรวจร่างกาย ลักษณะจาก histologic study มักจะพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ mitotic count,

geographic necrosis, pushing border invasion และม ีstromal lymphocytic response ส่วนมากแล้วลักษณะทาง

pathology มักจะเป็น ductal cell CA in origin ส่วน phenotypes อื่นๆที่พบได้ ได้แก่ metaplastic, atypical or

typical medullary และ adenoid cystic มีการศึกษาที่พบว่าTNBCมักจจะตรวจพบได้จากการตรวจร่างกาย

มากกว่าที่จะพบจากการscreening mammography ซึ่งอาจจะพออธิบายได้จากการที่ตัวโรคมีการเติบโตที่ค่อน

ข้างเร็ว


8

Characteristic features of the triple negative phenotype

Often present as interval cancers

Weak relationship between tumor size and node status

Rapid rise in risk of recurrence following diagnosis

Peak risk of recurrence at 1-3 y

Distal recurrence rarely preceded by local recurrence

Local recurrence not predictive of distal recurrence

Increased mortality rate first 5 y

Majority of deaths occur in first 5 y

Rapid progression from distant recurrence to death

ตารางที่ 2 Characteristic features of the triple negative phenotype

การศึกษาใน Carolina Breast Cancer Study พบว่า TNBC มักจะพบในกลุ่มคนไข ้African-American

(prevalence of 26% vs 16% in non–African-Americans) และคนไข ้ premenopausal (24% vs 15%

postmenopausal). และเมื่อทำsubgroup anlysis พบว่ามhีigh prevalence rate ในกลุ่ม premenopausal ในกลุ่ม

African-American เปรียบเทียบกับกลุ่ม postmenopausal ทั้งในส่วนของคนไข้ที่เป็น African-American

women และ non–African-American women ที่ทุกลุ่มอายุ (39% vs 14% and 16%, respectively; P < .001).

มีหลายการศึกษาที่ได้ศึกษาถึง risk factor ที่เกี่ยวข้องกับการเกิด TNBC พบว่า TNBC มักจะเกิดใน

คนไข้ breast cancer ที่มีmenarcheค่อนข้างเร็ว, มีบุตรมากและมีบุตรคนแรกตอนอายุน้อย, มีช่วงเวลาการให ้

นมบุตรค่อนข้างสั้น และม ี body mass index และ waist to hip ratio ค่อนข้างมาก โดยเฉพาะในกลุ่มคนไข้

premenopause

มีการศึกษาถึงรูปแบบการmetastasisในคนไข้TNBC เป็น cohort study ใน university of Toronto

ในปี200827 (ตารางที่ 3) พบว่าคนไข้กลุ่มTNBCมีโอกาสที่จะมีvisceral metastasisมากกว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านม

ชนิดอื่นมากกว่าถึง 4 เท่าในช่วง5ปีหลังจากที่ได้รับการวินิจฉัย และมีโอกาสที่จะมbีone metastasisได้มากกว่า

0.8 เท่า โดยพบว่าmain sitesของการมีmetastasis จะพบที่ปอดได้มากที่สุด (52% in basal vs. 23% in other

phenotypes) และbrain metastasis (18% in basal vs. 2% in other phenotypes) แต่จากการศึกษานี้พบว่า มีการ

ลดลงของอัตาการเกิดbone metastasisหลังจาก 5 ปีหลังจากการวินิจฉัย แต่ยังไม่มีการศึกษาใด ที่สามารถ

อธิบาย mechanismของการที่มีvisceral metastasisในTNBCไว้ได้อย่างชัดเจน ดังนั้นการลดลง ของmetastasisนี ้

อาจจะต้องการการศึกษาเพิ่มเติมกันต่อ


9

ตารางที่ 3 Hazard ratios in the triple-negative group as compared with the ‘‘other’’group (From Breast

Cancer Res Treat (2009) 115:423–428)

ส่วนเรื่องของอัตราการตายของคนไข้TNBCเมื่อเปรียบเทียบกับphenotypeอื่นๆ พบวา่ภายหลังได้รับ

การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด พบว่าhardzard ratioเพิ่มขึ้นจากphenotypeอื่นๆ2.1 เท่า (ตารางที่ 4)

ตารางที่ 4 Hazard ratios in the triple-negative group as compared with the ‘‘other’’group (Clin Cancer Res

2007;13(15) August1, 2007)

Current treatment for triple negative breast cancer

Locoregional control of disease การรักษาจะมี option เหมือนผู้ป่วย breast cancer กลุ่มอื่นๆ คือ

breast conserving surgery หรือ Mastectomy, sentinel lymph node biopsy หรือ axillary lymph node

dissection, radiation therapy ตามแต่ indication

Systemic treatment เพื่อให้การรักษา micrometastasis และป้องกัน overt metastatic disease

ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี specific systemic regimen สำหรับการรักษา triple negative breast cancer แต่การที่ tumor

มี ER negativity และมี high expression ของ Ki-67 ก็บ่งชี้ว่าน่าจะมีการตอบสนองดีต่อ chemotherapy จาก


10

retrospective evaluation ของ CALGB 9342, 9344 (รูปท 10) พบว่า ทั้งผู้ป่วยกลุ่ม TNBC และ ERBB2

positive breast cancer จะได ้benefit สูงสุด จากการได้ paclitaxel เพิ่มจาก doxorubicin และ cyclophosphamide

regimen17 เช่นกันกับ dose dense therapy ซึ่งพบว่าให้ benefit มากที่สุดใน ER negative tumor18 และจากการ

ศึกษา prospective study เพื่อดูการตอบสนองต่อ chemotherapy ใน breast cancer subtype ต่างๆ ใน

neoadjuvant setting โดยให้ paclitaxel และ doxorubicin พบว่ามี complete pathological response rate ถึง 45%

ในกลุ่ม basal like cancer ซึ่งเท่ากับกลุ่ม ERBB2 positive cancers และพบเพียง 6% ในกลุ่ม luminal cancers

นอกจากนี้ พบว่ากลุ่มที่ได้ complete pathological response จะมี outcome ที่ดีโดยไม่ขึ้นกับ subtype แต่ถ้าผู้ป่วย

กลุ่ม basal like cancer ไม่ได้ complete pathological response จะพบว่ามี relapse ได้เร็วกว่า luminal หรือ

hormonal receptor positive brease cancer19 จะ resist ต่อ taxanes14 ทั้งนี้เนื่องจากการศึกษานี้ให ้ taxanes เป็น

sequential ต่อจาก fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide regimen จึงอาจมีหลาย mechanism

ที่ทำให้เกิดการ ตอบสนองต่อยา chemotherapy

และจากข้อมูลจากการศึกษาทาง preclinic ที่บ่งว่า DNA damaging agent เช่น platinum group

น่าจะได้ผลดีใน subtype นี้ จึงได้มีการศึกษาด้วยการให ้single agent cisplatin ใน neoadjuvant setting ในผู้ป่วย

triple negative breast cancer พบว่ามี complete pathological response 22-90%20 และในการศึกษา การให้

combination platinum based regimens ใน metastatic setting โดยผู้ป่วยเคยได้รับการรักษามาก่อน พบว่า

เมือ่ให้ carboplatin ร่วมกับ cetuximab จะมี response rate 17% และเมื่อให ้carboplatin ร่วมกับ irinotecan จะม ี

response rate ถึง 30%21 ซึ่งข้อมูลต่างๆ เหล่านี้สนับสนุนผลของ platinum agent ต่อ TNBC อย่างไรก็ตาม

ในขณะนี้ยังคงต้องการการศึกษาเพิ่มเติมก่อนที่จะใช้ Platinum drugs เป็น standard ในผู้ป่วย TNBC

รูปที ่10 Time to treatment f failure and overall survival for triple-negative subgroup, by race. Time to treatment failure: (a)

not triple negative and (b) triple negative. Overall survival: (c) not triple negative and (d) triple negative. Patients were

classified by race (African-American [dashed line] or Caucasian [solid line]) and divided into subsets based on triple-

negative status. Exploratory analysis to investigate the interaction of triple negative status and race.


11

Emerging targets for treatment

ในกลไกการแบ่งตัวของ cell นั้น จะม ี proliferative signals ต่างๆ เช่น cytokines, hormones หรือ

growth factors activated receptors มากระตุ้นให้เกิด intracellular signaling cascades และในที่สุดจะทำให ้

เกิดการเปลี่ยนแปลงของ gene expression และการแบ่ง cell ตามมา ซึ่ง protein ต่างๆ ที่ทำหน้าที่ใน

proliferative pathway นี้ จะพบว่าม ี overexpressed หรือมี mutation ใน cancer cells ดังนั้น จึงเป็น potential

therapeutic targets ในการให้การรักษาผู้ป่วยเหล่านี้

TNBC โดยทาง histology แล้วมักพบมีการmutation BRCA-1 gene ได้ดังที่กล่าวมาแล้วนั้น พบว่า

BRCA-1 gene จะทำตัวเป็นtumor suppresserจากการที่ตัวมันมีหน้าที่ maintain genomic integrity โดยการมี

DNA damage repair, ubiquitination and transcriptional regulation การที่มีการสูยเสียการทำหน้าที่ของ

BRCA-1 geneไปนั้น จึงทำให้เกิดมีoncogenic transformationเกิดขึ้นตามมา โดยที่เสียกระบวนการการ

ซ่อมแซมตัวเองผ่านทางpathwayต่างๆ เช่น base excision repair (BER) mechanism และ poly(ADP-ribose)

polymerase (PARP) enzyme จึงพบว่าการให้ PARP inhibitor น่าจะช่วยรักษามะเร็งชนิดต่างๆที่มีBRCA-1

geneที่มี mutationได้ รวมถึงbreast cancer ในปัจจุบันการศึกษายาในกลุ่มPARP inhibitor มีการศึกษาของ

AZD2281 ทั้งที่เป็น monotherapy (study code : NCT00679783) และที่เป็นcombinationร่วมกับpaclitaxel

(study code : NCT00707707) และการศึกษาของ BSI-201 โดยที่เป็น combination ร่วมกับ carboplatin และ

gemcitabine (study code : NCT00540358) โดยทั้งหมดนี้ในปัจจุบันยังอยู่ช่วงแรกของ clinical developement

และผลของการรักษาสำหรับผู้ป่วยกลุ่มTNBCคงยังต้องรอผลของการศึกษานี้ต่อไปก่อน

TNBC มักพบมี overexpression ของ EGFR (50%-70%) ซึ่งการ inhibit EGFR signaling pathway

พบว่ามี ผลทางคลินิกใน cancer บางชนิด ไม่ว่าจะเป็นการใช้ EGFR directed antibodies เช่น cetuximab หรือ

inhibitor ต่อ receptor phosphorylation เช่น gefitinib และ erlotinib จากการศึกษา TBCRC 001 ซึ่งเป็น

randomized phase II trial ศึกษา activity ของ cetuximab ในการรักษาผู้ป่วย triple negative metastatic breast

cancer โดยใช้เป็น single agent หรือ combination กับ carboplatin พบว่า กลุ่มที่ได้รับ cetuximab alone ม ี

response rate ที่ต่ำกว่าโดยกลุ่มที่ได้รับ combination ของ cetuximab กับ carboplatin พบว่าม ี response rate

17% และม ี clinical benefit 29% ของผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษามาก่อน22 การศึกษาการให้ irinotecan ร่วมกับ

carboplatin และให้หรือไม่ให้ cetuximab ร่วมด้วย พบว่า subset analysis ในกลุ่ม TNBC จะม ี response rate

เพิ่มขึ้นจาก 30% เป็น 49% เมื่อให ้cetuximab ร่วมด้วย21

c-KIT เป็น growth factor receptor ที่พบมี expression ได้ประมาณ 30% ของ BLBC จากการศึกษาใน

breast cancer epithelial cell line พบว่า c-KIT จะถูก inhibit ได้ด้วย imatinib อย่างไรก็ตาม จากการศึกษา phase

II trial ในผู้ป่วย metastatic breast cancer พบว่าไม่ได้ประโยชน์จาก imatinib23

เนื่องจาก signal transduction ใน breast cancer cell มีการ cross talk ระหว่าง cascade ได้ จึงทำให้เกิด

การศึกษา multikinase inhibitors เช่น lapatinib ซึ่งจะ inhibit activity ของทั้ง EGFR และ ERBB2 receptor

kinase, pertuzumab ซึ่ง block homodimerisatiion และ heterodimerisation ของ ERBB2 ในการนำมารักษา

ผู้ป่วย จากข้อมูลจากการศึกษา phase I study24 โดยใช้ lapatinib ในผู้ป่วย metastatic breast cancer พบมี activity

ในผู้ป่วย ERBB2 positive breast cancer แต ่ activity ยังไม่ชัดเจนในผู้ป่วย ERBB2 negative breast cancer

การศึกษา phase I study ของ pertuzumab พบว่าม ี activity ใน cancer หลายชนิดที่ไม่ใช่ breast cancer

ซึ่งไม่มีชนิดใดเลยที่มี ERBB2 overexpression


12

นอกจากนี้ Second messenger inhibitor หลายชนิดกำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาในการใช้รักษา breast

cancer รวมทั้ง cancer ชนิดอื่นๆ ด้วย เช่น inhibitor ต่อ Ras, Ras farnesylation, Raf, MEK, mTOR และ Src

Potential therapeutic target อีกกลุ่มหนึ่งที่มีการศึกษาคือantiangiogenic agent (Bevacizumab)

ซึ่งมีการศึกษา phase III North American Breast Cancer Intergroup trial (ECOG 2100) ในผู้ป่วย metastatic

breast cancer 700 ราย ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาด้วย chemotherapy โดยให้การรักษาด้วย paclitaxel alone

หรือให้ paclitaxel ร่วมกับ bevacizumab พบว่ากลุ่มที่ได้รับ bevacizumab ร่วมด้วย จะม ี significant

improvement ของ progression free survival เช่นกันกับ subgroup ของผู้ป่วยที่เป็น TNBC25 นอกจากนี้

ยังมีการศึกษา sunitinib ซึ่งเป็น multikinase vascular endothelial growth factor receptor inhibitor พบว่ามี

response rate ประมาณ 15% ในผู้ป่วย TNBC26

สรุป

ในปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับผู้ป่วย breast cancer ที่มี ER+ มีค่อนข้างมากและชัดเจนต่างกับข้อมูลใน

ผู้ป่วยกลุ่ม TNBC ซึ่งยังมีการศึกษาค่อนข้างน้อยและยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด ความรู้เกี่ยวกับ gene expression

และ genetic variability จะทำให้เข้าใจถึงสาเหตุและ pathogenesis ของโรคกลุ่มนี้ การรักษาผู้ป่วย TNBC

ในปัจจุบันก็คงยังเหมือนกับการรักษาผู้ป่วย breast cancer ทั่วๆ ไป โดยข้อมูลใหม่ๆ ที่เกี่ยวกับการใช้ยากลุ่ม

platinum และ targeted therapy แสดงถึงประสิทธิภาพในห้องปฏิบัติการหรือในผู้ป่วย advanced setting

ซึ่งยังคงต้องการข้อมูลจาก clinical trial อีกมากก่อนนำมาใช้จริงทางคลินิก

นอกจากนี้ ในปัจจุบันยังไม่มีข้อตกลงถึงมาตรฐานในการย้อมและการจัดแบ่งกลุ่ม breast cancer

เมื่อทำการศึกษา basal markers ด้วยวิธี immunohistochemistry หรือ gene expression array ซึ่งส่วนใหญ่

clinical trial ต่างๆ ในผู้ป่วย BLBC/TNBC จึงใช้ ER/PgR และ HER-2 status ในการจัดกลุ่มผู้ป่วยเป็นหลัก

เนื่องจากมีราคาไม่แพง และสามารถนำผลที่ได้มาใช้ทางคลินิกได้ทันที อย่างไรก็ตาม ในอนาคต gene array

platforms น่าจะมีความสำคัญอย่างมากในการบ่งบอก molecular biology ซึ่งจะใช้ในการแยก subtypes ต่างๆ

ของ breast cancer และตัดสินการใช ้targeted therapy ในการรักษาผู้ป่วย breast cancer (Tailored therapy)


13

Potential systemic treatments by target for triple negative breast cancer

Treatment Target Rational and nature of evidence Accrued and ongoing studies

Cytotoxic chemotherapy with agents that cause

interstrand breaks (eg. platinum-based drugs) and

dulble-stranded breaks but not with agents that

target mitotic-spindle apparatus eg. vinca

alkaloids and taxanes)

DNA Abundant DNA aberrations suggest

defective DNA repair Evidence of

deficient BRCA1 In vitro evidence for

selective chemo-sensitivity (in BRCA 1

carrier)

No clinical evidence

Study planned to assess activity

platinum-based drugs compared

with taxanes (BRCA1 triple cancers and

sporadic triple negative cancers)

PARP1 inhibition PARP1 Evidence of deficient BRCA1 In vitro showing activity in BRCA1

carrier)

Antibody treatment (eg. Cetuximab)

Small molecule inhibitors of receptor

tyrosine kinase activity (eg. Gefitinib)

EGRF Overexpression of EGFR

c-KIT thyrosine kinase inhibitor c-KIT Overexpression of c-KIT (eg. Imatinib)

Multikinase inhibitors EGFR/ERBB2 Overxpression of EGFR (eg. Lapatinib, Pertuzumab)

Second messenger inhibition second

messengers

High proliferative rate (eg. Raf, Ras

farnesylation, MEK, mTOR, Src. HSP90)


14

เอกสารอ้างอิง

1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence

across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic

regions of the world. J Clin Oncol 2006,24(14):2137-50.

2. Rakha EA, Ellis IO. Triple-negative/basal-like breast cancer: review. Pathology 2009;41(1):40-7.

3. Perou CM, Sortie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature

2000;406(6797):747-52.

4. Dawood S, Broglio K, Kau SW, et al. Triple receptor-negative breast cancer: the effect of race on

response to primary systemic treatment and survival outcomes. J Clin Oncol 2009;27(2):220-6.

5. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. J Clin Oncol

2008:26(15):2568-81.

6. Rakha EA, EI-Sayed ME, Green AR, et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer.

Cancer 2007;109(1):25-32.

7. Tan DS, Marchio C, Jones RL, et al. Triple negative breast cancer: molecular profiling and

prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat

2008:111(1):27-44.

8. Matkovic B, Juretic A, Separovic V, et al. Immunohistochemical analysis of ER, PR, HER-2, CK

5/6, p63 and EGFR antigen expression in medullary breast cancer. Tumori 2008;94(6):838-44.

9. Nofech-Mozes S, Trudeau M, Kahn HK, et al. Patterns, of recurrence in the basal and non-basal

subtypes of triple-negative breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2009.

10. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal

epithelial phenotype in breast cancer. J NatI Cancer Inst 2003, 95(19):1482-5.

11. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in

independent gene expression data sets. Proc NatI Acad Sci USA 2003;100(14):8418-23.

12. Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, et al. The role of BRCA1 in the cellular. response to

chemotherapy. J NatI Cancer Inst 2004:96(22):1659-68.

13. Bhattacharyya A, Ear US, Koller BH, et al. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is

required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-

linking agent cisplatin. J Biol Chem 2000:275 (31 ):23899-903.

14. Quinn JE, Kennedy RD, Mullan PB, et al. BRCA1 functions as a differential modulator of

chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63(19):6221-8.

15. James CR, Quinn JE, Mullan PB, et al. BRCA1, a potential predictive biomarker in the treatment

of breast cancer. Oncologist 2007;12(2):142-50.

16. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a

therapeutic strategy. Nature 2005:434(7035);917-21.


15

17. Hayes DF, Thor AD, Dressier LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast

cancer. N EngI J Med 2007:357(15):1496-506.

18. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally

scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant

treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/ Cancer

and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21(8):1431-9.

19. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently

to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005:11(16):5678'-85.

20. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-

positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2008.

21. O'Shaughnessy J, Vukelja SJ, Marsland T, et al. Preliminary results of a randomized phase II

study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic

breast cancer. Clin Breast Cancer 2007:3 SuppI 1:17-20.

22. Carey L, Rugo H, Marcom PVukelja S, et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added

to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. JCO 2008;8(2):178-86.

23. Modi S, Seidman AD, Dickler M, et al. A phase II trial of imatinib mesylate monotherapy in

patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;90(2):157-63.

24. Burris HA, 3rd, Hurwitz HI, Dees EC, et al. Phase I safety pharmacokinetics, and clinical activity

study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor

tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol

2005:23(23):5305-13.

25. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for

metastatic breast cancer. N EngI J Med 2007; 357(26):2666-76.

26. Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted

tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an

anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2008:26 (11):1810-6.

27. Dent R TM, Pritchard KI, Hanna WM, et al: Triple-negative breast cancer: Clinical features and

patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-4434, 2007.

triple negative breast cancer arialmedinfo2.psu.ac.th/surgery/collective review/2552/1... · triple...

Documents