triple terapia en pacientes no respondedores dr. claudio estepo unidad 4 hospital f. j. muñiz
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Triple Terapia en Pacientes No Respondedores
Dr. Claudio EstepoUnidad 4
Hospital F. J. Muñiz
Era todo tan sencillo . . .
RVS con Peg-IFN/RBV
Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 S[1]
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000-1200 mg/dia) por 48 S[2]
1. Manns MP et al. Lancet. 2001
46
76
56
Global Genotipo1
Genotipo2/3
298 140453
82
100
80
60
40
20
0
54
Global Genotipo1
Genotipo2/3
SV
R (
%)
348 163511
100
80
60
40
20
0n = n =
2. Fried MW. et al. N Engl J Med. 2002
42
Hasta que llegaron los AAD !!!
RVS con BOC y TVR en G1 en naïve y tratados previamente
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
Pacientes Naïve Pacientes No Respondedores
38-44[1-2]
17-21[3-4]
Tratamiento Actual
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
63-75[1-2]
59-66[3-4]
Tratamiento Actual + IP (Aprobado en 2011)
1. Poordad F et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR et al. AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR et al. APASL 2011. Abstract 1529.
Pacientes Naïve Pacientes No Respondedores
Antivirales de Acción Directa(Aprobados por ANMAT)
Triple Terapia en No Respondedores
Aspectos a tener en cuenta
Null response
Tipos de respuesta al tratamiento con Peg-IFN/RBV
Relapse Breakthrough
PegIFN/RBV
Partial response
2 log10 decline
Limit of detection
Weeks0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78
HC
V R
NA
(lo
g10
IU/m
L)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Incomplete treatment
McHutchison JG et al. N Engl J Med. 2009
SVR (±50%)
Categorías de pacientes no respondedores a un tratamiento
previo con Peg-IFN/RBV
Recaída
Resp.Parciales
Resp.Nulos
Factores predictivos de respuesta a triterapia
Basales
EdadGénero
Estadío de Fibrosis
Etnicidad CV- HCV
Genotipo1a vs. 1b
GenómicaIL-28B
Insulino-resistencia
Respuesta a la terapia
previa con PR
Factores predictivos de respuesta a triterapia
Intra-tratamiento
Tiempo de Negativización del
RNA-HCV(eRVR)
Adherencia al tratamiento
(Resistencia)
Triple Terapia en No Respondedores
Estudios en fase 3
TELAPREVIR
Estudio REALIZE
Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo 662 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin
respuesta a un tratamiento previo con PEG-IFN/RBV
Se incluyeron pacientes: • Respondedores nulos
• Respondedores parciales• Recaídos previamente
Esquema de diseño del estudio REALIZE
T12/PR48:TVR 750 mg q8h + PegIFN/RBV*
(n = 266)
LI T12/PR48:Placebo +
PegIFN/RBV*(n = 264)
PR48:Placebo + PegIFN/RBV*
(n = 132)
Wk 4
Telaprevir 750 mg q8h+ PegIFN/RBV*
PegIFN/RBV*
PegIFN/RBV*
Randomized 2:2:1; stratified by HCV RNA level and previous response
*PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day
PegIFN/RBV*
Placebo +PegIFN/RBV*
SVRassessment
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
Follow-up
Follow-up
Follow-up
Wk 72Wk 48Wk 16Wk 12
REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a categorías
8388
24
5954
15
29 33
5
0
20
40
60
80
100
T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48
Recaídos Resp. Parciales No Respondedores
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
%
REALIZE: Tasas de Recaídas
7 7
65
21 25
0
27 25
60
0
20
40
60
80
100
T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48
Recaídos Resp. Parciales No Respondedores
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
%
REALIZE: Tasas de RVS en pacientes previamente tratados
Globalmente las tasas de RVS fueron mayores en los grupos que recibieron telaprevir vs. grupo control
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
64
P < .001
P < .00166
SV
R (
%)
100
80
60
40
20
0
17
PR48 (n = 132)
T12PR48 With Lead-in
(n = 264)
T12PR48 No Lead-in(n = 266)
REALIZE: Eventos Adversos (I)
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
Eventos Adversos más frecuentes (%)
T12PR48 No Lead-in(n = 266)
T12PR48 With Lead-in (n = 264)
PR48(n = 132)
Fatiga 55 50 40
Prurito 52 50 27
Rash 37 36 19
Nausea 35 33 23
Síntomas tipo influenza 32 36 25
Anemia 30 36 15
Diarrhea 25 26 14
EA más frecuentes en ramas con TVR vs. rama control
REALIZE: Eventos Adversos (II)
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
Eventos Adversos (%) T12PR48 No Lead-in(n = 266)
T12PR48 With Lead-in (n = 264)
PR48(n = 132)
Evento adverso serio 12 12 5
Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamiento
15 11 3
Rash 5 4 0
Anemia 2 3 0
Prurito < 1 1 0
EA serios y eventos adversos que desencadenaron la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes en las ramas con TVR vs. rama control
REALIZE: CONCLUSIONES
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011
La combinación de TVR + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados
La fase de lead-in previa a la triple terapia no tuvo impacto en las tasas de RVS y recaída o fracaso virológico
El perfil de seguridad de la triple terapia fue similar a la observada en los estudios previos con TVR
Los eventos adversos asociados con TVR que desencadenaron la discontinuación del tratamiento fueron rash, anemia y prurito
BOCEPREVIR
Estudio RESPOND-2
Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, abierto, aleatorizado y controlado con placebo
403 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin respuesta a un tratamiento previo
con PEG-IFN/RBV Se incluyeron pacientes: • Respondedores parciales
• Recaídos previamente
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011
Week 4 Week 48
PR + Placebo Follow-up
PRlead-in PR + Boceprevir
PRlead-in
Week 36 Week 72
TW 8 HCV-RNA Undetectable
TW 8 HCV-RNA Detectable/TW 12 Undetectable
PR + placebo
Follow-up
Follow-up
Control48 P/R N = 80
BOCRGT
N = 162
Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily doseBoceprevir dose of 800 mg thrice daily
PR + BoceprevirPRlead-in Follow-up
BOC/PR48
N = 161Randomized 2:2:1; stratified by HCV subtype and previous response.
Week 12 futility
Esquema de diseño del estudio RESPOND-2
RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta previa a PR
7
4052
29
69 75
0
20
40
60
80
100
PR 48 BOC RGT BOC /PR 48
PartialRelapser
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011
%
25
7379
0
20
40
60
80
100
RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta a PR en Semana 4 (Lead-in)
Pobre Respuesta al IFNDescenso de CV-HCV <1 log10
en Semana 4 de tratamiento
Respuesta al IFNDescenso de CV-HCV ≥1 log10
en Semana 4 de tratamiento
0
33 34
0
20
40
60
80
100
012
1546
1544
1767
80110
90114
SV
R (
%)
PR 48 BOC RGT BOC/PR48 PR 48 BOC RGT BOC/PR48
21
5966
32
15 12
0
20
40
60
80
100
825
95162
RESPOND-2: Tasas de RVS y Recaída
p < 0.0001
p <0.0001
RVS
Recaída
1780
107161
17111
14121
Las tasas de RVS en las ramas BOC RGT y BOC/PR48 no fueron estadísticamente diferentes (OR, 1.4; 95% CI [0.9, 2.2])
% d
e p
aci
ente
s
PR 48 BOC RGT BOC/PR48
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011
RESPOND-2: Eventos Adversos
Aunque la incidencia de anemia fue más frecuente en las ramas con Boceprevir, la discontinuación debida a anemia fue infrecuente (BPR RGT: 0%; B44PR48: 3%; PR48: 0%)
Significantivamente más pacientes en las ramas con Boceprevir recibieron EPO (BPR RGT: 41%; B44PR48: 46%) vs. control (PR48: 21%; P ≤ .003 para ambas comparaciones)
Eventos Adversos (%) BPR RGT(n = 162)
B44PR48(n = 161)
PR48(n = 80)
Evento adverso serio 10 14* 5
Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamientoon 8 12* 2
EA que desencadenó modificación de las dosis 29† 33† 14
Cualquier evento adverso 99 100* 96
Anemia 43‡ 46‡ 20
Disgeusia 43‡ 45‡ 11
Piel seca 21† 22† 8
Rash 17† 14* 5
*P < .05 vs PR48 rama control. †P ≤ .01 vs PR48 rama control. ‡P < .001 vs PR48 rama control.
RESPOND-2: Análisis Multivariado
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011
Factores Asociados a RVS Odds Ratio P
Asignación a ramas con boceprevir
BPR RGT vs PR48 7.3 < .001
B44PR48 vs PR48 10.7 < .001
Respuesta a Peg-IFN/RBV (lead-in)(vs. no respuesta) 5.2 < .001
Recaídos previos (vs. no respondedores) 3.1 < .001
Baja CV- HCV (vs. CV-HCV ≥ 800,000 IU/mL) 2.5 .02
Ausencia de cirrosis (vs. presencia) 2.1 .04
RESPOND-2: CONCLUSIONES
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011
La combinación de BOC + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados
- No respondedores previos: 40% a 52% vs. 7%- Recaídos previamente: 69% a 75% vs. 29%
Las tasas de RVS fueron similares entre BOC TGR vs. BOC 48 S en combinación con Peg-IFN/RBV
Las bajas tasas de RVS fueron observadas en pacientes con pobre respuesta al lead-in
La triple terapia fue segura y en líneas generales bien tolerada
BOCEPREVIR
Estudio internacional y multicéntrico Pacientes con HCV crónica genotipo 1
Pacientes Respondedores Nulos de Estudios previos con BOC (rama control)
52 pacientes enrolados
Week 4 Week 48
Follow-up
Week 72
N= 52
Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weeklyRibavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily doseBoceprevir dose of 800 mg thrice daily
PR + BoceprevirPRlead-in
Week 12 Futility stopping rule
Esquema de diseño del estudio PROVIDE
Vierling J et al. AASLD 2012. Poster 931
PROVIDE: Resultados
38
14
020406080
100
SVR Relapse
No Respondedores
Bronowicki JP et al. EASL 2012. Abstract 11
19/50 3/22
%
Resúmen de RVS en pacientes previamente tratados con PR
Schiffman ML & Esteban R. Liver Int 2012 / *Vierling J el at. AASLD 2011
BOCEPREVIR TELAPREVIR
Recaídos 69-75% 84-88%
Rspondedores parciales 40-52% 56-61%
Respondedores nulos 38%* 31-33%
Triple Terapia en No Respondedores
¿ Qué hay que saber de nuevo ?
Categorías de respuesta virológica con los AAD
eRVR con TVR
eRVR con BOC
Respuestasemana 8
BOC
Posología y Forma de Administración
Criterios de Suspensión
•HCV-RNA determinado por COBAS TaqMan
con un límite de cuantificación de 25 UI/ml y un límite de detección < 9.3 UI/ml
Tiempo HCV RNA* Acción
Telaprevir
Semana 4 > 1000 UI/ml Discontinuar Triterapia
Semana 12 > 1000 UI/ml Discontinuar Triterapia
Semana 24 Detectable Discontinuar Peg-IFN +RBV
Boceprevir
Semana 12 ≥ 100 UI/ml Discontinuar Triterapia
Semana 24 Detectable Discontinuar Triterapia
Triple Terapia en No Respondedores
Recomendaciones de tratamiento
Subcomisión de Expertos en Hepatitis ViralesIntegrantes:
Dres. Bessone F., Colombato L., Daruich J., Fainboim H., Fassio E., Fay F., Frider B., Gadano A., Galoppo M.C., González J., Silva M., Tanno H.,
Terg R., Villamil F.Secretarios:
Draes. Galdame O., Ridruejo E.
www.aaeeh.org.ar
Telaprevir + PegIFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)
Seguimiento24 semanas
TVR + PegIFN + RBV
480 24124
eRVR; parar en la semana 24/seguimiento
PegIFN + RBVSin eRVR; PegIFN + RBV
Telaprevir (prospecto de envase). 2012
Seguimiento24 semanas
TVR + PegIFN+RBV
Semanas 480 24124
PegIFN + RBV
Pacientes con recaídas anteriores: Tratamiento basado en la respuesta
Pacientes con respuestas parciales o nulas
Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)
Pacientes con respuesta parcial previa y pacientes con recaída: la duración del tratamiento se basará en los datos del HCV-RNA en las semanas 8 y 24
• Si es indetectable en ambas semanas, se continúa con el régimen de los tres medicamentos hasta la semana 36
• Si es detectable en la semana 8 pero indetectable en la semana 24, se continúa con los 3 medicamentos hasta la semana 36 y después se administra PR hasta la semana 48
Boceprevir (prospecto de envase). 2012
BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas
BOC + PegIFN + RBV
PegIFN + RBV
PegIFN + RBV
Semanas480 28124 8 3624
Seguimiento 24 semanas
Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)
Pacientes con respuesta previa nula:
• Si se indica tratamiento, deberían recibir PR durante 4 semanas y a continuación un tratamiento con PR + BOC durante 44 semanas
Boceprevir (prospecto de envase). 2012
BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas
PegIFN + RBV
Semanas480 28124 8 3624
Potenciales beneficios asociados a la RVS en cirrosis HCV
Molina Pérez E et al. Gastroenterol Hepatol 2012
Reducción en el grado de inflamación y fibrosis Reducción del gradiente de presión venosa hepática Disminución del riesgo de descompensación de la
enfermedad hepática Reducción del riesgo de HCC Disminución del riesgo de muerte derivada de la
enfermedad hepática Disminución de la necesidad de trasplante hepático Reducción del riesgo de recidiva viral postrasplante
Esquema de Tratamiento con BOC & TVR en Cirrosis Compensada
Peg-IFN + RBV + TVR
Peg-IFN + RBV + TVR
Peg-IFN + RBV
www.aaeeh.org.ar
To lead or not to lead …
REALIZE: Lead-in y RVS (LI T12/PR48)
Foster GR et al. J Hepatol 2011
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
Reducción < 1 log10 luego del lead-in
Recaído Respondedor parcial
62
56
15
Respondedor nulo
Recaído
94
Respondedor parcial
59
Reducción ≥ 1 log10 luego del lead-in
54
Respondedor nulo
PROVIDE: Lead-in y RVS
Vierling J et al. AASLD 2012. Poster 931
3450
020406080
100
< 1 log10 ≥ 1 log10
No Respondedores
11/32 5/10
%
Utilidad del Lead-in en No Respondedores
Util en pacientes con respuesta nula
De poca utilidad en pacientes recaídos y respondedores parciales
¿ Qué nos espera para el futuro ?
Evolución del tratamiento de la hepatitis crónica HCV
1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;
6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011
RV
S (
%)
Futurosin IFN ni RBV?
70%
5%
25%
50%
>95%(?)
2015?
Mensajes para llevarse al break
En esta población, la triple terapia aumenta las tasas de RVS.
La terapia guiada por la respuesta (TGR) permitiría,en ciertos pacientes, acortar el tratamiento.
Se debe prestar atención a los eventos adversos ylas interacciones de los AAD.
La indicación correcta y el seguimiento virológico de un tratamiento evitará la posibilidad de aparición de variantes resistentes.
