trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
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Breve revisión sobre trombofilias hereditarias y el síndrome antifosfolípido en la gestación. Contiene: - Definición - Epidemiología - Fisiopatología - Clasificación - Enfoque - Tratamiento Referencias: [1] Sherley-Dale AC et al. Thrombophilia mimicking necrotizing fasciitis in a pregnant woman. Clinical and Experimental Dermatology. 2011;36:693–694. [2] Korin J. Trombofilia y Complicaciones del embarazo. Hematología, Vol. 16 Nº 2: 86-92 Mayo-Agosto, 2012. [3] Diaz L. Trombofilia y Embarazo, Pautas de Diagnóstico y Tratamiento. Arch Med Interna Julio 2011; XXXIII(Supl 2):S01-S20. [4] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:706-717 [5] Leung LLK. Overview of hemostasis. En: Up to date. Topic 1371. Version 11,0. 2013; Oct 7. [6] Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008;359(9):938-49 [7] Giannakopoulos B .The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013. [8] Marchetti T et al. Diagnosis and management of obstetrical antiphospholipid syndrome: where do we stand? Pol Arch Med Wewn. 2013; 23 (12): 713-720. [9] Lockwood CJ, Bauer KA. Inherited thrombophilias in pregnancy. En: UpToDate. Topic 4792. Version 22,0. 2013: nov 25 [10] Denis R. et al. Estudio Nacional sobre tromboembolismo venoso en población hospitalaria en Colombia. Acta Médica Colombiana. 1996;21(2):55-63 [11] Hernández-Cuervo H, Usme S, Yunis JJ. Genotipos frecuentemente asociados a trombofilias. Biomédica. 2014;34(1) [12] REDUCING THE RISK OF THROMBOSIS AND EMBOLISM DURING PREGNANCY AND THE PUERPERIUM. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37a November 2009 [13] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid Syndrome. Obstet Gynecol 2012;120:1514-1521 [14] Empson M et al. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol. 2002 Jan;99(1):135-144TRANSCRIPT
Por: Angélica BallénAndrés Fernando Rodríguez Gutiérrez
Universidad Nacional de ColombiaInstituto Materno Infantil - Servicio de Ginecobstetricia
Bogotá, enero de 2014
TROMBOFILIAS, SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Y GESTACIÓN
Primero,un caso clínico...
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Un caso clínico...[1]
Datos de identificación❖ AB❖ 35 años❖ Procedencia: irán❖ G2P1C0V1
Motivo de consulta➢ Edema en miembros
inferiores
Enfermedad actual❖ Edema en miembros inferiores de 6 días de
evolución.❖ Dolor asociado.❖ Niega condición similar antes suya o en su
familia.❖ No condición de inmovilidad
Antecedentes❖ No fumadora, no diabética.❖ No consumo de ningún medicamento❖ IMC pre-gestacional: 31 kg/m2
Examen físico
Paraclínicos❖ PCR: 13 mg/L (normal < 11 mg/L)❖ INR: 0.9❖ Leucocitos: 18.29 x 109. Plaquetas normales
Imágenes❖ Doppler venoso de miembros inferiores: normal (tomado
en 2 ocasiones)
Se da analgesia y elevación de la extremidad por recomendación de los cirujanos vasculares.
Evolución en 3 días...
A parte de la lesión en la extremidad la paciente persiste con buena condición clínica y afebril.❖ PCR: 250 mg/L (normal < 11 mg/L)
Se solicita imagen por resonancia magnética❖ Edema del plano subcutáneo, respetando músculo, pero
sugiriendo fascitis necrotizante.
Cirugía de desbridamiento de herida urgenteSe observó necrosis hemorrágica de la región afectada pero respetando la fascia y el músculo subyacente.
Finalmente❖ Se pone un sistema de
Cicatrización Asistida por Vacío y se realiza un colgajo de piel.
❖ A las 38 semanas nace un fruto femenino sano.
La patología (que demuestra múltiples trombos en los pequeños vasos), la lenta progresión clínica y la ausencia de compromiso sistémico hace sospechar en una trombofilia.
➢ Los estudios de proteína C, antitrombina y anticoagulante lúpico demuestran ser normales.
➢ No mutación del gen de la protrombina➢ El test de resistencia a la proteína C activada es
anormal y se halla heterocigocidad para factor V de leiden.
¡La paciente tenía una trombofilia!
Su factor V es de tipo Leiden, y por tanto resistente a su regulador natural, la proteína C activada, prolongando entonces la vía potenciadora (intrínseca) de la cascada de la coagulación.
Su mutación (la trombofilia más frecuente) fue parte causal de su tromboflebitis superficial.
Pero también contribuyó su obesidad y el hecho de ser gestante.
DefiniciónCondiciones adquiridas o heredadas facilitadorasde trombosis vascular, podrían relacionarse o no
con resultado adversos perinatales yobstétricos.
FisiopatologíaTrombofilias y gestación
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
FisiopatologíaLa gestación es una condición protrombótica[4]
➢ Aumenta la capacidad de coagulación.➢ Disminuye la actividad anticoagulante.➢ Disminuye la fibrinolisis.➢ Hay estasis venoso en los miembros inferiores
○ Compresión del a vena cava inferior por el útero.○ Aumenta la capacitancia venosa por efecto hormonal.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Fisiopatología
Las trombofilias afectan la regulación de la hemostasia a favor de la coagulación.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaLa hemostasia implica los siguientes procesos:[3]
❖ Iniciación y formación del tapón plaquetario❖ Propagación de coagulación mediante una cascada
enzimática.❖ La terminación del proceso de la coagulación mediante un
sistema de control antitrombótico.❖ Eliminación del tapón de coágulo mediante un sistema
fibrinolítico, con la recuperación de la morfología del vaso.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaTapón plaquetario➢ Es el paso inicial➢ La activación
plaquetaria inicia por dos mecanismos:[4]
○ Exposición al colágeno subendotelial.
○ Exposición a la trombina derivada de la vía del factor tisular
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaCascada de la Coagulación
La finalidad de esta cascada enzimática es la producción de fibrina
➢ La fibrina polimerizada genera una red biológica de taponamiento
➢ Dicha red, en interacción con el tapón plaquetario, son los efectores directos de la hemostasia.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaCascada de la Coagulación
FACTOR TISULAR Es el elemento iniciador fundamental
TROMBINAProducto final de la
cascada, que convertirá el fibrinógeno en fibrina
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaCascada de la coagulación
Vía de iniciación➢ El factor tisular iniciará el proceso a través de una vía inicial
para producir una cantidad mínima de trombina.* Clásicamente conocida como “Vía extrínseca”
Vía de amplificación➢ La trombina inicialmente producida potenciará una vía
alterna y más productiva de si misma.* Clásicamente conocida como “Vía intrínseca”
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaVía de iniciación de
producción de trombina
Vía de amplificación de producción de la trombina
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaMutación G20210A de la protrombina
➢ Genera un aumento en la cantidad de protrombina circulante.
➢ Es las segunda causa de tromboembolismo venosos por trombofilias.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaMecanismos de control y de terminación de la
coagulación
➢ Dilución de los factores procoagulantes en la sangre que fluye.
➢ Destrucción de los factores activados por el sistema reticuloendotelial (principalmente en el hígado).
➢ Control de los factores y plaquetas activadas mediante vías antitrombóticas.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaAntitrombina, heparina y heparán
➢ Proteína circulante que inhibe la mayoría de los factores activados (Xa, IXa, XIa y XIIa) y a la trombina.○ Genera complejos irreversibles con estos
➢ Posee dos dominios○ El efector.○ El de unión a heparinas
■ Las heparinas potencian el proceso de inactivación 1000 a 4000 veses.[5]
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaDeficiencia de Antitrombina
➢ Es una condición asociada a más de 250 mutaciones.
➢ Aumenta sustancialmente el riesgo de eventos tromboembólicos.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaProteína C activada y proteína S
➢ La trombina también se une a une a una proteína integral de membrana en el endotelio: la Trombomodulina.○ La trombina sufre un cambio conformacional
■ Cambia de substrato: ya no activa profactores sino que activa a la proteína C
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaProteína C activada y
proteína S➢ La proteína C inactiva al factor
V y el VII
➢ La capacidad de inactivación de la proteína C es potenciada varias veces por la proteína S.○ Los niveles de proteína S están
disminuidos en la gestación.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaFactor V Leiden
➢ El factor V Leiden es una mutación resistente a la inactivación por la proteína C.○ Es la trombofilia más frecuente
Deficiencia de Proteina C➢ Existen más de 160 mutaciones asociadas a esta
deficiencia.
Deficiencia de Proteina S
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaOtros mecanismos de terminación de la
coagulación➢ Inhibidor de la vía del factor tisular
○ Inhibe al factor Xa y al complejo FT/VIIa➢ Prostaciclina (PGI2)
○ Inhibe la agregación plaquetaria➢ Óxido Nítrico
○ Inhibe la adhesión y agregación plaquetaria
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
HemostasiaEliminación del coágulo y fibrinolisis
Fibrina Productos de degradaciónPlasmina
Plasminígeno
Activador tisular del plasminógeno (tPA)
Urokinasa
ClasificaciónTrombofilias y gestación
Clasificación.
Hereditarias. Adquiridas.
- Mutación del Factor V de Leiden.- Mutación G20210A de la Protrombina.- Deficiencia de Proteína C.- Deficiencia de Proteína S.- Deficiencia de Antitrombina.- Otras.
- Síndrome antifosfolípido.
- Otras.
Clasificación.
Hereditarias. Adquiridas.
Aumento de Factores coagulantes, Disminución de
anticoagulantes.
Interferencia de vía Antitrombótica, activación
celular.
EpidemiologíaTrombofilias y gestación
Trombofilias y gestación
Epidemiología❖ Las trombofilias afectan al 10% de la población
caucásica.[9]
❖ El tromboembolismo venoso complica 1 de cada 1600 nacimientos en los EE.UU.[4]
❖ Las trombofilias dan cuenta de al menos la mitad de los eventos tromboembólicos durante la gestación.[4]
Prevalencia de trombofilias en la gestación
Mutación Prevalencia en la población general (%)
Porcentaje en tromboembolismo venoso
en gestantes
Factor V Leiden heterocigoto 1 - 15 40
Factor V Leiden homocigoto < 1 2
Gen protrombina heterocigoto 2 - 5 17
Gen protrombina homocigoto < 1 0.5
Factor V Leiden/Protrombina heterocigoto 0.01 1 - 3
Deficiencia de antitrombina 0.02 1
Deficiencia de proteina C 0.2 - 0.4 14
Deficiencia de proteina S 0.03 - 0.13 3
Riesgo de tromboembolismo venos en la gestación según trombofilia
Mutación Riesgo de TEV (sin antecedente de TEV) (%)
Riesgo de TEV (con TEV previo) (%)
Factor V Leiden heterocigoto 0.5 a 1.2 10
Factor V Leiden homocigoto 4 17
Gen protrombina heterocigoto < 0,5 > 10
Gen protrombina homocigoto 2 á 4 > 17
Factor V Leiden/Protrombina heterocigoto 4 á 5 > 20
Deficiencia de antitrombina 3 á 7 40
Deficiencia de proteina C 0.1 á 0.8 4 á 17
Deficiencia de proteina S 0.1 0 á 22
Trombofilias y gestación
EpidemiologíaColombia
❖ Incidencia de trombofilias en pacientes con tromboembólismo venoso vs. pacientes sanos (Hernández-Cuervo et al. 2013)[4]
Pacientes con TEV (%) Controles (%)
Factor V Leiden 8.6 < 1
Protrombina (G20210A) 0.8 Ninguno
MTHFR (C677Y) 45 22 al 49
MTHFR (A1298C) 19 8 al 16
Trombofilias y gestación
EpidemiologíaColombia
❖ Incidencia de tromboembolismo venoso: ➢ Intrahospitalaria
■ Denis et al. 1996● Estudio multicéntrico; observacional; n = 740● Pacientes de medicina interna, cirugía y ortopedia● Incidencia global: 7%● Al menos 1 factor de riesgo: 51%
Trombofilias y gestación
EpidemiologíaComplicaciones obstétricas
Pérdida gestacional❖ Se ha demostrado asociación entre trombofilias y pérdidas
gestacionales tardías (mayor de 28 semanas OR 3.6, 95% CI 1.4-9.4) pero no con pérdidas tempranas.[9]
Restricción del crecimiento fetal❖ No se ha establecido asociación.[9]
Trombofilias y gestación
EpidemiologíaComplicaciones obstétricas
Pre-eclampsia / eclampsia❖ No se ha determinado claramente asociación.[9]
Abruptio placentae❖ No se ha establecido consisentemete asociación.[9]
❖ Podría hacer asociación entre hiperhomocisteinemia y abruptio.[9]
EnfoqueTrombofilias y gestación
Trombofilias y gestación
Enfoque¿En quien sospechar e iniciar estudios?
No se recomienda tamizaje de rutina en población general.
El estudio de trombofilias debe llevarse a cabo sólo si el resultado va a modificar la conducta.
ACOG 2013
Trombofilias y gestación
Enfoque¿En quien sospechar e iniciar estudios?
● Se recomienda el estudio en las siguientes situaciones:[4]
○ Antecedente de recurrencia de tromboembolismo venoso asociado a factores no recurrentes (fractura, cirugía, inmovilización).■ OR de recurrencia en gestantes: 6.5 (IC 95% 0.8 - 56.3)[4]
○ Familiares en primer grado con trombofilias de alto riesgo.
ACOG 2013
Trombofilias y gestación
Enfoque¿En quien sospechar e iniciar estudios?
● En historial de pérdidas gestacionales recurrentes o abruptio placentae, no se recomienda realizar estudios.[4]
○ La asociación entre trombofilias hereditarias y dichas condiciones no es del todo clara.
○ Aún si hubiera relación, no hay evidencia que soporte el uso de heparinas com profilaxis de dichas condiciones.
ACOG 2013
Trombofilias y gestación
Enfoque¿Qué estudios solicitar en la gestante?
● Prueba de resistencia a la proteína C○ En caso de ser positiva, realizar tipificación genética del
factor V Leiden● Mutación G20210A de la protrombina.● Pruebas de actividad de la proteína C y
antitrombina.● Prueba funcional de la proteína S
○ Debe tenerse en cuenta que los niveles de esta proteína estan naturalmente disminuidos en la gestación.[4]
ACOG 2013
TratamientoTrombofilias y gestación
- Antecedente personal o familiar.- NO: Abrupcio de Placenta o pérdidas fetales recurrentes.
Evaluar.
Pruebas de Tamizaje.
L
Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September 2013.
Tratamiento Anticoagulante.
- Preferir Heparinas de Bajo Peso Molecular.
- Considerar Factores de Riesgo.
- Anteparto - Posparto - Lactancia.
TEV - Factores de Riesgo.
TRES O MÁS FR → TROMBOPROFILAXIS → 6 SEM POSPARTO.
Pre- existentes Obstétricos Recientes.
Trombofilias.Edad>35a.Obesidad.Tabaquismo.
Terapia reproductiva asistida.Preeclampsia.Cesárea.
Cirugía.Inmovilidad.Viaje a larga distancia.
Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September 2013.
Consideraciones Preparto.
- NO administrar tratamientos no requeridos.
- Factores de Riesgo.
Consideraciones durante la gestación.- Tromboembolismo venoso materno.
- Complicaciones obstétricas.
- Resultados fetales:
AbortoRCIU
Consideraciones - Parto y Puerperio.
- Cesárea -> Tromboprofilaxis.
- Continuación de tratamiento - Tipo de Medicamento.
Síndrome Antifosfolípido
DefiniciónSíndrome antifosfolípido y gestación
Síndrome antifosfolípido y gestación
Definción
El síndrome antifosfolípido es un desorden autoinmune adquirido caracterizado por la presencia
de anticuerpos antifosfolípidos, eventos de tromboembolismo venoso y arterial y complicaciones obstétricas (aborto espontáneo y parto pretérmino).[8]
EpidemiologíaSíndrome antifosfolípido y gestación
Síndrome antifosfolípido y gestación
Epidemiología❖ Entre el 1 y el 5% de la población tienen
anticuerpos antifosfolípidos positivos.[8]
❖ Sin embargo, la prevalencia del síndrome propiamente dicho se calcula en aproximadamente el 0.5% de la población general.[8]
❖ Sexo: razón mujer:hombre >> 5:1.[8]
Síndrome antifosfolípido y gestación
Epidemiología
Síndrome antifosfolípido y gestación
EpidemiologíaComplicaciones obstétricas en el síndrome antifosfolípido:● Aborto espontáneo recurrente● Peso pequeño para la edad gestacional y RCIU● Pre-eclampsia y eclampsia
○ Aumente el riesgo de severidad● Parto pretérmino
FisiopatologíaSíndrome antifosfolípido y gestación
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Fisiopatología.
GIANNAKOPOULOS, Bill.The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Fisiopatología.
- Incremento del estrés oxidativo.- Daño en la función del óxido nítrico.- Activación del receptor por anticuerpos.- Mayor expresión y activación del Factor Tisular.- Incremento en la forma libre tiol del Factor XI.
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Fisiopatología.
GIANNAKOPOULOS, Bill.The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.
Manifestaciones clínicas.
Diagnóstico.
Criterios Clínicos. Criterios Biológicos.
- 3 o más abortos consecutivos y espontáneos antes de 10 sem EG.- 1 o más muertes de fetos normales morfológicamente >10 sem.- 1 o más nacimientos prematuros < 34 sem (Eclampsia, preeclampsia severa, insuficiencia placentaria).
-Anticoagulante lúpico presente en 2 o más ocasiones.- Anticuerpos anticardiolipina presentes en 2 o más ocasiones (ELISA).- Anticuerpos anti β2‑glicoproteβ2‑glicoproteína-1 en 2 o más ocasiones (ELISA).
Diagnóstico.
Criterios Clínicos. Criterios Biológicos.
EnfoqueSíndrome antifosfolípido y gestación
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Enfoque¿En quién sospechar e iniciar estudios?
En quien cumpla alguno de los criterios clínicos obstétricos del síndrome antifosfolípido.
óUn evento tromboembólico venoso o arterial sin causa
evidente.[13]
ACOG 2012
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Enfoque¿En quién sospechar e iniciar estudios?
➢ No se recomienda realizar estudios de anticuerpos en pacientes sin los criterios clínicos establecidos, dada la alta prevalencia de positividad de anticuerpos antifosfolípidos sin síndrome clínico.[13]
ACOG 2012
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Enfoque¿Qué estudios solicitar?
➢ Anticoagulante lúpico➢ Anticardiolipinas (IgG e IgM)➢ Anti Glicoproteina-Beta-2 (IgG e IgM)
** Los resultados positivos deben ser confirmados con al menos 12 semanas de diferencia.
ACOG 2012
TratamientoSíndrome antifosfolípido y gestación
Síndrome antifosfolípido y gestación
TratamientoSegún escenarios clínicos
❖ Paciente con el síndrome y con antecedente de evento trombótico➢ Manejar profilácticamente con heparinas durante la
gestación y hasta 6 semanas posparto (posterior al parto pueden iniciarce cumárínicos).[13]
➢ Opciones:■ Enoxaparina: 40 mg SC cada día■ Dalteparina: 5000 UI SC cada día■ Cumarínicos: INR entre 2 y 3
Síndrome antifosfolípido y gestación
TratamientoSegún escenarios clínicos
❖ Paciente con el síndrome, sin antecedente de evento trombótico y con pérdidas gestacionales recurrentes➢ Manejo combinado de dosis profiláctica de heparinas y
bajas dosis de ASA reduce las pérdidas gestacionales (RR 0.46, IC 95% 0.29, 0.71)[14]
➢ Opciones:■ ASA: 80 mg/día
GRACIAS
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
Referencias[1] Sherley-Dale AC et al. Thrombophilia mimicking necrotizing fasciitis in a pregnant woman. Clinical and Experimental Dermatology. 2011;36:693–694.
[2] Korin J. Trombofilia y Complicaciones del embarazo. Hematología, Vol. 16 Nº 2: 86-92 Mayo-Agosto, 2012.
[3] Diaz L. Trombofilia y Embarazo, Pautas de Diagnóstico y Tratamiento. Arch Med Interna Julio 2011; XXXIII(Supl 2):S01-S20.
[4] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:706-717
[5] Leung LLK. Overview of hemostasis. En: Up to date. Topic 1371. Version 11,0. 2013; Oct 7.
[6] Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008;359(9):938-49
[7] Giannakopoulos B .The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.
[8] Marchetti T et al. Diagnosis and management of obstetrical antiphospholipid syndrome: where do we stand? Pol Arch Med Wewn. 2013; 23 (12): 713-720.
[9] Lockwood CJ, Bauer KA. Inherited thrombophilias in pregnancy. En: UpToDate. Topic 4792. Version 22,0. 2013: nov 25
[10] Denis R. et al. Estudio Nacional sobre tromboembolismo venoso en población hospitalaria en Colombia. Acta Médica Colombiana. 1996;21(2):55-63
[11] Hernández-Cuervo H, Usme S, Yunis JJ. Genotipos frecuentemente asociados a trombofilias. Biomédica. 2014;34(1)
[12] REDUCING THE RISK OF THROMBOSIS AND EMBOLISM DURING PREGNANCY AND THE PUERPERIUM. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37a November 2009
[13] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid Syndrome. Obstet Gynecol 2012;120:1514-1521
[14] Empson M et al. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol. 2002 Jan;99(1):135-144
Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación
LL