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Troubles du métabolisme phospho-calcique
A. BENSMAN
Services de Néphrologie Pédiatrique
Hôpital Necker-Enfants Malades Hôpital Robert Debré
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Garçon de 4 ans venant d’Afrique du Nord
Trouble de la croissance (taille = 87 cm)
Jambes arquées
Cas N°1
Adressé en consultation à Paris pour « rachitisme vitamino résistant » car les troubles persistent malgré de fortes doses de vitamine D.
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Calcémie : 1,95 mmol/l
Phosphorémie : 2,95 mmol/l
Phosphatases alcalines : 750 UI/l
Il ne peut pas s’agir d’un rachitisme { fonction rénale normale car il existe une hyperphosphorémie avec des Phosphatases alcalines élevées.
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Créatinine sanguine : 270 µmol/l
Echographie rénale :
• Reins petits et hyperechogènes
• Dilatation uréteropyélo calicielle bilatérale
CAKUT (Congenital abnormalities of the kidney and the urinary tract)
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Si réduction néphronique majeure
Pas assez de 1 Hydroxylase
Stimulation de la PTH par 2 mécanismes différents
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
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Insuffisance rénale
Stimulation FGF 23
Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase
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Cas N° 2 Garçon de 5 ans
Troubles de la croissance
Jambes arquées
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Calcémie : 1,98 mmol/l
Phosphorémie : 0,80 mmol/l
Phosphatases alcalines : 850 UI/l
Créatinine Sanguine : 35 µmol/l
1ere question { poser aux parents…
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Est ce que l’enfant prend régulièrement de la vitamine D
Réponse : OUI
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Signes de rachitisme malgré
Fonction rénale normale
Prise régulière de vitamine D
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Vitamine D
Absorption Intestinale
25 OH D3 (Foie)
1-25 OH D3 (Rein)
Dégradation (CYP 24 A1)
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• Prise de médicaments dégradation de la vitamine D ?
• (Gardénal – médicaments antiepileptiques)
• Réponse NON
• Signes de malabsorption : Réponse NON
• -Vitamine K normale
• - pas d’hypoalbuminémie
• Teint carotinemique.
Taux 25 OH D3 Normal
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Existe-t-il un déficit en 1 hydroxylase ?
• Tubulopathie proximale ?
• Insuffisance rénale ?
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• Il n’existe pas d’insuffisance rénale
• Existe –t’il une tubulopathie proximale ?
cystinose
S. de Dent
Cytopathie mitochondriale
• Comment l’évoquer simplement au lit du malade ?
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Réponse : mise en évidence d’une glucosurie à la bandelette urinaire (alors que le dextro est normal)
Exemple : Rachitisme vitaminorésistant chez un enfant ayant un syndrome de Dent
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Chez cet enfant il n’existe aucun signe de tubulopaphie proximale
Autre hypothèse
Car il peut exister un déficit en 1 hydroxylase en absence - d’une insuffisance rénale
- Tubulopathie proximale
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Déficit en 1 hydroxylase par mutation du gène codant pour la 1 hydroxylase
le diagnostic est évoqué par le dosage de la 1-25 OH D3
MAIS le taux de 1-25 OH D3 est normal
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Comment expliquer un rachitisme alors que la vitamine D active (1-25 OH D3) est à un taux normal ?
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La 1-25 OH D3 doit être considérée comme une véritable hormone.
Comme toute hormone elle a besoin d’un récepteur
1-25 OH D3
Récepteur
Action
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Un récepteur anormal ne permet pas une action normale de la 1-25 OH D3
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Le Diagnostic est confirmé par l’étude génétique
qui montre la mutation du gène codant pour ce récepteur .
Il s’agit d’une forme très rare mais très grave de rachistisme vitamino résistant
Cette mutation empêche l’absorption intestinale du calcium malgré de fortes doses de Cacium per os et de vitamine D active.
Nécessité d’apporter le Ca par voie Intra Veineuse
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Cas N°3 Garçon de 12 mois
Hospitalisé en urgence pour une crise convulsive
Calcémie : 1,85 mmol/l
Phosphorémie : 2,80 mmol/l
Phosphatases alcalines : 60 UI/l
Créatinine Sanguine : 30 µmol/l
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S’agit-il d’un rachitisme carentiel
Ou
vitaminoresistant ?
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Réponse :
NON car chez cet enfant qui a une fonction rénale normale en cas de rachitisme
Hypocalcémie
Hyper PTH
Hypophosphorémie
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
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Dans la mesure où un rachitisme est éliminé quelle est votre hypothèse diagnostique ?
En présence
• Hypocalcémie
• Hyper phosphorémie
• Phosphatases alcalines basses
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Hypo PTH
• 1er mécanisme possible : Pas de parathyroïdes (ex. syndrome de Di Georges)
• 2eme mécanisme possible : Mutation du récepteur VDR ou Calcium Sensor
VDR (1-25 OH D3)
Ca Sensor
PTH
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Chez cet enfant il s’agissait d’une hypo PTH due { une mutation du gène du Calcium Sensor
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Cas N°4 Enfant de 2 ans • Douleurs osseuses • Signes de rachitisme avec jambes arquées • Ostéopenie
• Fonction rénale normale • Vitamine D et récepteur de la vitamine D Normaux • PTH : taux normal • Calcemie est normale MAIS Phosphorémie : 0,50 mmol/l avec hyperphosphaturie
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Diagnostic Rachitisme hypophosphorémique
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Le mécanisme ? À longtemps été inconnu
Hypothèses :
Fuite du phosphore non expliqué par hyper PTH
Tubulophatie ?
Synthèse insuffisante de 1 – 25 OH D3 par déficit en 1 hydroxylase mal expliqué
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Traitement du Rachistisme hypophosphorémique
Supplémentation en
Phosphore
1 α OH D3
Danger de ce traitement : Néphrocalcinose car les doses
importantes de 1 α OH D3 hypercalciurie
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Mécanisme exact
du Rachitisme hypophosphorémique
hypersécrétion inapproprié e de FGF 23
Sécrétion excessive de FGF 23
Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase
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Protocole en cours
Traitement du rachitisme hypophorémique
Utilisation d’anticorps anti FGF23
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Cas N°5 Enfant de 3 ans
Hospitalisé pour une crise de colique néphrétique.
Echographie rénale :
Lithiase coraliforme droite
néphrocalcinose
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Bilan étiologique Hypercalciurie
Calcémie élevée
Hyperphosphorémie
PTH abaissée
Malgré l’hypho PTH et l’hyperphosphorémie ce ne peut être une hypoparathyroïdie qui entraine une
hypocalcémie
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Ca
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Immobilisation
Acidose
Hyper PTH
Metastases
Hypophosphatasie (Phosphatases alcalines effondrées)
Ca
Ca
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Elle entraine une ostéopénie
Mais cet enfant à un os normalement minéralisé
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Tubulopathies
S de Dent
Hypocitraturie
Na => Ca
Ca
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Vitamine D
25 OHD3
1-25 OHD3
Récepteur
Action
Ca
24 hydroxylase CYP24 A1
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Elle entraine une absorption augmenté de Ca par le tube digestif
• Hypercalcémie
• Hypercalciurie
• Hypo PTH hyperphophorémie
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L’enfant { pris 1200 UI/j de vitamine D de la naissance { l’age de 18 mois
Puis 1200 UI/j pendant les 3 mois d’hiver
Il existe une symptomatologie d’intoxication { la vitamine D alors que les doses n’étaient pas excessives
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Hyper sensibilité à la vitamine D par mutation du gène CYP24 A1
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Vitamine D
25 OHD3
1-25 OHD3
Récepteur
Action
Ca
24 hydroxylase CYP24 A1
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• Grands progrès dans la compréhension du métabolisme phosphocalcique
• Grace entre autres aux progrès de la génétique
mutations :
- du récepteur de 1 – 25 OH D3
- des gènes responsables de la dégradation de la vitamine D
- du gène du Vitamine D receptor ( VDR)
- du gène du Calcium Sensor
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