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1
Tubercolosi
Il 10/4/1882 Robert Koch annuncia la scoperta dell’agente eziologico
della tubercolosi
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2
Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30.
Tubercolosi
Eziopatogenesi
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3
Mycobacterium tuberculosis
Terreno di Lowenstein-Jensen (uova, sali, glicerolo, patate e verde malachite)
Terreno di Petregnani (uova, latte, patate, glicerolo e verde malachite)
MicrobiologiaBastoncello immobile, privo di ciglia e di capsula, gram +Caratteristica tintoriale:» Alcool-acido-resistenza
evidenziabile con la classica colorazione di Ziehl-Nielsen specifica per i micobatteri
Terreni di coltura:» Non cresce sui terreni di
coltura comuni,ma arricchiti con tuorlo d’uovo e albumina
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4
Microbiologia
Aerobio strettoOptimum di temperatura a 37°CSensibile al calore, distrutto in autoclave in pochi minuti ma non dal freddoNotevole resistenza all’essiccamentoDiscreta sensibilità ai comuni disinfettanti, soprattutto se inglobato in materiali organiciElevato contenuto in LIPIDI (grassi neutri, cere) cui si deve l’alcool acido resistenzaImportanza della componente proteica che comprende l’antigene (tubercolina) responsabile dell’ipersensibilità di tipo ritardato dimostrabile nei soggetti infetti
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5
Doppio strato lipidico
Peptidoglicano
Porina
Acido micolico
Arabinogalattano
Lipoarabinomannano(LAM)
Parete dei micobatteri
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6
NON INFEZIONE (70%)
AdeguateDIFESE ASPECIFICHE
Inadeguate
INFEZIONE (30%)
MALATTIA PRECOCE (5%)
inadeguateDIFESE SPECIFICHE
adeguate
NON MALATTIA (95%) MALATTIA SUCC. (5%)
indeguateDIFESE SPECIFICHE
adeguate
NON MALATTIA (95%)
ESPOSIZIONE
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7
Patogenesi
Il 10% dei soggetti immunocompetentiche vengono a contatto con il bKsvilupperanno la malattiaL’infezione da HIV è il principalefattore di rischio per lo sviluppo della TB» Rischio del 7-10% per annoEsistono alcune condizioni che aumentanoil rischio di progressione della malattia
Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare
Infezione da HIVTossicodipendenzaInfezione recenteReperti radiografici suggestivi di pregressa TBDiabete mellitoSilicosiTerapia corticosteroidea prolungataAltre terapie immunosoppressive
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Rischio aumentato di progressionedella malattia tubercolare
Neoplasie della testa e del colloMalattie ematologiche o reticolo-endotelialiInsufficienza renale cronicaBypass intestinale o gastrectomiaSindromi di malassorbimento cronicoDenutrizione o basso peso corporeo
Immunologia
I macrofagi fagocitano i bacilli, li processano e li presentano alle cellule T in associazione con MHC IIRilascio di IL-1, reclutamento di cellule TStimolazione di cellule Th-1, rilascio di citochine pro-infiammatorie che stimolano i macrofagi polmonari quiescentiI macrofagi rilasciano citochine nel polmoneNel polmone vengono reclutate anche cellule Th-2, NK e neutrofili
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Tubercolosi
Epidemiologia
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10
Tassi di notifica di tubercolosi, 2000
25 - 4950 - 99100 or more
0 - 910 - 24
No reportRate per 100 000
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11
Stime dei tassi di incidenza di TB, 2000
25 - 4950 - 99100 - 300
0 - 910 - 24
300 or more
Rate per 100 000
WHO Forecasts for Tuberculosis Incidence, 1990 - 2005
Milli
on c
ases
0.0
1.0
2.0
3.0
1990 1995 2000 2005
Africa
Industrializedcountries
Dolin PJ, et al. WHO Document 1993;WHO/TB/93.173
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12
Year
10,000
20,000
*
*
30,000
50,000
70,000
100,000C
ases
(Log
Sca
le)
*Change in case definition
53 60 70 80 90 98
Casi di TB notificatiUS, 1953 - 1998
Year
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00
16000180002000022000240002600028000
Cas
es
Casi di TB notificatiUS, 1980-2000
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Fattori che hanno contribuitoall’aumento dei casi di TB dal
1985 al 1992
Deterioramento delle infrastrutture di sanità pubblica dedicate alla TBEpidemia HIV/AIDSImmigrazione da paesi ad alta endemiatubercolareTrasmissione della TB in comunità
N. d
i cas
i
Casi di TB in persone nate negliUS o all’estero, 1992-2000
0
5000
10000
15000
20000
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Nati in US Nati all'estero
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14
Tassi di notifica/100.000
20-490-19
50 +Non dispon.
Tassi di notifica per TB per 100.000 abitanti, 2000, Europa
Andorra Malta Monaco San Marino
TB Annual notification rate per 100.000, WHO Europe, 1995-2000
Excluding countries with missing or incomplete data for one year - Italy and Andorra (West) and Georgia and Tajikistan (East).
57.467.2
73.1 77.686.5 90.0
45.4 45.7 45.6 46.7 43.7 40.4
15.1 14.4 14.0 13.8 13.4 12.90102030405060708090
100
1995 1996 1997 1998 1999 2000
Year
East
Centre
West
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15
% casi in immigrati
5-19 < 5
20-39
Andorra Malta Monaco San Marino
40+non inclusinelle notifiche
Proporzione di casi di TB in immigrati WHO Europa, 1999
25 - 4950 - 99100 - 299
< 1010 - 24
No estimate
per 100 000 pop
300 or more
Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization
2004: highest estimated TB rates per capita were in Africa
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16
10 000 - 99 999100 000 - 999 999
< 1 0001 000 - 9 999
No estimate
Number of cases
1 000 000 or more
Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361World Health OrganizationWorld Health Organization
Asia59%Africa
24%
2004: Most TB cases were in India and China
0
100
200
300
400
1990 1995 2000 2005
Estim
ated
TB
inci
denc
e/10
0K/y
r Africa - high HIV
Africa - low HIV
WorldE Europe
Worldexc Afr EEur
Global TB incidence is rising by 1%
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17
TB cases (all) per 100,000 pop.< 1010-2425-7475-124125-177
Source: WHO. WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2006.362)
Russian Fed. 12th among the 22 TB high-burden countries
TB estimated incidence in EUR, 2004
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18
stranieri
Tubercolosi in Italia
90
3854 47
19 26 3217
35
10
6246 53
81 74 6883
65
1982 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Non ITALIANI
ITALIANI
Casi italiani e non italiani per anno
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19
Casi di tubercolosi polmonare in Italia 1989-1998
Casi di TB extrapolmonare in Italia 1989-1998
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20
0
10
20
30
40
50
polmonare 30 40generalizzata 23 32extra-polmonare 47 28
MIG ITA
%
( 187 casi di TBC( 187 casi di TBC-- Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990--1999 )1999 )
Confronto tra italiani e immigrati perlocalizzazione di malattia
Riattivazione di Riattivazione di infezione latente infezione latente
Nuova infezioneNuova infezioneesogena esogena
Meccanismi responsabili dello sviluppo di tubercolosi
nel migrante
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Riattivazione di infezione tubercolare latente
Elevati tassi di prevalenza dell’infezione tubercolare latente in immigratiFattori scatenanti la riattivazione:» emarginazione sociale» stress emotivo» alcolismo» droga» infezione da HIV» variazioni dietetiche
Acquisizione di nuova infezione-malattia tubercolare
Il rischio di trasmissione è correlato a:» alta prevalenza di forme tubercolari polmonari
» forme aperte in comunità» precarie condizioni di vita» cofattori (HIV, tossicodipendenza)
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22
La base dell’iceberg
I nuovi casi di tubercolosiderivano dal “serbatoio”
rappresentato dalle personecon infezione latente
• Se vogliamo ridurre i casi di tubercolosi attiva, dobbiamo eliminare il
“serbatoio” di infezione
TBC attiva– 8 milioni di nuovi casi per anno
– solo la punta dell’iceberg
TBC latente-- ll’”’”epidemia nascostaepidemia nascosta””-- 2 miliardi di persone 2 miliardi di persone infetteinfette
Infezione latente
bassa replicazione di M.tuberculosisnon ci sono lesioni d’organo prevede l’uso di 1 solo farmaco per 6-9 mesicostituisce il serbatoio della fase di infezione attiva1/3 della popolazione mondiale ne è affetta
Fase attiva
replicazione attiva di M.tuberculosis che si manifesta con lesioni d’organo caratteristichenecessita di una terapia anti-TBC efficace per almeno 6 mesi con almeno 4 farmaci
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23
Il controllo della diffusione della TB verte su due principali fronti
d’interventoCura dei pazienti con malattia attiva
Diagnosi e trattamento nei pazienti con infezione tubercolare latente (LTBI)
Punto debole di un programma di controllo è il ritardo diagnostico
Tubercolosi
Modalitàdi trasmissione
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MODALITA’ DI TRASMISSIONE
CONTAGIO INTERUMANO» via più comune: VIA AEROGENA
SORGENTE D’INFEZIONE:» Espettorato di soggetti affetti da forme aperte, » Quando un soggetto espettora o starnutisce elimina
nell’ambiente una miriade di goccioline (DROPLETS) che evaporando danno origine a particelle residue (DROPLETS NUCLEI) che rimangono nell’aria per un lungo periodo in modo particolare nei luoghi confinati o senza ventilazione
» Un colpo di tosse di un paziente bK positivo dàorigine a 3000 droplet nuclei carichi di germi
VIA GASTROINTESTINALE: BACILLO BOVINOVIA CUTANEA: RARA
Il contagio dipende da:
raggi UV
filtrazioneterapia
stato immunitario
ricircolazioned’ariacarica bacillare
durata dell’esposizione
volume e ricambio d’aria
gravità della patologia
ContattoAmbientePaziente
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Controllo delle infezioni in ambiente sanitario
Infettività
I pazienti dovrebbero essere consideratiinfettivi se:» Tossiscono» Vengono sottoposti a procedure cheinducono la tosse o provocano la formazione di aerosol
» Hanno espettorato positivo per bacilli acido-resistenti e non sono in terapia
» Hanno iniziato da poco la terapia o» Hanno una scarsa risposta clinica allaterapia
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26
Infettività
I pazienti possono essere consideratinon più infettivi se rispondono a tutti i seguenti criteri:» Sono in trattamento adeguato» Hanno avuto una risposta clinicasignificativa alla terapia
» Hanno 3 risultati consecutivi negatividi ricerca del bK nell’espettorato
Tubercolosi
Clinica
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Tubercolosi primaria
In soggetti non immuniTubercolosi primaria:» Malattia autolimitata» Focolaio di Ghons, complesso primarioTB primaria progressiva» TB miliare e meningite TB» Frequente in bambini malnutriti» 10% negli adulti immunocompromessi
Tubercolosi secondaria
In soggetti immuniRisposta cavitaria granulomatosaRiattivazione o reinfezioneApici o parte superiore dei lobi inferioriCaseificazione, cavitazionePolmonare o extra-polmonareDiffusione locale o sistemica/miliare
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28
Principali localizzazioni
PolmoniPleuraSistema nervoso centraleLinfonodiApparato genitourinarioOssa ed articolazioniDisseminata (TB miliare)
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Sintomi sistemici di TB
FebbreBrividiSudorazione notturnaInappetenzaPerdita di pesoAstenia
Sintomi di TB polmonare
Tosse produttiva (durata >3 settimane)
Dolore toracico
Emoftoe o emottisi
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INFEZIONE PRIMARIAIl COMPLESSO PRIMARIO è l’epressione del primo insediamento di una carica infettante di micobatteri tubercolari nell’organismoQualunque sia la sede dove si verifica esso ècostituito da: » FOCOLAIO VISCERALE» FOCOLAIO ADENOPATICO (adenopatia
satellite)» LINFOANGIOITE INTERMEDIASede» 85-95% polmone» 5-10/ intestino» 3-5%: mucosa cavo orale, cute, congiuntiva,
mucosa organi genitali
Tubercolosi primaria:anatomia patologica
Focolaio viscerale del polmone (focolaio di Kusse Ghon) SEDE: lobi polmonari inferiori in genere a destraVOLUME: grano di pepe, pisello, nocciola In genere unico nodulo nettamente demarcatoSuperficie giallo-chiara o biancaConsistenza pastosa dovuta al nucleo caseosoVa incontro a trasformazione calcifica totale» fenomeni successivi flogistici su base
fibrinosa e leucocitaria» nucleo centrale di calcificazione» successive calcificazioni attorno al nucleo
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Tubercolosi primaria:anatomia patologica
Focolaio ghiandolare» stesso andamento della componente viscerale» sono colpiti i linfonodi nell’immediata
tributarietà ed i successivi su 2-4 centri, fino ad interessamento dei linfonodi parailari e talora quelli tracheo-bronchiali
» evoluzione necrotico-caseosa o calcifica» fenomeni istopatologici simili a quelli del
focolaio visceraleLinfoangioite intermedia» si interpone tra la componente viscerale e
quella adenopatica» esprime l’interessamento delle vie linfatiche
indotto dai batteri, nel passaggio dalla sede viscerale a quella ghiandolare
Aspetto macroscopico del complesso primario
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Focolaio viscerale di complesso primario del polmoneAl centro del nucleo caseoso vi è un’incipiente deposizione calcifica
Tubercolosi primaria: sintomatologia
In genere il complesso primario decorre in modo del tutto silente senza dare alcun avvertimento clinico sia di carattere generale che locale, producendo solo segni di ordine radiologico e biologicoVarianti atipiche del complesso primario» complesso primario a decorso protratto» complesso primario a grande componente
infiammatoria» complesso primario caseoso gigante
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Complesso primario in atto nel polmone destro
Esiti calcifici di complesso primario del polmone destro
Tubercolosi primaria extrapolmonare
Apparato digerente: si contrae tramite alimenti contaminati (latte)Può localizzarsi a livello del cavo orale e dell’intestino ed è rappresentata da un focolaio viscerale a livello di gengiva, superficie interna delle guance, lingua, tonsille. Importante la componente adenopaticaComplesso primario intestinale: lesione ulcerativa di 1-2 cmRari i complessi primari a carico di cute, congiuntiva ed organi genitali esterni
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Tubercolosi primaria:adenopatia ilare isolata
Massiccia compromissione di alcuni gruppi linfoghiandolari, con fenomeni di estesa caseificazione e talora di colliquazione» Adenopatie tisiogene mediastiniche» Adenopatie tisiogene mesenteriche» Adenopatie tisiogene perifericheColpisce più frequentemente i bambini
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Tubercolosi primaria:evoluzione tisiogena
Declino dei meccanismi di difesaColliquazione del caseum: formazione della caverna e conseguente diffusione broncogena o ematogenaPresenza di adenopatia concomitante
Tubercolosi primaria: miliare acuta del periodo primario
Insorgenza acutaEsteso carattere disseminativoFocolai elementari di tipo miliaricoFebbre elevata (38-39°C)Fenomenologia respiratoriaCompromissione condizioni generali: astenia, anoressia, ipotensione, abbondanti sudorazioni, dispnea, tachicardia, cianosi, obiettività toracica scarsa
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Quadri radiologici di tubercolosi miliare
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Quadro radiologico di tubercolosi miliare
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Quadro radiologico di tubercolosi miliare
Tubercolosi post-primariaTubercolosi miliareTipica manifestazione del periodo post-primarioSi tratta di una vera e propria sepsi tubercolare a partenza da un focolaio colliquato che si rompe in un vaso sanguigno o linfatico
MILIARE DIFFUSAMILIARE CIRCOSCRITTA
MILIARI ACUTEMILIARI SUBACUTEMILIARI CRONICHE O MILIARI FREDDE
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Tubercolosi post-primariaInfiltrato precoce di Assman» Processo tubercolare circoscritto, in sede
retroclaveare o sottoclaveare» Esordio: manifestazione nodulare con tendenza alla
colliquazione» Spesso il primo segno è l’emottisi, in quanto i disturbi
compaiono solo dopo la formazione della caverna» Talora sono presenti sintomi simil-influenzali (astenia,
febbre, sudorazione, anoressia)Polmonite caseosa» Si caratterizza per la presenza di lesioni caseose a
carico dell’intero polmone» Andamento francamente pneumonitico» Inizio brusco: febbre elevata e stato tossiemico» I segni obiettivi e radiologici possono far pensare ad
una forma non tubercolare, ma la presenza del bKnell’espettorato e delle caverne permette la diagnosi
Tubercolosi post-primariaBroncopolmonite tubercolare a focolai disseminati» Broncoalveolite caseosa a focolai multipli che tendono
a confluire ed escavarsi (tisi galoppante)» Esordio iperacuto, febbre elevatissima,
compromissione dello stato generale, tosse, dispnea, frequente emottisi ed espettorato positivo per bK
» RX torace: differenziazione da broncopolmoniti batteriche e metastasi
Tubercolosi cavitaria cronica (tisi)» Evoluzione dei processi colliquativi del polmone» ELEMENTO PATOGNOMICO: la caverna» Positiva la ricerca del bacillo di Koch
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Coinfezione tubercolosi–HIV
Maggior rischio di sviluppo di malattiatubercolareCausa principale di decessi AIDS-correlati nel mondo» 1/3 di tutti i decessi AIDS-correlatiTB accelera il decorso dell’infezione da HIV» Aumento HIV-RNA» Maggiore incidenza di infezioni
opportunistiche» Aumento della mortalità
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Coinfezione tubercolosi–HIV
Meno frequente la positività dell’esamediretto dell’espettorato (45% vs 67%)Le colture dell’espettorato risultanopositive in percentuale simile a quantosi riscontra in soggetti non-HIV26-42% dei soggetti con AIDS e TB hanno positività delle emocolture per TB
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48
Correlation Between Extent of HIV-Induced Immuno-Suppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis
Duration of HIV infection
Med
ian
CD
4 ce
ll co
unt /
mm
3
0
100
200
300
400
500
De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7
Pulmonary tuberculosis
Lymphatic, serous tuberculosis
Tuberculous meningitis
Disseminated tuberculosis
Tubercolosi
Diagnosi
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Diagnosi
ClinicaRadiologicaBatteriologica» esame diretto + in pochi casi» metodo radiometrico (BACTEC) » PCRImmunologica
Anamnesi
SintomiStoria di esposizione, infezione o malattia TBPregresso trattamento anti-TBFattori di rischio demografico per TBSituazioni cliniche che aumentano ilrischio di malattia tubercolare
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Raccolta dei campioni
Raccogliere almeno 3 campioni di espettorato da inviare per esamediretto e colturaleSe il paziente non è in grado di espettorare il bK può essere ricercatosu espettorato indotto, broncoscopia o aspirato gastricoRicordarsi di seguire sempre le precauzioni per la prevenzione delleinfezioni durante la raccolta dei campioni
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Colonies of M. tuberculosis growing on media
Esame colturale
Usato per confermare la diagnosi di TBColtivare tutti i campioni, anche se negativi all’esame diretto
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Screening immunologico
Test cutaneo alla tubercolina (TST)
Il più vecchiotest diagnosticoancora in uso(100 anni)
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Iniezione intradermica di 5 U.I. di tubercolina (PPD) proteina purificata derivata da bacilli tubercolari; dopo 48-72 h comparsa di una reazione indurativa locale legata alla proliferazione di linfociti T verso antigeni specifici (reazione di Mantoux) positiva se supera i 10 mm in soggetti normali ed i 5 mm nei soggetti HIV positivi
Come effettuare la reazione di Mantoux
Iniettare per via intradermica 0.1 ml con 5 UI di PPDDeve prodursi un pomfo di 6-10 mmNon rincappucciare, piegare, rompere o togliere l’ago dalla siringaSeguire attentamente le precauzioniuniversali per il controllo delle infezioni
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Test cutaneo alla tubercolina (TST)
produzione di gamma IF
T cellPresenting cell
Reclutamento cellulareReclutamento cellularee e attivazioneattivazione
Turgore eTurgore ereazione infiammatoria nel sito reazione infiammatoria nel sito
di inoculodi inoculo
PPD
Lettura della reazione allatubercolina
Leggere la reazione 48-72 ore dopol’inoculazioneMisurare solo l’indurimentoRegistrare la reazione in millimetri
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TST:limitiBassa specificità: cross-reattività con micobatteriatipici e BCG (falsi positivi in 5-60% vaccinati)
Sensibilità: 75-90% in forme attive, bassa in soggetti immunodepressi
Possibile effetto “booster”in test ripetuti
Necessita del ritorno del paziente dopo 72 h
L’alternativa: nuovi test immunologici “in vitro”
M.tuberculosis evoca una risposta cellulo-mediata con produzione di IFN-γ, rilasciato dalle cellule T in risposta agli antigeni specifici In vitro, un alto livello di IFN-γ è indicativo di infezione TB
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Test immunologici IN VITRO
Rilevano l’immunitàcellulo-mediataattraverso la misura del rilascio di IFN-γdalle cellule T in risposta alla stimolazione antigenica
La novità: ESAT-6 e CFP-10
Proteine codificate da un gene localizzato nella regione RD1 del genoma di M. tuberculosissono altamente specifiche perché tale regione è assente:» nel ceppo BCG (Bacillus Calmette-Guerin)
» in tutti i ceppi di micobatteri non tubercolari
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ELISPOT
Rileva il numero di cellule T effettrici che producono e rilasciano IFN-γ quando vengono stimolate con antigeni specifici di M.tuberculosisE’ caratterizzata da elevata sensibilitàe specificità
Il test è considerato positivo quando nel pozzetto degli antigeni vi sono ≥6 spotsrispetto al controllo negativo. Per validare il test è necessario che siano presenti almeno 20 spots nel pozzetto del controllo positivo
ESAT-6 CFP-10Separazione PBMCSeparazione PBMC
Ogni Ogni cellcell T sensibilizzata rilascia T sensibilizzata rilascia IFNIFN--γγ visibile come uno spotvisibile come uno spot
T-SPOT TB® (Oxford Immunotec, UK)
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T-SPOT TB®VANTAGGI
Sensibilità e specificitàelevate, misura il numero di linfociti circolanti nel sangue ed è in grado di evidenziare anche il singolo linfocita T effettoreNon necessita di unaseconda visita del pazienteNon induce “boosting”Non cross-reagisce con NTM e BCG
SVANTAGGINecessita di lavorazionenello stesso giornoCosto elevatoStrumentazione complessa
FaseFase 11
FaseFase 22
On May 2, 2005, a new in vitro test, QuantiFERON®-TB Gold, received approval from the U.S. Food and Drug Administration as an aid for diagnosing M. tuberculosis infection.
IncubareIncubare 1212--18h a 3718h a 37ooCC
ESAT-6 CFP-10 CNT Pos
TrasferireTrasferire ilil sanguesangue neinei pozzettipozzetti di di unaunapiastrapiastra e e aggiungereaggiungere gligli antigeniantigeni
CNT CNT NegNeg
RaccogliereRaccogliere ilil PlasmaPlasma MisurareMisurare la OD e i la OD e i livellilivelli di IFNdi IFN--gg
IFN-g IU/mlOD
450
nmO
D 4
50nm
Standard CurveStandard Curve
Risultato espresso come UI/Risultato espresso come UI/mLmL
SangueSangue interointero
Recommendations and Reports Dec.16, 2005 / 54(RR15);49-55 Guidelines for Using the QuantiFERON®-TB Gold Test for Detecting Mycobacterium tuberculosis Infection, U.S.
Test Elisa
QuantiFERON®-TB Gold Test
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59
“In-tube” QuantiFERON-TB Gold test
NegAg
specifici Mitogeno
1. Prelevare il sangue in 3 X 1mL provette con eparina
2. Mix ed incubareper 16-24 ore
3. Centrifugare e raccogliere il plasma
Gel plug
4. ELISA
Automatizzabile5. Tramite ilQuantiFERON Gold software, il computer determina i risultatidei test
Accuratezza diagnostica
Sensibilità: 78-98% (calcolata su pazienti con TB attiva)
Specificità: 71-99% (calcolata su pazienti con bassa probabilità di infezione tubercolare)
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Caratteristiche
E’ un test ex vivo, eseguito su campionedi sangue, e quindi non necessita di unaseconda visita del pazienteNon induce “boosting”Non cross-reagisce con NTM e BCGPuò essere automatizzatoPresenza di 2 controlli della reazione: » valutazione della risposta allastimolazione (mitogeno)
» valutazione dell’ IFN-γ basale
Indicazioni per l’uso di TB-Gold
AltaProblematica+Basso
BassaImprobabile_
Basso
AltaPresuntiva_
Alto
LimitataAgevole+Alto
Utilità testDiagnosi TBMicroscopiaSospetto
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Raccomandazioni per il clinico
L’uso previsto del Quantiferon TB-Goldè come ausilio alla rilevazione dell’infezione da TBPoco rilevante l’uso in soggetti BAAR positiviMolto utile in soggetti con presunta TB extra polmonare
Tubercolosi
Terapia
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http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5211.pdf
Principi di trattamento
Fornire la terapia più sicura ed efficacenel più breve tempo possibileUtilizzare più farmaci ai quali ilmicrorganismo sia sensibileNon aggiungere mai un singolo farmacoad un regime in fallimentoAssicurare l’aderenza alla terapia
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Farmaci anti-tubercolari
Macrolidi
Linezolid
ChinoloniTiacetazoneAcido para-amino salicilicoStreptomicina
CicloserinaEtambutolo
TioamidiPirazinamide
PolipeptidiRifampicina
Altri aminoglicosidiIsoniazide
Altri farmaciFarmaci maggiori
Terapia della tubercolosiRegime standard
*oppure streptomicina
Isoniazide
Rifampicina
Pirazinamide
Etambutolo*
0 1 2 3 4 5 6mesi
Fase iniziale Fase successiva
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Terapia della TB per pazienti HIV+
Regimi complessiGli schemi terapeutici classici contenentirifampicina sono utilizzabili solo in pazienti» che non hanno ancora iniziato terapiaHAART
» che non necessitano di usare IP o NNRTI
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Terapia della TB per pazienti HIV+
Nei pazienti in trattamento con IP o NNRTI la fase iniziale della terapia puòessere:» Isoniazide (INH)» Rifabutina (RFB)» Pirazinamide (PZA)» Etambutolo (EMB)Regime alternativo: INH, EMB, PZA e streptomicina (SM)
Possibili effetti collaterali dei farmaci per la terapia della TB
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Monitoraggio degli effetti avversi
Misurazioni al baselineMonitorizzare i pazienti almenomensilmenteIndividualizzare il monitoraggioIstruire i pazienti a riferireimmediatamente ogni disturbo
Monitoraggio degli effetti avversi
ASTALTBilirubinaFosfatasi alcalinaCreatininaPiastrineAcuità visiva se in trattamento con etambutolo
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Monitoraggio della risposta al trattamento
Monitoraggio batteriologico mensile dei pazienti fino a negativizzazione dellecoltureAl 3° mese di terapia, in caso di persistenza di colture positive o dei sintomi clinici, rivalutare:» Farmaco-resistenza» Non aderenza
Multidrug-Resistant TB (MDR TB)
Spesso derivante da incompletaaderenzaDifficoltà di trattamentoNecessità di individualizzare la terapiaUtile l’impiego della directly observed therapy (DOT) per migliorare l’aderenza
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Fattori che aumentano il sospetto di farmacoresistenza
Storia di trattamento anti-TBContatto con persone con TB farmacoresistenteImmigrati da paesi ad elevataprevalenzaPersistenza di positività dell’espettoratodopo almeno 2 mesi di trattamentoPazienti che hanno effettuatotrattamenti inadeguati per >2 settimane
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Directly Observed Therapy (DOT)
L’operatore sanitario assiste il pazientementre assume il farmacoConsiderarne l’impiego in tutti i pazientiObbligatoria nei regimi intermittentiRiduce le recidive e la comparsa di farmacoresistenza
CHEMIOPROFILASSI
Primaria» somministrazione di isoniazide in individui sani, mantoux negativi, a contatto con soggetti ammalati di TB, a rischio di infezione tubercolare
Secondaria» somministrazione di isoniazide in individui senza segni di tubercolosi in atto, mantoux positivi, a contatto con soggetti ammalati di TB
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Indicazioni della chemioprofilassi primaria e della chemioterapia
preventiva antitubercolare
live attenuated Mycobacterium bovisbacillus of Calmette and Guerin
VACCINO BCG
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Vaccinazione 3 sett post-vacc
6 sett post-vacc1 anno post-vacc
Normale reazione allavaccinazione con BCG
Indicazioni per lavaccinazione con BCG
Nei paesi industrializzati:» Esposizione non controllabile ad un caso?
» Rischio elevato di esposizione a MDR-TB?
Nei PVS:» Nei bambini al più presto possibileNon sono necessari richiami
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Controindicazioni
Deficit immunitario per:» Infezione da HIV» Immunodeficienza congenita» Leucemia» Linfoma» Neoplasie metastatizzate» Terapia steroidea ad alte dosi» Chemioterapia» Terapia radiante
Micobatteriosi non tubercolari
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Micobatteriosi non tubercolari
1-3 tubercolari4 responsabile della lebbra5-29 micobatteri non tubercolari » di cui 5-17 potenzialmente patogeni e 18-29
saprofiti» vengono anche distinti in base alla velocità di
crescita: 18-23 lenta, 24 intermedia, 25-29 rapida
Sindromi cliniche causate dai micobatteri non tubercolari
Broncopneumopatie croniche (generalmente negli adulti)Linfoadenopatie (generalmente nei bambini)Infezioni della cute e dei tessuti molli» granulomi delle piscine» sporotricoide» ascessi» ulcera cronica (o del Buruli)» eritema nodosoInfezioni delle ossa e delle articolazioniInfezioni urogenitaliInfezioni disseminate o invasive
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Principali micobatteri non tubercolariMycobacterium avium» specie non cromogene, a crescita lenta, oggi comprese
in un unico complesso» causano broncopneumopatie, linfoadenopatie, infezioni
genitourinarie, cutanee, mucose, osteoarticolari, sistemiche
Mycobacterium kansasii» fotocromogeno, a crescita lenta, colonie con aspetto
rugoso, dopo esposizione al sole compaiono caratteristici cristalli di β-carotene
» causano broncopneumopatie cronicheMycobacterium marinum» fotocromogene, serbatoi naturali sono i pesci» causano lesioni cutanee specie se sottoposte a traumi e
poi esposte ad acque contaminateMycobacterium scrofulaceum» forma colonie scotocromogene, provoca in genere
linfoadenopatie cervicali nei bambini
Mycobacterium avium-intracellulare infection of lymph node in patient with AIDS. Ziehl-Neelsenstain. Histopathology of lymph node showstremendous numbers of acid-fast bacilli withinplump histiocytes
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Mycobacterium avium-intracellulare
Mycobacterium kansasii
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Mycobacterium marinum
Infezioni disseminate o invasiveUna volte rare, oggi frequenti in soggetti affetti da infezione da HIVDiagnosticate in vita nell’ordine del 18-27%; post mortem dal 30 al 50%Agenti responsabili: M. avium e M. kansasiiSintomatologia:» febbre elevata, sudorazioni notturne,
astenia, dolori addominali, progressivo e rapido deterioramento clinico
Diagnosi:» riscontro istologico di granulomi nell’aspirato
midollare o nella biopsia epatica, emocoltura e mielocoltura
La coltura può essere effettuata su terreni tradizionali o con metodo radiometrico
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TerapiaM.kansasii» classici schemi di terapia antitubercolareM.marinum» doxiciclina o minociclina o trimetroprim-
sulfametossazolo o associazione rifampicina-etambutolo
M.avium» in HIV-: claritromicina + etambutolo +
rifampicina da proseguire per 6 mesi dopo la negativizzazione dell’escreato
» in HIV+: claritromicina + rifabutina o rifampicina o ciprofloxacina o azitromicina(risultati spesso deludenti)
Profilassi primaria: claritromicina (2 volte al giorno) o azitromicina (una volta a settimana)