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Tuberculosis pulmonarmultirresistente

Caso clínico enfermedades infecciosas1

Tuberculosis pulmonarmultirresistente

Casos clínicos SCFC15 de marzo de 2016

Marta Maialen Mediavilla GarcíaBeatriz Zurita Alonso

Hombre de 57 años, natural de España,vive en Brasil hace 40 años, regresa a España hace 4 meses.Antecedentes:- HTA: atenolol 50 mg/dia- TBC tratada en Brasil en 2011 (tratada

8 meses).

07/02/14: Urgencias HSCSP- Fiebre + escalofríos (1 mes) intermitentes, ceden

con antitérmicos.- Tos + escasa expectoración.- Episodio de esputo + sangre hace unos meses.- Orina oscura sin disúria.- Pérdida >15kg en los últimos 4 meses (↓17%).- Vive en albergues y lugares con hacinamiento.

Tuberculosis pulmonar multirresistente. Casos clínicos SCFC.2

Presentación del caso

07/02/14: Esputo expectoración espontánea

• Ziehl-Neelsen de muestra directa (urgente): BAAR+.

• Detección ácidos nucleicos (PCR):M.tuberculosis complex: POSITIVO.

OD: Reactivación tuberculosis

3Tuberculosis pulmonar multirresistente. Casos clínicos SCFC.

Presentación del caso

Diagnóstico


Debemos sospechar de TB pulmonar si síntomas respiratorios durante > 2-3 semanas

Técnica diagnóstica Descripción Ventajas Desventajas

DIAGNÓSTICO INMUNOLÓGICO

Prueba de la tuberculina (PT)

Es la prueba estándar Bajo costeSencilla

Baja especificidadSubjetividadBaja sensibilidad (inmunodep.)No privacidadRequiere 2ª visita

Determinación de interferón -ϒ

Dos pruebas comercializadas:

QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (ELISA)

T-SPOT-TB® (ELISPOT)

EspecíficaObjetivaEstándarPrivacidad

Mayor coste

Tres muestras de esputo recogidas en días consecutivos (alternativa: broncoscopia)

DIAGNÓSTICOMICROBIOLÓGICO

Baciloscopia: detección de bacilosalcohol-ácido resistentes (BAAR)

Técnicas de tinción más empleadas:Ziehl-NeelsenAuramina-Rodamina

RápidaSencillaAccesible

Poco sensible (5000-10000bact/ml)Poco específica

Aislamiento por cultivo

Prueba de referenciaMedio : Löwestein-JensenPermite realización de ANTIBIOGRAMA (mét. proporciones)

Sensible(10 bact/ml)

Técnica lenta (2-6 sem)

Técnicas moleculares (PCR)

Amplificación de fragmentos genéticos directamente en la muestra clínica

RápidaSensible

No estandarización universal(amplia variedad metodológica)Técnica complementaria

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN

Radiografía simple tórax

Detección de alteraciones estructurales en pulmón: infiltraciones, adenopatías, derrames, condensaciones, cavitaciones, etc.

Prueba de la tuberculina

• Derivado proteico purificado (PPD)

• Intradermoreacción(técnica de Mantoux)

• Inmunidad celular• Lectura a las 72 horas • Prueba positiva si

induración ≥5 mm (individuo inmunocompetenteno vacunado)

• Periodo ventana: 8-12 sem

Anamnesis y exploración física

Declaración a la Agencia de Salud Pública (EDO)Estudio de contactos

Prueba de la tuberculina (PT)

Aislamiento por cultivo

Radiografía simple tórax

Algunos datos de la TBC…..

En pacientes VIH, la TB es la principal causa de muerte (1 de cada 3 muertes).

En 2014, 9,6 millones de personas enfermaron de tuberculosis y 1,5 millones murieron por esta enfermedad (de los cuales 140 000 fueron niños).


Tuberculosis notification rateby country. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC)

Factores de riesgo

§ Contacto intenso y prolongado con un paciente infectado- Capacidad contagiante- Grado de intimidad/intensidad del contacto

§ Poblaciones más susceptible: ancianos, recién nacidos, inmunodeprimidos§ Condiciones de vida insalubres o de hacinamiento§ Desnutrición

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Manifestaciones clínicas

Tuberculosis pulmonar multirresistente. Casos clínicos SCFC.

§ TB pulmonar à síntomas respiratorios de varias semanas de duración:- Tos- Expectoración- Dolor torácico- Fiebre

- Sudoración- Astenia- Anorexia - Pérdida de peso

07/02/14Ingresa en medicina interna

Hemodinámicamente estable. Saturación al aire 96%.

Radiografía de tórax: infiltrado apical derecho y imagen sugestiva de caverna en pulmón izquierdo.

Analítica: insuficiencia renal + leve alteración de la función hepática

Inicio de tratamiento Aislamiento respiratorio7


ü Habitaciones individuales

ü Sistemas de protección individual (mascarillas, respiradores de seguridad biológica)

ü Régimen de visitasrestringido

Medidas de aislamiento

Durante el ingreso :

ü Duración mínima de tres semanas (ampliar en caso de pacientes bacilíferos, hasta tener 3 esputos con baciloscopia negativa obtenidos en días distintos)


Fármaco Mecanismo de acción

Ajuste por función renal/hepática

Principalesefectos adversos

Observaciones

ISONIAZIDA (H) • Inhibición de síntesis de ácidos micólicos.

• Acción bactericida y esterilizante• Actúa sobre los bacilos

intra/extracelulares.

No/No HepatotoxicidadPolineuritis Toxicidad gastrointestinalToxicidad neurológica

Se metaboliza en el hígado mediante acetilación

RIFAMPICINA (R) • Inhibe la síntesis de RNA.• Acción bactericida/esterilizante.• Actúa sobre los bacilos

intra/extracelulares.• Otras rifamicinas: RIFABUTINA, RIFAPENTINA

No/ No HepatotoxicidadTrastornos GITrombocitopeniaErupciones cutáneas

Pasa a líquidos orgánicos como orina, lágrimas y sudor, coloreándolos.Efecto inductor enzimático.

PIRAZINAMIDA (Z) • Desconocido(¿Inhibición de síntesis de ácidos micólicos?)

• Actúa sobre los bacilos intracelulares.

Sí/No (pero contraindicado en insuficiencia severa)

HepatotoxicidadArtralgiasHipersensibilidadHiperuricemia

Su incorporación al tratamiento permitió acortar la duración de éste

ESTREPTOMICINA(S)

• Aminoglucósido• Acción bactericida• Inhibe la síntesis de RNA-DNA

Sí/No Afectación del VIII par craneal: vértigosParestesias peribucalesHipersensibilidad

Vía IM

ETAMBUTOL (E) • Bacteriostático• Inhibe la síntesis de RNA.

Sí/No Neuritis ópticaHiperuricemia moderadaTrastornos GI

Fármaco complementarioen fase inicial del tratamiento

SEIMC. Protocolos clínicos: tuberculosis; 2010


Tratamiento de la tuberculosis (TB)q Fármacos de primera línea:

Situación patológica Pauta (meses)

Pulmonar y extrapulmonar

Tratamiento inicial de elección 2HRZE/4HR*Tratamientos alternativos 2HRZS/4HR

Situaciones especiales (gota, hepatopatía crónica grave) 2HRE/7HR

Ø Cuando el antibiograma demuestra sensibilidad a todos los fármacos se podría retirar E.

Tratamiento de TB


Ø Uso simultáneo de diversos fármacosØ Dos fases de tratamiento:

- Inicial o intensiva- De consolidación o continuación

* Se recomienda ampliar a 7 meses el mantenimiento con HR en caso de cavitación y/o cultivo positivo a los dos meses de iniciar el tratamiento y a 10 meses en caso de afectación del SNC

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Marca comercial

Composición Pauta

Fase inicial: 2 meses

Rifater® (R 120+H 50+Z 300) <40 Kg 3

40-50 Kg 4

50-70 Kg 5

> 70 Kg 6

Rimcure® (R 150+H 75+Z 400) 30-50 Kg 3

50-70 Kg 4Rimstar® (R 150+H 75+Z 400+E 275)

> 70 Kg 5

Fase de mantenimiento: 4 meses

Rimactazid ® (R 300+H 150) 40- 90 Kg 2

Rifinah® (R 300+H 150) 40- 90 Kg 2

Tisobrif® (R 600+H 300) 40- 90 Kg 1

3 veces/semana

q Se recomienda utilizar las combinaciones farmacológicas de dosis fijas.

Tratamiento de la tuberculosis


PAUTA DIARIA vs INTERMITENTE

ü Ofrecer siempre como primera opción la pauta diaria (TB pulmonar)ü Han demostrado similar eficacia pero el riesgo de resistencias es

mayorü No recomendada la pauta intermitente de 2veces/semanaü Considerar pauta intermitente de 3 veces/semana si:

Se requiere una terapia directamente observada (TDO)

12/02/14Resultados preliminares de microbiología

Mientras FG <30ml/min:- Rimstar® 4 comprimidos L-X-V

en ayunas- Levofloxacino 500mg/día- Cicloserina 500mg L-X-V- Amikacina 15mg/kg 2 días a la

semana

PCR: detección de mutaciones (gen rpoB) responsables de resistencia a rifampicina.

Pendiente de confirmar por antibiograma.


q Recomendaciones en caso de resistencia a un solo fármaco:

Tuberculosis resistente

13

• Resistencia primaria o intrínseca• Resistencia secundaria o adquirida

• En la mayoría de los casos, se observa resistencia a un solo fármaco (H, S)• MultirresistenciaàMDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis): resistencia a la

rifampicina e isoniazida• Resistencia expandida o extremadamente resistente à XDR-TB (extensively drug-

resistant tuberculosis): resistencia añadida a algún fármaco de segunda línea

Tuberculosis pulmonar multirresistente. Casos clínicos SCFC.NICE. Tuberculosis guidance and guideline NG33, página 41.

Fármaco Mecanismo de acción Ajuste por funciónrenal/hepática

Principalesefectos adversos

Observaciones

AMINOGLUCÓSIDOS

• Inhibe síntesis proteica bact.• Bactericida• CAPREOMICINA, AMIKACINA,

KANAMICINA

Sí/No

NefrotoxicidadOtotoxicidad

Vía parenteral (IV o IM)

ETIONAMIDAPROTIONAMIDA

• Acción bacteriostática(bactericida a dosis altas) Sí

Trastornos GIHepatotoxicidadConvulsiones

Posible resistencia cruzadacon la isoniazidaMedicamento extranjero

CICLOSERINA

• Inhibe la síntesis de pared celularbacteriana

• Acción bacteriostática Sí

Neurotoxicidad : somnolencia, vértigo, cefalea, letargo, ansiedad, parestesias, etc.

Los efectos neurotóxicos se pueden aliviar ocn la administraciónconcomitante de piridoxina.Medicamento extranjero.

QUINOLONAS• Inhibición de topoisomerasas• Bactericida • MOXIFLOXACINO, LEVOFLOXACINO

Sí/NoTrastornos GI Resistencia cruzada

ÁCIDOP-AMINOSALICÍLICO (PAS)

• Interfiere en la síntesis de folato• Acción bacteriostática específica

sobre M. TuberculosisSí/Precaución

Trastornos GIHepatotoxicidadErupción cutánea

Poco utilizado

Tuberculosis multirresistenteq Fármacos de segunda línea


- En general son menos activos y más tóxicos- Se debe individualizar el tratamiento. Principios generales:

a) Esquema con al menos 4 fármacos incluyendo un aminoglucósido en la fase inicial.b) Duración mínima de 18 meses.c) Proporcionar terapia de dispensación observada (TDO)

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SEIMC. Protocolos clínicos: tuberculosis; 2010

Monitorización/seguimiento

17/02/14: ALTA con cita de control en CEX

AMIKACINAMonitorización farmacocinética: 14/02/14 se ajusta a 1g/48h + seguimiento fx renal por tendencia a acumularse.Controles audiométricos.

ETAMBUTOLControl oftalmológico.

RIFAMPICINA e ISONIAZIDA:Monitorización fx hepática


Rimstar® + Levofloxacino + Cicloserina + Amikacina

25/03/14 Visita CEXDeterioro función renal + diarreaà INGRESO

Coprocultivo: POSITIVO Clostridium difficile

Metronidazol 500 mg/8h VO x 10 días

Ajuste de tratamiento:- Pirazinamida 30mg/kg L-M-V- Etambutol 20mg/kg L-M-V- Levofloxacino 500mg 2-0-0 L-M-V- Amikacina 15 mg/kg 2 días/semana- Cicloserina: 500mg L-M-V

02/04/14 Colitis resuelta à ALTA17


23/12/14 Urgencias

Síndrome febril a estudio+

Infiltrado en LSIMeropenem

1g/8h x 7 días

Diarrea+

toxina C. difficile POSITIVA

Metronidazol500 mg/8h

31/12/2014 Colitis resueltaà ALTA


08/01/15 Hospital de DíaDesde el alta…• Tos seca que ha ido en aumento hasta hacerse productiva.• En la última semana expectoración blanquecina con hilos de sangre en alguna ocasión.• No disnea.• Concomitantemente algún pico febril hasta 38ºC hace una semana.

20/01/2015 Rx tórax: “Tracto fibroso biapical con retracción mediastínicaizquierda y bullas en hemitórax izquierdo de aspecto residual con probable signosde ocupación en una de ellas versus micetoma”

22/01/2015 Esputo: Aspergillus fumigatus.


Aspergilosis

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“Aspergilosis” incluye enfermedades de diferente etiopatiogenia:• Aspergilosis broncopulmonar alérgica• Aspergilosis pulmonar crónica no invasiva• Formas invasiva de la vía aérea• Formas cutáneas• Formas extrapulmonares y/o diseminadas

Aspergillus spp.

• Ubicuo en la naturaleza, inhalación de conidias habitual.

• Invasión tisular infrecuente (neutropenia).• Mortalidad superior al 50% (según

tipo/huésped).


21

Invasiva Pulmonar crónica

Pacientes inmunodeprimidos.

Tratamiento de elección: VORICONAZOL (o itraconazolpero peor biodisponibilidad).

Alternativas: Anfotericina B, caspofungina.

Pacientes inmunocompetentes o con inmunosupresión débil (típica de tuberculosis, cáncer de pulmón, neumotórax, EPOC, sarcoidosis).

Tratamiento de elección: RESECCIÓN QUIRÚRGICA(si síntomas +).

Alternativa: voriconazol(o itraconazol).


Aspergilosis

30/01/2015 TAC tórax à ASPERGILOMA

Se descarta aspergilosis invasiva.

Candidato a IQ

Voriconazol VO200 mg/12h

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Pelota fúngica compuestapor hifas, fibrina, moco ydetritus celulares queanidan o colonizan unacavidad pulmonar previa.

22/01/15 Esputo+ para Aspergillus


Acude por presentar desde hace 4 días alucinaciones auditivas en formade música instrumental contínua (canciones que el paciente conocepreviamente) que reconoce como "no existentes" (alucinosis). Refiere quela hipoacúsia ha progresado en los últimos meses.

25/03/15 Hospital de Día

OD: Alucinosis secundaria a voriconazol.

Cambio a itraconazol

STOP amikacina


Alucinaciones por voriconazol

• Incidencia: 2.4% to 16.6%.• Tipo: visuales y/o auditivas.• Aparece rápido, a las 24-48h de iniciar el

tratamiento.• Empeoran cuando el paciente cierra los

ojos.• El paciente está consciente y orientado, es

capaz de reconocer que lo que ve es irreal.

Información al paciente:• Interacciones farmacológicas: revisar medicación.• Toxicidad hepática: monitorizar analítica.• Erupción cutánea: protección solar.• Alteraciones visuales (21%): fotofobia, visión borrosa,

etc. Reversibles y transitorias. 24Tuberculosis pulmonar multirresistente. Casos clínicos SCFC.

¿Qué ha sido de nuestro paciente?

07/10/2015 Neumonectomía subtotalizquierda por aspergiloma.

21/12/2015 STOP itraconazol.

Se mantiene tratamiento tuberculosis


¿Hasta cuándo?Si no es posible pautar H y Rà duración: 18-24 mesesMínimo 6 meses de tratamiento después de la negativización de los cultivos.

¿Cuál es el panorama?Informe mundial de la OMS:Estrategia mundial y metas para la prevención, la atención y el control de la tuberculosis después de 2015

Objetivo: Fin de la epidemia mundial de TB àmetas para 2035:reducir las muertes por TB en un 95% y la incidencia de la enfermedad en un 90% (en comparación con las cifras de 2015)

Para ello, y contra la TB-MR:ü Tratamiento de calidad de la TB farmacosensibleü Expansión de las pruebas diagnósticas rápidasü Acceso inmediato a la atención sanitariaü Prevención del contagioü Compromiso político de financiación para

intervención e investigación


Aportación del farmacéutico

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“Pharmacists can be key players in the prevention and treatment of tuberculosis by promoting adherence, assessing patients for risk factors for resistant disease, providing information about disease control and prevention, and monitoring for effectiveness, adverse effects, and drug interactions”.


Ideas para llevarse a casa…


La tuberculosis es una enfermedad vigente.

Su tratamiento consiste en la combinación de diversos fármacos, con pautas complejas.

Es importante fomentar la adherencia al tratamiento y monitorizar efectos adversos.

http://www.google.es/url?url=http://imagenes.4ever.eu/tag/14928/mensaje-en-una-botella&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjD5ZG1_rjLAhWIZw8KHf52D28QwW4IKjAJ&usg=AFQjCNHTbxa3y8YRb29qjxgjadNMMV_q3Q

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Bibliografía


1. González-Martín J, García-García JM, Anibarro L, Vidal R, Esteban J, Blanquer R, et al. [Consensusdocument on the diagnosis, treatment and prevention of tuberculosis]. Enfermedades Infecc yMicrobiol cli ́nica. Elsevier; 2010 May 1;28(5):297.e1–20.

2. SEIMC. Protocolos clínicos: tuberculosis; 2010. Disponible en: https://www.seimc.org/contenidos/documentoscientificos/procedimientosclinicos/seimc-procedimientoclinicovii.pdf.

3. Fortún J, Meije Y, Fresco G, Moreno S. [Aspergillosis. Clinical forms and treatment].Enfermedades Infecc y Microbiol cli ́nica. Elsevier; 2012 Apr 1;30(4):201–8.

4. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al. Tratamiento dela Aspergilosis: Guías para la práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de losEstados Unidos de América (IDSA). Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):T1–36.

https://www.seimc.org/contenidos/documentoscientificos/procedimientosclinicos/seimc-procedimientoclinicovii.pdf

Bibliografía


5. Tuberculosis | Guidance and guidelines | NICE.

6. WHO | Guidelines for treatment of tuberculosis.

7. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre el Diagnóstico, el Tratamiento y laPrevención de la Tuberculosis. Centro Cochrane Iberoamericano, coordinador. Guía de PrácticaClínica sobre el Diagnóstico, el Tratamiento y la Prevención de la Tuberculosis. Plan de Calidadpara el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agènciad´Informació, Avaluació i Qualitat en Salut (AIAQS) de Cataluña; 2009. Guías de Práctica Clínicaen el SNS: AATRM Nº 2007/26.

8. Santín Cerezales M, Navas Elorza E. Tuberculosis in special populations. Enfermedades Infecc yMicrobiol cli ́nica. 2011 Mar;29 Suppl 1:20–5.

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